JPH078809B2 - ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物 - Google Patents

ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物

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JPH078809B2
JPH078809B2 JP61273046A JP27304686A JPH078809B2 JP H078809 B2 JPH078809 B2 JP H078809B2 JP 61273046 A JP61273046 A JP 61273046A JP 27304686 A JP27304686 A JP 27304686A JP H078809 B2 JPH078809 B2 JP H078809B2
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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、持効性錠剤に、詳細には微粒子サイズの親水
性ポリマーセルロースエーテルを含んでいる固形医薬組
成物に関する。
ポリマー組成物は、圧縮錠剤のマトリックスベースとし
て広く使用されてきた。このような錠剤は典型的には少
なくとも１種の薬剤またはビタミンを含んでおり、この
薬剤またはビタミンの系中への放出速度はマトリックス
ベースによって遅延されまたは制御される。制御された
放出型の錠剤が望ましい。なぜならば、このような錠剤
は患者に過剰投与することなく１回の適用で長時間持続
性の投与をもたらす方法を提供するからである。
典型的には、有効量のポリマーマトリックス組成物が使
用される。最小の投与サイズを得るためにまたは良好な
圧縮特性を得るために、予定された放出の特徴を与え
る、できる限り少量のポリマー組成物を用いるのが望ま
しい。このような適用に対して、適切には高親和性のポ
リマー組成物が用いられる。このような組成物は迅速に
水和して錠剤にゲル様層を形成し、この層を介して活性
成分が系に放出される。好ましい親水性ポリマー組成物
の例は、サ・ダウ・ケミカル社（The Dow Chemical Com
pany）によってMETHOCEL K4MおよびK15Mとして販売さ
れているセルロースエーテルである。このセルロースエ
ーテルは４〜12重量％のヒドロキシプロポキシル置換お
よび19〜25重量％のメトキシル置換を有している。
米国特許第4,369,172号明細書は、９〜12％のヒドロキ
シプロポキシル含量および約50,000未満の数平均分子量
を有するヒドロキシプロピルメチルセルロースエーテル
が最良の持効性を与えることを開示している。さらに、
水和およびゲル形成の効果は、ヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースの化学組成のためにあまり強調されていな
い。
セルロースエーテル、例えばMETHOCEL Ｋは望ましいポ
リマーマトリックス組成物である。なぜならば、それは
天然に存在するセルロースから誘導されたものであり、
そしてさらさらした、容易に圧縮できる粉末だからであ
る。残念なことに、すべてのセルロースエーテルが迅速
に水和するというわけではないので、すべてのセルロー
スエーテルが圧縮錠剤に対して望ましい放出特性を与え
るというわけではない。例えば、ヒドロキシプロピルセ
ルロースは顆粒の形で市販されており入手可能である。
このような顆粒は圧縮錠剤に適しておらず、迅速には水
和しない。
錠剤の性能に影響を与えるさらに別の要因は、使用され
る活性成分の科学的特性である。ある種のポリマーは所
定の活性成分に対して有利に使用され得るが、他の活性
成分に対してはそうではない。活性成分の水溶性の程
度、分子量および水和したポリマーゲル層における拡散
係数は臨界的であることがある。
医薬組成物、例えば、とりわけ錠剤における使用に対し
て十分な放出特性を与える追加のセルロースエーテルポ
リマーマトリックス材料を得ることが望ましい。
本発明は、下記の成分： （１）少なくとも１種の活性成分、 （２）微粒子サイズのヒドロキシプロピルセルロースエ
ーテル、 （３）必要により親水性コロイド、および （４）必要により１種またはそれ以上の担体または賦形
剤 を含んでいる固形の医薬組成物を提供するものである。
本組成物は、有効量の粉末形の活性成分を機能的に有効
量の微粒子サイズのヒドロキシプロピルセルロースエー
テルと均質混合することによって調製される。セルロー
スエーテルは粉末の形である。存在する場合には、任意
の成分も好ましくは粉末として添加される。この均質混
合物を圧縮条件に付して固形の錠剤を形成する。このセ
ルロースエーテル組成物は十分に微細であるので、この
固形錠剤からの活性成分の放出は、化学的には同一だが
粗粒サイズのヒドロキシプロピルセルロースエーテル組
成物を用いて製造された錠剤と比較して、37℃の水性酸
性環境に接触した後より長く遅延される。
本発明は、持効性特性を示しそして必要により担体およ
び賦形剤も有しているセルロースエーテルと共に少なく
とも１種の治療上の活性成分を有している固形の医薬組
成物を提供するのに有用である。
本発明のヒドロキシプロピルセルロースエーテル組成物
（HPC）はポリマーを水溶性にするのに十分なヒドロキ
シプロポキシル置換を有している。このような量は変化
し得るが、典型的には20〜80重量％、好ましくは40〜80
重量％の範囲にある。かかるセルロースエーテルは、酸
化プロピレンをアルカリセルロースと反応させることに
よって製造することができる。ヒドロキシプロピルセル
ロースエーテルは、ハーカルス（Hercules）から商品名
KLUCEL で、ニッポンソーダ（Nippon Soda）からNISSO
HPC で市販されており容易に入手できる。
本発明のHPCは粉末の形であり、十分に微細な粒度（par
ticle size）を有しているので、固形組成物からの活性
成分の放出は、化学的には同一だが粗粒子サイズのHPC
を用いて製造された錠剤と比較して、37℃の水性酸性環
境に接触した後より長く遅延される。典型的には、かか
る粒度は、水性環境と接触した後HPCが迅速に水和して
ゲル様層を形成する場合に十分なものである。かかる粒
度は変化し得るが、ゲル様層を形成するに十分な任意の
大きさを使用することができ、その大きさは典型的には
少なくとも約50重量％の粒子が100メッシュのスクリー
ンを通り抜けることができるならば十分であり、好まし
くは少なくとも約70重量％の粒子が100メッシュのスク
リーンを通り抜けることができるならば十分である。
セルロースエーテルは、本発明の目的に対して、それが
HPC NFグレードとして定義されると同じヒドロキシプロ
ポキシル置換を有しそして微粒子サイズの組成物の粘度
の約50％以内の２％水溶液粘度を有する場合、化学的に
同一である。セルロースエーテルは、粒度分布が微粒子
サイズのセルロースエーテルより大きな粒子を重量でよ
り多量に有している場合、粗いものである。
セルロースエーテルは実質的に水溶性である。実質的に
水溶性のエーテルは、水の分子中にその分子を自然に分
散させる傾向がある。
機能的に有効量のセルロースエーテルを使用する。この
ような量は、治療上の活性成分の放出を遅延させるのに
十分な量である。好ましくは、使用量は放出を遅延させ
るのに必要な最少量である。このような量は変化するこ
とができ、典型的には錠剤の重量を基準にして５〜90重
量％、好ましくは５〜25重量％、最も好ましくは10〜17
重量％の範囲にあるが、任意の機能的に有効な量を使用
することができる。
固形の医薬組成物は、経口的に投与されて状態に影響を
及ぼすことができ、すなわち、例えば、医薬またはビタ
ミンとして用いることができる。活性成分は水溶性また
は水不溶性の組成物であってよい。水溶性の組成物は水
性媒体中でその分子を自然に分散させる組成物であり、
そして水不溶性組成物はそのような自然分散を示さない
組成物である。適当な水溶性組成物は、例えば、アスピ
リン、テオフィリン、塩酸プソイドエフェドリン、アス
コルビン酸およびリボフラビン等を含んでいる。適当な
水不溶性組成物は、例えば、ナプロキセンおよびイブプ
ロフェン等を含んでいる。水溶性組成物はとりわけ本発
明のプロセスに有用である。なぜならば、この水溶性組
成物はゲル形成の間水和したセルロースエーテル層を介
して溶解し拡散する傾向があるからである。
治療上の活性成分は任意の有効投与量で用いられる。こ
のような量は処理されるべき状態に影響を与えるのに十
分な量である。この量は使用される特定の活性成分に従
って変化し得るが、この変化は当業者に知られていると
ころである。典型的には、活性成分は圧縮錠剤の約95重
量％までの量で使用することができるが、任意の有効な
重量％を使用することができる。
必要により、追加の親水性コロイドを本発明のHPCと共
に使用することができる。適当な親水性コロイドは水溶
性セルロースエーテル、例えばヒドロキシプロピルメチ
ルセルロース（HPMC）である。このような任意の親水性
コロイドが微粒子サイズの組成物であることは臨界的な
ことではないが、所定の活性成分についてはそのことが
望ましい場合がある。このような組成物について、HPMC
が、少なくとも70重量％が100メッシュのスクリーンを
通り抜けることができそして好ましくは約70重量％が14
0メッシュのスクリーンを通り抜けることができるのに
十分な粒度を有していることが望ましい。HPMC2208 USP
およびHPMC2910として表示されるHPMCが好ましい。この
ようなHPMCは４〜12重量％のヒドロキシプロポキシル含
量および19〜30重量％のメトキシル含量を有している。
HPMCは100〜100,000cps（１〜1,000g/cm・ｓ）の２％水
溶液粘度を示し、そして商品名METHOCEL の下にザ・ダ
ウ・ケミカル社から容易に入手することができる。
特に詳細には、HPMC 2208（METHOCEL K Premとも称す
る）は、ヒドロキシプロポキシル４〜12重量％およびメ
トキシル19〜25重量％を含み、そしてHPMC 2910（METHO
CEL E Premとも称する）は、ヒドロキシルプロポキシル
７〜12重量％及びメトキシル28〜30重量％を含む。
任意のHPMCは任意の機能的に有効な量で使用することが
できる。このような量は変化することができ、典型的に
はポリマー混合物の５〜75重量％の範囲であり、HPCと
組み合わせて錠剤の90重量％までの範囲にある。好まし
くは、HPCは、HPMCとHPCとを合した重量％を基準にして
約30重量％より多い量で使用される。なぜならば、流動
性およびそれによる錠剤形成に対する圧縮特性が改善さ
れる。
典型的には、錠剤は１種またはそれ以上の任意の担体ま
たは賦形剤、例えば、稀釈剤または賦形剤、結合剤、潤
滑剤、崩壊剤および流動化剤（glidant）を含んでいる
ことができる。稀釈剤または賦形剤は、内部特性（bulk
property）および結合性を与えることができる剤であ
る。適当な稀釈剤または賦形剤の例はラクトース、マン
ニトール、ショ糖およびコーンスターチ等である。典型
的には、このような稀釈剤または賦形剤は組成物中約80
重量％まで、好ましくは約60重量％までの量で使用する
ことができる。結合剤は、錠剤の成分を一緒に結合する
ことができる剤であり、典型的には湿粒法（wet granul
ation process）において使用される。適当な結合剤の
例は、アラビアゴム、デンプン、ゼラチンおよびポリビ
ニルピロリジノンである。典型的には、このような結合
剤は３〜８重量％で使用される。潤滑剤は、ダイの壁面
またはパンチのフェースへの付着を防止することができ
る剤である。適当な潤滑剤の例は、ステアリン酸マグネ
シウムおよびステアリン酸等である。典型的には、この
ような潤滑剤は0.5〜3.0重量％の量で使用される。崩壊
剤は、適当な時間に錠剤を崩壊させることができる剤で
ある。適当な崩壊剤の例は、コーンスターチ、グアーゴ
ム、ポテトスターチおよびアルギン酸等である。流動化
剤は、粉末の流動性を促進し得る組成物である。適当な
流動化剤の例はヒュームドシリカである。典型的には、
このような流動化剤は0.1〜3.0重量％の量で使用され
る。
活性成分、セルロースエーテルおよび任意の成分を粉末
の形で一緒に均一に混合して均質混合物を与える。次い
で、この混合物を圧縮して固形の錠剤を与える。圧縮
前、混合物を湿粒法または乾粒法に付すことができる。
粉末または顆粒状混合物をダブレットプレスのダイに供
給し、十分な圧力をかけて固形の錠剤を形成する。この
ような圧力は変化することができ、典型的には1,000〜
6,000psi（6.9〜41.4MPa）力、好ましくは約2,000psi
（13.8MPa）力の範囲にある。固形の錠剤は、実質的
に、通常の貯蔵および操作条件下でその形を保持するこ
とができる。錠剤は投与後もその固体形を維持し、拡散
および侵食によって活性組成物の持効性を提供する。
有利には、医薬組成物の成分は乾粒法または湿粒法で処
理することができる。乾粒法においては、混合物は予備
圧縮されそして錠剤化の前に所望の大きさに微粉枠（mi
ll）される。湿粒法においては、混合物は合せられそし
てポリマー結合剤溶液を用いて顆粒に形成され、次いで
錠剤化の前に所望の粒度に整粒（size）および／または
乾燥される。顆粒化された混合物の大きさは、活性成分
の放出速度に対して臨界的なものではない。放出速度
は、本発明によれば、顆粒化前のセルロースエーテルの
粒度によって影響を受ける。
錠剤は、１種またはそれ以上の治療上の活性成分をヒト
に投与するのに適したものである。ヒトの体内に典型的
に存在する水性酸性環境に接触した後、錠剤は徐々に溶
解する。典型的には、この酸性環境は胃液によって提供
され、それは約37℃である。
本発明の小粒子サイズのセルロースエーテル組成物を用
いて製造された固形錠剤は、驚くべきことに、より大き
な粒度分布を有する化学的に同一のセルロースエーテル
組成物を用いて製造された錠剤に比べてより長時間の放
出特性を有している。セルロースエーテル組成物が、少
なくとも約50重量％が100メッシュのスクリーンを通り
抜けることができる程十分に小さな粒度を有している場
合には、錠剤は典型的には、50重量％未満が100メッシ
ュのスクリーンを通り抜けることができる粒度を有する
化学的に同一のセルロースエーテル組成物を用いて製造
された錠剤に比べて、活性成分を放出するのに少なくと
も１時間、好ましくは少なくとも２時間、そしてより好
ましくは少なくとも４時間より長い時間を要する。
以下の例は説明のためにだけ述べるものであり、本発明
の範囲を限定しようとするものではない。
例１ HPCの２つの試料の粒度分布を測定し、この結果を表Ａ
に与える。
錠剤を、表ＡのHPCの試料を用いて製造する。組成は以
下の通りである： 68.3％のラクトースFast Flo 〔フォアモスト・マッケ
ソン（Foremost McKesson）〕 16.0％の塩酸プソイドエフェドリン 15％のHPCポリマー 0.7％のステアリン酸マグネシウム 錠剤は750mgであり、1/2インチ（1.3cm）の標準凹パン
チを用いて3,000psi（20.7MPa）で圧縮する。錠剤を、U
SP櫂形溶解装置を100rpmで用いて37℃の0.1N HCl溶液中
に溶解させる。時間にわたって溶解した％を表Ｂに示
す。
本例は、粗粒サイズのHPC（HPC C−１）からの放出と比
較して、微粒子サイズ（少なくとも50重量％が100メッ
シュのスクリーンを通り抜ける;HPC＃１）のHPCが活性
成分に与える遅延放出効果を説明するものである。
例２ 錠剤を、例１のHPCをHPMC2910およびHPMC2208と組み合
せて用いて製造する。錠剤の組成は以下の通りである： 78％のラクトース、噴霧乾燥されたもの ９％のHPMC ６％のHPC ５％のリボフラビン ２％のステアリン酸 錠剤は1,000mgであり、1/2インチ（1.3cm）の標準凹パ
ンチを用いて3,000psi（20.7MPa）で圧縮される。錠剤
の溶解速度を例１の方法に従って測定し、この結果を以
下の表に示す。
本例は、公知の持続放出型ポリマーに対して微粒子サイ
ズのHPCが与える好都合を説明するものである。
例３ 粗粒子サイズのHPCを微粒子サイズにボールミル処理し
て、以下の表において粗HPCとこれを比較する。
錠剤は以下の組成に従って製造される： 56.67％のラクトース 16％の塩酸プソイドエフェドリン 26.67％のHPC 10.67％のステアリン酸マグネシウム ３種の錠剤を製造する。その１つはHPCC-2＊を用い、１
つは100〜140メッシュ部分のHPC-2を用いそして１つは
＜200メッシュ部分のHPC-2を用いる。
錠剤の溶解速度は例１の方法に従って測定し、そしてそ
の結果を以下の表に示す。

Claims (8)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】医薬的に活性的な組成物の持効性固形錠剤
    であって、微粒子サイズのヒドロキシプロピルセルロー
    スエーテルの有効量を含んで成り、ここで前記セルロー
    スエーテルが、（ａ）水溶性であり、そして（ｂ）
    （ｉ）前記セルロースエーテルの粒子の少なくとも50重
    量％が100メッシュスクリーンのを通過することがで
    き、そして（ii）前記固形錠剤からの活性成分の放出
    が、化学的に同一であるが、但しより粗い粒子サイズの
    ヒドロキシプロピルセルロースエーテルにより調製され
    た錠剤に比較して、37℃での水性酸性環境との接触に基
    づいてより長く遅延されるほど十分に細かいことを特徴
    とする錠剤。
  2. 【請求項２】前記錠剤が、４〜12重量％のヒドロキシプ
    ロポキシル含量、19〜30重量％のメトキシル含量および
    400〜100,000cps（４〜1,000g/cm・ｓ）の２％水溶液粘
    度を有するヒドロキシルプロピルメチルセルロースエー
    テルをさらに含んで成る特許請求の範囲第１項記載の錠
    剤。
  3. 【請求項３】前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテ
    ルが、ヒドロキシプロピルセルロースエーテル及びヒド
    ロキシプロピルメチルセルロースエーテルの合計重量の
    少なくとも約30重量％を含んで成る特許請求の範囲第１
    項記載の錠剤。
  4. 【請求項４】前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテ
    ル粒子の少なくとも約50重量％が100メッシュのスクリ
    ーンを通り抜けることができ、そしてヒドロキシプロピ
    ルメチルセルロースエーテル粒子の少なくとも70重量％
    が100メッシュのスクリーンを通り抜けることができ
    る、特許請求の範囲第３項記載の錠剤。
  5. 【請求項５】前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテ
    ル粒子の少なくとも50重量％が100メッシュのスクリー
    ンを通り抜けることができ、そしてヒドロキシプロピル
    メチルセルロースエーテル粒子の少なくとも70重量％が
    140メッシュのスクリーンを通り抜けることができる、
    特許請求の範囲第４項記載の錠剤。
  6. 【請求項６】前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテ
    ルが20〜80重量％のヒドロキシプロポキシル置換を有し
    ている、特許請求の範囲第１項記載の錠剤。
  7. 【請求項７】前記ヒドロキシプロピルセルロースエーテ
    ルの量が５〜90重量％である、特許請求の範囲第１項記
    載の錠剤。
  8. 【請求項８】前記ヒドロキシプロピルメチルセルロース
    エーテルの量が５〜75重量％である、特許請求の範囲第
    ２項記載の錠剤。
JP61273046A 1985-11-18 1986-11-18 ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物 Expired - Lifetime JPH078809B2 (ja)

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Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/799,044 US4704285A (en) 1985-11-18 1985-11-18 Sustained release compositions comprising hydroxypropyl cellulose ethers
US799044 1985-11-18

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Publication Number Publication Date
JPS62120323A JPS62120323A (ja) 1987-06-01
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Application Number Title Priority Date Filing Date
JP61273046A Expired - Lifetime JPH078809B2 (ja) 1985-11-18 1986-11-18 ヒドロキシプロピルセルロースエーテルを含有する持効性組成物

Country Status (12)

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US (1) US4704285A (ja)
EP (1) EP0223590B2 (ja)
JP (1) JPH078809B2 (ja)
KR (1) KR920000737B1 (ja)
AT (1) ATE91232T1 (ja)
AU (1) AU599058B2 (ja)
BR (1) BR8606003A (ja)
CA (1) CA1287582C (ja)
DE (1) DE3688674T2 (ja)
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