JPS62120323A - ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物 - Google Patents

ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物

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JPS62120323A
JPS62120323A JP61273046A JP27304686A JPS62120323A JP S62120323 A JPS62120323 A JP S62120323A JP 61273046 A JP61273046 A JP 61273046A JP 27304686 A JP27304686 A JP 27304686A JP S62120323 A JPS62120323 A JP S62120323A
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Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、持続放出型の錠剤に、詳細には微粒子サイズ
の親水性ポリマーセルロースエーテルを含んでいる固形
医薬組成物に関する。
ポリマー組成物は、圧縮錠剤のマ）　ＩＪブックペース
として広く使用されてきた。このような錠剤は典型的に
は少なくとも１種の薬剤またはビタミンを含んでおり、
この薬剤またはビタミンの系中への放出速度はマトリッ
クスペースによって遅延されまたは制御される。制御さ
れた放出型の錠剤が望ましい。なせならば、このような
錠剤は患者に過剰投与することなく１回の適用で長時間
持続性の投与をもたらす方法を提供するからである。
典型的には、有効量のポリマーマトリックス組成物が使
用される。最小の投与サイズを得るためにまたは良好な
圧縮特性を得るために、予定された放出の特徴を与える
、できる限夛少ｉのポリマー組成物を用いるのが望まし
い。このような適用に対して、適当には高親和性のポリ
マー組成物が用いられる。このような組成物は迅速に水
和して錠剤にダル様層を形成し、この層を介して活性成
分が系に放出される。好ましい親水性ポリマー組成物の
例は、ザ・ダウ・ケミカル社（Ｔｈｅ　ＤｏｗＣｈｅｍ
ｉｃａｌ　Ｃｏｍｐａｎｙ　　）によって！ＩｆｔＥＴ
ＨＯＣＥＬ■に４Ｍおよびに１５Ｍとして販売されてい
るセルロースエーテルである。このセルロースエーテル
は４〜１２重量％のヒト四キシグロポキシル置換および
１９〜２５重量％のメトキシル置換を有している。
米国特許第４，３６９，１７２号明細書は、９〜１２チ
のヒドロキシプロポキシル含量および約５０．０００未
満の数平均分子量を有するヒドロキシプロピルメチルセ
ルロースエーテルが最良の持続放出を与えることを開示
している。さらＫ、水和およびｒル形成の効果は、ヒド
ロキシプロピルメチルセルロースの化学組成のためにあ
まシ強調されていない。
セルロースエーテル、例えばＭＥＴＨＯＣＥＬ■には望
ましいポリマーマトリックス組成物である。
なぜならば、それは天然に存在するセルロースから誘導
されたものであり、そしてさらさらした、容易に圧縮で
きる粉末だからである。残念なことに、すべてのセルロ
ースエーテルが迅速に水和するというわけではないので
、すべてのセルロースエーテルが圧縮錠剤に対して望ま
しい放出特性を与えるというわけではない。例えば、ヒ
ドロキシグロビルセルロースは顆粒の形で市販されてお
り入手可能である。このような顆粒は圧縮錠剤に適して
おらず、迅速には水和しない。
錠剤の性能に影響を与えるさらに別の要因は、使用され
る活性成分の化学的特性である。ある種のポリマーは所
定の活性成分に対して有利に使用され得るが、他の活性
成分に対しては煙うではない。活性成分の水溶性の程度
、分子量および水和したポリマーグル層における拡散係
数は臨界的であることがある。
医薬組成物、例えば、とシわけ錠剤における使用に対し
て十分な放出特性を与える追加のセルロースエーテルポ
リマーマトリックス材料を得ることが望ましい。
本発明は、下記の成分： （１）少なくとも１種の活性成分。
（２）　　微粒子サイズのヒドロキシプロピルセルロー
スエーテル、 （３）必要によシ親水性コロイド、および（４）必要に
より１種またはにれ以上の担体または賦形剤 を含んでいる固形の医薬組成物を提供するものであるＯ 本組成物は、有効量の粉末形の活性成分を機能的に有効
量の微粒子サイズのヒドロキシプロピルセルロースエー
テルと均質混合することによりて調製される。セルロー
スエーテルは粉末の形である。存在する場合には、任意
の成分も好ましくは粉末として添加される。この均質混
合物を圧縮条件に付して固形の錠剤を形成する。このセ
ルロースエーテル組成物は十分に微細であるので、この
固形錠剤からの活性成分の放出は、化学的には同一だが
粗粒サイズのヒドロキシプロピルセルロースエーテル組
成物を用いて製造された錠剤と比較して、３７℃の水性
酸性環境に接触した後より長く遅延される。
本発明は、持続放出特性を示しそして必要によシ担体お
よび賦形剤も有しているセルロースエーテルと共に少な
くとも１洩の治療上の活性成分を有している固形の医薬
組成物を提供するのに有用である。
本発明のヒドロキシプロピルセルロースエーテル組成物
（ＲＰＣ）はポリマーを水溶性にするのに十分なヒドロ
キシプロ４キシル置換を有している。
このような量は変化し得るが、国民医薬品集（Ｎａｔｉ
ｏｎａｌ　Ｆｏｒｍｕｌａｒｙ　）に記載されているよ
うに、典型的には２０〜８０重量％、好ましくは４０〜
８０重量％の範囲にある。かかるセルロースエーテルは
、酸化プロピレンをアルカリセルロースと反応させるこ
とによって製造することができる。ヒドロキシプロピル
セルロースエーテルは、２、−力ｓｓｘ　（Ｈｅｒｃｕ
ｌｅｓ　）から商品名ＫＬＵＣＥＬ■で、ニラポンソー
ダ（Ｎ１ｐｐｏｎ　５ｏｄａ　）からＮｌ５ＳＯＨＰＣ
■で市販されており容易に入手できる。
本発明のＨＰＱ−１粉末の形であり、十分に微細な粒度
（ｐａｒｔｌｃｌ＠５ｔｚｅ　）を有しているので、固
形組成物からの活性成分の放出は、化学的には同一だが
粗粒子サイズのＲＰＣを用いて製造された錠剤と比較し
て、３７℃の水性酸性環境に接触した後よシ長く遅延さ
れる。典型的には、かかる粒度は、水性環境と接触した
後ＲＰＣが迅速に水和してｒル様層を形成する場合に十
分なものである。かかる粒度は変化し得るが、ｒル様層
を形成するに十分な任意の大きさを使用することができ
、その大きさは典型的には少なくとも約５０重量−の粒
子が一１００メ、シュのスクリーンを通り抜けることが
できるならば十分であり、好ましくは少なくとも約７０
重量％の粒子が一１００メツシュのスクリーンを通り抜
けることができるならば十分である。
セルロースエーテルは、本発明の目的に対して、それが
ＨＰＣＮＦグレードとして定義されると同じヒドロキシ
グルポキシル置換を有しそして微粒子サイズの組成物の
粘度の約５０％以内の２％水溶液粘度を有する場合、化
学的に同一である。セルロースエーテルは、粒度分布が
微粒子サイズのセルロースエーテルよシ大きな粒子を重
量でよシ多量に有している場合、粗いものである。
セルロースエーテルは実質的に水溶性である。
実質的に水溶性のエーテルは、水の分子中にその分子を
自然に分散させる傾向がある。
機能的に有効量のセルロースエーテルを使用する。この
ような址は、治療上の活性成分の放出を遅延させるのに
十分な量である。好ましくは、使用量は放出を遅延させ
るのに必要な最少量である。
このような量は変化することができ、典型的には錠剤の
重量を基準にして５〜９０重量％、好ましくは５〜２５
重量％、最も好ましくは１０〜１７重量％の範囲にある
が、任意の機能的に有効な量を使用することができる。
固形の医薬組成物は、経口的に投与されて状態に影醤を
及ばずことができ、すなわち、例えば、医薬またはビタ
ミンとして用いることができる。
活性成分は水溶性または水不溶性の組成物であってよい
。水溶性の組成物は水性媒体中でその分子を自然に分散
させる組成物であり、そして水不溶性組成物はそのよう
な自然分散を示さない組成物である。適当な水溶性組成
物は、例えは、アスピリン、テオフィリン、塩酸プソイ
ドエフェドリン。
アスコルビン酸およびリゲ７ラピン等を含んでいる。適
当な水不溶性組成物は、例えば、ナプロキセンおよびイ
ブプロフェン等を含んでいる。水溶性組成物はとシわけ
本発明のプロセスに有用である。なぜならば、この水溶
性組成物はダル形成の間水利したセルロースエーテル層
を介して溶解し拡散する傾向があるからである。
治療上の活性成分は任意の有効投与量で用いられる。こ
のような量は処理されるべき状態に影響を与えるのに十
分な量である。この量は使用される特定の活性成分に従
って変化し得るが、この変化は当業者に知られていると
ころである。典型的には、活性成分は圧縮錠剤の約９５
重量％までの量で使用することができるが、任意の有効
なｉｉ−チを使用することができる。
必要によシ、追加の親水性コロイドを本発明のＲＰＣと
共に使用することができる。適当な親水性コロイドは水
溶性セルロースエーテル、例えばヒドロキシダルビルメ
チルセルロース（ＨＰＭＣ）である。このような任意の
親水性コロイドが微粒子サイズの組成物であることは臨
界的なことではないが、所定の活性成分についてはその
ことが望ましい場合がある。このような組成物について
、ＨＰＭＣが、少なくとも７０重量％が−ｉｏｏメツシ
ュのスクリーンを通り抜けることができそし【好ましく
は約７０重−＃Ｌチが一１４０メ、シュのスクリーンを
通り抜けることができるのに十分な粒度を有しているこ
とが望ましい。ＨＰＭＣ２２０８Ｕ８ＰおよびＨＰＭＣ
２９１０として表示されるＨＰＭＣが好ましい。このよ
りなＨＰＭＣは４〜１２１にチのヒドロキシグルポキシ
ル含量および１９〜３０重ｊｌｋ−のメトキシル含量を
有している。ＨＰＭＣは１００〜１００，０００　ｅｐ
ｓ　（１〜１，０ＯＯＪＪ／ｍａｇ）の２％水溶液粘度
を示し、そして商品名ＭＥＴＩ（ＯＣＥＬ■の下にデ・
ダウ・ケミカル社から容易に入手することができる。
任意のＨＰＭＣは任意の機能的に有効な量で使用するこ
とができる。このような量は変化することができ、典型
的にはポリマー混合物の５〜７５重量％の範囲でｓｂ、
ＲＰＣと組み合わせて錠剤の９０重重量までの範囲にあ
る。好ましくは、ＲＰＣは、ＨＰＭＣとＨＰＣとを合し
た重量％を基準にして約３０ｋｋ％より多い量で使用さ
れる。なぜならば、流動性およびそれによる錠剤形成に
対する圧縮特性が改善される。
典型的には、錠剤は１種またはそれ以上の任意の担体ま
たは賦形剤、例えは、稀釈剤または賦形剤、結合剤、潤
滑剤、崩壊剤および流動、他剤（ｇｌｉｄａｎｔ）を含
んでいることができる。稀釈剤または賦形剤は、内部特
性（ｂｕｌｋ　ｐｒｏｐｅｒｔｙ　）および結合性を与
えることができる剤である。適当な稀釈剤または賦形剤
の例はラクトース、マンニトール、ショ糖およびコーン
スターチ等である。
典型的には、このような稀釈剤または賦形剤は組成物中
約８０″ｆ量チまで、好ましくは約６０重量％°までの
量で使用することができる。結合剤は、錠剤の成分を一
緒に結合することができる剤であシ、典型的には混粒法
（ｗｅｔ　ｇｒａｎｕｌａｔｉｏｎｐｒｏｅ＠ｍｇ　）
において使用される。適当な結合剤の例は、アラビアゴ
ム、デンプン、ゼラチンおよびポリビニルピロリジノン
である。典型的には、このような結合剤は３〜８重量％
で使用される。潤滑剤は、ダイの壁面またはパンチのフ
ェースへの付着全防止することができる剤である。適当
な潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネシウムおよびステ
アリン酸等である。典型的には、このような潤滑剤は０
．５〜３．０重量％の量で使用される。崩壊剤は、適当
な時間に錠剤を崩壊させることができる剤である。適当
な崩壊剤の例は、コーンスターチ、グアーゴム、ポテト
スターチおよびアルギン酸等である。流動化剤は、粉末
の流動性を促進し得る組成物である。適当な流動化剤の
例はヒユームドシリカである。典型的には、このような
流動化剤は０．１〜３．０重量％の量で使用される。
活性成分、セルロースエーテルおよび任意の成分を粉末
の形で一緒に均一に混合し℃均質混合物を与える。次い
で、この混合物を圧縮して固形の錠剤を与える。圧縮前
、混合物を混粒法または乾舷法に付すことができる。粉
末または顆粒状混合物をタブレットプレスのダイに供給
し、十分な圧力をかけて固形の錠剤を形成す゛る。この
ような圧力は変化することができ、典型的には１，００
０〜６，０００　ｐｓｉ　　（６，９〜４１．４ＭＰａ
）力、好ましくは約２，０００　ｐｓｉ　（１３，８Ｍ
Ｐａ）力の範囲にある。
固形の錠剤は、実質的に、通常の貯蔵および操作条件下
でその形を保持することができる。錠剤は投与後もその
固体形を維持し、拡散および侵食によって活性組成物の
持続放出を提供する。
有利には、医薬組成物の成分は転校法または混粒法で処
理することができる。転校法においては、混合物は予備
圧縮されそして錠剤化の前に所望の大きさに微粉砕（ｍ
ｉｌ！　　）される。混粒法においては、混合物は合せ
られそして？リマー結合剤溶液を用いて顆粒に形成され
、次いで錠剤化の前に所望の粒度に整粒（ｓｉｚｅ）お
よび／または乾燥される。顆粒化された混合物の大きさ
は、活性成分の放出速度に対して臨界的なものではない
。放出速度は、本発明によれば、顆粒化前のセルロース
エーテルの粒度によって影響を受ける。
錠剤は、１　ｆｆｆｉまたはそれ以上の治療上の活性成
分をヒトに投与するのに適したものである。ヒトの体内
に典型的に存在する水性酸性環境に接触した後、錠剤は
徐々に溶解する。典型的には、この酸性環境は胃液によ
って提供され、それは約３７℃である。
本発明の小粒子サイズのセルロースエーテル組成物を用
いて製造された固形錠剤は、驚くべきことに、より大き
な粒度分布を有する化学的に同一のセルロースエーテル
組成物を用いて製造された錠剤に比べてよシ長時間の放
出特性を有している。
セルロースエーテル組成物が、少なくとも約５０重量％
が一１００メツシュのスクリーンを通り抜けることがで
きる程十分に小さな粒度を有している場合には、錠剤は
典型的には、５０重ｊｊｋチ未満が一１００メツシュの
スクリーンを通り抜けることができる粒度を有する化学
的に同一のセルロースエーテル組成物を用いて製造され
た錠剤に比べて、活性成分を放出するのに少なくとも１
時間、好ましくは少なくとも２時間、モしてよシ好まし
くは少なくとも４時間よシ長い時間を要する。
以下の例は説明のためにだけ述べるものであシ、本発明
の範囲を限定しようとするものではない。
例１ ＲＰＣの２つの試料の粒度分布を測定し、この結果を表
Ａに与える。
表Ａ ６０　　２８．１９　５６．８５ ８０　　１２．０９　１５．９３ １００　　９．２６　　６．０６ １４０　　３．９２　　８．８０ ２００　　４．６７　　５．３１ ３２５　　３１．３６　　４．８１ Ｐａｎ　　　１０．５１　　２．２４ ＊　本発明の例ではない。
錠剤を、表ＡのＲＰＣの試料を用いて製造する。
組成は以下の通りである： ６８．３％のラクトースＦａｓｔ　Ｆｌｏ■〔フォアモ
スト・マッケソン（Ｆｏｒ＠ｍｏｓｔ ＭｃＫｅｓｓｏｎ　）　］ １６．０％の塩酸プソイドエフェドリン１５チのＨＰＣ
ポリマー ０、７　％のステアリン酸マグネシウム錠剤は７５０ｒ
ｎ９であシ、殆インチ（１，３ｃｍ）の標準凹ｉ４ンチ
を用いて３，０００　ｐｓｌ　（２０，７ＭＰａ　）で
圧縮する。錠剤を、ＵＳＰ橿形溶解装置を１０゜ｒｐｍ
で用いて３７℃の０．　Ｉ　Ｎ　ＨＣ１溶液中に溶解さ
せる。時間にわたって溶解したチを表ＢＫ示す。
表Ｂ Ｏ，５２１４４ １，５４４９６ ３，０６４１００ ５，０８Ｉ ７．０　　９４ ９．０　　９８ ｇ．０　　９９ ＊　本発明の例ではない。
（１）溶液中に溶解した塩酸グツイドエフェドリンのパ
ーセント 本例は、粗粒サイズのＨＰＣ（ＨＰＣＣ−１）からの放
出と比較して、微粒子サイズ（少なくとも５０重ｉ−チ
が一１００メツシュのスクリーンを通り抜け″る：ＨＰ
Ｃ≠１）のＨＰＣが活性成分に与える遅延放出効果を説
明するものである。
例２ 錠剤を、例１のＨＰＣをＨＰＭＣ２９１０およびＨＰＭ
Ｃ２２０８と組み合せて用いて製造する。錠剤の組成は
以下の通りであるニ ア８％のラクトース、噴霧乾燥されたもの９％のＨＰＭ
Ｃ ６％のＲＰＣ ５％のリボフラビン ２％のステアリン酸 錠剤はｉ、ｏｏｏｒｎ９であシ、Ａインチ（１，３ｏｙ
＋）の標準凹パンチを用いて３，０００　ｐａｌ　（２
０，７ＭＰａ）で圧縮される。錠剤の溶解速度を例工の
方法に従って測定し、この結果を以下の表に示す。
以下余白 本例は、公知の持続放出型ポリマーに対して微粒子サイ
ズのＲＰＣが与える好都合を説明するものである。
例３ 粗粒子サイズのＲＰＣを微粒子サイズにボールミル処理
して、以下の表において粗ＨＰＣとこれを比較する。
６０　　　　２０．１　　　　　　７６．３８０　　　
　１５．６　　　　　　　９．２１００　　　　ｇ．５
　　　　　　　３．ｇ４０　　　　３０．５　　　　　
　　４．５２００　　　　２．９　　　　　　　０．２
＜２００　　　　１９．６　　　　　　　５．１本　本
発明の例ではない。
錠剤は以下の組成に従って製造される：５６．６７チの
ラクトース １６　　　％の塩酸プソイドエフェドリン２６．６７％
のＲＰＣ １０、６７％のステアリン酸マグネシウム３種の錠剤を
製造する。その１つはＨＰＣＣ−２＊を用い、１つは−
１００〜−１４０メ、シュ部分のＲＰＣ−２を用いそし
てｌ）は＜−２００メ、シュ部分のＲＰＣ−２を用いる
。

Claims (1)

  1. 【特許請求の範囲】 １、下記の成分： （１）少なくとも１種の活性成分、 （２）微粒子サイズのヒドロキシプロピルセルロースエ
    ーテル、 （３）必要により親水性コロイド、および （４）必要により１種またはそれ以上の担体または賦形
    剤 を含んでいる固形医薬組成物。 ２、錠剤形である、特許請求の範囲第１項記載の医薬組
    成物。 ３、前記セルロースエーテル粒子の少なくとも５０重量
    ％が−１００メッシュのスクリーンを通り抜けることが
    できる、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ４、前記親水性コロイドが、４〜１２重量％のヒドロキ
    シプロポキシル含量、１９〜３０重量％のメトキシル含
    量および４００〜１００，０００ｃｐｓ（４〜１，００
    ０ｇ／ｃｍ／ｓ）の２％水溶液粘度を有するヒドロキシ
    ルプロピルメチルセルロースエーテルである、特許請求
    の範囲第１項記載の医薬組成物。 ５、前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテルが少な
    くとも約３０重量％の合計重量のヒドロキシプロピルセ
    ルロースエーテルおよびヒドロキシプロピルメチルセル
    ロースエーテルを含んでいる、特許請求の範囲第４項記
    載の医薬組成物。 ６、前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテル粒子の
    少なくとも５０重量％が−１００メッシュのスクリーン
    を通り抜けることができ、そしてヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースエーテル粒子の少なくとも７０重量％が
    −１００メッシュのスクリーンを通り抜けることができ
    る、特許請求の範囲第５項記載の医薬組成物。 ７、前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテル粒子の
    少なくとも５０重量％が−１００メッシュのスクリーン
    を通り抜けることができ、そしてヒドロキシプロピルメ
    チルセルロースエーテル粒子の少なくとも７０重量％が
    −１４０メッシュのスクリーンを通り抜けることができ
    る、特許請求の範囲第６項記載の医薬組成物。 ８、前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテルが２０
    〜８０重量％のヒドロキシプロポキシル置換を有してい
    る、特許請求の範囲第１項記載の医薬組成物。 ９、前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテルの量が
    ５〜９０重量％である、特許請求の範囲第１項記載の医
    薬組成物。 １０、前記親水性コロイドの量が５〜７５重量％である
    、特許請求の範囲第９項記載の医薬組成物。
JP61273046A 1985-11-18 1986-11-18 ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物 Expired - Lifetime JPH078809B2 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US799044 1985-11-18
US06/799,044 US4704285A (en) 1985-11-18 1985-11-18 Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JPS62120323A true JPS62120323A (ja) 1987-06-01
JPH078809B2 JPH078809B2 (ja) 1995-02-01

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ID=25174902

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61273046A Expired - Lifetime JPH078809B2 (ja) 1985-11-18 1986-11-18 ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物

Country Status (12)

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US (1) US4704285A (ja)
EP (1) EP0223590B2 (ja)
JP (1) JPH078809B2 (ja)
KR (1) KR920000737B1 (ja)
AT (1) ATE91232T1 (ja)
AU (1) AU599058B2 (ja)
BR (1) BR8606003A (ja)
CA (1) CA1287582C (ja)
DE (1) DE3688674T2 (ja)
DK (1) DK175298B1 (ja)
FI (1) FI90310C (ja)
PH (1) PH23698A (ja)

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