HU226642B1 - Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same - Google Patents
Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same Download PDFInfo
- Publication number
- HU226642B1 HU226642B1 HU0105345A HUP0105345A HU226642B1 HU 226642 B1 HU226642 B1 HU 226642B1 HU 0105345 A HU0105345 A HU 0105345A HU P0105345 A HUP0105345 A HU P0105345A HU 226642 B1 HU226642 B1 HU 226642B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- weight
- tablets
- amlodipine
- max
- tablet
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 4
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title description 4
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 34
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 28
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 21
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 20
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 20
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 20
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 20
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims description 9
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 8
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 claims description 2
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 14
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 12
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 12
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 10
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 9
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 9
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 9
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 9
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 6
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 6
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 6
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 6
- 229940066469 amlodipine 5 mg Drugs 0.000 description 5
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 229940066467 amlodipine 2.5 mg Drugs 0.000 description 4
- -1 compressibility Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 3
- 206010049040 Weight fluctuation Diseases 0.000 description 3
- 229940066481 amlodipine 10 mg Drugs 0.000 description 3
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 2
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940127291 Calcium channel antagonist Drugs 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010268 HPLC based assay Methods 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000480 calcium channel blocker Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000013101 initial test Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
A találmány tárgya megnövelt hatóanyag-stabilitású, csökkentett tömegű amlodipin-bezilát-tabletta, mikrokristályos cellulóz-, lubrikáns- és szétesést elősegítő anyag tartalommal, továbbá eljárás az előállítására.
Az amlodipin-bezilát, [2-[(2-amino-etoxi)-metil]-4(2-klór-fenil)-1,4-dihidro-6-metil-3-etil-3,5-piridindikarbonsav-5-metil-észter-bezilát] a kalciumantagonista hatású gyógyszerhatóanyagok egyik fontos képviselője. A terápiás gyakorlatban 2,5 mg, 5 mg, illetve 10 mg amlodipinbázisnak megfelelő mennyiségű amlodipin-bezilátot tartalmazó tablettákat használnak. A tablettákban az amlodipin-bezilát mennyisége rendre 3,472 mg, 6,944 mg, illetve 13,888 mg. A viszonylag kis mennyiségű hatóanyag-tartalom ellenére az ismert tabletták meglepően nagy tömegűek, (100 mg, 200 mg, illetve 400 mg), azaz az ismert készítményekben a hatóanyag koncentrációja a 3%-ot alig haladja meg.
Az ismert amlodipin-bezilát-tabletta kvantitatív összetétele a L’informatore Farmaceutico, 1994 kiadvány alapján:
Norvasc® tabletta, 10 mg: amlodipin-bezilát mikrokristályos cellulóz kalcium-hidrogén-foszfát (kristályvízmentes) nátrium-karboxi-metil-keményítő magnézium-sztearát a tabletta névleges tömege:
13,889 mg 248,111 mg
126,0 mg 8,0 mg 4,0 mg
400,0 mg
Az ismert készítmény összetétele a szakember számára egyértelműen direkt préseléses eljárásra utal, mivel vízben, vagy egyéb oldószerben oldódó, nedves granulálási kötőanyag egyáltalán nincs jelen, és a tablettában lévő mikrokristályos cellulóz, illetve kristályvízmentes kalcium-hidrogén-foszfát tipikusan direkt préseléses technológiáknál alkalmazott segédanyag.
A szokatlanul kis hatóanyag-koncentrációra feltehetően az amlodipin-bezilát rossz tablettázhatósági, illetve stabilitási tulajdonságai miatt volt szükség. A valószínűleg alkalmazott direkt préseléses eljárásnál a hatóanyagot por formában keverik össze a különböző tablettázási segédanyagokkal (töltőanyag, száraz kötő5 anyag, szétesést elősegítő anyag, súrlódáscsökkentő anyag) majd a porkeveréket tablettázzák. A direkt tablettázási segédanyagok köztudottan csak kisebb mértékben tudják javítani a hatóanyag rossz tablettázhatósági sajátságait. A tablettázhatóságot jobban javító nedves granulálási eljárást ugyanakkor feltehetően a hatóanyag kémiai instabilitása miatt nem lehetett alkalmazni mivel a vizes granulálást követő szárítás a hatóanyag fokozott bomlását eredményezné, a szerves oldószeres granulálás pedig, különösen a környezetvé15 delmi követelmények megfelelő teljesítése esetén, igen költséges.
A jelenleg forgalomban lévő készítmények több szempontból is hátrányosak. A nagy tömegű segédanyag miatt a tabletta mérete viszonylag nagy, ezért lenyelése főként az idősebb betegek esetén, akiknél az amlodipintartalmú készítmények elsősorban alkalmazásra kerülnek, nehézséget okozhat, másrészt a magas segédanyag-tartalom következtében a gyártás anyagköltsége viszonylag nagy, illetve adott gyártósor esetén a gyártási kapacitás alacsony.
Az ismert amlodipin-bezilát-tabletta reprodukálásakor azt tapasztaltuk, hogy a stabilitása az előírt gyorsított stabilitásvizsgálati körülmények között nem felel meg az előírásoknak. A vizsgálatok ugyanis azt mutatták, hogy a fenti összetétellel gyártott tablettákban 40 °C hőmérsékleten és 75% relatív nedvességtartalom (RN) mellett 3 hónapig végzett tárolás esetén az oxidációs bomlástermékek mennyisége az Amerikai
Egyesült Államok 24. Gyógyszerkönyve (USP 24) Amlodipin Tablets cikkelyében megengedett 0,5% fölé emelkedett.
A vizsgált tabletták összetétele a következő volt.
| Alkotórész | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Amlodipin-bezilát | 3,475 mg | 6,95 mg | 13,90 mg |
| Cellulóz, mikrokristályos PH 102 | 62,025 mg | 124,05 mg | 248,10 mg |
| Kalcium-hidrogén-foszfát (kristályvízmentes) | 31,500 mg | 63,00 mg | 126,00 mg |
| Nátrium-karboxi-metil-keményítő | 2,000 mg | 4,00 mg | 8,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 1,000 mg | 2,00 mg | 4,00 mg |
| Átlagtömeg | 100,00 mg | 200,00 mg | 400,00 mg |
Technológiaként a közvetlen préselést alkalmaztuk, azaz a fenti anyagokat por formában homogeni- 55 záltuk, majd a homogenizátumot lepréseltük. A tablettázást Manesty B3B körforgó tablettázógépen végeztük.
A tabletták kiindulási vizsgálati eredményei megfelelőek lettek, azonban a 3 hónapos gyorsított stabilitá- 60 si vizsgálat alapján a HPLC vizsgálatnál 8,5 perces retenciós idővel (ír min.) megjelenő oxidációs bomlástermék mennyisége a megengedett 0,5% fölé emelkedett.
Amlodipin 2,5 mg tabletta szennyezésprofilja, azaz az adott retenciós időnél megjelenő szennyező anyag koncentrációja HPLC mérés alapján:
HU 226 642 Β1
| 3 hónap | 6 hónap | ||||
| tR min. | Induláskor | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN |
| 2,65’ | <0.1% | 0,1% | 0,1% | 0,2% | 0,21% |
| 8,50' | <0,1% | 0,61% | 0,37% | 0,95% | 0,3% |
| 10,72’ | <0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,034% | 0,02% |
| <0,1% | <0,1% | <0,1% | <0,1% | 0,1% | 0,1% |
Amlodipin 5 mg tabletta szennyezésprofilja HPLC mérés alapján
| 3 hónap | 6 hónap | ||||
| tR min. | Induláskor | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN |
| 8,2’ | 0,24% | <0,1% | <0,1% | 0,2% | <0,1% |
| 8,5' | <0,1% | 0,56% | 0,37% | 0,84% | 0,53% |
| 10,77’ | 0,1% | 0,1% | 0,11% | 0,14% | 0,14% |
Amlodipin 10 mg tabletta szennyezésprofilja HPLC mérés alapján
| 3 hónap | 6 hónap | ||||
| tR min. | induláskor | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 “C/60% RN |
| 7.9’ | 0,21% | <0,1% | <0,1% | 0,2% | <0,1% |
| 8,55’ | <0,1% | 0,46% | 0,28% | 0,67% | 0,41% |
| <0,1% | 0,11% | 0,11% | <0,1% | <0,1% | <0,1% |
| 10,77' | <0,1% | <0,1% | 0,11% | 0,13% | 0,14% |
A gyorsított stabilitásvizsgálatok során tehát a 35 tablettákban a 8,5 perc körüli retenciós idővel megjelenő oxidációs termék mennyisége jelentősen megnőtt, és meghaladta a megengedett 0,5%-os mennyiséget.
A megfelelő minőségű amlodipin-bezilát-tabletták 40 előállítására ezért szükségessé vált olyan összetétel kialakítása, amely esetén a tabletták stabilitása megfelelő.
Az amlodipin-bezilát-tabletták megfelelő stabilitását biztosító összetétel kiválasztásához különböző direkt tablettázási töltőanyagokkal 10 mg hatóanyag-tartalmú tablettákat készítettünk, vizsgáltuk a tabletták préselhetőségi tulajdonságait, és megmértük a kiindulási, valamint a 4 napos 60 °C-os hőterhelés utáni szennyezéstartalmat.
A tabletták összetételét, illetve a vizsgálati eredményeket az I. táblázat tartalmazza.
/. táblázat
Különböző porkeverékek vizsgálati eredményei (összetétel, préselhetőség, szennyezéstartalom)
| Alkotórész | 1. | 2. | 3. | 4. | 5. |
| Amlodipin-bezilát | 13,9 | 13,9 | 13,9 | 13,9 | 13,9 |
| Mikrokristályos cellulóz (Avicel PH 102) | 248,1 | 374,1 | 248,1 | 248,1 | 248,1 |
| Kalcium-hidrogén-foszfát (Compritol A), kristályvízmentes | 126 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Na-karboxi-metil-keményítő (Primojel) | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Magnézium-sztearát | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Tejcukor (DCL 11) | 0 | 0 | 126 | 0 | 0 |
| Mannit (Perlitol 200) | 0 | 0 | 0 | 126 | 0 |
| Kukoricakeményítő (Starch 1500) | 0 | 0 | 0 | 0 | 126 |
HU 226 642 Β1
/. táblázat (folytatás)
Préserő Tablettatömeg: 400 mg
| Törési szilárdság, kN | 4 kN | 31,8 | 45,7 | 23,3 | 25 | 9,5 |
| 6 kN | 50 | 54 | 48,8 | 30,34 | 8,3 | |
| 8 kN | 59 | kalapos | 50,3 | 42,85 | 9 | |
| Friabilitás, % | 4 kN | 0,24 | 0,13 | 0,34 | 0,28 | 1,61 |
| 6 kN | 0,14 | 0,09 | 0,19 | 0,48 | 2,29 | |
| 8 kN | 0,09 | kalapos | 0,24 | 0,48 | 11,35 | |
| Szétesés, perc | 4 kN | 4 | 6 | 6 | 5 | 14 |
| 6 kN | 9 | 7 | 19 | 10 | 12 | |
| 8 kN | 11 | 5 | 32 | 15 | 7 | |
| Szennyezésvizsgálat kiindulási értékek | csúcsidő szennyezés perc - % | 8,38'—0,16 | 8,05’—0,12 | 8,10’—0,12 | 8,01’—0,12 | 8,42’-0,12 |
| Szennyezés vizsgálat kezelt 4 nap 60 °C | csúcsidő szennyezés perc - % | 8,67’-0,45 | 8,67’-0,14 | 8,67'-0,12 13,1’-0,25 | 8,67'-0,12 | 8,67’-0,11 |
A tabletta összetételben a kristályvízmentes kalcium-foszfát helyettesítésére speciális, direkt préselésre alkalmas töltőanyagokat alkalmaztunk. Mikrokristályos cellulózként az Avicel PH 102 márkanevű terméket (FMC), tejcukorként a DMV cég DCL 11 márkanevű termékét, mannitként a Roquett cég Perlitol 200 márkanevű termékét, kukoricakeményítőként a Colorcon cég Starch 1500 márkanevű termékét használtuk.
A tabletták előállításához az összetételben szereplő anyagokat gravitációs keverőben homogenizáltuk, majd préserőmérő rendszerrel felszerelt Fette Ε XI excenteres tablettázógépen különböző préselési erő alkalmazásával 10 mm átmérőjű, 400 mg tömegű tablettává préseltük. A tabletták fizikai paramétereit az Európai Gyógyszerkönyv (Ph. Eur.) előírásai alapján vizsgáltuk. A tabletták szennyezési profilját az Amerikai Egyesült Államok Gyógyszerkönyve (USP) Amlodipin Tablets cikkelye alapján HPLC-s analitikai módszerrel ellenőriztük. A tablettában lévő segédanyagoknak a hatóanyag kémiai stabilitására gyakorolt hatásának vizsgálatára a tablettákat 4 napig 60 °C hőmérsékleten tároltuk, és a kémia analízist megismételtük.
Az I. táblázatban feltüntetett vizsgálati eredmények alapján a technika állása szerinti 1. összetétel esetén a tabletták fizikai paraméterei megfelelőek, de kémiai stabilitásuk rossz. A 4 napos 60 °C-on történő tárolás hatására a HPLC mérés alapján a 8 perc körüli csúcsot adó oxidációs termék mennyisége megközelíti a megengedett 0,5%-os felső határértéket. A vizsgált többi direkt préseléses segédanyag esetén az oxidációs termék mennyisége a kiindulási értékhez képest nem nőtt, a tejcukor esetében azonban (3. kísérlet) egy új, ismeretlen szennyeződés jelentkezett 0,25% mennyiségben, ami a hatóanyag tejcukorral való inkompatibilitására utal. A közvetlen préselésre javasolt kukoricakeményítő, a Starch 1500 alkalmazása esetén a tabletták mechanikai tulajdonságai gyengék, a törési szilárdság alacsony, a kopási veszteség (friabilitás) igen magas. A viszonylag legkedvezőbb tulajdonságú tablettákat a mikrokristályos cellulóz alkalmazása esetén kaptuk (2. kísérlet), amikor is alacsony, 4-6 kN préselési erő esetén a tabletták törési szilárdsága a legnagyobb, kopási vesztesége a legkisebb és a szétesési idő a legrövidebb. Problémát jelentett viszont, hogy nagyobb préserő esetén a tabletták lemezesen szétváltak, ami az összetétel további módosítását tette szükségessé.
Az amlodipin-bezilát-tabletták megfelelő összetételének kialakítására végzett további kísérleteink során meglepő módon azt találtuk, hogy a tabletták lemezesedését meg lehet szüntetni, ha az önmagában rendkívül jól tablettázható mikrokristályos cellulóz mennyiségét csökkentjük, illetve, ha az összetételben 0,5 tömeg% körüli mennyiségű kolloid szilícium-dioxidot alkalmazunk. A mikrokristályos cellulóz mennyiségének csökkentése egyben a tabletták tömegének jelentős csökkenését is eredményezi, ami egyben csökkenti a gyártási költségeket, illetve a tabletták méretének csökkentése révén, különösen a 10 mg amlodipinbázisnak megfelelő amlodipin-bezilát-tartalmú tabletták esetén, megkönnyíti a tabletták lenyelését is. A mikrokristályos cellulóz mennyisége csökkentésének azonban határt szab, hogy a legkisebb, 2,5 mg amlodipinbázisnak megfelelő mennyiségű amlodipin-bezilátot tartalmazó tabletták tömege nem lehet 60-70 mg-nál (előnyösen körülbelül 70 mg-nál) kevesebb. A tabletták tömegének alsó határát ugyanis a betegek számára fizikailag kezelhető tablettaméret határozza meg. Ez általában 6-7 mm átmérőjű, kerek tablettát jelent, s ehhez az átmérőhöz a megfelelő, kb. 2,5 mm magasságot, optimálisan a. 60-70 mg tablettatömeg biztosítja.
A találmány szerinti megnövelt hatóanyag-stabilitású, csökkentett tömegű amlodipin-bezilát-tabletta hatóanyagként 4-6 tömeg% amlodipin-bezilátot, továbbá 87-94 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 1-5 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, 0,5-1,5 tömeg% lubrikánst és 0,2-1,0 tömeg% kolloid szilícium-dioxidot tartalmaz.
A legnagyobb, 10 mg amlodipinbázisnak megfelelő mennyiségű amlodipin-bezilátot tartalmazó tabletták
HU 226 642 Β1 tömege 240-280 mg-nak (előnyösen 280 mg-körülinek) adódik.
Vizsgálataink alapján a gyárthatóság, a tabletták fizikai paraméterei, illetve kémiai stabilitása szempontjából legkedvezőbbnek az olyan összetételű amlodipin-bezilát-tablettákat találtuk, amelyek mintegy 5 tömeg% amlodipin-bezilátot, körülbelül 90 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 3 tömeg% körüli szétesést elősegítő anyagot (előnyösen nátrium-karboxi-metil-keményítőt), körülbelül 1 tömeg% lubrikánst (előnyösen magnézium-sztearátot) és mintegy 0,5 tömeg% gördülékenység javító anyagot, kolloid szilícium-dioxidot tartalmaznak. A találmány szerinti tablettában szétesést elősegítő anyagként a nátrium-karboxi-metil-keményítő helyett nátrium-, vagy kalcium-karboxi-metil-cellulózt, crospovidont, vagy alacsony helyettesítési fokú hidroxi-propil-cellulózt (L-HPC) is alkalmazhatunk, míg lubrikánsként a magnéziumsztearát kalcium-sztearáttal helyettesíthető.
A találmány szerinti amlodipin-bezilát-tablettát úgy állítjuk elő, hogy a tabletta összetételére számítva 5 4-6 tömeg% amlodipin-bezilátot, 87-94 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 1-5 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, 0,5-1,5 tömeg% lubrikánst és 0,2-1,0 tömeg% kolloid szilícium-dioxidot porkeveréses eljárással homogenizálunk, majd a porkeverékből tablettákat préselünk. 10 Látható tehát, hogy a találmány szerinti amlodipinbezilát-tabletták előállítása igen egyszerű. Az alkotórészeket por formában, a megfelelő arányban homogenizáljuk, majd a homogenizátumból a kívánt mennyiségű hatóanyagot tartalmazó tömegű tabletták tetszőleges tí15 pusú tablettázógépen lepréselhetők. A kísérleteink alapján igen kedvezőnek találtuk az alábbi összetételeket:
| Dózis | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Amlodipin-bezilát | 3,475 mg | 6,95 mg | 13,90 mg |
| Mikrokristályos cellulóz PH 102 | 63,400 mg | 126,80 mg | 253,60 mg |
| Nátrium-ka rboxi-metil-keményítő | 2,000 mg | 4,00 mg | 8,00 mg |
| Magnézium-sztearát | 0,750 mg | 1,50 mg | 3,00 mg |
| Kolloid szilícium-dioxid | 0,375 mg | 0,75 mg | 1,50 mg |
| Átlagtömeg | 70,000 mg | 140,00 mg | 280,00 mg |
Ezek az összetételek természetesen csak irányadóak, az egyes komponensek mennyiségének kb. +/20%-os változtatása még nem okozza a tabletták minőségének romlását.
A találmány szerinti amlodipin-bezilát-tabletta azonos hatóanyag-tartalom esetén lényegesen kisebb tömegű az ismert tablettánál. Ezáltal javul a terápiás alkalmazhatóság, különösen a nagyobb hatóanyag-tartalmú, nagyobb méretű tablettáknál, és gazdaságosabb a gyártás. A hatóanyag stabilitása a találmány szerinti tablettában a legszigorúbb gyógyszerkönyvi követelményeknek is megfelel.
A találmányt az alábbi példák segítségével részletesen ismertetjük.
1. példa
Amlodipin 10 mg tabletta előállítása
Gyártási tétel nagysága: 100 000 db tabletta (28,0 kg)
Alkalmazott technológia: közvetlen préselés homogenizátumból
Egy sarzs összetétele A) Előkeverék
Amlodipin-bezilát 1,39 kg
Mikrokristályos cellulóz PH 102 FMC 8,36 kg
Aerosil 200 0,15 kg
6) Homogenizátum
Mikrokristályos cellulóz PH 102 FMC 17,00 kg
Primojel (nátrium-karboxi-metil-keményítő) 0,80 kg Magnézium-sztearát 0,30 kg
A gyártás során az előkeverékhez kimért anyagokat saválló tálban kézzel homogenizáljuk, majd a mikrokristályos cellulóz mennyiségének mintegy felét egy 100 literes hordóba betöltjük, hozzáadjuk az előhomogenizált anyagot, a Primojelt és a magnézium-sztearátot, majd a mikrokristályos cellulózmaradék mennyiségét. A hordót egy megfelelő berendezéssel forgatva az anyagokat homogenizáljuk. A homogenizátumot Manesty Betapress tablettázógépen 10 mm átmérőjű lapos peremes tablettázószerszámokat alkalmazva 280 mg tömegű tablettákká préseljük, amelyek mindegyike 10 mg amlodipinbázisnak megfelelő 13,9 mg amlodipin-bezilátot tartalmazott.
A tabletták legfontosabb paraméterei a következők:
| Paraméter | Eredmények | Követelmények | |
| Külalak | kerek, peremes | kerek, peremes | |
| Szín | csaknem fehér | fehér vagy csaknem fehér | |
| Szag | szagtalan | szagtalan | |
| Méret | magasság | 3,61-3,71 mm | 3,5 mm±6% (3,29-3,71 mm) |
| átmérő | 10,05-10,08 mm | -10 mm | |
| Vágási felület | csaknem fehér | fehér vagy csaknem fehér |
HU 226 642 Β1
Táblázat (folytatás)
| Paraméter | Eredmények | Követelmények | |
| Törési szilárdság | 57 N | min. 50 N | |
| Kopási veszteség | 0% | max. 1% | |
| Átlagtömeg | 0,2769 g | 280,0 mg±5% (266,0-294,0 mg) | |
| Tömegingadozás | min.-max. | +2,71%-2,42% | min. 18/20 átlagtömeg ±5% max. 2/20 átlagtömeg ±10% |
| RSD | 1,27% | max. 6% | |
| Azonosság | HPLC | azonos | azonos |
| Tisztaság (HPLC) | összes szennyezés | 0,09% | max. 1% |
| Oxidált származék | 8,8’-0,07% | max. 0,5% | |
| Ismeretlen egyenként | 13,9-0,02% | max. 0,1% | |
| Nedvességtartalom | KF | 3,59% | max. 6% |
| Szétesési idő | 1’ | max. 15' | |
| Hatóanyag-kioldódás | 30’ alatt 97,7% | 30’ alatt min. 80% (Q) | |
| Hatóanyag-tartalom | 96,5% | 13,90 mg±5% (13,205-14,595 mg) 10,00 mg±5% (9,5-10,5 mg) | |
| Szemenként! hatóanyagtartalom | min.-max. RSD | 96,8-100,7% 1,33% | 85-115% (10 tabletta átlagához viszonyítva) |
| Mikrobiológiai tisztaság összcsíra (CFU/g) penész + gomba (CFU/g) Escherichia coli (1 g) | megfelel megfelel megfelel | max. 103/g max. 102/g kizárt |
A tablettákat barna üvegben polietilénkupakkal lezárva 3, illetve 6 hónapig 30 °C hőmérsékletű és 60% relatív nedvességtartalmú térben, illetve 40 °C hőmérsékletű és 75 relatív nedvességtartalmú térben tároltuk. 35
Tárolás után a legfontosabb paraméterek a következők voltak.
| 3 hónap | 6 hónap | |||
| 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | |
| Szín | csaknem fehér | csaknem fehér | csaknem fehér | csaknem fehér |
| Szag | szagtalan | szagtalan | szagtalan | szagtalan |
| Bomlatlan hatóanyag | 97,4% | 98,7% | 97,9% | 99,7% |
| Szétesés | 1’ | 1’ | 1’ | 1' |
| Szilárdság | 54 N | 57 N | 52 N | 55 N |
| Nedvességtartalom | 4,2% | 3,96% | 5,15% | 4,77% |
| Fríabilitás | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
Szennyezés (HPLC):
| 3 hónap | 6 hónap | ||||
| tR min. | Induláskor | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN |
| 3,6’ | <0,01% | 0,07% | 0,08% | 0,03% | 0,03% |
| 6,3’ | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,09% | 0,06% |
HU 226 642 Β1
Táblázat (folytatás)
| 3 hónap | 6 hónap | ||||
| tR min. | Induláskor | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN |
| 8,8' | 0,07% | 0,13% | 0,13% | 0,14% | 0,14% |
| 9,7’ | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,12% | 0,12% |
| 11,2’ | <0,01% | 0,03% | 0,04% | <0,01% | <0,01% |
| 12,5’ | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,03% | 0,02% |
| 13,9’ | 0,02% | 0,03% | 0,04% | <0,01% | <0,01% |
| 15,5’ | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,03% | 0,03% |
| összes | 0,09% | 0,26% | 0,29% | 0,42% | 0,40% |
Hatóanyag-kioldódás (%):
Kioldókészülék: Ph. Eur. lapát, 50 rpm Kioldóközeg: 900 ml 0,1 N sósav
| Induláskor | 40 °C/75% RN 3 hónap | 40 °C/75% RN 6 hónap | |||||||
| Idő/perc | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 |
| Átlag % | 94,8 | 97,5 | 97,7 | 98,8 | 98,5 | 98,7 | 97,2 | 99,5 | 99,4 |
| RSD % | 1,91 | 0,98 | 1,13 | 1.75 | 1,29 | 1,46 | 1,82 | 1,57 | 1,49 |
A vizsgálatok alapján tehát megállapítható, hogy a találmány szerint előállított Amlodipin 10 mg tabletták minősége, illetve stabilitása teljes mértékben megfelelő.
2. példa
Amlodipin 5 mg tabletta előállítása
Az Amlodipin 5 mg tabletta előállításához a homogenizátumot az 1. példában leírt módon állítottuk elő, majd a kész homogenizátumból 14,0 kg-ot kimértünk, és Manesty Betapress tablettázógépen 8 mm-es lapos peremes présszerszámot alkalmazva 140 mg tömegű tablettákat préseltünk. A tabletták kb. 5,0 mg amlodipinbázisnak megfelelő 6,95 mg amlodipin-bezilátot tartalmaztak.
A tabletták legfontosabb paraméterei a következők.
| Paraméter | Eredmények | Követelmények | |
| Külalak | kerek, peremes | kerek, peremes | |
| Szín | csaknem fehér | fehér vagy csaknem fehér | |
| Szag | szagtalan | szagtalan | |
| Méret | magasság | 2,47-2,52 mm | 2,45 mm±6% (2,3-2,6 mm) |
| átmérő | 8,02-8,09 mm | -8 mm | |
| Vágási felület | csaknem fehér | fehér vagy csaknem fehér | |
| Törési szilárdság | 84 N (78-92) | min. 40 N | |
| Átlagtömeg | 140,1 mg | 140,0 mg±7,5% (129,5-150,5 mg) | |
| Tömegingadozás | min.-max. | min.:-1,78%, 137,6 mg max.:+3,07%, 144,4 mg | min. 18/20 átlagtömeg ±7,5% max. 2/20 átlagtömeg ±15% |
| Azonosság | HPLC | azonos | azonos |
| Tisztaság (HPLC) | összes szennyezés | 0,08% | max. 1 % |
| Oxidált származék | 8,7'-0,08% | max. 0,5% | |
| Ismeretlen egyenként | 0 | max. 0,1% | |
| Nedvességtartalom | KF | 3,97% | max. 6% |
| Szétesési idő | 1 perc | max. 15 perc |
HU 226 642 Β1
Táblázat (folytatás)
| Paraméter | Eredmények | Követelmények | |
| Kopási veszteség | 0,09% | min. 1% | |
| Hatóanyag-kioldódás | 30’ alatt 99,0% | 30’ alatt min. 80% (Q) | |
| Hatóanyag-tartalom | 6,89 mg, 99,2% | 6,95 mg±5% (6,602-7,2975) | |
| Szemenként! hatóanyagtartalom | min.-max. RSD | 97,4-101,0% 1,19 | 85-115% (10 tabletta átlagához viszonyítva) RSD: max. 6% |
| Mikrobiológiai tisztaság összcsira (CFU/g) penész + gomba (CFU/g) Escherichia coli (1 g) | megfelel megfelel megfelel | max. 103/g max. 102/g kizárt |
A tablettákat barna üvegben polietilénkupakkal lezár- 15 va 3, illetve 6 hónapig 30 °C hőmérsékletű és 60% relatív nedvességtartalmú térben, illetve 40 °C hőmérsékletű és 75% relatív nedvességtartalmú térben tároltuk.
Tárolás után a legfontosabb paraméterek a következők voltak. 20
| 3 hónap | 6 hónap | |||
| 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 C/75% RN | 30 C/60% RN | |
| Szín | csaknem fehér | csaknem fehér | csaknem fehér | csaknem fehér |
| Szag | szagtalan | szagtalan | szagtalan | szagtalan |
| Bomlatlan hatóanyag | 101,1% 7,02 mg | 99,5% 6,91 mg | 98,2% 6,825 mg | 98,0% 6,811 mg |
| Szétesés | 1’ | 1’ | 1’ | 1’ |
| Szilárdság | 77 N (74-83) | 81 N (75-88) | 73 N (72-77 N) | 76 N (70-83 N) |
| Nedvességtartalom | 4,85% | 4,73% | 5,28% | 5,14% |
| Kopási veszteség | 0,00% | 0,00% | 0,03% | 0,06% |
Szennyezés (HPLC):
| 3 hónap | 6 hónap | ||||
| tR min. | Induláskor | 40 C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 C/75% RN | 30 °C/60% RN |
| 2,4' | <0,02% | 0,08% | 0,04% | <0,02% | <0,02% |
| 3,6' | <0,02% | 0,02% | 0,09% | 0,03% | 0,03% |
| 6,3’ | <0,02% | <0,02% | <0,09% | 0,03% | <0,02% |
| 11,3’ | <0,02% | <0,02% | 0,03% | <0,02% | <0,02% |
| 13,9’ | <0,02% | <0,02% | 0,04% | <0,02% | <0,02% |
| Üsszes | 0,15% | 0,14% |
Hatóanyag-kioldódás (%):
Kioldókészülék: Ph. Eur. lapát, 50 rpm Kioldóközeg: 900 ml 0,1 N sósav
| Induláskor | 40 C/75% RN 3 hónap | 40 C/75% RN 6 hónap | |||||||
| Idő/perc | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 |
| Átlag % | 77,2 | 98,9 | 99,0 | 92,9 | 99,5 | 99,7 | 95,5 | 99,2 | 98,1 |
| RSD % | 14,36 | 2,14 | 1,33 | 1,66 | 2,27 | 2,59 | 1,69 | 2,03 | 1,39 |
HU 226 642 Β1
A vizsgálatok alapján tehát megállapítható, hogy a találmány szerinti Amlodipin 5 mg tabletták minősége, illetve stabilitása teljes mértékben megfelelő.
3. példa 5
Amlodipin 2,5 mg tabletta előállítása
Az Amlodipin 2,5 mg tabletta előállításához a 2. példa szerint az Amlodipin 5 mg-os tabletta előállításához elkészített homogenizátum fele mennyiségét használtuk fel. A 14,0 kg homogenizátumból a Manesty Betapress tablettázógépen 6 mm-es lapos peremes présszerszámot alkalmazva 70 mg tömegű tablettákat préseltünk. A tabletták kb. 2,5 mg amlodipinbázisnak megfelelő 3,475 mg amlodipin-bezilátot tartalmaztak. A tabletták legfontosabb paraméterei a következők.
| Paraméter | Eredmények | Követelmények | |
| Külalak | kerek, peremes | kerek, peremes | |
| Szín | csaknem fehér | fehér vagy csaknem fehér | |
| Szag | szagtalan | szagtalan | |
| Méret | magasság | 2,17-2,22 mm | 2,4 mm±6% (2,26-2,54 mm) |
| átmérő | 6,00-6,01 mm | ~6 mm | |
| Vágási felület | csaknem fehér | fehér vagy csaknem fehér | |
| Törési szilárdság | 60 N (54-63) | min. 20 N | |
| Átlagtömeg | 69,8 mg | 70,0 mg±10% (63,0-77,0 mg) | |
| Tömegingadozás | min.-max. | min.: -0,86%, 69,2 mg max.: +1,00%, 70,5 mg | min. 18/20 átlagtömeg ±10% min. 2/20 átlagtömeg ±20% |
| Azonosság | HPLC | azonos | azonos |
| Tisztaság (HPLC) | összes szennyezés | 0,11% | max. 1% |
| Oxidált származék | 8,7'-0,11 | max. 0,5% | |
| Ismeretlen | egyenként | 0 | max. 0,1% |
| Nedvességtartalom | KF | 3,72% | max. 6% |
| Szétesési idő | 1 perc | max. 15 perc | |
| Kopási veszteség | 0,0% | min. 1% | |
| Hatóanyag-kioldódás | 30' alatt 98,8% | 30’ alatt min. 80% (Q) | |
| Hatóanyag-tartalom | 3,435 mg, 98,86% | 3,475 mg±5% (3,301-3,649) | |
| Szemenként! hatóanyagtartalom | min.-max. RSD | 99,0-102,2% 0,95 | 85-115% (10 tabletta átlagához viszonyítva) RSD: max. 6% |
| Mikrobiológiai tisztaság összcsíra (CFU/g) penész + gomba (CFU/g) Escherichia coli (1 g) | megfelel megfelel megfelel | max. 103/g max. 102/g kizárt |
A tablettákat barna üvegben polietilénkupakkal lezárva 3, illetve 6 hónapig 30 °C hőmérsékletű és 60% 45 relatív nedvességtartalmú térben, illetve 40 °C hőmérsékletű és 75 relatív nedvességtartalmú térben tároltuk.
Tárolás után a legfontosabb paraméterek a következők voltak.
| 3 hónap | 6 hónap | |||
| 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | |
| Szín | csaknem fehér | csaknem fehér | csaknem fehér | csaknem fehér |
| Szag | szagtalan | szagtalan | szagtalan | szagtalan |
| Bomlatlan hatóanyag | 99,9% 3,472 mg | 100,2% 3,482 mg | 97,8% 3,398 mg | 98,2% 3,412 mg |
| Szétesés | 1’ | 1' | 1' | 1’ |
HU 226 642 Β1
Táblázat (folytatás)
| 3 hónap | 6 hónap | |||
| 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 'C/75% RN | 30 'C/60% RN | |
| Szilárdság | 55 N (51-60) | 57 N (54-61) | 53 N (51-56 N) | 55 N (53-57 N) |
| Nedvességtartalom | 4,42% | 4,49% | 5,13% | 4,95% |
| Kopási veszteség | 0,00% | 0,00% | 0,00% | 0,08% |
Szennyezés (HPLC):
| 3 hónap | 6 hónap | ||||
| tR min. | Induláskor | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN | 40 °C/75% RN | 30 °C/60% RN |
| 3,6’ | <0,01% | 0,02% | <0,01% | 0,03% | 0,04% |
| 8,9’ | 0,11 | 0,13% | 0,14% | 0,14 | 0,12 |
| 14,2' | <0,01% | <0,01% | 0,05% | 0,03% | 0,06% | |
| összes | 0,11 | 0,15% | 0,14% | 0,20 | 0,22 |
Hatóanyag-kioldódás (%):
Kioldókészülék: Ph. Eur. lapát, 50 rpm Kioldóközeg: 900 ml 0,1 N sósav
| Induláskor | 40 °C/75% RN 3 hónap | 40 °C/75% RN 6 hónap | |||||||
| Idő/perc | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 |
| Átlag % | 93,9 | 99,1 | 98,8 | 93,9 | 99,9 | 100,2 | 96,8 | 98,5 | 99,7 |
| RSD % | 2,37 | 0,38 | 0,60 | 4,36 | 1,42 | 1,04 | 1,28 | 1,42 | 1,32 |
A vizsgálatok alapján tehát megállapítható, hogy a találmány szerinti Amlodipin 2,5 mg tabletták minősége, illetve stabilitása teljes mértékben megfelelő.
Claims (6)
1. Megnövelt hatóanyag-stabilitású, csökkentett tömegű amlodipin-bezilát-tabletta, mikrokristályos cellulóz-, lubrikáns- és szétesést elősegítő anyag tartalommal, azzal jellemezve, hogy hatóanyagként 4-6 tömeg% amlodipin-bezilátot, továbbá 87-94 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 1-5 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, 0,5-1,5 tömeg% lubrikánst és 0,2-1,0 tömeg% kolloid szilícium-dioxidot tartalmaz.
2. Az 1. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy tömege 60-80 mg, és a hatóanyag-tartalma 2,5 mg amlodípinbázisnak felel meg.
3. Az 1. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy tömege 120-160 mg, és a hatóanyag-tartalma 5 mg amlodípinbázisnak felel meg.
4. Az 1. igénypont szerinti tabletta, azzal jellemezve, hogy tömege 240-320 mg, és a hatóanyag-tartalma 10 mg amlodípinbázisnak felel meg.
5. Eljárás az 1. igénypont szerinti amlodipin-beziláttabletta előállítására, azzal jellemezve, hogy a tabletta összetételére számítva 4-6 tömeg% amlodipin-bezilátot, 87-94 tömeg% mikrokristályos cellulózt, 1-5 tömeg% szétesést elősegítő anyagot, 0,5-1,5 tömeg% lubrikánst és 0,2-1,0 tömeg% kolloid szilícium-dioxidot porkeveréses eljárással homogenizálunk, majd a porkeverékből tablettákat préselünk.
6. Az 5. igénypont szerinti eljárás, azzal jellemezve, hogy a porkeverékből 2,5 mg, 5 mg vagy 10 mg amlodipinbázisnak megfelelő mennyiségű amlodipin-bezilátot tartalmazó tablettákat préselünk.
Priority Applications (18)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105345A HU226642B1 (en) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same |
| SI200230417T SI1458384T1 (sl) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidin bezilatne tablete z izboljsano stabilnostjo |
| EA200400801A EA006826B1 (ru) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Таблетки безилата амлодипина с улучшенной стабильностью |
| EP02788262A EP1458384B1 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
| YU54304A RS54304A (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlodipine bezylate tabletes with improved stability |
| AT02788262T ATE333877T1 (de) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidinbezylat-tabletten mit verbesserter stabilität |
| UA20040705877A UA74968C2 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlodipine bezylate tablets with improved stability and process for their preparation |
| SK286-2004A SK2862004A3 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlodipine bezylate tablets with improved stability |
| PL02370420A PL370420A1 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
| PCT/HU2002/000145 WO2003051364A1 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
| CZ2004791A CZ2004791A3 (cs) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Tablety amlodipin besylátu se zlepšenou stabilitou |
| DE60213464T DE60213464T2 (de) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidinbezylat-tabletten mit verbesserter stabilität |
| AU2002353242A AU2002353242A1 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
| ES02788262T ES2269787T3 (es) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Comprimidos de amlodipino besilato con estabilidad mejorada. |
| HR20040582A HRP20040582B1 (en) | 2001-12-17 | 2004-06-23 | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
| LT2004062A LT5241B (lt) | 2001-12-17 | 2004-07-07 | Amlodipino bezilato tabletės su pagerintu patvarumu |
| LVP-04-82A LV13243B (en) | 2001-12-17 | 2004-07-16 | Amlodipine bezylate tablets with improved stability |
| BG108807A BG108807A (en) | 2001-12-17 | 2004-07-16 | Amlodipine bezylate tablets with improved stability |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105345A HU226642B1 (en) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0105345D0 HUP0105345D0 (en) | 2002-02-28 |
| HUP0105345A2 HUP0105345A2 (hu) | 2003-12-29 |
| HUP0105345A3 HUP0105345A3 (en) | 2007-08-28 |
| HU226642B1 true HU226642B1 (en) | 2009-05-28 |
Family
ID=90000366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0105345A HU226642B1 (en) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1458384B1 (hu) |
| AT (1) | ATE333877T1 (hu) |
| AU (1) | AU2002353242A1 (hu) |
| BG (1) | BG108807A (hu) |
| CZ (1) | CZ2004791A3 (hu) |
| DE (1) | DE60213464T2 (hu) |
| EA (1) | EA006826B1 (hu) |
| ES (1) | ES2269787T3 (hu) |
| HR (1) | HRP20040582B1 (hu) |
| HU (1) | HU226642B1 (hu) |
| LT (1) | LT5241B (hu) |
| LV (1) | LV13243B (hu) |
| PL (1) | PL370420A1 (hu) |
| RS (1) | RS54304A (hu) |
| SK (1) | SK2862004A3 (hu) |
| UA (1) | UA74968C2 (hu) |
| WO (1) | WO2003051364A1 (hu) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| JO3239B1 (ar) | 2008-09-22 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات جالينية من مركبات عضوية |
| JP4954961B2 (ja) * | 2008-10-06 | 2012-06-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| JP5689052B2 (ja) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| EP2814465B1 (en) | 2012-02-17 | 2019-07-03 | Egis Gyógyszergyár Zrt. | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| DE19857716A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Bayer Ag | Neue feste Formulierung von Metrifonat |
| WO2003032954A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
-
2001
- 2001-12-17 HU HU0105345A patent/HU226642B1/hu unknown
-
2002
- 2002-12-17 AT AT02788262T patent/ATE333877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 EP EP02788262A patent/EP1458384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 RS YU54304A patent/RS54304A/sr unknown
- 2002-12-17 PL PL02370420A patent/PL370420A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 UA UA20040705877A patent/UA74968C2/uk unknown
- 2002-12-17 ES ES02788262T patent/ES2269787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 DE DE60213464T patent/DE60213464T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 EA EA200400801A patent/EA006826B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 CZ CZ2004791A patent/CZ2004791A3/cs unknown
- 2002-12-17 WO PCT/HU2002/000145 patent/WO2003051364A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-17 SK SK286-2004A patent/SK2862004A3/sk unknown
- 2002-12-17 AU AU2002353242A patent/AU2002353242A1/en not_active Abandoned
-
2004
- 2004-06-23 HR HR20040582A patent/HRP20040582B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-07 LT LT2004062A patent/LT5241B/lt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-16 BG BG108807A patent/BG108807A/xx unknown
- 2004-07-16 LV LVP-04-82A patent/LV13243B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| SK2862004A3 (en) | 2004-11-03 |
| RS54304A (en) | 2006-12-15 |
| HRP20040582B1 (en) | 2007-08-31 |
| EP1458384A1 (en) | 2004-09-22 |
| HRP20040582A2 (en) | 2005-02-28 |
| BG108807A (en) | 2005-03-31 |
| WO2003051364A1 (en) | 2003-06-26 |
| ES2269787T3 (es) | 2007-04-01 |
| LV13243B (en) | 2005-05-20 |
| EA200400801A1 (ru) | 2004-12-30 |
| LT5241B (lt) | 2005-07-25 |
| EA006826B1 (ru) | 2006-04-28 |
| HUP0105345A3 (en) | 2007-08-28 |
| LT2004062A (en) | 2005-02-25 |
| CZ2004791A3 (cs) | 2004-10-13 |
| DE60213464D1 (de) | 2006-09-07 |
| EP1458384B1 (en) | 2006-07-26 |
| HUP0105345D0 (en) | 2002-02-28 |
| AU2002353242A1 (en) | 2003-06-30 |
| HUP0105345A2 (hu) | 2003-12-29 |
| DE60213464T2 (de) | 2007-03-01 |
| PL370420A1 (en) | 2005-05-30 |
| ATE333877T1 (de) | 2006-08-15 |
| UA74968C2 (en) | 2006-02-15 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2338532C2 (ru) | Диспергируемые таблетки деферасирокс | |
| KR20080056225A (ko) | 데페라시록스를 포함하는 분산성 정제 | |
| CA2559739A1 (en) | Deferasirox dispersible tablets | |
| KR20070119654A (ko) | 의약용 조성물 | |
| JP5318400B2 (ja) | レボフロキサシン含有錠剤 | |
| HU226642B1 (en) | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same | |
| US20080008751A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| EP3219309A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical composition comprising amlodipine, candesartan cilexetil and hydrochlorothiazide for the treatment of hypertension | |
| HU200924B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising terfenadine | |
| HU183408B (en) | Process for producing oral ratard pharmaceutical compositions | |
| JP2000026292A (ja) | 速放性経口医薬品組成物 | |
| Islam et al. | Formulation and evaluation of orodispersible tablet of domperidone | |
| US20070281000A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
| US20010046990A1 (en) | Pharmaceutical composition and the process for its preparation | |
| EP1917973A1 (en) | Stable formulation comprising a moisture sensitive drug and manufacturing procedure thereof | |
| JP2009538905A (ja) | 感湿性薬物を含んで成る安定性製剤及びその製造方法 | |
| EP4114364B1 (en) | Formulation of lisinopril and amlodipine | |
| EP3335703A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising omarigliptin | |
| EP1889629B1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof | |
| CA2659814A1 (en) | Stable formulation comprising a combination of a moisture sensitive drug and a second drug and manufacturing procedure thereof |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HC9A | Change of name, address |
Owner name: EGIS GYOGYSZERGYAR NYILVANOSAN MUEKOEDOE RESZV, HU Free format text: FORMER OWNER(S): EGIS GYOGYSZERGYAR RT., HU |