DE3688674T2 - Hydroxypropylcelluloseether enthaltende Mittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe. - Google Patents

Hydroxypropylcelluloseether enthaltende Mittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe.

Info

Publication number
DE3688674T2
DE3688674T2 DE86308985T DE3688674T DE3688674T2 DE 3688674 T2 DE3688674 T2 DE 3688674T2 DE 86308985 T DE86308985 T DE 86308985T DE 3688674 T DE3688674 T DE 3688674T DE 3688674 T2 DE3688674 T2 DE 3688674T2
Authority
DE
Germany
Prior art keywords
weight
cellulose ether
formulation according
ether
sieve
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
DE86308985T
Other languages
English (en)
Other versions
DE3688674D1 (de
Inventor
Daniel A Alderman
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Dow Chemical Co
Original Assignee
Dow Chemical Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=25174902&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=DE3688674(T2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Dow Chemical Co filed Critical Dow Chemical Co
Application granted granted Critical
Publication of DE3688674D1 publication Critical patent/DE3688674D1/de
Publication of DE3688674T2 publication Critical patent/DE3688674T2/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Polysaccharides And Polysaccharide Derivatives (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Jellies, Jams, And Syrups (AREA)
  • General Preparation And Processing Of Foods (AREA)

Description

  • Diese Erfindung betrifft feste pharmazeutische Formulierungen zur anhaltenden Freisetzung, insbesondere Tabletten, die hydrophilen polymeren Celluloseether enthalten.
  • Polymere Zusammensetzungen wurden weit verbreitet als Grundmatrix für gepreßte Tabletten verwendet. Solche Tabletten enthalten typischerweise mindestens ein Medikament oder Vitamin, dessen Freisetzungsgeschwindigkeit in das System durch die Grundmatrix verzögert oder kontrolliert wird. Tabletten zur kontrollierten Freisetzung sind wünschenswert, da sie eine Methode zur Abgabe einer lange anhaltenden Dosis in einer einzigen Verabreichung ohne Überdosis für den Patienten darstellen.
  • Typischerweise verwendet man eine wirksame Menge der Polymermatrix-zusammensetzung. Es ist wünschenswert, eine so geringe Menge der Polymerzusammensetzung wie möglich zu verwenden, um für das gewünschte Freisetzungsprofil zu sorgen, so daß eine minimale Dosismenge oder gute Preßeigenschaften erhalten werden. Für solche Anwendungen wird günstigerweise eine stark hydrophile Polymerzusammensetzung verwendet. Eine solche Zusammensetzung zeigt eine schnelle Hydratisierung und bildet eine Gel-artige Schicht in der Tablette, durch die der Wirkstoff in das System freigesetzt wird. Ein Beispiel einer bevorzugten hydrophilen Polymerzusammensetzung ist ein Celluloseether, der als METHOCEL K4M und K15M von The Dow Chemical Company vertrieben wird und eine Hydroxypropoxyl-Substitution zwischen 4 und 12 Gew.-% und eine Methoxyl-Substitution zwischen 19 und 25 Gew.-% aufweist.
  • US-A-4,369,172 offenbart, daß Hydroxypropylmethylcelluloseether mit einem Hydroxypropoxylgehalt von 9 bis 12 Gew.-% und einem Molekulargewicht-Zahlenmittel von weniger als etwa 50.000 für die beste anhaltende Freisetzung sorgen. Weiterhin wird die Wirkung der Hydratisierung und Gelbildung zugunsten der chemischen Zusammensetzung der Hydroxypropylmethylcellulose in den Hintergrund gestellt.
  • Celluloseether wie etwa METHOCEL K sind wünschenswerte Polymermatrix-Zusammensetzungen, da sie von natürlich vorkommender Cellulose stammen und frei-fließende, leicht preßbare Pulver sind. Unglücklicherweise zeigen nicht alle Celluloseether eine schnelle Hydratisierung und ergeben daher kein gewünschtes Freisetzungsprofil für gepreßte Tabletten. Hydroxypropylcellulose ist kommerziell beispielsweise in Form von Körnern erhältlich. Solche Körner eignen sich nicht zum Pressen von Tabletten und zeigen keine schnelle Hydratisierung.
  • JP-A-79-74855 offenbart die Verwendung von wasserlöslichen Cellulosederivaten mit einer feinen Teilchengröße als Tablettenbindemittel. Das Pulver wird durch Sprühtrocknen einer Lösung des Cellulosederivats gebildet und weist einen mittleren Durchmesser von weniger als 20 Mikrometer, vorzugsweise von weniger als 15 Mikrometer auf. In einem Beispiel werden Tabletten durch Verpressen von Körnern hergestellt, die 73 Gew.-% Penicillin, 22,5 Gew.-% Laktose, 4 Gew.-% der feinteiligen Hydroxypropylcellulose und 0,5 Gew.-% Magnesiumstearat enthalten. Es wird nicht gelehrt, daß die feine Teilchengröße eine Verzögerung bei der Freisetzung von Wirkstoff aus den Tabletten bewirkt.
  • US-A-3852421 offenbart die Verwendung bestimmter wasserunlöslicher Hydroxyalkyl- und Hydroxyalkylalkylcellulosen als Vehikel zur Förderung der Tablettenauflösung. Es ist erforderlich, daß die Cellulosederivate durchschnittlich insgesamt 0,1 bis 1,30 Mol substituierte Hydroxyalkylgruppen und Alkylgruppen pro wasserfreien Glucoseeinheiten, 0,05 bis 1 Mol substituierte Hydroxyalkylgruppen pro wasserfreie Glucoseeinheit und durchschnittlich 0 bis 1,0 Mol substituierte Alkylgruppen pro wasserfreie Glucoseeinheit besitzen. Es ist bevorzugt, Cellulosederivate als Teilchen mit einer feinen Größe zu verwenden, so daß mindestens 90 % kleiner als 100 Mikrometer, vorzugsweise kleiner als 80 Mikrometer sind, um die Auflösungsdauer zu verringern.
  • Research Disclosure Nr. 25914 offenbart, daß die Freisetzung eines Wirkstoffs aus einer Tablette zur anhaltenden Freisetzung, die einen Hydroxypropylmethylcelluloseether (HPMC) spezifizierter Qualität umfaßt, durch Verringerung der Teilchengröße des Celluloseethers verzögert wird. Insbesondere ist es erforderlich, daß der Celluloseether eine Hydroxypropoxyl-Substitution von etwa 7 bis etwa 12 Gew.-%, eine Methoxyl-Substitution von etwa 28 bis etwa 30 Gew.-% und ein Molekulargewicht-Zahlenmittel von mindestens 15.000 aufweist. Mindestens etwa 90 Gew.-%, vorzugsweise mindestens etwa 95 Gew.-% der Teilchen des Celluloseethers müssen ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb passieren. Es wird nicht gelehrt, daß diese Teilchengröße die Tablettenauflösung verzögern würde, wenn man andere Celluloseether verwendet. Da die Beschreibung des Standes der Technik in diesem Dokument auf Celluloseether mit einer Hydroxypropoxyl-Substitution von etwa 4 bis etwa 12 Gew.-% und einer Methoxyl-Substitution von etwa 19 bis etwa 25 Gew.-% verweist, wird im Gegenteil klar gelehrt, daß eine Hydroxypropoxyl- und insbesondere eine Methoxyl-Substitution für die länger anhaltende Freisetzung kritisch ist. Es wird in einer Liste geeigneter Tablettenbindemittel auf Hydroxypropylcellulose verwiesen, es wird aber nicht gelehrt, daß diese Bindemittel in einer ungebräuchlichen Teilchengröße verwendet werden sollten.
  • Noch ein weiterer Faktor, der die Eigenschaften der Tablette beeinflußt, sind die chemischen Charakteristika des verwendeten Wirkstoffs. Bestimmte Polymere können für manche Wirkstoffe vorteilhaft verwendet werden, aber nicht für andere. Der Grad der Wasserlöslichkeit des Wirkstoffs, das Molekulargewicht und der Diffusionskoeffizient in einer hydratisierten Polymergelschicht können kritisch sein.
  • Es wäre wünschenswert, weitere Celluloseether-Polymermatrix- Materialien zu besitzen, die ausreichende Freisetzungsprofile zur Verwendung in pharmazeutischen Formulierungen, wie etwa insbesondere Tabletten ergeben.
  • Die vorliegende Erfindung stellt eine feste pharmazeutische Formulierung zur anhaltenden Freisetzung zur oralen Verabreichung bereit, umfassend mindestens einen Wirkstoff, 5 bis 90 Gew.-% einer polymeren Grundmatrix, die einen wasserlöslichen Celluloseether und gegebenenfalls ein hydrophiles Kolloid umfaßt, und gegebenenfalls ein oder mehrere Trägermittel oder Vehikel, dadurch gekennzeichnet, daß der Celluloseether Hydroxypropylcelluloseether mit einer Hydroxypropoxyl-Substitution von 20 bis 80 Gew.-% und einer feinen Teilchengröße ist, so daß mindestens 50 Gew.-% der Celluloseether-Teilchen ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb passieren können.
  • Die Formulierung wird durch inniges Vermischen einer wirksamen Menge von mindestens einem Wirkstoff in Form eines Pulvers mit einer funktionell wirksamen Menge eines feinteiligen Hydroxypropylcelluloseethers hergestellt. Der Celluloseether ist in Form eines Pulvers. Sofern vorhanden, werden die fakultativen Inhaltsstoffe ebenfalls, vorzugsweise als Pulver, zugesetzt. Das innige Gemisch wird zur Bildung einer festen Tablette Preßbedingungen unterworfen. Die Celluloseether-Zusammensetzung ist ausreichend fein, daß die Freisetzung der Wirkstoffzusammensetzung aus der festen Tablette bei Kontakt mit einer wäßrigen sauren Umgebung bei 37ºC länger verzögert wird verglichen mit einer Tablette, die mit einer chemisch identischen aber gröberteiligen Hydroxypropylcelluloseether-Zusammensetzung formuliert wurde.
  • Diese Erfindung eignet sich zur Bereitstellung fester pharmazeutischer Formulierungen, die mindestens einen therapeutischen Wirkstoff mit einem Celluloseether aufweisen, der anhaltende Freisetzungseigenschaften zeigt, und gegebenenfalls auch Trägermittel und Vehikel aufweist.
  • Die erfindungsgemäße Hydroxypropylcelluloseether- Zusammensetzung (HPC) besitzt eine ausreichende Hydroxypropoxyl-Substitution, um das Polymer wasserlöslich zu machen. Ein solcher Anteil kann variieren und reicht typischerweise von 20 bis 80 Gew.-% und vorzugsweise von 40 bis 80 Gew.-%, wie in der National Formulary beschrieben ist. Solche Celluloseether können durch Reaktion von Propylenoxid mit Alkalicellulose hergestellt werden. Hydroxypropylcelluloseether ist kommerziell unter dem Markennamen KLUCEL von Hercules und NISSO HPC von Nippon Soda ohne weiteres erhältlich.
  • Die erfindungsgemäße HPC ist in Form eines Pulvers und hat eine ausreichend feine Teilchengröße, daß die Freisetzung von Wirkstoffen aus einer festen Formulierung bei Kontakt mit einer wäßrigen sauren Umgebung bei 37ºC länger verzögert wird verglichen mit einer Tablette, die mit einer chemisch identischen aber gröberteiligen HPC formuliert ist. Typischerweise ist diese Teilchengröße ausreichend, daß die HPC bei Kontakt mit einer wäßrigen Umgebung eine schnelle Hydratisierung zeigt und eine Gel-artige Schicht bildet. Eine solche Teilchengröße kann variieren, auch wenn jede zur Bildung einer Gel-artigen Schicht ausreichende Größe verwendet werden kann, und sie ist typischerweise ausreichend, wenn mindestens 50 Gew.-% der Teilchen ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb passieren können und vorzugsweise, wenn mindestens 70 Gew.-% ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb passieren können.
  • Für Zwecke dieser Erfindung ist der Celluloseether chemisch identisch, wenn er eine Hydroxypropoxyl-Substitution, wie als HPC NF Grad definiert, besitzt und in 2 %-iger wäßriger Lösung eine Viskosität im Bereich von etwa 50 % der Viskosität der feinteiligen Zusammensetzung aufweist. Der Celluloseether ist grob, wenn die Teilchengrößenverteilung einen höheren Gewichtsanteil größerer Teilchen als der feinteilige Celluloseether aufweist.
  • Der Celluloseether ist im wesentlichen wasserlöslich. Im wesentlichen wasserlösliche Ether neigen zur spontanen Dispergierung ihrer Moleküle in den Wassermolekülen
  • Man verwendet eine funktionell wirksame Menge des Celluloseethers. Eine solche Menge ist eine Menge, die zur Verzögerung der Freisetzung des therapeutischen Wirkstoffes ausreicht. Vorzugsweise ist die verwendete Menge die Minimalmenge, die erforderlich ist, um die verzögerte Freisetzung zu ergeben. Eine solche Menge kann variieren und reicht typischerweise von 5 bis 90 Gew.-%, vorzugsweise von 5 bis 25 Gew.-% und am meisten bevorzugt von 10 bis 17 Gew.-%, bezogen auf das Tablettengewicht, obwohl jede funktionell wirksame Menge verwendet werden kann.
  • Die feste pharmazeutische Formulierung, wie etwa z.B. ein pharmazeutisches Arzneimittel oder Vitamin, kann zur Beeinflussung einer Krankheit oral verabreicht werden. Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe können eine wasserlösliche oder eine wasserunlösliche Zusammensetzung sein. Eine wasserlösliche Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, die ihre Moleküle spontan in einem wäßrigen Medium dispergiert, und eine wasserunlösliche Zusammensetzung ist eine Zusammensetzung, welche diese spontane Dispergierung nicht zeigt. Geeignete wasserlösliche Zusammensetzungen umfassen z.B. Aspirin, Theophylin, Pseudoephedrin-HCl, Ascorbinsäure, Riboflavin und andere. Geeignete wasserunlösliche Zusammensetzungen umfassen z.B. Naproxyn, Ibuprofen und andere. Wasserlösliche Zusammensetzungen sind für das erfindungsgemäße Verfahren besonders geeignet, da sie während der Gelbildung zur Auflösung und Diffusion durch die hydratisierte Celluloseetherschicht neigen.
  • Man verwendet mindestens einen therapeutischen Wirkstoff in einer beliebigen wirksamen Dosierungsmenge. Eine solche Menge ist eine ausreichende Menge, um die zu behandelnde Krankheit zu beeinflussen. Die Menge kann gemäß dem verwendeten spezifischen Wirkstoff bzw. den verwendeten spezifischen Wirkstoffen variieren, und solche Variationen gehören zum Wissen des Fachmanns. Typischerweise kann der Wirkstoff bis zu 95 Gew.-% der gepressten Tablette verwendet werden, obwohl man jeden beliebigen Gewichtsanteil verwenden kann.
  • Gegebenenfalls kann in Verbindung mit der erfindungsgemäßen HPC ein zusätzliches hydrophiles Kolloid verwendet werden. Geeignete hydrophile Kolbide sind wasserlösliche Celluloseether wie etwa Hydroxypropylmethylcellulose (HPMC). Es ist nicht kritisch, daß solche fakultativen hydrophilen Kolbide feinteilige Zusammensetzungen sind, obwohl dies für bestimmte Wirkstoffe wünschenswert sein kann. Für solche Zusammensetzungen ist es wünschenswert, daß die HPMC eine ausreichende Teilchengröße besitzt, daß mindestens 70 Gew.-% ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb passieren können und vorzugsweise mindestens 70 Gew.-% ein 140 Mesh (100 Mikrometer) Sieb passieren können. Die als HPMC 2208 USP und HPMC 2910 bezeichneten HPMC sind bevorzugt. Solche HPMC haben einen Hydroxypropoxylgehalt zwischen 4 und 12 Gew.-% und einen Methoxylgehalt zwischen 19 und 30 Gew.-%. Die HPMC können in 2 %-iger wäßriger Lösung eine Viskosität zwischen 100 und 100.000 cps (0,1 bis 100 Pa x 5) zeigen und sind von The Dow Chemical Company unter dem Markennamen METHOCEL ohne weiteres kommerziell erhältlich.
  • Die fakultative HPMC kann in jeder funktionell wirksamen Menge verwendet werden. Eine solche Menge kann variieren und reicht typischerweise von 5 bis 75 Gew.-% des Polymergemisches und bis zu 90 Gew.-% der Tablette in Kombination mit der HPC. Vorzugsweise wird die HPC mit mehr als 30 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht von HPMC und HPC verwendet, da die Fließeigenschaften und dadurch die Preßeigenschaften für die Tablettenherstellung verbessert werden.
  • Typischerweise können Tabletten ein oder mehrere fakultative Trägermittel oder Vehikel wie etwa Verdünnungsmittel oder Füllstoffe, Bindemittel, Schmiermittel, Auflösungshilfen und Gleitmittel enthalten. Verdünner oder Füllstoffe sind Mittel, die für Form- und Bindeeigenschaften sorgen können. Beispiele geeigneter Verdünnungsmittel oder Füllmittel sind Laktose, Mannitol, Saccharose und Maisstärke. Typischerweise können solche Verdünner oder Füllmittel in der Formulierung bis zu 80 Gew.-% und vorzugsweise bis zu 60 Gew.-% verwendet werden. Bindemittel sind Mittel, welche die Komponenten der Tabletten aneinander binden können und werden typischerweise in einem Naßgranulierungsverfahren verwendet. Beispiele geeigneter Bindemittel sind Akazia, Stärke, Gelatine und Polyvinylpyrrolidinon. Typischerweise werden solche Bindemittel von 3 bis 8 Gew.-% verwendet. Schmiermittel sind Mittel, die das Haften an Formwände oder Stanzflächen verhindern können. Beispiele geeigneter Schmiermittel sind Magnesiumstearat und Stearinsäure Solche Schmiermittel werden typischerweise in einer Menge von 0,5 bis 3,0 Gew.-% verwendet. Auflösungshilfen sind Mittel, die das Aufbrechen der Tablette zum geeigneten Zeitpunkt ermöglichen. Beispiele geeigneter Auflösungshilfen sind Maisstärke, Guargummi, Kartoffelstärke und Algininsäure. Gleitmittel sind Zusammensetzungen, die das Fließen des Pulvers unterstützen können. Ein Beispiel eines geeigneten Gleitmittels ist Silikastaub. Typischerweise werden solche Gleitmittel in einer Menge von 0,1 bis 3,0 Gew.-% verwendet.
  • Der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe, der Celluloseether und fakultative Inhaltsstoffe werden in Pulverform gleichmäßig zusammengemischt, um ein homogenes Gemisch zu ergeben. Das Gemisch wird dann gepreßt, um eine feste Tablette zu erhalten. Vor dem Pressen kann das Gemisch einem Naß- oder Trockengranulierungsprozeß ausgesetzt werden. Das Pulver oder das granulierte Gemisch wird in die Form einer Tablettenpresse geführt, und es wird ausreichender Druck zur Bildung einer festen Tablette angelegt. Ein solcher Druck kann variieren und liegt typischerweise im Bereich von 1.000 bis 6.000 psi (7 bis 41 MPa) und ist vorzugsweise etwa 2.000 psi (14 MPa) Kraft. Eine feste Tablette kann unter üblichen Lagerungs- und Handhabungsbedingungen ihre Form im wesentlichen beibehalten. Die Tablette behält ihre feste Form auch nach Verabreichung bei und sorgt für eine anhaltende Freisetzung der aktiven Zusammensetzung durch Diffusion und Zersetzung.
  • Günstigerweise können die Bestandteile für die pharmazeutische Formulierung in einem Trockengranulierungsprozeß oder einem Naßgranulierungsprozeß behandelt werden. In einem Trockengranulierungsprozeß wird das Gemisch vor dem Tablettieren vorgepreßt und zur gewünschten Größe vermahlen. Bei einem Naßgranulierungsprozeß wird das Gemisch vor dem Tablettieren vereinigt und mit einer polymeren Bindemittel- Lösung zu Körnern geformt und dann mit der gewünschten Teilchengröße sortiert und/oder getrocknet. Die Größe des granulierten Gemisches ist für die Freisetzungsrate des Wirkstoffs nicht kritisch. Die Freisetzungsrate wird erfindungsgemäß durch die Teilchengröße des Celluloseethers vor dem Granulieren beeinflußt.
  • Die Tabletten eignen sich zur Verabreichung von einem oder mehreren therapeutischen Wirkstoffen an Menschen. Bei Kontakt mit der wäßrigen, sauren Umgebung, die typischerweise in Menschen vorliegt, lösen sich die Tabletten langsam auf. Typischerweise wird die saure Umgebung durch Magensäfte geliefert und ist etwa bei 37ºC.
  • Feste Tabletten, die mit der erfindungsgemäßen feinteiligen Celluloseether-Zusammensetzung formuliert wurden, besitzen überraschenderweise ein längeres Freisetzungsprofil verglichen mit Tabletten, die mit einer chemisch identischen Celluloseether-Zusammensetzung formuliert wurden, die eine höhere Teilchengrößenverteilung besitzt. Wenn die Cellulose-Zusammensetzung eine ausreichend kleine Teilchengröße hat, so daß mindestens 50 Gew.-% ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb passieren können, sind mindestens eine Stunde, vorzugsweise mindestens zwei Stunden und besonders bevorzugt mindestens 4 Stunden mehr erforderlich, daß die Tabletten ihren Wirkstoff bzw. ihre Wirkstoffe freisetzen, verglichen mit Tabletten, die mit einer chemisch identischen Celluloseether-Zusammensetzung formuliert wurden, die eine Teilchengröße besitzt, worin weniger als 50 Gew.-% ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb passieren können.
  • Die folgenden Beispiele dienen nur zur Veranschaulichung und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken.
    • Beispiel 1
  • Es werden die Teilchengrößenverteilungen von zwei HPC-Proben gemessen und die Ergebnisse sind in Tabelle A dargestellt. TABELLE A Siebgröße Mesh (Mikrometer) Gewichtsprozent zurückgehalten * Kein erfindungsgemäßes Beispiel.
  • Eine Tablette wird unter Verwendung der HPC-Proben aus Tabelle A formuliert. Die Formulierung ist:
  • 68,3 % Laktose Fast Flo (Foremsost McKesson)
  • 16,0 % Pseudoephedrin, HCl-Salz
  • 15 % HPC-Polymer
  • 0,7 % Magnesiumstearat.
  • Die Tabletten haben 750 mg und werden bei 3.000 psi (20,7 MPa) in einer 1/2 Zoll (1,3 cm) Standard-Hohlstanze gepreßt. Die Tabletten werden in einer USP-Rühr-Auflösungsvorrichtung bei 100 UPM in einer 0,1 N HCl-Lösung bei 37ºC aufgelöst. Der in Abhängigkeit von der Zeit aufgelöste Prozentanteil ist in Tabelle B angegeben. TABELLE B Zeit (Stunden) Prozent Auflösung (1) * Kein erfindungsgemäßes Beispiel (1) Prozent Pseudoephedrin, HCl-Salz in der Lösung aufgelöst.
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die verzögerte Freisetzungswirkung, die eine feinteilige (mindestens 50 Gew.-% passieren ein 100 Mesh (150 Mikrometer) Sieb, HPC #1) HPC für einen Wirkstoff ergibt gegenüber der Freisetzung von einer grobteiligen HPC (HPC C-1).
    • Beispiel 2
  • Es werden Tabletten unter Verwendung der HPC von Beispiel 1 in Kombination mit HPMC 2910 und HPMC 2208 hergestellt. Die Tablettenformulierung ist:
  • 78 % Laktose, sprühgetrocknet
  • 9 % HPMC
  • 6 % HPC
  • 5 % Riboflavin
  • 2 % Stearinsäure
  • Die Tabletten haben 1.000 mg und werden bei 3.000 psi (20,7 MPa) in einer 1/2 Zoll (1,3 cm) Standard-Hohlstanze gepreßt. Die Auflösungsraten der Tabletten werden nach der Methode von Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle angegeben. Zeit (Stunden) Prozent Auflösung Test gestoppt * Kein erfindungsgemäßes Beispiel. 2) Besitzt einen Hydroxypropoxylgehalt zwichen 7 und 12 Gew.-%, einen Methoxylgehalt zwischen 28 und 30 Gew.-% und in 2%-iger wäßriger Lösung eine Viskosität von etwa 4.000 cps (4 Pa x s) 3) Besitzt einen Hydroxypropoxylgehalt zwichen 4 und 12 Gew.-%, einen Methoxylgehalt zwischen 19 und 25 Gew.-% und in 2 %-iger wäßriger Lösung eine Viskosität von etwa 4.000 cps (4 Pa x s).
  • Dieses Beispiel veranschaulicht die Vorteile, die eine feinteilige HPC gegenüber bekannten Polymeren zur anhaltenden Freisetzung zeigt.
    • Beispiel 3
  • Eine grobteilige HPC wird zu einer feineren Teilchengröße kugelgemahlen und in der folgenden Tabelle mit einer groben HPC verglichen. Siebgröße Mesh (Mikrometer) Gewichtsprozent zurückgehalten * Kein erfindungsgemäßes Beispiel.
  • Es werden Tabletten gemäß der folgenden Formulierung hergestellt:
  • 56,67 Prozent Laktose
  • 16 Prozent Pseudoephedrin, HCl-Salz
  • 26,67 Prozent HPC
  • 10,67 Prozent Magnesiumstearat.
  • Es werden drei Tabletten hergestellt, eine unter Verwendung von HPC C-2*, eine unter Verwendung der 100 bis 140 Mesh (100 Mikrometer) Fraktion von HPC-2 und eine unter Verwendung der (200 Mesh (< 70 Mikrometer) Fraktion von HPC-2.
  • Die Auflösungsraten der Tabletten werden gemäß der Methode von Beispiel 1 gemessen und die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle gezeigt: Zeit (Stunden) HPC-2 (-100 bis -140 Mesh) (-150 bis -100 Mikrometer) Prozent aufgelöstes HPC C-2* HPC-2 ((-200 Mesh) (E70 Mikrometer) * Kein erfindungsgemäßes Beispiel

Claims (14)

1. Feste pharmazeutische Formulierung zur anhaltenden Freisetzung zur oralen Verabreichung, umfassend mindestens einen Wirkstoff, 5 bis 90 Gew.-% einer polymeren Grundmatrix, die einen wasserlöslichen Celluloseether und gegebenenfalls ein hydrophiles Kolloid umfaßt, und gegebenenfalls ein oder mehrere Trägermittel oder Vehikel, dadurch gekennzeichnet, daß der Celluloseether Hydroxypropylcelluloseether mit einer Hydroxypropoxyl-Substitution von 20 bis 80 Gew.-% und einer feinen Teilchengröße ist, so daß mindestens 50 Gew.-% der Celluloseether-Teilchen ein 150 Mikrometer (100 mesh) Sieb passieren können.
2. Formulierung nach Anspruch 1 in Tablettenform.
3. Formulierung nach Anspruch 1 oder 2, worin die Hydroxypropoxyl-Substitution von 40 bis 80 Gew.-% beträgt.
4. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin die Menge an Hydroxypropylcelluloseether von 10 bis 17 Gew.-% beträgt.
5. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin mindestens 70 Gew. -% der Celluloseether-Teilchen das Sieb passieren können.
6. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin das hydrophile Kolloid vorhanden ist.
7. Formulierung nach Anspruch 6, worin das hydrophile Kolloid Hydroxypropylmethylcelluloseether mit einem Hydroxypropoxylgehalt zwischen 4 und 12 Gew.-%, einem Methoxylgehalt zwischen 19 und 30 Gew.-% und einer Viskosität in 2 %-iger wäßriger Lösung zwischen 0,1 und 100 Pa s (100 und 100.000 cps) ist.
8. Formulierung nach Anspruch 7, worin der Hydroxypropylmethyl- celluloseether in einer Menge von 5 bis 75 Gew.-% des Gesamtgewichts des Hydroxypropylcellulose- und Hydroxypropylmethylcelluloseethers vorhanden ist.
9. Formulierung nach Anspruch 7 oder 8, worin der Hydroxypropylcelluloseether mindestens 30 Gew.-% des Gesamtgewichts des Hydroxypropylcelluloseethers und des Hydroxypropylmethylcelluloseethers umfaßt.
10. Formulierung nach Anspruch 9, worin mindestens 70 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcelluloseether-Teilchen ein 150 Mikrometer (100 mesh) Sieb passieren können.
11. Formulierung nach Anspruch 10, worin mindestens 70 Gew.-% der Hydroxypropylmethylcelluloseether-Teilchen ein 100 Mikrometer (140 mesh) Sieb passieren können.
12. Formulierung nach einem der vorhergehenden Ansprüche, worin der Hydroxypropylcelluloseether das Reaktionsprodukt einer Reaktion von Propylenoxid mit Alkalicellulose ist.
13. Verwendungeine eines wasserlöslichen Hydroxypropylcelluloseethers mit einer Hydroxypropoxyl-Substitution von 20 bis 80 Gew.-% und einer feinen Teilchengröße, so daß mindestens 50 Gew.-% der Celluloseether-Teilchen ein 150 Mikrometer (100 mesh) Sieb passieren können, gegebenenfalls mit einem hydrophilen Kolloid als polymere Grundmatrix einer festen pharmazeutischen, mindestens einen Wirkstoff umfassenden Formulierung zur anhaltenden Freisetzung zur oralen Verabreichung, um die Freisetzung des Wirkstoffes daraus verglichen mit einem ansonsten identischen Hydroxypropylcelluloseether einer höheren Teilchengröße weiter zu verzögern.
14. Verwendung nach Anspruch 13, worin der Hydroxypropylcelluloseether und/oder das hydrophile Kolloid und/oder deren Mengen wie in einem der Ansprüche 3 bis 12 angegeben sind.
DE86308985T 1985-11-18 1986-11-18 Hydroxypropylcelluloseether enthaltende Mittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe. Expired - Lifetime DE3688674T2 (de)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/799,044 US4704285A (en) 1985-11-18 1985-11-18 Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
DE3688674D1 DE3688674D1 (de) 1993-08-12
DE3688674T2 true DE3688674T2 (de) 1993-10-14

Family

ID=25174902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
DE86308985T Expired - Lifetime DE3688674T2 (de) 1985-11-18 1986-11-18 Hydroxypropylcelluloseether enthaltende Mittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe.

Country Status (12)

Country Link
US (1) US4704285A (de)
EP (1) EP0223590B2 (de)
JP (1) JPH078809B2 (de)
KR (1) KR920000737B1 (de)
AT (1) ATE91232T1 (de)
AU (1) AU599058B2 (de)
BR (1) BR8606003A (de)
CA (1) CA1287582C (de)
DE (1) DE3688674T2 (de)
DK (1) DK175298B1 (de)
FI (1) FI90310C (de)
PH (1) PH23698A (de)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1191674B (it) * 1986-03-07 1988-03-23 Eurand Spa Formulazioni per la preparazione di farmaci a rilascio prolungato adatte alla somministrazione per via orale
EP0297866A3 (de) * 1987-07-01 1989-12-13 The Boots Company PLC Arzneimittel
US4994276A (en) * 1988-09-19 1991-02-19 Edward Mendell Co., Inc. Directly compressible sustained release excipient
US5271946A (en) * 1988-04-20 1993-12-21 Asta Pharma Aktiengesellschaft Controlled release azelastine-containing pharmaceutical compositions
AU2252388A (en) * 1988-05-02 1989-11-29 Zila Pharmaceuticals Compositions and in situ methods for forming films on body tissue
US4880636A (en) * 1988-05-13 1989-11-14 Franz Robert M Film coated tablet of ranitidine HCl
US5169639A (en) * 1988-09-19 1992-12-08 Edward Mendell Co., Inc. Controlled release verapamil tablets
US5128143A (en) * 1988-09-19 1992-07-07 Edward Mendell Co., Inc. Sustained release excipient and tablet formulation
US5135757A (en) * 1988-09-19 1992-08-04 Edward Mendell Co., Inc. Compressible sustained release solid dosage forms
CA1338596C (en) * 1988-09-27 1996-09-17 Hiroyoshi Koyama Granules having core and their production
US5268181A (en) * 1989-04-13 1993-12-07 Upsher-Smith Laboratories, Inc. Method of using niacin to control nocturnal cholesterol synthesis
US5175003A (en) * 1990-04-06 1992-12-29 Biosytes Usa, Inc. Dual mechanism controlled release system for drug dosage forms
US5576306A (en) * 1991-03-01 1996-11-19 Dow Chemical Company Pharmaceutical compositions and uses of water-soluble, high-viscosity grade cellulose ethers
US5721221A (en) * 1991-03-08 1998-02-24 Regents Of The University Of Minnesota Lowering blood cholesterol levels using water soluble cellulose ethers
US5407686A (en) * 1991-11-27 1995-04-18 Sidmak Laboratories, Inc. Sustained release composition for oral administration of active ingredient
US5281584A (en) * 1992-02-28 1994-01-25 The Dow Chemical Company Effect of particle-size distribution of cellulose ethers on palatability of compositions
US5472711A (en) * 1992-07-30 1995-12-05 Edward Mendell Co., Inc. Agglomerated hydrophilic complexes with multi-phasic release characteristics
JP3140465B2 (ja) * 1992-09-18 2001-03-05 山之内製薬株式会社 ハイドロゲル徐放性製剤
US6746691B2 (en) 1993-09-20 2004-06-08 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia having unique biopharmaceutical characteristics
US6818229B1 (en) 1993-09-20 2004-11-16 Kos Pharmaceuticals, Inc. Intermediate release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia
US6676967B1 (en) 1993-09-20 2004-01-13 Kos Pharmaceuticals, Inc. Methods for reducing flushing in individuals being treated with nicotinic acid for hyperlipidemia
US6080428A (en) 1993-09-20 2000-06-27 Bova; David J. Nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia and related methods therefor
US6129930A (en) 1993-09-20 2000-10-10 Bova; David J. Methods and sustained release nicotinic acid compositions for treating hyperlipidemia at night
US5451409A (en) * 1993-11-22 1995-09-19 Rencher; William F. Sustained release matrix system using hydroxyethyl cellulose and hydroxypropyl cellulose polymer blends
US5728402A (en) * 1994-11-16 1998-03-17 Andrx Pharmaceuticals Inc. Controlled release formulation of captopril or a prodrug of captopril
US6103263A (en) * 1994-11-17 2000-08-15 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Delayed pulse release hydrogel matrix tablet
US5558879A (en) * 1995-04-28 1996-09-24 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water soluble drugs in which a passageway is formed in situ
US5736159A (en) * 1995-04-28 1998-04-07 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Controlled release formulation for water insoluble drugs in which a passageway is formed in situ
TW487582B (en) * 1995-08-11 2002-05-21 Nissan Chemical Ind Ltd Method for converting sparingly water-soluble medical substance to amorphous state
CA2173818A1 (fr) * 1996-04-10 1997-10-11 Francois Chouinard Comprime pharmaceutique a liberation controlee contenant un support a base d'amylose reticule et d'hydroxypropylmethylcellulose
CA2275604A1 (en) * 1997-01-03 1998-07-09 Kenneth Iain Cumming Sustained release cisapride mini-tablet formulation
US7179486B1 (en) 1997-04-01 2007-02-20 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Process for preparing sustained release tablets
US6210710B1 (en) 1997-04-28 2001-04-03 Hercules Incorporated Sustained release polymer blend for pharmaceutical applications
FR2766707A1 (fr) * 1997-07-30 1999-02-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethyl-cellulose et/ou de l'ethylcellulose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
FR2766708B1 (fr) 1997-07-30 2000-05-05 Galenix Dev Composition contenant de l'hydroxypropylcellulose, de l'hydroxypropylmethylcellulose et/ou de l'ethylcellullose a titre d'agents desintegrants, et procede d'obtention
IN186245B (de) 1997-09-19 2001-07-14 Ranbaxy Lab Ltd
US5948440A (en) * 1997-12-17 1999-09-07 Ranbaxy Laboratories Limited Modified release matrix formulation of cefaclor and cephalexin
AP1224A (en) 1998-03-19 2003-11-14 Bristol Myers Squibb Co Biphasic controlled release delivery system for high solubility pharmaceuticals and method.
JP2000119181A (ja) 1998-10-06 2000-04-25 Kureha Chem Ind Co Ltd エスクレチン及びその誘導体の放出制御経口製剤
US20020169145A1 (en) * 1998-10-14 2002-11-14 Rajen Shah Sustained release pharmaceutical composition and method of releasing pharmaceutically active agent
AU772891B2 (en) 1998-12-11 2004-05-13 Nostrum Pharmaceuticals, Inc. Sustained release tablet containing hydrocolloid and cellulose ether
US6180682B1 (en) 1999-01-26 2001-01-30 Virgil A. Place Buccal drug delivery system for use in male contraception
US6284262B1 (en) 1999-01-26 2001-09-04 Virgil A. Place Compact dosage unit for buccal administration of a pharmacologically active agent
US6555139B2 (en) 1999-06-28 2003-04-29 Wockhardt Europe Limited Preparation of micron-size pharmaceutical particles by microfluidization
IN190974B (de) 1999-09-10 2003-09-06 Ranbaxy Lab Ltd
US6955821B2 (en) * 2000-04-28 2005-10-18 Adams Laboratories, Inc. Sustained release formulations of guaifenesin and additional drug ingredients
US6372252B1 (en) 2000-04-28 2002-04-16 Adams Laboratories, Inc. Guaifenesin sustained release formulation and tablets
US7985420B2 (en) * 2000-04-28 2011-07-26 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US7838032B2 (en) * 2000-04-28 2010-11-23 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin
US8012504B2 (en) * 2000-04-28 2011-09-06 Reckitt Benckiser Inc. Sustained release of guaifenesin combination drugs
US6476006B2 (en) 2000-06-23 2002-11-05 Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. Composition and dosage form for delayed gastric release of alendronate and/or other bis-phosphonates
US6881420B2 (en) 2000-06-23 2005-04-19 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Compositions and dosage forms for gastric delivery of irinotecan and methods of treatment that use it to inhibit cancer cell proliferation
US7674480B2 (en) * 2000-06-23 2010-03-09 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Rapidly expanding composition for gastric retention and controlled release of therapeutic agents, and dosage forms including the composition
EP1556014A1 (de) * 2002-10-22 2005-07-27 Ranbaxy Laboratories, Ltd. Alfuzosin enthaltende zusammensetzungen mit verzlängerter freisetzung
US20040086566A1 (en) * 2002-11-04 2004-05-06 Alpharma, Inc. Waxy matrix dosage forms
US20040175423A1 (en) * 2003-02-05 2004-09-09 Daniella Licht Sustained release formulation of N- (2-propylpentanoyl) glycinamide and related compounds
ITMI20031096A1 (it) * 2003-05-30 2004-11-30 Eurand Spa Microcapsule per coacervazione contenenti farmaco incorporato nel polimero di rivestimento
EP2112920B1 (de) 2003-06-26 2018-07-25 Intellipharmaceutics Corp. Protonenpumpeninhibitoren enthaltende kapseln, die verschieden aufgebaute untereinheiten zur verzögerten wirkstofffreisetzung enthalten
EP1675576A1 (de) * 2003-10-03 2006-07-05 LifeCycle Pharma A/S Verfahren zur herstellung von pharmazeutischen zusammensetzungen mit modifizierter freisetzung
US8394409B2 (en) 2004-07-01 2013-03-12 Intellipharmaceutics Corp. Controlled extended drug release technology
US10624858B2 (en) 2004-08-23 2020-04-21 Intellipharmaceutics Corp Controlled release composition using transition coating, and method of preparing same
WO2006110172A2 (en) 2004-09-29 2006-10-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals.Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
EP2522365B1 (de) 2004-11-24 2016-10-26 Meda Pharmaceuticals Inc. Zusammensetzungen aus Azelastin und Verwendungsverfahren dafür
US8758816B2 (en) 2004-11-24 2014-06-24 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20070020330A1 (en) 2004-11-24 2007-01-25 Medpointe Healthcare Inc. Compositions comprising azelastine and methods of use thereof
US20060134210A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-22 Astrazeneca Ab Solid dosage form comprising proton pump inhibitor and suspension made thereof
WO2007059047A2 (en) * 2005-11-11 2007-05-24 Chandran V Ravi Acetylated amino acids as anti-platelet agents, nutritional and vitamin supplements
US10064828B1 (en) 2005-12-23 2018-09-04 Intellipharmaceutics Corp. Pulsed extended-pulsed and extended-pulsed pulsed drug delivery systems
WO2007112581A1 (en) 2006-04-03 2007-10-11 Isa Odidi Controlled release delivery device comprising an organosol coat
CN101420937B (zh) * 2006-04-12 2011-06-22 日本曹达株式会社 缓释性片剂的制造方法
US10960077B2 (en) 2006-05-12 2021-03-30 Intellipharmaceutics Corp. Abuse and alcohol resistant drug composition
US20070269512A1 (en) * 2006-05-22 2007-11-22 Wang Wenhua W Gastroretentive sustained release formulations
US20090082315A1 (en) * 2007-09-05 2009-03-26 Raif Tawakol Compositions and Methods for Controlling Cholesterol Levels
JP5605365B2 (ja) 2009-08-31 2014-10-15 ゼリア新薬工業株式会社 経口腸管洗浄用錠剤
TR200908308A1 (tr) 2010-01-18 2011-08-22 Turgut İlaçlari A.Ş. Etodolak içeren sürekli salım tablet formulasyonu
US20130203675A1 (en) 2010-09-16 2013-08-08 Joseph M. DeSimone Asymmetric biofunctional silyl monomers and particles thereof as prodrugs and delivery vehicles for pharmaceutical, chemical and biological agents
JP2013087170A (ja) * 2011-10-17 2013-05-13 Nippon Soda Co Ltd ヒドロキシプロピルセルロース微粒子
US20150037428A1 (en) 2011-11-29 2015-02-05 The University Of North Carolina At Chapel Hill Geometrically engineered particles and methods for modulating macrophage or immune responses
GB201506755D0 (en) 2015-04-21 2015-06-03 Reckitt Benckiser Llc Novel pharmaceutical formulation
WO2017062997A1 (en) 2015-10-09 2017-04-13 Reckitt Benckiser Llc Pharmaceutical formulation

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE2050701C3 (de) * 1969-10-17 1979-12-20 Shinetsu Chemical Co., Tokio Verwendung eines pulverförmigen Celluloseäthers als Hilfsstoff zur Herstellung von leicht zerfallbaren festen Arzneiformen
US3852421A (en) * 1970-03-23 1974-12-03 Shinetsu Chemical Co Excipient and shaped medicaments prepared therewith
JPS4917565B1 (de) * 1970-12-29 1974-05-01
GB1405088A (en) * 1971-06-03 1975-09-03 Mundipharma Ag Slow release formulation
US3951821A (en) * 1972-07-14 1976-04-20 The Dow Chemical Company Disintegrating agent for tablets
JPS5438167B2 (de) * 1974-04-27 1979-11-19
US4107288A (en) * 1974-09-18 1978-08-15 Pharmaceutical Society Of Victoria Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same
JPS5163927A (en) * 1974-11-28 1976-06-02 Shinetsu Chemical Co Ketsugoseiryokonajozaihokaizaino seizohoho
US4269859A (en) * 1979-04-19 1981-05-26 Brown Company Cellulose floc granules and process
JPS5657719A (en) * 1979-10-16 1981-05-20 Asahi Chem Ind Co Ltd Preparation of pharmaceutical
US4259314A (en) * 1979-12-10 1981-03-31 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals
US4369172A (en) * 1981-12-18 1983-01-18 Forest Laboratories Inc. Prolonged release therapeutic compositions based on hydroxypropylmethylcellulose
US4389393A (en) * 1982-03-26 1983-06-21 Forest Laboratories, Inc. Sustained release therapeutic compositions based on high molecular weight hydroxypropylmethylcellulose
US4556678A (en) * 1982-06-24 1985-12-03 Key Pharmaceuticals, Inc. Sustained release propranolol tablet
JPS59193815A (ja) * 1983-04-15 1984-11-02 Daicel Chem Ind Ltd 錠剤の製法
US4680323A (en) * 1983-12-01 1987-07-14 Hans Lowey Method and composition for the preparation of controlled long-acting pharmaceuticals for oral administration
ES8801121A1 (es) * 1985-02-19 1988-01-01 Key Pharma Procedimiento de fabricacion de una unidad de dosificacion para la administracion oral de cloruro potasico.

Also Published As

Publication number Publication date
EP0223590B2 (de) 1996-09-11
FI90310B (fi) 1993-10-15
EP0223590A2 (de) 1987-05-27
BR8606003A (pt) 1987-09-15
DE3688674D1 (de) 1993-08-12
DK551486D0 (da) 1986-11-18
FI864665L (fi) 1987-05-19
FI864665A0 (fi) 1986-11-17
ATE91232T1 (de) 1993-07-15
JPH078809B2 (ja) 1995-02-01
KR870004710A (ko) 1987-06-01
US4704285A (en) 1987-11-03
DK551486A (da) 1987-05-19
FI90310C (fi) 1994-01-25
JPS62120323A (ja) 1987-06-01
PH23698A (en) 1989-09-27
EP0223590B1 (de) 1993-07-07
AU6504686A (en) 1987-05-21
DK175298B1 (da) 2004-08-16
EP0223590A3 (en) 1987-11-25
CA1287582C (en) 1991-08-13
AU599058B2 (en) 1990-07-12
KR920000737B1 (ko) 1992-01-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3688674T2 (de) Hydroxypropylcelluloseether enthaltende Mittel mit verzögerter Wirkstoffabgabe.
DE3880762T2 (de) Orale, acetaminophen enthaltende zusammensetzung mit gesteuerter arzneistoff-freisetzung und verfahren zu ihrer herstellung.
DE69432025T2 (de) Formulierungen mit verzögerter freisetzung zur abgabe von metoprolol über 24 stunden
DE68907835T2 (de) Direkt verpressbare Füllstoffe zur verzögerten Freisetzung.
DE69533492T2 (de) Orale Metoprolol-Dosisform des Typs &#34;einmal täglich&#34;
DE68916983T2 (de) Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Granulats.
DE69428853T2 (de) Heterodisperse Hydrogelsysteme zur verzögerten Freisetzung unlöslicher Arzneistoffe
DE68920578T2 (de) Verschiedenartige Zelluloseether enthaltende, oral verabreichbare Arzneimittelformen mit gesteuerter Wirkstofffreigabe.
DE69834437T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Fenofibrathaltigen Arzneizusammensetzungen mit erhöhter Bioverfügbarkeit
DE69434479T2 (de) Tramadolhaltiges Arzneimittel mit gesteuerter Wirkstoffabgabe
DE69712332T2 (de) Beta-lactam-antibiotikum enthaltende tabletten und verfahren zu deren herstellung
DE60223254T2 (de) Verzögert freisetzende formulierungen von oxymorphon
DE69934582T2 (de) Delavirdin tablettenformulierung
DE69217031T2 (de) Verapamiltablette mit kontrollierter freisetzung
DE69400356T2 (de) Quervernetzte amylose als bindemittel/sprengmittel fuer tabletten
DE60210139T2 (de) Pharmazeutische zusammensetzungen enthaltend tegaserod
DE69020541T2 (de) Granulate mit hohem ibuprofengehalt.
DE2907215A1 (de) Feste depotarzneimittelpraeparate und verfahren zu deren herstellung
DE60224056T2 (de) Antazide und laxative magnesiumoxid-tablette
DE69114721T2 (de) Verfahren zur herstellung einer festen dosierungseinheit zur verzögerten freigabe.
WO2010031866A1 (de) Tablettierhilfsstoff auf laktose- und cellulosebasis
DE69111574T2 (de) Polycarbophil-Kalzium enthaltendes Arzneimittel.
DE60103247T2 (de) Verfahren zur Herstellung von Formulierungen zur Direkttablettierung
DE69108007T2 (de) Verfahren zur herstellung einer einen wärme-, licht- und feuchtigkeit empfindlichen wirkstoff mit einer monoklinisch kristallinen struktur enthaltenden tabletten oder dragee zusammensetzung.
DE3150557C2 (de)

Legal Events

Date Code Title Description
8363 Opposition against the patent
8366 Restricted maintained after opposition proceedings