KR101082774B1 - 서방성 정제의 제조 방법 - Google Patents

서방성 정제의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

약물의 초기 용출을 억제할 수 있고, 또한, 원하는 시간 경과 후에는 약물이 완전히 용출되는, 우수한 서방성을 갖는 서방성 정제를 효율적으로 제조할 수 있는 서방성 정제의 제조 방법을 제공한다. 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1 ∼ 50mPa·s 인 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상인 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제로 이루어지는 혼합물을 건식 조립하고, 얻어지는 조립물을 타정하거나, 또는 상기 혼합물을 직접 타정하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조 방법.

Description

서방성 정제의 제조 방법{METHOD FOR PRODUCING EXTENDED RELEASE TABLET}
본원은 2006년 4월 12일에 출원된 일본 특허출원 2006-109710호에 기초하여 우선권을 주장하고, 그 내용을 여기에 원용한다.
본 발명은 우수한 서방성을 갖는 서방성 정제의 제조 방법에 관한 것이다.
의약 활성 성분을 함유하는 서방성 제제는, 약효 성분의 혈중 농도를 제어하여 약효를 지속할 수 있는 유용성이 높은 제제로서 주목받고 있다. 종래, 이와 같은 서방성 제제로서, 물과의 접촉에 의해 겔을 형성하는 수용성 고분자를 이용하여 제제로부터의 약물 방출을 지속시키는 타입의 서방성 제제 (매트릭스형 서방성 제제) 에 대하여 많은 연구가 이루어지고 있다.
이와 같은 매트릭스형 서방성 제제로서는, 예를 들어
(a) 특허문헌 1 에는, 80 ∼ 95％ 의 히드록시프로필메틸셀룰로오스 (HPMC) 와 20 ∼ 5％ 의 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC) 로 이루어지는 건조 담체를 혼합하는 공정과, 그 담체를 1％ 이하의 함수량으로 건조시키는 공정과, 그 건조 담체에 치료상 유효한 양의 치료제를 혼합하여 건조 조합 제제를 성형하는 공정과, 그 건조 조합 제제를 소정의 형상으로 압축하는 공정을 가지며, 상기 HPMC 및 상기 HPC 는 2％ 수용액에 대해 20℃ 에서 50 ∼ 25000 센티포아즈 (cps) 범위의 점도를 갖는 것을 특징으로 하는 제어된 작용이 긴 조합 제제의 조제 방법이 기재되어 있다.
(b) 특허문헌 2 에는, 적어도 50 질량％ 가 100 메시 스크린을 통과하는 HPC 의 미립자와, 히드록시프로폭시기 함량 4 ∼ 12％, 메톡시기 함량 19 ∼ 30％, 2％ 수용액 점도 400 ∼ 100,000cps 의 HPMC 를 함유하는 지효성 정제가 기재되어 있다.
(c) 특허문헌 3 에는, 시사프리드의 경구용 서방성 조성물로서, 시사프리드-(L)-타트레이트 : 약 9 질량％, 락토오스 : 약 61 질량％, HPMC : 5.5 ∼ 18％, HPC : 5.5 ∼ 18％, 및 활택제 : 약 6.5 질량％ 를 함유하는 서방성 제제가 기재되어 있다.
(d) 특허문헌 4 에는, HPMC 및 HPC 를 제제에 함유시키는 것을 특징으로 하는 그 제제의 겔 강도의 증강 방법이 기재되어 있다. 이 문헌에 기재된 겔 강도의 증강 방법의 발명에 의하면, 겔 강도가 개선되어 서방 효과가 우수한 서방성 제제가 얻어진다는 요지가 기재되어 있다.
(e) 특허문헌 5 에는, 고점도와 저점도의 히드록시프로필메틸셀룰로오스의 혼합물을 담지 물질로서 함유하는 압축 정제형의 작용 물질 함유 조정물이 기재되어 있다.
그러나, 상기 각 문헌에 기재된 제제이어도, 특히 정제 등의 경우에 있어서는, 제제 내부로부터 약물이 완전히 용출되지 않는 경우나, 반대로 약물의 제제 내부로부터의 용출 속도가 지나치게 빠르기 때문에, 원하는 서방 효과를 얻을 수 없 는 경우 등이 있어, 서방성 제제 (서방성 정제) 의 개선이 한층 더 요구되고 있었다.
또, 특허문헌 6 에는, 작용 물질 함유 조제물로서 작용 물질을 담지 물질로서의 (a) 점도 1000 ∼ 12000cps 의 수용성 폴리머 A : 10 ∼ 90 질량％, b) 점도 1 ∼ 500cps 의 수용성 폴리머 B : 10 ∼ 90 질량％ 로 이루어지는 수용성 용융 물과 긴밀히 혼합하고, 이 용융물을 가공 성형하여 입자로 함으로써 얻어진 고체 입상의 작용 물질 함유 조제물이 기재되어 있다. 또 이 문헌에는 수용성 폴리머 A 로서 HPMC 및 HPC 가, 수용성 폴리머 B 로서 HP C가 각각 예시되어 있다.
그러나, 이 문헌에 기재된 기술은 작용 물질, 수용성 폴리머 A 및 수용성 폴리머 B 를 가열 용융한 후, 고체 입상으로 가공 성형하는 것이기 때문에, 특히 열에 대해 불안정한 (변화되기 쉬운) 작용 물질을 사용하는 경우에는 문제가 있었다.
특허문헌 1 : 일본 특허공보 평4-4301호
특허문헌 2 : 일본 특허 제2134343호 명세서
특허문헌 3 : 일본 특허 제3182423호 명세서
특허문헌 4 : 일본 공개특허공보 2004-217566호
특허문헌 5 : 일본 공개특허공보 평7-53364호
특허문헌 6 : 일본 공개특허공보 평6-172160호
발명의 개시
발명이 해결하고자 하는 과제
본 발명은 이와 같은 종래 기술의 실정을 감안하여 이루어진 것으로, 약물의 초기 용출을 억제할 수 있고, 또한, 원하는 시간 경과 후에는 약물이 완전히 용출되는 우수한 서방성을 갖는 서방성 정제의 제조 방법을 제공하는 것을 과제로 한다.
과제를 해결하기 위한 수단
본 발명자들은 상기 과제를 해결하기 위해 예의 연구한 결과, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 상이한 복수 종의 히드록시프로필셀룰로오스, 및 부형제를 소정 비율로 혼합한 혼합물을 건식 조립하고, 얻어진 조립물을 타정함으로써, 약물의 제제 내부로부터의 초기 용출을 억제할 수 있고, 또한, 원하는 시간 경과 후에는 제제 내부로부터 약물이 완전히 용출되는 우수한 서방 효과를 갖는 서방성 제제를 효율적으로 제조할 수 있다는 것을 알아내어, 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
이리하여 본 발명에 의하면, 하기 (1) ∼ (9) 에 기재된 서방성 정제의 제조 방법이 제공된다.
(1) 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1 ∼ 50mPa·s 인 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상인 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제로 이루어지는 혼합물을 건식 조립하고, 얻어지는 조립물을 타정하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조 방법.
(2) 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1 ∼ 50mPa·s 인 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상인 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제로 이루어지는 혼합물을 직접 타정하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조 방법.
(3) 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 를 혼합물 전체에 대해 20 ∼ 70 질량％, 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 를 혼합물 전체에 대해 10 ∼ 40 질량％, 활성 성분을 혼합물 전체에 대해 1 ∼ 30 질량％, 및 첨가제를 혼합물 전체에 대해 10 ∼ 60 질량％ 사용하는 것을 특징으로 하는 (1) 또는 (2) 에 기재된 서방성 정제의 제조 방법.
(4) 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 및 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 중 적어도 1 개로서, 입자 직경 150㎛ 이하의 미립자의 비율이 99 질량％ 이상인 미세 분말을 사용하는 (1) 내지 (3) 중 어느 하나에 기재된 서방성 정제의 제조 방법.
(5) 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 및 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 의 합계 함유량이 상기 혼합물 전체에 대해 40 ∼ 80 질량％ 인 것을 특징으로 하는 (1) 내지 (4) 중 어느 하나에 기재된 서방성 정제의 제조 방법.
(6) 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 와 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 중 적어도 1 개는 히드록시프로필셀룰로오스인 (1) 내지 (5) 중 어느 하나에 기재된 서방성 정제의 제조 방법.
(7) 상기 혼합물로서, 유동화제 또는 활제를 상기 혼합물에 대해 0.01 ∼ 1 질량％ 함유하는 것을 사용하는 (1) 내지 (6) 중 어느 하나에 기재된 서방성 정제의 제조 방법.
(8) 상기 활성 성분은 감기약용 활성 성분인 (1) 내지 (7) 중 어느 하나에 기재된 서방성 정제의 제조 방법.
(9) 상기 1 내지 8 중 어느 하나에 기재된 서방성 정제의 제조 방법으로 제조된 서방성 정제.
발명의 효과
본 발명의 제조 방법에 의하면, 약물의 제제 내부로부터의 초기 용출을 억제할 수 있고, 또한, 원하는 시간 경과 후에는 제제 내부로부터 약물이 완전히 용출되는 우수한 서방 효과를 갖는 서방성 정제를 효율적으로 제조할 수 있다.
본 발명의 제조 방법에 있어서, 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 로서 입자 직경 150㎛ 이하의 미립자의 비율이 99 질량％ 이상인 미세 분말을 사용하거나, 및/또는 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 로서 입자 직경 150㎛ 이하의 미립자의 비율이 99 질량％ 이상인 미세 분말을 사용하는 경우에는 높은 경도를 갖는 정제를 제조할 수 있다.
또, 본 발명의 제조 방법에 있어서, 유동화제 또는 활제를 사용하는 경우에는 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제로 이루어지는 혼합물의 유동성을 개선할 수 있다. 즉, 상기 혼합물을 직접 타정이 가능한 유동성을 확보할 수 있고, 또, 상기 혼합물의 조립 처리 전후에 있어서의 유동성을 개선할 수 있다.
도 1 은 실시예 1(a), 비교예 1(b) 에서 얻은 정제의, 수 중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 의 변화를 나타내는 도면이다.
도 2 는 실시예 2 (c), 실시예 3(d), 비교예 2(e) 및 비교예 3(f) 에서 얻은 정제의, 수 중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 의 변화를 나타내는 도면이다.
도 3 은 실시예 4(g), 실시예 5(h) 및 실시예 6(i) 에서 얻은 정제의, 수 중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 의 변화를 나타내는 도면이다.
도 4 는 실시예 7(j), 실시예 8(k) 에서 얻은 정제의, 수 중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 의 변화를 나타내는 도면이다.
발명을 실시하기 위한 최선의 형태
이하, 본 발명을 상세하게 설명한다.
본 발명의 서방성 정제의 제조 방법은, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1 ∼ 50mPa·s 인 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상인 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제를 함유하는 혼합물을 건식 조립하고, 얻어지는 조립물을 타정하거나, 또는 상기 혼합물을 직접 타정하는 것을 특징으로 한다.
(1) 히드록시알킬셀룰로오스
본 발명에 사용하는 히드록시알킬셀룰로오스는, 셀룰로오스의 히드록실기가 히드록시알킬화된 셀룰로오스이다. 히드록시알킬셀룰로오스로서는, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 등을 들 수 있다. 이들 히드록시알킬셀룰로오스는 1 종 단독으로, 혹은 2 종 이상을 조합하여 사용할 수 있다.
이들 중에서도 본 발명에 있어서는 히드록시프로필셀룰로오스의 사용이 특히 바람직하다.
본 발명에 사용하는 히드록시알킬셀룰로오스로서는, 히드록시알킬기 함량이 50 ∼ 80％ 인 것이 바람직하다.
또 본 발명에 있어서는, 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 로서, 입자 직경 150㎛ 이하의 미립자의 비율이 99 질량％ 이상인 미세 분말을 사용하는, 및/또는 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 로서, 입자 직경 150㎛ 이하의 미립자의 비율이 99 질량％ 이상인 미세 분말을 사용하는데, 높은 경도를 갖는 정제를 제조할 수 있다는 점에서 바람직하다.
본 발명에 사용하는 히드록시알킬셀룰로오스는 공지된 방법, 예를 들어 알칼리셀룰로오스에 에틸렌옥사이드나 프로필렌옥사이드 등의 알킬렌옥사이드를 반응시킴으로써 조제할 수 있다. 또, 시판품으로서 입수한 것이어도 된다.
본 발명의 서방성 정제의 제조 방법에 있어서는, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도치가 상이한 2 종 이상의 히드록시알킬셀룰로오스를 사용한다. 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도치가 상이한 2 종 이상의 히드록시알킬셀룰로오스를 사용함으로써 약물의 제제 내부로부터의 초기 용출을 억제할 수 있고, 또한, 원하는 시간이 경과한 후에는 제제 내부로부터 약물이 완전히 용출되는 우수한 서방 효과를 갖는 서방성 정제를 얻을 수 있다.
정제 중에, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도치가 상이한 히드록시알킬셀룰로오스의 2 종 이상을 함유시키는 것에 의한 효과는 다음과 같이 생각할 수가 있다.
히드록시알킬셀룰로오스는, 물과 접촉하면 겔화되어 서서히 물에 용해되어 가는 성질이 있다. 히드록시알킬셀룰로오스가 겔화되어 물에 용해되는 속도는 분자량과 관계가 있다. 일반적으로, 분자량이 작은 히드록시알킬셀룰로오스는 물에 대한 용해 속도가 상대적으로 빠르고, 분자량이 큰 히드록시알킬셀룰로오스는 물에 대한 용해 속도가 상대적으로 느리다.
한편, 수용성 고분자의 수용액의 점도치는 고분자의 분자량과 상관 관계가 있으며, 점도치가 상이한 히드록시알킬셀룰로오스는 분자량이 상이한 히드록시알킬셀룰로오스이다. 즉, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도치가 상이한 히드록시알킬셀룰로오스는, 물에 대한 용해 속도가 상이한 히드록시알킬셀룰로오스라고 말할 수 있다.
본 발명의 제조 방법은, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도치가 상이한 히드록시알킬셀룰로오스의 2 종 이상을 사용하는 것이라면, 특별히 제한되지 않지만, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1 ∼ 50mPa·s, 바람직하게는 3 ∼ 20 mPa·s, 특히 바람직하게는 6 ∼ 10 mPa·s 의 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 와, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상, 바람직하게는 500 ∼ 10000 mPa·s, 특히 바람직하게는 1000 ∼ 4000 mPa·s 의 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 를 사용하는 것이 보다 서방성이 우수한 제제를 얻는 데에 있어서 바 람직하다.
본 발명의 제조 방법에 있어서는, 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 와 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 의 사용량의 합계는 혼합물 전체에 대해 40 ∼ 80 질량％ 인 것이 바람직하다. 또, 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 의 함유량이 혼합물 전체에 대해 20 ∼ 70 질량％ 이고, 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 의 함유량이 혼합물 전체에 대해 10 ∼ 40 질량％ 인 것이 바람직하다.
히드록시알킬셀룰로오스 (A) 의 함유량이 20 질량％ 미만에서는 용출 속도가 시간과 함께 저하되는 경향을 볼 수 있고, 70 질량％ 를 초과하면 용출 거동면에서는 문제가 없지만 제제 중에서의 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 가 차지하는 비율이 커져, 필요로 하는 약물 함유량을 확보할 수 없게 될 우려가 있다.
히드록시알킬셀룰로오스 (B) 의 함유량이 10 질량％ 미만이면, 서방성 효과를 얻을 수 없게 될 우려가 있다. 또 한편, 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 의 함유량이 40 질량％ 를 초과하면 용출 속도가 저하되는 경향이 현저하여, 충분한 시간을 들여도 용출 성분이 다 용출되지 않을 우려가 있다.
(2) 활성 성분
본 발명에 사용하는 활성 성분으로서는 특별히 제한되지 않고, 의약품, 의약 부외품 등의 (사람용) 의약 활성 성분 ; 동물약 활성 성분 ; 살균제, 살충제, 제초제, 살서제, 기피제, 식물 성장 조정제 등의 농약 활성 성분 ; 아미노산, 펩티드, 핵산, 유기산 등의 식품에 함유되는 성분 등 중 어느 것이어도 된다. 또, 활성 성분은 수난용성 활성 성분, 친수성 또는 수용성 활성 성분 중 어느 것이어도 된 다.
의약 활성 성분으로서는, 예를 들어 최면 진정제, 항간질제, 해열 진통 소염제, 항파킨슨제, 정신 신경용제 등의 중추 신경용약 ; 골격근 이완제, 자율 신경제 등의 말초신경계용약 ; 강심제, 부정맥용제, 이뇨제, 혈압 강하제, 혈관 확장제 등의 순환기관용약 ; 기관지 확장제, 진해제 등의 호흡기관용약 ; 건위소화제, 정장제, 제산제 등의 소화기관용약 ; 호르몬제 ; 항히스타민제 ; 비타민제 ; 항궤양제 ; 항생 물질 ; 화학요법제 ; 생약 엑기스제 등에 함유되는 활성 성분 등을 들 수 있다.
또, 활성 성분으로서는, 약효의 지속성이 필요한 활성 성분이 바람직하고, 예를 들어 항간질제에 함유되는 활성 성분이나 항파킨슨제에 함유되는 활성 성분, 및 감기약용 활성 성분이나 비염용 활성 성분 등을 들 수 있다.
항간질제에 함유되는 활성 성분으로서는, 예를 들어 페나세미드계 활성 성분, 히단토인계 활성 성분, 옥사졸린계 활성 성분, 바르비투르산계 활성 성분, 프리미돈계 활성 성분, 아미노부티르산계 활성 성분, 술폰아미드계 활성 성분 등을 들 수 있다.
항파킨슨제에 함유되는 활성 성분으로서는, 예를 들어 아만타딘, 비페리딘, 프로페나민, 레보도파 등을 들 수 있다.
감기약용 활성 성분으로서는, 예를 들어 해열 진통 소염제, 기관지 확장제, 항히스타민제, 진해제, 거담제, 진해거담제 등에 함유되는 활성 성분 (예를 들어, 아세토아미노펜 등), 비타민류, 한방약 엑기스 등을 들 수 있다. 비염용 활성 성분으로서는, 예를 들어 교감 신경 흥분제, 부교감 신경 차단제, 항알레르기·항염증제 등에 함유되는 활성 성분 등을 들 수 있다.
이들의 활성 성분은 동계통 또는 이계통의 군에서 적당하게 선택하여, 단독으로 또는 2 종 이상 조합하여 사용할 수 있다.
또, 상기 활성 성분은, 필요에 따라 카페인류 (예를 들어, 무수 카페인, 벤조산나트륨카페인, 시트르산카페인, 카페인 (1 수화물 등), 제산제 또는 점막 보호제에 함유되는 활성 성분 {예를 들어, 수산화마그네슘, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 규산마그네슘, 황산알루미늄칼륨, 합성 규산알루미늄, 합성 히드로탈시트 [예를 들어, 알카맥 (상품명)], 디히드록시알루미늄아미노아세테이트, 건조 수산화알루미늄 겔, 메타규산알루민산마그네슘, 수산화알루미늄·탄산수소나트륨 공침물 [예를 들어, 크므라이트 (상품명)], 수크랄페이트 등}, 미네랄, 아미노산류 등과 병용하여 활성 성분으로서 사용해도 된다.
활성 성분의 사용량은 특별히 제한되지 않으며, 사용하는 활성 성분의 종류 등에 따라서도 다르지만, 혼합물 전체에 대해 바람직하게는 1 ∼ 30 질량％, 보다 바람직하게는 1 ∼ 10 질량％ 이다.
(3) 첨가제
본 발명에 사용하는 첨가제는 서방성 정제를 조제할 때에 첨가되는, 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 및 (B) 이외의 성분이다.
본 발명에 사용하는 첨가제로는, 특별히 제한되지 않으며, 의약품 제제에 사용되는 종래 공지된 첨가제를 사용할 수 있다. 예를 들어, 콘스타치 등의 전분 류, 젖당, 분당, 글라뉴당, 포도당, D-만니톨, 경질 무수 규산, 탤크, 탄산마그네슘, 탄산칼슘, 직접 타정용 젖당 (다이렉트·컴패션·락토오스, 이하, 「DCL」이라고 약기한다) 등의 부형제 ; 자당, 젤라틴, 아라비아고무 분말, 메틸셀룰로오스, 카르멜로오스, 결정 셀룰로오스·카르멜로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 풀루란, 덱스트린, 트라간트, 알긴산나트륨, α 화 전분 등의 결합제 ; 카르멜로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 크로스포피돈, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 전분류 등의 붕괴제 ; 탤크, 납류, 연질 무수 규산, 함수 이산화규소, 스테아르산, 스테아르산마그네슘, 스테아르산칼슘 등의 유동화제·활택제 ; 알킬황산나트륨 등의 아니온계 계면활성제, 폴리옥시에틸렌소르비탄 지방산 에스테르, 폴리옥시에틸렌 지방산 에스테르 및 폴리옥시에틸렌 피마자유 유도체 등의 비이온계 계면활성제 등의 계면활성제 ; 타르 색소, 카라멜, 철단, 산화 티탄 등의 착색제 ; 지질 ; 감미제, 향료 등의 교미 (嬌味) 제 ; 충전제 ; 증량제 ; 흡착제 ; 방부제 등의 보존제 ; 완충제 ; 습윤제 ; 대전 방지제 ; 붕괴 연장제 등을 들 수 있다.
첨가제의 사용량은, 혼합물 전체에 대해 통상적으로 10 ∼ 60 질량％ 의 범위이다.
본 발명에 있어서는, 상기 혼합물을 직접 타정함으로써 서방성 정제를 얻고자 하는 경우에는 부형제 성분으로서 DCL 를 이용하고, 추가로 유동화제 또는 활제를 병용하는 것이 바람직하다. 유동화제 또는 활제를 병용하는 경우에는, 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제로 이루어지는 혼합물의 유동성을 개선할 수 있다. 즉, 상기 혼합물을 직접 타정이 가능한 유동성을 확보할 수 있고, 또, 상기 혼합물의 조립 처리 전후에 있어서의 유동성을 개선할 수 있다.
본 발명은 (ⅰ) 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제를 혼합하여 얻어지는 혼합물을 공지된 조립 장치를 사용하여 건식 조립하고, 얻어지는 조립물을 타정하거나, 또는 (ⅱ) 상기 혼합물을 직접 타정하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조 방법이다.
상기 (i) 의 방법은, 물이나 열에 대해 불안정한 활성 성분을 함유하는 혼합물의 정제화에 바람직하다. 상기 (i) 방법에서 사용하는 조립 장치로서는, 예를 들어 슬랙 머신, 틸소네이트 (호소카와 미크론사 제조), 컴팩트 머신, 블리켓 머신, 건식 조립 장치 (프로인트 산업(주) 제조) 등을 들 수 있다. 상기 (ⅱ) 의 방법은, 상기 (i) 의 방법과 마찬가지로 물이나 열에 대해 불안정한 활성 성분을 함유하는 혼합물의 정제화에 바람직하다. 또, 이 방법은 조립 조작이 불필요하기 때문에 간이하다.
상기 조립물의 타정 또는 상기 혼합물의 직접 타정에 사용하는 타정기로서는 특별히 제한되지 않고, 공지된 장치를 사용할 수 있다. 예를 들어, 로터리형 싱글 타정기, 로터리형 더블 타정기, 2 단〔또는 3 단〕압축 타정기, 경사 롤러형 타정기, 고속 자동 타정기 등을 들 수 있다.
타정압은 특별히 제한되지 않고, 예를 들어, 300 ∼ 3000kg/㎠ 정도의 범위에서 적당하게 선택할 수 있다.
정제의 사이즈는 특별히 제한되지 않고, 예를 들어 1 정당 20 ∼ 3000㎎ 인 것이 바람직하다.
이상과 같이 하여 얻어지는 서방성 정제는 단층정이어도 되고, 복수의 층으로 구성된 적층정이나 유핵정 (압축 피포정) 이어도 된다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 서방성 정제는, 필요에 따라 코팅층을 형성시켜 코팅정으로 하거나, 교미 등에 의해 그 복용감을 향상시키거나 안정성을 향상시켜도 된다. 코팅정에는, 예를 들어 슈거 코팅정, 필름 코팅정 등이 포함된다.
본 발명의 제조 방법에 의해 얻어지는 서방성 정제는, 물에 대한 용해 속도가 상이한 2 종류 이상의 히드록시알킬셀룰로오스를 함유시킴으로써, 약물의 제제 내부로부터의 초기 용출을 억제할 수 있고, 또한, 원하는 시간 경과 후에는 제제 내부로부터 약물이 완전히 용출되는 우수한 서방 효과를 갖는 것이다.
이하에, 실시예에 기초하여 본 발명을 보다 상세하게 설명하지만, 본 발명은 이들의 실시예에 한정되지 않는다.
(실시예 1, 비교예 1)
하기 (1) ∼ (4) 의 성분을 표 1에 나타내는 비율 (중량부) 로 혼합하였다.
(1) 활성 성분으로서 시판의 아세토아미노펜 (API Corporation사 제조) 을 사용하였다 (이하 동일).
(2) 첨가제의 부형제성분으로서 DCL (상품명 : Pharmatose DCL-21, DMVinternational 사 제조) 을 사용하였다 (이하 동일).
(3) 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 로서, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 8.1mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스 (상품명 : HPC-L (미세 분말), 닛폰 소다(주) 제조. 입자 직경 150㎛ 이하의 것이 99％ 이상인 것. 이하, 「HPC-1」 이라고 약기한다) 를 사용한다 (이하 동일).
(4) 또, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상인 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 로서, 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1800mPa·s 인 히드록시프로필셀룰로오스 (상품명 : HPC-H (미세 분말), 닛폰 소다(주) 제조. 입자 직경 150㎛ 이하의 것이 99％ 이상인 것. 이하, 「HPC-2」라고 약기한다) 를 사용하였다 (이하 동일).
실시예 1 비교예 1
아세토아미노펜 3 3
DCL 57 67
HPC-1 30 30
HPC-2 10 -
다음으로, 상기에서 얻은 혼합물 300㎎ 을 유압식 프레스 성형기 (RIKENPOWER, 리켄 제기사 제조) 를 사용하여, 장력 10kN 으로 직접 타정하여, 직경 10㎜, R 없는 평형의 정제 (두께 약 3.1㎜) 를 각각 얻었다.
실시예 1 및 비교예 1 에서 얻은 정제의, 수중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 을 측정하였다. 측정 결과를 도 1 에 나타낸다. 도 1 중, a 가 실시예 1, b 가 비교예 1 의 측정 결과이다. HPC-2 를 사용하지 않은 비교예 1 의 정제는 서방성을 갖고 있지 않았다.
(실시예 2, 3, 비교예 2, 3)
하기 (1) ∼ (4) 의 성분을 표 2에 나타내는 비율 (중량부) 로 혼합하였다.
(1) 활성 성분 : 아세토아미노펜
(2) 부형제 : DCL
(3) HPC-1
(4) HPC-2
실시예 2 실시예 3 비교예 2 비교예 3
아세토아미노펜 3 3 33 3
DCL 47 27 67 47
HPC-1 40 50 - -
HPC-2 10 20 30 50
다음으로, 상기에서 얻은 혼합물 300㎎ 을 유압식 프레스 성형기 (RIKENPOWER, 리켄 제기사 제조) 를 사용하여 압력 10kN 으로 직접 타정하여, 직경 10㎜, R 없는 평형의 정제 (두께 약 3.2㎜) 를 각각 얻었다.
실시예 2, 3 및 비교예 2, 3 에서 얻은 정제의, 수 중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 을 측정하였다. 측정 결과를 도 2 에 나타낸다. 도 2 중, c 가 실시예 2, d 가 실시예 3, e 가 비교예 2, f 가 비교예 3 의 측정 결과이다.
도 2 로부터 실시예 2, 3 의 정제는 서방성을 가지고 있었다. 그러나, HPC-2 만을 사용한 비교예 2, 3 의 정제는 용출 후기에 있어서 용출 속도가 시간과 함께 저하되는 모습을 볼 수 있었다. 또, 비교예 3 의 경우에는 그와 같이 용출 속도가 저하되는 경향이 현저하여, 충분한 시간을 들여도 용출 성분이 다 용출되지 않을 우려를 생각할 수 있는 것이었다.
(실시예 4 ∼ 6)
하기 (1) ∼ (4) 의 성분을 표 3에 나타내는 비율 (중량부) 로 혼합하였다.
(1) 활성 성분 : 아세토아미노펜
(2) 부형제 : DCL
(3) HPC-1
(4) HPC-2
실시예 4 실시예 5 실시예 6
아세토아미노펜 3 3 3
DCL 17 7 7
HPC-1 40 50 40
HPC-2 40 40 50
다음으로, 상기에서 얻은 혼합물 300㎎ 을 유압식 프레스 성형기 (RIKENPOWER, 리켄 제기사 제조) 를 사용하여 압력 10kN 으로 직접 타정하여, 직경 10㎜, R 없는 평형의 정제 (두께 약 3.5㎜) 를 각각 얻었다.
실시예 4 ∼ 6 에서 얻은 정제의 수 중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 을 측정하였다. 측정 결과를 도 3 에 나타낸다. 도 3 중, g 가 실시예 4, h 가 실시예 5, i 가 실시예 6 의 측정 결과이다.
실시예 4 와 같이, HPC-1 의 함유량이 40 질량％, HPC-2 의 함유량이 40 질량％ 에 있어서, HPC-1 의 함유량을 40 질량％ 로부터 50 질량％ 로 변경하여도 (실시예 5), 용출 거동은 거의 변하지 않았다. 그러나, HPC-2 의 함유량을 40 질량％ 로부터 50 질량％ 로 변경하면 (실시예 6), 용출 후반에 있어서 활성 성분의 용출 속도가 저하되는 경향을 볼 수 있었다. 이와 같이, HPC-1 의 함유량이 40 질량％ 를 초과하여도 용출 거동은 그다지 영향을 받지 않지만, HPC-2 의 함유량이 40 질량％ 를 초과하면, 용출 후반에 있어서 활성 성분의 용출 속도가 저하되어, 활성 성분이 완전히 용출되지 않을 우려를 생각할 수 있었다.
(실시예 7, 8)
하기 (1) ∼ (4) 의 성분을 표 4에 나타내는 비율 (중량부) 로 혼합하였다.
(1) 활성 성분 : 아세토아미노펜
(2) 부형제 : DCL
(3) HPC-1
(4) HPC-2
실시예 7 실시예 8
아세토아미노펜 3 3
DCL 47 37
HPC-1 30 40
HPC-2 20 20
다음으로, 상기에서 얻은 혼합물 300㎎ 을 유압식 프레스 성형기 (RIKENPOWER, 리켄 제기사 제조) 를 사용하여 압력 10kN 으로 직접 타정하여, 직경 10㎜, R 없는 평형의 정제 (두께 약 3.2㎜) 를 각각 얻었다.
실시예 7, 8 에서 얻은 정제의 수 중에서의 시간 경과와 활성 성분의 용출률 (％) 을 측정하였다. 측정 결과를 도 4 에 나타낸다. 도 4 중, j 가 실시예 7, k 가 실시예 8 의 측정 결과이다.
도 4 로부터 실시예 7, 8 의 정제는 용출 후기인 4 ∼ 6 시간 경과 시점으로부터 용출 속도의 증가를 볼 수 있었다. 이것은 정제 표면부에 일단 겔층이 형성된 후, 그 겔층의 일부가 정제로부터 벗겨져 떨어짐으로써 발생하는 것으로 생각된다. 즉, 실시예 7, 8 의 정제는 가속형 용출능을 갖는 서방성 제제이다.
(실시예 9, 10)
하기 (1) ∼ (4) 의 성분을 제 5 표에 나타내는 비율 (중량부) 로 혼합하였다.
(1) 활성 성분 : 아세토아미노펜
(2) 부형제 : DCL
(3) HPC-1N (히드록시프로필셀룰로오스 상품명 : HPC-L, 닛폰 소다(주) 제조. D10 = 67.7㎛, D50 = 170.3㎛, D90 = 306.4㎛ 의 것)
HPC-1
(4) HPC-2N (히드록시프로필셀룰로오스 상품명 : HPC-H, 닛폰 소다(주) 제조. D10 = 67.7㎛, D50 = 170.3㎛, D90 = 306.4㎛ 의 것)
HPC-2
실시예 9 실시예 10
아세토아미노펜 3 3
DCL 47 47
HPC-1N 30 -
HPC-1 - 30
HPC-2N 20 -
HPC-2 - 20
다음으로, 상기에서 얻은 혼합물 300㎎ 을 유압식 프레스 성형기 (RIKENPOWER, 리켄 제기사 제조) 를 사용하여 압력 10kN 으로 직접 타정하여, 직경 10㎜, R 없는 평형의 정제 (두께 약 3.2㎜) 를 각각 얻었다.
실시예 9, 10 에서 얻은 정제의 경도를 측정하였다. 정제의 경도는 정제 경도계 (SCHLEUNIGER, 프로인트 산업사 제조) 를 사용하여 측정하였다.
그 결과, HPC-1N 및 HPC-2N 을 사용한 정제 (실시예 9) 의 경도는 144N 인 것에 반해, 미세 분말 타입의 HPC-1 및 HPC-2 를 사용한 정제 (실시예 10) 의 경도는 223N 이었다. 미세 분말 타입의 HPC-1 및 HPC-2 를 사용함으로써, 높은 경도를 갖는 정제를 얻을 수 있다는 것을 알 수 있었다.
(실시예 11, 12)
하기 (1) ∼ (6) 의 성분을 제 6 표에 나타내는 비율 (중량부) 로 혼합하였다.
(1) 활성 성분 : 아세토아미노펜
(2) 부형제 : DCL
(3) HPC-1
(4) HPC-2
(5) 경질 무수 규산 (상품명 : 아도솔리다 101, 프론인트 산업사 제조)
(6) 스테아르산마그네슘 (Mallinckrodt사 제조)
실시예 11 실시예 12
아세토아미노펜 3.0 3.0
DCL 17.0 17.0
HPC-1 60.0 60.0
HPC-2 20.0 20.0
경질 무수 규산 0.5 -
스테아르산마그네슘 0.5 -
다음으로, 상기에서 얻은 혼합물의 외관 밀도 및 안식각을 측정하였다. 측정 결과를 표 7 에 나타낸다.
실시예 11 실시예 12
외관 밀도 (g/㎖) 0.38 0.35
안식각 (°) 49.8 53.8
표 7로부터, 경질 무수 규산 및 스테아르산마그네슘을 첨가한 경우 (실시예 11) 는, 이것을 첨가하지 않는 경우 (실시예 12) 와 비교하여 외관 밀도가 크고, 안식각이 작은 혼합물을 얻을 수 있었다.
다음으로, 단발 타정기 (FY-SS-7, 후지 약품 기계사 제조) 를 사용하여, 상기에서 얻은 혼합물 300㎎ 을 압력 10kN 으로 타정하여, 직경 10㎜, R 없는 평형의 정제 (두께 약 3.3㎜) 의 제조를 시도하였다. 그 결과, 실시예 11 의 혼합물은 직접 타정에 의해 용이하게 정제를 얻을 수 있었지만, 실시예 12 의 혼합물에서는 직접 타정에 의해 정제를 얻는 것이 곤란하였다.
(실시예 13, 14, 비교예 4)
하기 (1) ∼ (5) 의 성분을 표 8에 나타내는 비율 (중량부) 로 혼합하였다.
(1) 활성 성분 : 아세토아미노펜
(2) 부형제 : DCL
(3) HPC-1
(4) HPC-2
(5)스테아르산마그네슘 (Mallinckrodt사 제조)
아세토아미노펜 3.0
DCL 17.0
HPC-1 60.0
HPC-2 20.0
스테아르산마그네슘 0.5
다음으로, 상기에서 얻은 혼합물을 건식 조립 장치 (롤러 컴팩트 TF-mini, 프로인트사 제조) 를 사용하여, 하기 제 9 표에 나타내는 조립 조건에서 건식 조립을 실시하여 (실시예 13, 14), 외관 밀도 및 안식각을 측정하였다. 측정 결과를 제 9 표에 나타낸다.
실시예 13 실시예 14 비교예 4
조립 조건
 롤 4MPa, 8rpm 조리처리전
혼합 분말
스크루 10rpm 20rpm
외관 밀도 (g/㎖) 0.42 0.48 0.35
안식각 (°) 48.0 46.1 53.8
제 9 표에 나타내는 바와 같이, 유동화제·활택제인 스테아르산마그네슘을 첨가하고, 건식 조립을 실시한 실시예 13, 14 의 혼합물은 조립전 혼합 분말 (비교예 4) 과 비교하여 외관 밀도가 높고, 안식각이 작아져 있었다.
또한, 실시예 13, 14 의 조립물 300㎎ 을 로터리 타정기 (HT-P15A-Ⅲ, 하타케 철공소 제조) 를 사용하여 압력 10kN 으로 타정하여, 직경 10㎜, R 없는 평형의 정제 (두께 약 3.3㎜) 를 얻을 수 있었다.

Claims (9)

  1. 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1 ∼ 50mPa·s 인 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상인 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제로 이루어지는 혼합물을 건식 조립하고, 얻어지는 조립물을 타정하는 것을 특징으로 하고, 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 및 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 중 적어도 1 개로서, 입자 직경 150㎛ 이하의 미립자의 비율이 99 질량％ 이상인 미세 분말을 사용하고,
    상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 를 혼합물 전체에 대해 20 ∼ 70 질량％, 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 를 혼합물 전체에 대해 10 ∼ 40 질량％, 활성 성분을 혼합물 전체에 대해 1 ∼ 30 질량％, 및 첨가제를 혼합물 전체에 대해 10 ∼ 60 질량％ 사용하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조 방법.
  2. 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 1 ∼ 50mPa·s 인 히드록시알킬셀룰로오스 (A), 2 질량％ 수용액의 20℃ 에 있어서의 점도가 100mPa·s 이상인 히드록시알킬셀룰로오스 (B), 활성 성분 및 첨가제로 이루어지는 혼합물을 직접 타정하는 것을 특징으로 하고, 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 및 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 중 적어도 1 개로서, 입자 직경 150㎛ 이하의 미립자의 비율이 99 질량％ 이상인 미세 분말을 사용하고,
    상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 를 혼합물 전체에 대해 20 ∼ 70 질량％, 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 를 혼합물 전체에 대해 10 ∼ 40 질량％, 활성 성분을 혼합물 전체에 대해 1 ∼ 30 질량％, 및 첨가제를 혼합물 전체에 대해 10 ∼ 60 질량％ 사용하는 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조 방법.
  3. 삭제
  4. 삭제
  5. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 및 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 의 합계 함유량이 상기 혼합물 전체에 대해 40 ∼ 80 질량％ 인 것을 특징으로 하는 서방성 정제의 제조 방법.
  6. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 히드록시알킬셀룰로오스 (A) 와 상기 히드록시알킬셀룰로오스 (B) 중 적어도 1 개는 히드록시프로필셀룰로오스인 서방성 정제의 제조 방법.
  7. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 혼합물로서, 유동화제 또는 활제를 상기 혼합물에 대해 0.01 ∼ 1 질량％ 함유하는 것을 사용하는 서방성 정제의 제조 방법.
  8. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서,
    상기 활성 성분은 감기약용 활성 성분인 서방성 정제의 제조 방법.
  9. 제 1 항 또는 제 2 항에 기재된 서방성 정제의 제조 방법으로 제조된 서방성 정제.
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