DE60213464T2

DE60213464T2 - Amlopidinbezylat-tabletten mit verbesserter stabilität

Info

Publication number: DE60213464T2
Application number: DE60213464T
Authority: DE
Inventors: Pál FEKETE; Mária KIRALYNE IGNACZ; Peter TÖMPE; Lászlone GORA; Pálne SZENTGROTI; Magdolna Leventiszne Huszar; Pálne THUROCZI; Olga Lonkaine Magyar
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar; Egis Pharmaceuticals PLC
Priority date: 2001-12-17
Filing date: 2002-12-17
Publication date: 2007-03-01
Anticipated expiration: 2022-12-18
Also published as: LT2004062A; HU226642B1; DE60213464D1; HUP0105345A2; WO2003051364A1; AU2002353242A1; ATE333877T1; HRP20040582B1; PL370420A1; EP1458384B1; LV13243B; EP1458384A1; HUP0105345D0; SK2862004A3; BG108807A; ES2269787T3; RS54304A; HRP20040582A2; EA200400801A1; HUP0105345A3

Description

Diese Erfindung betrifft Amlodipin-bezylat-Tabletten mit einer verbesserten Stabilität des Wirkstoffs und verringertem Gewicht, welche mikrokristalline Cellulose, ein Gleitmittel und ein Sprengmittel bzw. Zerfallsmittel enthalten. Die Erfindung betrifft ebenfalls ein Verfahren für die Herstellung der Tabletten.
Es ist bekannt, dass Amlodipin-bezylat, [2-[(2-Aminoethoxy)-methyl]-4-(2-chlorphenyl)-1,4-dihydro-6-methyl-3-ethyl-3,5-pyridindicarbonsäure-5-methylesterbezylat] einer der wichtigsten Vertreter von pharmazeutischen Bestandteilen ist, welche Kalzium-antagonistische Aktivität besitzen. In der pharmazeutischen Praxis werden Tabletten, die Amlodipin-bezylat in Mengen enthalten, die 2,5 mg, 5 mg und 10 mg freie Amlodipin-Base entsprechen, verwendet. Die Mengen des Amlodipin-bezylats in den Tabletten sind 3,472 mg, 6,944 mg bzw. 13,888 mg. Trotz des relativ geringen Wirkstoffgehalts sind die Gewichte der bekannten Tabletten überraschend hoch (100 mg, 200 mg bzw. 400 mg), das heißt, die Konzentration des Wirkstoffs in den bekannten Zusammensetzungen übersteigt kaum 3 %.

Laut der Veröffentlichung L'informatore Farmaceutico, 1994, ist die mengenmäßige Zusammensetzung der bekannten Amlodipin-bezylat-Tabletten wie folgt:

Norvasc^®-Tablette, 10 mg
Amlodipin-bezylat	13,889 mg
Mikrokristalline Cellulose	248,111 mg
Kalziumhydrophosphat (wasserfrei)	126,0 mg
Natriumcarboxymethyl-Stärke	8,0 mg
Magnesiumstearat	4,0 mg
Nominalgewicht der Tablette	400,0 mg

Für einen Fachmann auf dem Gebiet der Tablettenherstellung legt die Zusammensetzung eindeutig eine Direktpresstechnik nahe, da in Wasser oder irgendeinem anderen Lösungsmittel lösliche Nassgranulations-Bindemittel überhaupt nicht vorhanden sind, und die mikrokristalline Cellulose und wasserfreies Kalziumhydrophosphat sind Exzipienzien, die typischerweise in direkten Presstechniken Anwendung finden.
Die ungewöhnlich geringe Konzentration des in der oben genannten Zusammensetzung angewandten Wirkstoffs muss eine Folge der schlechten Tablettierungscharakteristika und schlechten Stabilität des Amlodipin-bezylats gewesen sein. Während der direkten Presstechnik, die für die Herstellung der bekannten Tabletten angewandt werden musste, wird der Wirkstoff den verschiedenen Tablettierungsexzipienzien (Füllstoffen, Trockenbindungsmitteln, Sprengmitteln, Gleitmaterialien) in Pulverform beigemischt und danach wird das Pulvergemisch tablettiert. Es ist allgemein bekannt, dass Direkt-Tablettierungs-Exzipienzien die schlechten Tablettierungscharakteristika des Wirkstoffs nur leicht verbessern können. Gleichzeitig hätte eine Nassgranulationstechnik, die zu einer besseren Verbesserung der Pressbarkeit führen kann, nicht angewandt werden können aufgrund der chemischen Instabilität des Wirkstoffs, da das Trocknen im Anschluss an die Nassgranulation zu einem erhöhten Abbau des Wirkstoffs führen würde, und die Granulation in einem organischen Lösungsmittel ist sehr teuer, insbesondere wenn Umweltschutzanforderungen entsprechend berücksichtigt werden.
Die derzeit auf dem Markt befindlichen Präparate haben mehrere Nachteile. Aufgrund der großen Menge der Exzipienzien ist die Tablettengröße relativ groß, und große Tabletten sind schwer zu schlucken, insbesondere für alte Patienten, die in erster Linie an der Aufnahme pharmazeutischer Präparate, welche Amlodipin enthalten, beteiligt sind. Ferner sind aufgrund des hohen Exzipiensgehalts die Kosten von Materialien des Herstellungsverfahrens relativ hoch, und im Falle einer bestimmten Produktionslinie bzw. -anlage ist der Ausstoß ziemlich niedrig.
Bei der Reproduzierung der bekannten Amlodipin-bezylat-Tablette stellten wir fest, dass deren Stabilität unter den genau festgelegten beschleunigten Stabilitätsprüfungen nicht mit den Anforderungen übereinstimmt. Untersuchungen haben nämlich gezeigt, dass bei einer Lagerung über einen Zeitraum von 3 Monaten bei einer Temperatur von 40°C unter einer relativen Feuchtigkeit (RH) von 75 % die Menge der Oxidationsabbauprodukte in den Tabletten der oben spezifizierten Zusammensetzung die von der Pharmakopöe 24 der Vereinigten Staaten (USP 24) im Abschnitt "Amlodipine-Tablets" zugelassene Menge von 0,5 % überschritten.
Die Zusammensetzung der getesteten Tabletten war wie folgt:
Als Technik wurde das Direktpressen angewandt, das heißt, die oben genannten Komponenten wurden gesiebt, homogenisiert und das Homogenisat wurde auf einer Drehtablettierungsmaschine, Typ Manesty B3B, zu Tabletten gepresst.
Die Anfangsuntersuchungen der Tabletten führten zu brauchbaren Resultaten. Während der beschleunigten Stabilitätsprüfungen, die 3 Monate dauerten, überschritt jedoch gemäß HPLC die Menge der Oxidationsabbauprodukte den zulässigen Wert von 0,5 %.
Das Kontaminationsprofil der 2,5 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten, das ist die Konzentration der Kontamination, die bei einer bestimmten Retentionszeit auftritt, ermittelt durch HPLC, ist wie folgt:
Das Kontaminationsprofil der 5 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten gemäß HPLC ist wie folgt:
Das Kontaminationsprofil der 10 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten gemäß HPLC ist wie folgt:
Somit nahm während der beschleunigten Stabilitätsprüfungen die Menge des bei einer Retentionszeit von etwa 8,5 min auftretenden Oxidationsprodukts signifikant zu und überschritt die zulässige Maximalmenge von 0,5 %.
Für die Herstellung von Amlodipin-bezylat-Tabletten in einer geeigneten Qualität musste daher eine Zusammensetzung bereitgestellt werden, die eine geeignete Stabilität sicherstellt.
Um eine Zusammensetzung bereitzustellen, welche eine geeignete Stabilität der Amlodipin-bezylat als Wirkstoff enthaltenden Tabletten sicherstellt, wurden 10 mg Wirkstoff enthaltende Tabletten mit Hilfe unterschiedlicher Direkttablettierungsfüllstoffe hergestellt, und es wurden die Kompaktierbarkeitscharakteristika der Tabletten untersucht. Der Kontaminationsgehalt wurde vor und nach dem Unterwerfen der Tabletten an eine thermische Beanspruchung von 60°C während 4 Tagen gemessen.
Die Zusammensetzungen der Tabletten und die Resultate der Untersuchungen sind in Tabelle I weiter unten angegeben. Tabelle 1 Messergebnisse unterschiedlicher Pulvergemische (Zusammensetzung, Kompaktierbarkeit, Kontaminationsgehalt)

Kompressionskraft Tablettengewicht: 400 mg

In der Zusammensetzung der Tablette wurde Kalziumphosphat für spezifische Füllstoffe, die für das Direktpressen geeignet sind, substituiert. Als mikrokristalline Cellulose wurde Avicel PH 102 von der Firma FMC, als Lactose Lactose DCL 11 von der Firma DMV, als Mannitol Perlitol 200, erhältlich von der Firma Roquett, als Maisstärke 1500 von der Firma Colorcon angewandt.
Für die Herstellung von Tabletten wurden die Bestandteile in einem Schwerkraftmischer homogenisiert und auf einer Einzel-Stempel-Tablettierungsmaschine, Typ Fette E XI, unter verschiedenen Presskräften gepresst. Die Tabletten hatten einen Durchmesser von 10 mm und ein Gewicht von 400 mg. Die physikalischen Parameter der Tabletten wurden durch HPLC auf Basis der Pharmakopöe 24 der Vereinigten Staaten (USP 24), Abschnitt "Amlodipine-Tablets", gemessen. Um die Wirkung der Exzipienzien auf die chemische Stabilität des Wirkstoffs zu bewerten, wurden die Tabletten bei einer Temperatur von 60°C 4 Tage lang gelagert und die chemische Analyse wurde wiederholt.
Auf Basis der in Tabelle 1 gezeigten Testresultate sind im Falle der aus dem Stand der Technik bekannten Zusammensetzung die physikalischen Parameter der Tabletten zufrieden stellend, deren chemische Stabilität dagegen ist schlecht. Beim Lagern der Tabletten für 4 Tage bei einer Temperatur von 60°C weist die Menge der Oxidationsprodukte, gemessen durch HPLC, einen Peak bei etwa 8 Minuten auf und nähert sich der zulässigen Obergrenze von 0,5 %. Im Falle der anderen bewerteten, direkt pressbaren Exzipienzien nahm die Menge des Oxidationsprodukts nicht zu im Vergleich mit dem Anfangswert, im Fall von Lactose dagegen (Versuch 3) trat eine neue unbekannte Kontamination in einer Menge von 0,25 % auf, was eine Inkompatibilität zwischen dem Wirkstoff und Lactose vermuten lässt. Bei der Anwendung von Stärke 1500 legte die Maisstärke ein direktes Pressen nahe, die mechanischen Eigenschaften der Tabletten waren schwach mit einer geringen Bruchfestigkeit und einer sehr hohen Bröckligkeit. Tabletten mit den relativ gesehen vorteilhaftesten Eigenschaften wurden erhalten, als mikrokristalline Cellulose (Versuch 2) verwendet wurde. Im letzteren Fall wurden nämlich Tabletten, welche die höchste Bruchfestigkeit und die kürzeste Zerfallszeit zeigten, unter Anwendung einer geringen Kompressionskraft von 4 bis 6 kN erhalten. Das Problem ist, dass im Falle der Anwendung von höheren Kompressionskräften eine laminare Entmischung der Tabletten auftrat, sodass eine weitere Modifizierung der Zusammensetzung erforderlich wurde.
Während der Untersuchung, die auf das Einstellen einer geeigneten Zusammensetzung der Amlodipin-bezylat-Tabletten abzielte, stellten wir überraschend fest, dass eine Laminierung durch Verringern der Menge der mikrokristallinen Cellulose, die per se eine sehr gute Komprimierbarkeit besitzt, oder durch Anwenden einer Menge von etwa 0,5 Gew.-% kolloidalem Siliciumdioxid in der Zusammensetzung eliminiert werden kann. Die Verringerung der Menge an mikrokristalliner Cellulose führt auch zu einer beträchtlichen Verringerung der Gewichte der Tabletten, was weitere Vorteile mit sich bringt. Erstens kann eine Einsparung bei den Herstellungskosten erzielt werden. Ferner wird als eine Folge der kleineren Tablettengrößen das Schlucken der Tabletten erleichtert, insbesondere im Falle von Amlodipin-bezylat enthaltenden Tabletten, was 10 mg Amlodipin-Base entspricht. Die Verringerung der Menge an mikrokristalliner Cellulose ist jedoch beschränkt durch die Tatsache, dass das Gewicht der Tabletten, welche die geringste Menge an Amlodipin-bezylat enthalten, was 2,5 mg Amlodipin-Base entspricht, nicht weniger als etwa 60 bis 70 mg, vorzugsweise etwa 70 mg betragen darf. Genau gesagt, die Untergrenze des Tablettengewichts wird durch die physisch von den Patienten bewältigbare Tablettengröße bestimmt. Dies bedeutet in der Regel eine runde Tablette von 6 bis 7 mm Durchmesser, und die zu diesem Durchmesser gehörende angemessene Höhe von etwa 2,5 mm wird optimal durch ein Tablettengewicht von etwa 60 bis 70 mg gewährleistet.
Gemäß einen Aspekt der vorliegenden Erfindung werden Amlodipin-bezylat-Tabletten mit einer verbesserten Stabilität des Wirkstoffes und einem verringerten Gewicht, welche mikrokristalline Cellulose, ein Gleitmittel und ein Sprengmittel enthalten, bereitgestellt, welche 4–6 Gew.-% Amlodipin-bezylat als Wirkstoff zusammen mit 87 bis 94 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, 1–5 Gew.-% Sprengmittel, 0,5 bis 1,5 Gew.-% eines Gleitmittels und 0,2 bis 1,0 Gew.-% kolloidales Siliciumdioxid umfassen.
Das Gewicht der größten Tabletten, die Amlodipin-bezylat in einer Menge enthalten, die 10 mg freier Amlodipin-Base entspricht, beläuft sich auf 240 bis 280 mg, vorzugsweise etwa 280 mg.
Gemäß unseren Untersuchungen wurde festgestellt, dass die vorteilhaftesten Amlodipin-bezylat-Tabletten sowohl in Bezug auf die Tablettenherstellung oder die physikalischen Parameter der Tablette als auch die chemische Stabilität des Wirkstoffs solche sind, dass sie etwa 5 Gew.-% Amlodipin-bezylat, etwa 90 Gew.-% mikrokristalline Cellulose, etwa 3 Gew.-% eines Sprengmittels (vorzugsweise Natriumcarboxymethyl-Stärke), etwa 1 Gew.-% eines Gleitmittels (vorzugsweise Magnesi umstearat) und etwa 0,5 Gew.-% eines Gleitmaterials, vorzugsweise kolloidales Siliciumdioxid, enthalten. Statt Natriumcarboxymethyl-Stärke können Natrium- oder Kalziumcarboxymethylcellulose, Crospovidon oder gering substituierte Hydroxypropylcellulose (L-HPC) ebenfalls als Sprengmittel für die Tabletten gemäß der Erfindung verwendet werden. Als Gleitmittel an Stelle von Magnesiumstearat kann Kalziumstearat ebenfalls zur Anwendung kommen.
Gemäß einem weiteren Aspekt der vorliegenden Erfindung wird die Herstellung von Amlodipin-bezylat-Tabletten mit einer verbesserten Stabilität des Wirkstoffs und einem verringerten Gewicht bereitgestellt, welche das Homogenisieren von 4–6 Gew.-% Amlodipin-bezylat, 87 bis 94 Gew.-% mikrokristalliner Cellulose, 1 bis 5 Gew.-% eines Sprengmittels, 0,5 bis 1,5 Gew.-% eines Gleitmittels und 0,2 bis 1,0 Gew.-% kolloidalem Siliciumdioxid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tabletten, durch eine Pulvermischtechnik und Pressen von Tabletten aus dem so erhaltenen Pulvergemisch umfasst.
Es lässt sich erkennen, dass die Herstellung der Amlodipin-bezylat-Tabletten gemäß der Erfindung sehr einfach ist. Die Bestandteile werden in einem geeigneten Verhältnis pulverisiert und homogenisiert, und aus dem so erhaltenen Homogenisat können Tabletten, welche die gewünschte Menge des Wirkstoffs enthalten, auf einer Tablettierungsmaschine eines beliebigen Typs gepresst werden. Entsprechend unseren Untersuchungen erwiesen sich die folgenden Zusammensetzungen als sehr vorteilhaft:
Die oben spezifizierten Zusammensetzungen haben nur Beispielcharakter, eine Veränderung der Mengen der einzelnen Komponenten von etwa +/- 20 % führt nicht zu einer Verminderung der Qualität der Tabletten.
Im Fall von identischen Wirkstoffgehalten haben die Amlodipin-bezylat-Tabletten gemäß der Erfindung ein wesentlich geringeres Gewicht als die bekannten Tabletten. Somit wurde eine verbesserte therapeutische Anwendbarkeit erreicht, insbesondere wenn Tabletten, die höhere Mengen des Wirkstoffs enthalten und eine größere Größe aufweisen, hergestellt werden. Daneben ist die Herstellung solcher Tabletten wirtschaftlicher. Die Stabilität des Wirkstoffs in den Tabletten gemäß der Erfindung erfüllt die strengsten Anforderungen der Pharmakopöen.
Weitere Details der vorliegenden Erfindung sind in den nachfolgenden Beispielen zu finden, ohne den Schutzumfang auf die Beispiele zu beschränken.
Beispiel 1
Herstellung von 10 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten
Chargengröße: 100 000 Tabletten (140 kg)
Technik: Direktpressung aus einem Homogenisat Zusammensetzung einer Charge: A./Vormischung:

Amlodipin-bezylat 1,39 kg

Mikrokristalline Cellulose PH 102 FMC 8,36 kg

Aerosil 200 0,15 kg

B./Homogenisat

Mikrokristalline Cellulose PH102 FMC 17,00 kg

Primojel (Natriumcarboxymethyl-Stärke) 0,80 kg

Magnesiumstearat 0,30 kg
Während der Herstellungsprozedur werden die für die Vormischung abgemessenen Bestandteile manuell in einem Behälter aus nicht-rostendem Stahl homogenisiert. Danach wird etwa die Hälfte der Menge der mikrokristallinen Cellulose in eine 100-Liter-Trommel geschüttet, die Vormischung, das Primojel, das Magnesiumstearat und schließlich die restliche Menge der mikrokristallinen Cellulose werden zugegeben und die Komponenten werden durch Rotieren lassen der Trommel mit Hilfe einer geeigneten Vorrichtung homogenisiert. Das Homogenisat wird zu Tabletten von 280 mg auf einer Tablettierungsmaschine vom Manesty Betapress-Typ unter Verwendung von Tablettierungsstempeln mit flachem Rand von 10 mm Durchmesser gepresst. Jede Tablette enthielt 13,9 mg Amlodipin-bezylat, was 10 mg Amlodipin-Base entspricht.
Die wichtigsten Parameter der Tabletten sind wie folgt:
Die Tabletten wurden in einer braunen Flasche, die mit einem Polyethylen-Verschluss verschlossen war, 3 und 6 Monate bei einer Temperatur von 30°C unter einer relativen Feuchtigkeit von 60 % bzw. bei einer Temperatur von 40°C unter einer relativen Feuchtigkeit von 75 % aufbewahrt.
Nach der Lagerung waren die wichtigsten Parameter wie folgt:
Kontamination (HPLC):

Auflösung des Wirkstoffs (%):
Auflösungsvorrichtung: Ph. Eur.-Rührarm, 50 U/min
Auflösungsmedium: 900 ml 0,1 N Chlorwasserstoff

Auf Basis der oben genannten Versuche lässt sich feststellen, dass sowohl die Qualität als auch die Stabilität der 10 mg Wirkstoff enthaltenden Amlodipin-Tabletten, die erfindungsgemäß hergestellt werden, völlig zufrieden stellend sind.
Beispiel 2
Herstellung von 5 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten
Für die Herstellung von 5 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten wurde das Homogenisat wie in Beispiel 1 beschrieben hergestellt. Danach wurden 14,0 kg Homogenisat abgemessen und zu Tabletten, die 140 mg wogen, auf einer Tablettierungsmaschine vom Manesty Betapress-Typ unter Verwendung von Tablettierungs stempeln mit flachem Rand von 8 mm Durchmesser gepresst. Jede Tablette enthielt 6,95 mg Amlodipin-bezylat, was 5,0 mg Amlodipin-Base entspricht.
Die wichtigsten Parameter der Tabletten sind wie folgt:
Die Tabletten wurden in einer braunen Flasche, die mit einem Polyethylen-Verschluss verschlossen war, 3 und 6 Monate bei einer Temperatur von 30°C unter einer relativen Feuchtigkeit von 60 % bzw. bei einer Temperatur von 40°C unter einer relativen Feuchtigkeit von 75 % aufbewahrt.
Nach der Lagerung waren die wichtigsten Parameter wie folgt:
Kontamination (HPLC):

Auf Basis der oben genannten Versuche lässt sich feststellen, dass sowohl die Qualität als auch die Stabilität der 5 mg Wirkstoff enthaltenden Amlodipin-Tabletten, die erfindungsgemäß hergestellt wurden, völlig zufrieden stellend sind.
Beispiel 3
Herstellung von 2,5 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten
Für die Herstellung von 2,5 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten wurde die Hälfte der Menge des Homogenisats, das für die Herstellung der 5 mg Amlodipin enthaltenden Tabletten gemäß Beispiel 2 zubereitet wurde, verwendet. Aus dem Homogenisat, das 14,0 kg wog, wurden 70 mg wiegende Tabletten auf einer Tablettierungsmaschine vom Manesty Betapress-Typ unter Verwendung von Tablettierungsstempeln mit flachem Rand von 6 mm Durchmesser gepresst. Jede Tablette enthielt 3,475 mg Amlodipin-bezylat, was 2,5 mg Amlodipin-Base entspricht.
Die wichtigsten Parameter der Tabletten sind wie folgt:
Die Tabletten wurden in einer braunen Flasche, die mit einem Polyethylen-Verschluss verschlossen war, 3 und 6 Monate bei einer Temperatur von 30°C unter einer relativen Feuchtigkeit von 60 % bzw. bei einer Temperatur von 40°C unter einer relativen Feuchtigkeit von 75 % aufbewahrt.
Nach der Lagerung waren die wichtigsten Parameter wie folgt:
Kontamination (HPLC):

Auf Basis der oben genannten Versuche lässt sich feststellen, dass sowohl die Qualität als auch die Stabilität der 2,5 mg Wirkstoff enthaltenden Amlodipin-Tabletten, die erfindungsgemäß hergestellt werden, völlig zufrieden stellend sind.

Claims

Amlodipin-bezylat-Tabletten mit verbesserter Stabilität des Wirkstoffs und verringertem Gewicht, mikrokristalline Cellulose, ein Gleitmittel und ein Sprengmittel enthaltend, aufweisend 4–6 Gew.% Amlodipin-bezylat als Wirkstoff zusammen mit 87–94 Gew.% mikrokristalliner Cellulose, 1–5 Gew.% eines Sprengmittels, 0,5–1,5 Gew.% eines Gleitmittels und 0,2–1,0 Gew.% kolloidalem Siliciumdioxid.
Tabletten wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Tabletten 60–80 mg wiegen und einen Wirkstoffgehalt haben, der 2,5 mg Amlodipin-Base entspricht.
Tabletten wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Tabletten 120–160 mg wiegen und einen Wirkstoffgehalt haben, der 5 mg Amlodipin-Base entspricht.
Tabletten wie in Anspruch 1 beansprucht, wobei die Tabletten 240–320 mg wiegen und einen Wirkstoffgehalt haben, der 10 mg Amlodipin-Base entspricht.
Verfahren zur Herstellung von Amlodipin-bezylat-Tabletten wie in Anspruch 1 beansprucht, aufweisend ein Homogenisieren von 4–6 Gew.% Amlodipin-bezylat, 87–94 Gew.% mikrokristalliner Cellulose, 1–5 Gew.% eines Sprengmittels, 0,5–1,5 Gew.% eines Gleitmittels und 0,2-1,0 Gew.% kolloidalem Siliciumdioxid, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tabletten, mittels einer Pulvermischtechnik, und Pressen von Tabletten aus dem so erhaltenen Pulvergemisch.
Verfahren wie in Anspruch 5 beansprucht, aufweisend das Pressen von Tabletten, die Amlodipin-bezylat in einer 2,5 mg, 5 mg oder 10 mg Amlodipin-Base entsprechenden Menge enthalten, aus dem Pulvergemisch.