DE60211916T2 - Synergistische füllzusammensetzung - Google Patents

Description

• HINTERGRUND DER ERFINDUNG
• 1. Gebiet der Erfindung
• Diese Erfindung betrifft pharmazeutische Tablettenherstellung, genauer gesagt eine synergistische Füllstoffzusammensetzung, die bei niedrigen Verdichtungskräften größere Tablettenhärte und geringe Brüchigkeit bereitstellt, ohne die Tabletten größer zu machen.
• 2. Beschreibung des Stands der Technik
• Viele im Handel erhältliche Füllmaterialien, einschließlich mikrokristalliner Cellulose und silicifizierter mikrokristalliner Cellulose, werden bei der Herstellung von pharmazeutischen Tabletten eingesetzt. Solche Materialien sind in Tobyn, M.J. in Int. J. of Pharmaceutics 169, 183–194 (1998) beschrieben. Aber Arzneimittel, die schwer zu komprimieren sind, erfordern Tablettiermaschinen, die mit hohen Verdichtungskräften betrieben werden können, um geeignete Härte und geringe Brüchigkeit bereitzustellen. Außerdem können große Mengen des Füllstoffs erforderlich sein, um diese Ergebnisse zu erzielen, was die Tabletten unvorteilhafterweise größer macht.
• Demgemäß besteht ein Ziel dieser Erfindung in der Bereitstellung einer Füllstoffzusammensetzung zur Arzneimitteltablettierung aus zwei Komponenten, die bei vorgegebener Verdichtungskraft in Bezug auf die Steigerung der Härte und Verringerung der Brüchigkeit von pharmazeutischen Tabletten synergistisch wirken, ohne die Tabletten größer zu machen.
• Dieses und weitere Ziele und Merkmale der Erfindung gehen aus der folgenden Beschreibung der Erfindung hervor.
• FIGUREN
• 1 ist eine grafische Darstellung der Tablettenhärte (kp) über der Konzentration (Gew.-%) von PVP-VA-Copolymer in einer Zusammensetzung mit silicifizierter mikrokristalliner Cellulose (silicifiziertes MCC/ProSolv^® bei vorgegebener Verdichtungskraft.
• 2 ist eine ähnliche grafische Darstellung für Gemische aus Copolymer und mikrokristalliner Cellulose (MCC 102).
• 3 ist eine ähnliche grafische Darstellung für eine Arzneimitteltablette aus 67 Gew.-% Acetaminophen (APAP) und silicifizierter mikrokristalliner Cellulose mit und ohne PVP/VA-Copolymer.
• 4 ist eine ähnliche grafische Darstellung wie in 3 für eine Zusammensetzung, die mikrokristalline Cellulose enthält.
• 5 ist eine ähnliche grafische Darstellung für 60 % Aspirin und silicifizierte Mikrocellulose mit und ohne PVP/VA-Copolymer.
• 6 ist eine ähnliche grafische Darstellung für eine Arzneimitteltablette mit 60 Gew.-% Aspirin und einem Gemisch aus mikrokristalliner Cellulose (MCC 102) mit und ohne PVP/VA-Copolymer.
• 7 ist eine ähnliche grafische Darstellung wie in 6 für eine Arzneimitteltablette mit 67 Gew.-% Diltiazem-HCl als Modellarzneimittel.
• ZUSAMMENFASSUNG DER ERFINDUNG
• Was hierin beschrieben wird, ist eine synergistische Füllstoffzusammensetzung zur Herstellung von pharmazeutischen Tabletten mit hoher Härte und geringer Brüchig keit, ohne dass die Tablette größer wird, umfassend (a) ein PVP-VA-Copolymer und (b) silicifizierte mikrokristalline Cellulose.
• Bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, worin (b) eine silicifizierte mikrokristalline Cellulose ist; und (a) in einer Menge von etwa 5–30 %, insbesondere 10–20 %, enthalten ist.
• Weitere bevorzugte Zusammensetzungen sind solche, worin (a), bezogen auf das Gewicht, 80–60 % PVP und 20–40 % VA umfasst.
• DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
• In dieser Erfindung werden synergistische Füllstoffzusammensetzungen aus (a) Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymeren und (b) mikrokristalliner Cellulose, vorzugsweise silicifizierter mikrokristalliner Cellulose, für solche Füllstoffe enthaltende, tablettierte Arzneimittel bereitgestellt, die für eine synergistische Erhöhung der Härte und eine synergistische Verringerung der Brüchigkeit sorgen. Diese Ergebnisse werden hierin mit nur einer minimalen Menge der Füllstoffzusammensetzung erzielt, ohne die Tablettengröße zu erhöhen.
• Die Erfindung wird nun unter Bezugnahme auf die in den Zeichnungen dargestellten Versuchsergebnisse näher beschrieben.
• Demgemäß sind die 1 und 2 grafische Darstellungen der Tablettenhärte (kp) über der Konzentration (Gew.-%) von PVP-VA-Copolymer in einer Zusammensetzung mit mikrokristalliner Cellulose bei einer vorgegebenen Verdichtungskraft von 2000, 4000 und 6000 Pfund. Wie in den 1 und 2 gezeigt wird, sorgt die Zusammensetzung der Erfindung für eine synergistische Steigerung der Tablettenkomprimierbarkeit (Härte) bei Erhöhung der Konzentration von PVP-VA-Copolymer in der Zusammensetzung auf bis zu etwa 30 Gew.-% PVP/VA-Copolymer, was sich anhand der konvexen Form der Kurve zeigt. Die maximale synergistische Wirkung wird bei etwa 20 Gew.-% PVP-VA-Copolymer erzielt. Weitere Erhöhung des Copolymergehalts führt zu nur geringfügiger Verbesserung der Tablettenhärte.
• Diese Ergebnisse stehen im Gegensatz zu jenen der jeweiligen Komponenten alleine oder eines PVP-VA-Copolymers mit anderen bekannten Füllstoffen, wie z.B. Lactose oder Dicalciumphosphat, wo bei steigender Copolymerkonzentration lediglich eine lineare Härteerhöhung beobachtet wird.
• Die mikrokristalline Cellulosekomponente der Zusammensetzung ist im Handel als ProSolv^® (silicifizierte mikrokristalline Cellulose) und als MCC 102 (mikrokristalline Cellulose) erhältlich.
• Die hierin dargelegten vorteilhaften Ergebnisse für die Zusammensetzung der Erfindung wurden gleichermaßen für Arzneimittel erzielt, die schwer zu kleinen Tabletten zu verdichten sind, ohne dass eine überschüssige Menge an Füllstoff/Bindemittel verwendet wird. Solch große Mengen an Füllstoff/Bindemittel würden eine Formulierung des Arzneimittels zu hochdosierten Tabletten ausschließen.
• In den 3 und 4 ist die Herstellung von arzneimittelhältigen Tabletten mit der Zusammensetzung der Erfindung unter Verwendung von Acetaminophen als Modellarzneimittel dargestellt.
• ZUSAMMENSETZUNGEN VON ARZNEIMITTELTABLETTEN (GEW.-%)
• 3–4
• 67 APAP
• 30 Copolymer (25 Cellulose + 5 PVP/VA)
• 2 PVPP (XL)
• 0,5 SiO₂ (Kolloid)
• 0,5 Mg-Stearat
• 100
• 5–6
• 60 Aspirin
• 37 Copolymer (27 + 10)
• 2 PVPP (XL)
• 0,5 SiO₂
• 0,5 Mg-Stearat
• 100
• 7
• 65 Diltiazem-HCl
• 32 Copolymer (22 + 10)
• 2 PVPP (XL)
• 0,5 SiO₂
• 0,5 Mg-Stearat
• 100
• Ähnliche synergistische Effekte wurden bei Tabletten, die Aspirin (5 und 6) und Diltiazem-HCl (7) als Modellarzneimittel erhalten.
• Zusammenfassend stellt die erfindungsgemäße Zusammensetzung hierin Arzneimitteltablettierungsformulierungen mit synergistischer Wirkung bereit, und das selbst aus schwer zu verdichtenden Arzneimitteln. Die beobachtete Härte reicht aus, um eine Beschädigung der Tablette bei Weiterverarbeitung der Tablette, einschließlich der Beschichtung und Verpackung, zu verhindern. Die hierin erzielte Tablettenhärte beträgt vorzugsweise zumindest 3 kp, und ihre Brüchigkeit liegt bei < 0,7 %, üblicherweise < 5 %. Beide Eigenschaften zeigen eine neue und verbesserte Zusammensetzung auf dem Gebiet der Arzneimitteltablettierung an.

Claims (5)

1. Synergistische Füllstoffzusammensetzung, bestehend aus (a) 5–30 Gew.-% PVP-VA-Copolymer mit einer Zusammensetzung aus 80–60 Gew.-% PVP und 20–40 Gew.-% VA und (b) silicifizierter mikrokristalliner Cellulose.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin (a) in einer Menge von 10–20 Gew.% enthalten ist.
3. Pharmazeutische Tablette, umfassend eine synergistische Füllstoffzusammensetzung nach Anspruch 1 und ein Arzneimittel.
4. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 3, worin das Arzneimittel ein normalerweise schwer zu pressendes Arzneimittel ist.
5. Pharmazeutische Tablette nach Anspruch 3 oder 4, worin die Tablettenhärte bei einer Druckkraft von 2000, 4000 und 6000 Pfund (907,18, 1814,37 und 2721,55 kg) zumindest 3 kp (29,42 N) beträgt und die Tablettenbrüchigkeit < 0,7 ist.