NO326259B1 - Faste oralt-dispergerbare farmasoytiske formuleringer - Google Patents

Description

Oppfinnelsen har til gjenstand en fast farmasøytisk form som raskt desintegreres i munnen.

Nærmere bestemt har oppfinnelsen til gjenstand en fast orodispergerbar farmasøytisk form som omfatter i det minste en aktiv substans og en bestemt eksipient.

Selv om den europeiske farmakopé for 2001 ennå ikke lister opp den orodispergerbare form blant de tallrike eksisterende galeniske former, er termen "orodispergerbar

tablett", (dvs. norsk "smeltetablett") i dag tatt med. Den svarer til følgende definisjon: "Tablett som, plassert i munnen, dispergeres hurtig deri før den svelges" (Pharmeuropa, vol. 10, nr 4, desember 1998, p547).

Den orodispergerbare form har den særegenhet at den ikke behøver verken vann eller tygging i løpet av sin administrering. Den desintegreres i nærvær av spytt, generelt i løpet av mindre enn ett minutt.

For dannelsen av orodispergerbare former kan to former realiseres:

- former som smuldrer: oppnås oftest ved frysetørring, disse meget porøse former inneholder løselige eksipienter hvis oppløsning provokerer at strukturen smuldrer opp. - former som eksploderer: oppnås ved kompresjon, mekanismen som er implisert i desintegreringen av disse former i munnen må legges inn i desintegrerende som disse inneholder.

I den foreliggende oppfinnelse interesserer man seg utelukkende for komprimerte former, og nærmere bestemt for former som oppnås ved direkte kompresjon.

Tallrike orale former er for tiden tilgjengelig på markedet, men de svarer ikke alltid til det som er hensiktsmessig for brukerne: tabletter for å svelge behøver absorpsjon av vann, tyggegummier og tyggetabletter medfører et krav til tenner.

Mange personer har vanskeligheter med å svelge konvensjonelle tabletter, noe som ofte er av ikke neglisjerbart omfang. De problemer som er forbundet med inntak av medikamenter (kvelningsanfall, kvelningsfornemmelse ved tilstopning av svelget) er ofte årsaken til en mangelfull respekt for administreringsplan, ja endog opphør av behandlingen. Disse problemer vedrører særskilt barn, eldre personer, personer som har pådratt seg vanskeligheter med nedsvelging eller patologier som påvirker spyttsekresjonen.

De orodispergerbare formene forsøker ved hjelp av sin enkle administreringsmodus å lindre disse ulemper. Takket være en hurtig disaggregering, som er mulig i nærvær av spytt, blir den orodispergerbare tabletten, noen titalls sekunder etter sin administrering, redusert til aggregater av små dimensjoner, som svelges med letthet. I tilfellet med formulering av en form for umiddelbar frigjøring av virkestoffet, tillater den orale dispersjon en hurtigere tilgjengelighet i organismen sammenlignet med former for svelging, noe som skyldes økningen i størrelsen av grenseflaten mot de fysiologiske væsker. Dette resulterer i en økning i virkestoffets biologiske tilgjengelighet.

Den orale dispergerbarhet kommer ikke bare av et enkeltstående fenomen. Mekanismen for disaggregering har gjerne flere opprinnelser, som er oppblåsningen av midlet for disaggregering i nærvær av spytt, utviklingen av kapillærnett som begunstiges av tilstedeværelsen av porer i det indre av tabletten, partiklenes tendens til å gjeninnta sin opprinnelige form, den varme som frigjøres ved hjelp av oppmalingen av bestanddelene og øker lufttrykket, og frastøtningskraften mellom partiklene i kontakt med vann. Uansett hva den impliserte teori måtte være, er inntregningen av vann under den første fase i disaggregeringen. Smeltetabletters bestanddeler bør altså favorisere eller i det minste ikke hindre dette. Når det gjelder formulering og produksjon, dreier det seg altså om å finne et kompromiss mellom tablettens fysiske karakteristika og eksipientenes kjemiske egenskaper.

Tallrike former for hurtig oppløsning er beskrevet i kjent teknikk. US-patent 5 464 632 beskriver en teknologi som er basert på overtrekking av den aktive bestanddel, noe som ikke bare har til hensikt å maskere smaken av de aktive molekyler, men også å skape en uløselig kledning som øker hurtigheten for disaggregeringen av den aktive bestanddel. Faktisk utgjør oppløsliggjøringen av eksipienter på overflaten en begrensing på inntrengningen av vann i tabletten i kraft av økningen av den inntrengende væskes viskositet. Formuleringen benytter et fortynningsmiddel (polyoler), et disintegreringsmiddel (tverrbundet polyvinylpyrrolidon) samt vanlige smøremidler og hjelpestoffer.

Dokumentet PCT/FR00/00495 beskriver anvendelsen av hydrofobe smøremidler hvis negative virkning på inntrengningen av vann kompenseres med anvendelsen av et permeabiliserende middel slik som silisiumdioksid, for å øke tablettenes affinitet for vann. Formuleringen omfatter likeledes et fortynningsmiddel og et disintegreringsmiddel.

Dokumentet WO 00/57857 beskriver på sin side anvendelsen av et efferveserende middel (brusemiddel) som et koplet til et desintegreringsmiddel for derved å forbedre disintegreringen i munnen. Formuleringen omfatter dessuten et ikke direkte komprimerbart fortynningsmiddel.

Endelig beskriver dokumentet FR 98.09221 (FR 781 152) en teknologi som er basert på synergien mellom et desintegreringsmiddel og en akrylpolymer av typen C, noe som fører til en sterk økning i hastigheten for disaggregering.

Alle disse teknologier har til felles anvendelse av i det minste et disintegrerende middel som hittil betegnes "super desintegreringsmiddel". Denne betegnelsen grupperer forbindelser hvis desintegrerende kraft er forhøyet. Blant de mer kraftfulle kjennes nærmere bestemt KOLLIDON<®>CL (tverrbundet polyvinylpyrrolidon kommersialisert av BASF), EXPLOTAB<®> (karboksymetylert stivelse kommersialisert av PENWEST), og AC DI SOL<®> (tverrbundet natrium-karboksymetylcellulose kommersialisert av FMC). Dette super desintegrerende middel er uunnværlig i den formulering som omfatter smeltetabletter, og bør benyttes sammen med en eksipient for direkte kompresjon.

Den som utvikler formuleringen er altså tvunget til å fremstille fysiske blandinger av ulike eksipienter som er nødvendige for formuleringen av smeltetabletter. Altså pålegger de fysiske blandingene strenge begrensninger på deres realisering og deres manipulasjon for å sikre en homogenitet av blandingen og fravær av demiksing, egenskaper som i praksis er uunnværlige for å oppnå tabletter av konstant kvalitet, og disse blandinger tillater ikke fremstillingen av tabletter av variabel hardhet som funksjon av tilsiktet anvendelse. Faktisk frembringer de resultater som oppnås med slike blandinger tabletter av svært høy hardhet, fullstendig uegnet til en hurtig disaggregering i munnhulen.

Den foreliggende oppfinnelse har altså til formål å avhjelpe denne ulempe og frembringe en fast, orodispergerbar, farmasøytisk form, med tiltalende tekstur, hvori det benyttes en enkel eksipient, av naturlig opprinnelse, som disaggregeres hurtig i munnen, og presenterer en smaksmessig fordelaktig nøytralitet.

Søkeren har lykkes i å finne at dette mål kunne nås ut fra at man, for å frembringe den aktuelle faste form, benytter et særskilt eksipient som er tilbøyelig til å fylle funksjonene til bindemiddel, desintegreringsmiddel og fortynningsmiddel, samtidig som det tillater frembringelsen av faste former med hardheter innen en stor spennvidde.

Oppfinnelsen er således rettet mot en orodispergerbar fast farmasøytisk form,

som er kjennetegnet ved at den omfatter

- granuler som består av laktose og stivelse som har blitt co-spray-tørket, og

- minst en aktiv substans,

idet nevnte fast stoff form er en tablett fremstilt ved en kompresjonsstøpeprosess,

idet nevnte granuler representerer 20 til 99 vekt- % av nevnte fast stoff doseringsform, idet nevnte granuler har et laktose/stivelse forhold fra 90/10 til 25/75.

Videre er oppfinnelsen rettet mot en fremgangsmåte for fremstilling av orodispergerbare farmasøytiske fast stoff former som inneholder en aktiv substans, og som disintegrerer i munnen i løpet av mindre enn ett minutt, i det fremgangsmåten er kjennetegnet ved at den aktive substansen blir blandet med granuler som består av co-spray-tørket laktose og stivelse,

og der nevnte blanding blir dannet til en fast stoff form,

idet nevnte fast stoff form er en tablett fremstilt ved en kompresjonsstøpeprosess,

idet nevnte granuler representerer 20 til 99 % vekt- % av nevnte fast stoff doseringsform,

idet nevnte granuler har et laktose/stivelse forhold fra 90/10 til 25/75.

Oppfinnelsen har likeledes som formål å benytte granuler som består av laktose og stivelse som er tørket sammen for å fremstille orodispergerbare, faste, farmasøytiske former.

Med faste, farmasøytiske fonner menes i sammenheng med den foreliggende oppfinnelsen enhver frembringelse i form av tabletter, som er oppnådd ved fortetning av pulver. Disse faste former består i det vesentlige av inerte materialer som grupperes under betegnelsen eksipienter, og omfatter en eller flere farmasøytisk aktive substanser.

Med betegnelsen "orodispergerbar" menes faste former som findeles i munnhulen på mindre enn 3 minutter, fortrinnsvis mindre enn et minutt.

De nevnte granuler som omfattes i de faste formene som svarer til oppfinnelsen tilsvarer preparater som er beskrevet i patentsøknad EP 00/402159.8 hvor søkeren er titulær. Disse granuler kjennetegnes ved en kuleformet struktur og en fordelaktig komprimerbarhet og kommersialiseres under betegnelsen STARLAC<®> av søkeren og av selskapet MEGGLE GmbH.

De nevnte granulers desintegrerende egenskaper er kjent for tabletter som plasseres i omfangsrike væskevolumer, under risting. Av to grunner er det særlig overraskende at slike granuler som ble benyttet til fremstilling av orodispergerbare former kunne gi særdeles tilfredsstillende resultater i form av disaggregering i munnen.

Den første grunnen er basert på konstateringen av at de eksipienter som er minst løselige i vann er de mest velegnede for formulering av smeltetabletter

(oppløsliggjøringen, som medfører en økning av vannets viskositet, er en bremse på dets inntregning i tablettene). Granulene omfatter altså en betydelig andel laktose, og denne er meget løselig i vann. Dessuten er den stivelse som granulene omfatter ikke et "super desintegranf-middel slik det benyttes og beskrives i orodispergerbare former fra kjent teknikk.

Den andre er basert på konstateringen av at desintegreringsegenskapene for en eksipient (som benyttes i en tablett) som evaluert i vann ved de konvensjonelle metoder ikke er ekstrapolerbare til den samme tabletts adferd in vivo, i spyttet. Faktisk blir målingene av hastighetene for desintegrering av en eksipient i vann målt (i følge Den europeiske farmakopé) i en mengde vann som er tilstrekkelig stor til at man ikke oppnår metning når det gjelder solubilisering, mens i kraft av det ringe volum spytt "in vivo", befinner eksipienten seg ved metning. Dessuten, den agitasjon som tablettene underlegges i løpet av den vanlige test reflekterer ikke disaggregeringen i munnen. Søkeren har således under sammenlignende forsøk konstatert at visse eksipienter som er kjent for å være gode disintegranter ikke var tilpasset til fremstillingen av orodispergerbare former. Visse eksipienter som i vann ble middels desintegrert fremviser derimot fordelaktige egenskaper in vivo.

Søkeren har altså funnet at de nevnte granuler, på en overraskende måte, tilførte tablettene meget gode evner til å disaggregere i munnen, og dette gjelder et stort utvalg av hardhet for tablettene, samtidig som en svak skjørhet ble bevart, noe som er særlig bemerkelsesverdig. Faktisk er de fleste av kjent teknikks orodispergerbare former som findeles hurtig i munnen meget skjøre, noe som innebærer en disaggregering av

tabletten straks den håndteres og fjernes fra sin emballasje.

Den orodispergerbare, farmasøytiske formen ifølge oppfinnelsen, det vil si den som findeles i munnen på mindre enn et minutt, fremviser fordelaktig en skjørhet på under 2 %, og fortrinnsvis under eller lik 1 %. Denne skjørhet måles ifølge farmakoteknisk metode 2.9.7 fra Den europeiske farmakopé, 3. utgave.

Det er særdeles bemerkelsesverdig at førstnevnte kriterier for orodispergerbarhet og svak skjørhet skulle bli respektert for et stort utvalg av hardhet for tablettene, det vil si for tabletter som fremviser en hardhet på mellom 30 og 300 N som målt ved hjelp av et durometer av typen ERWEKA TBH 30 GMD.

De orodispergerbare farmasøytiske formene ifølge oppfinnelsen utgjør altså av de årsaker som er fremlagt, et nytt industrielt produkt.

For å fremstille disse farmasøytiske former ifølge oppfinnelsen, kan man gå frem som følger eller på ekvivalent vis.

Først utvelges den eller de ønskede aktive substanser. Disse substanser kan velges blant et stort antall farmasøytisk aktive som er ment for administrering ad oral vei, og nærmer bestemt blant den gruppe som utgjøres av analgetika, antipyretika, anti-diaretika, antispasmodika, anti-infektuøse, antibiotika, antivirale, antiparasittforbindelser, regulatorer for fordøyelsesapparatets muskelbevegelighet, regulatorer for arterietrykket, for kardial og koronaer insuffisiens, regulatorer for hjerterytmen, regulatorer for sentralnervesystemet, regulatorer for lipid-, karbohydrat- og protein-metabolismer, skjelettmetabolisme, vaskulobeskyttere og venotonika, regulatoragenser for hormon- og immunsystemene, anti-inflammatoriske steroider og ikke-steroider, antihistaminika og antiallergika, antiastmatika, antitussiva, ekspektoranter, mukoregulatorer, antiemetika, diuretika, laksativer, cytotoksika og cytostatika, vitamin- og mineralholdige tilskudd, vegetabilske ekstrakter.

I visse tilfeller kan med fordel bitterheten eller den ubehagelige smaken av den aktive substans maskeres, eller dens adsorpsjon kan modifiseres ved å skride til en tildekning ved overtrekking av eller drasjédannelse over den aktive substansen. Overtrekkingen kan oppnås med diverse midler for maskering av smak som er kjent innen fagområdet, slik som nærmere bestemt cellulosepolymerer (etylcellulose, hydroksyetylcellulose, hydroksypropylmetylcellulose, hydroksypropylcellulose, celluloseacetat, celluloseacetoftalat), polymetakrylater som kommersialisert under betegnelsen EUDRAGIT /ev, blandinger av cellulosebaserte polymerer og andre polymerer som eksempelvis det polyvinylpyrrolidon som er kommersialisert under betegnelsen KOLLIDON<®>, alle disse polymerer og deres blandinger som eventuelt har tilknytning til mykgjørere som nærmere bestemt polyetylenglykol.

Overtrekkingen av den aktive substans utføres ifølge en kjent fremgangsmåte, slik som eksempelvis fremgangsmåten med fluidisert sjikt, med turbin, koacervasjon, mikroinnkapsling, sprøytestøping-sfæredannelse.

Selv om det er mindre kurant, kan likeledes drasjédannelse benyttes som teknikk for tildekning av den aktive substansen. Dette utføres i samsvar med de fremgangsmåter som er kjent for personer med kunnskap innen fagområdet, ved anvendelse av diverse sukkere eller polyoler eventuelt blandet med filmdannende polymerer.

Den mengde aktiv substans som foreligger i den faste formen ifølge oppfinnelsen avhenger av den valgte aktive forbindelse. Generelt utgjør den 0,2 til 95 %, og fortrinnsvis 1 til 50 vekt- % av den faste formen.

Denne aktive substansen blandes med eksipienten som består av granuler av stivelse og laktose.

Disse granuler fremviser fortrinnsvis et forhold laktose/stivelse som omfattes mellom 90/10 og 25/75 og som enda heller omfattes mellom 85/15 og 50/50.

Disse granulene kan bli oppnådd i følge flere varianter og særskilt ved samtørking. Fortrinnsvis tilveiebringes granulene ved samforstøvning av laktose og stivelse, i følge en fremgangsmåte som er beskrevet i den forannevnte patentsøknaden.

Proporsjonene av granuler av den faste form i følge oppfinnelsen varierer som funksjon av den type medikament man ønsker å fremstille. Generelt utgjør disse granuler 20-99 %, fortrinnsvis 40 til 98 vekt- % av den nevnte faste form.

Likeledes kan det inn i den således fremstilte blanding føres en eller flere forbindelser som utgjøres av aromaer, smøremidler, fargestoffer, søtningsmidler.

I følge en fordelaktig variant av oppfinnelsen, kan det inn i blandingen føres inntil 50 vekt- % av et eller flere pulverformede søtningsmidler for å forbedre blandingens organoleptiske og mekaniske egenskaper enda mer. Det er innlysende at mengden søtningsmiddel velges slik at den ikke skader tablettens egenskaper innen orodispergerbarhet.

Disse søtningsmidler kan bestå av sukkere slik om eksempelvis dekstrose, maltose, fruktose, maltodekstriner, eller av polyoler slik som mannitol, sorbitol, maltitol, xylitol, erytritol, laktitol. Helst benyttes sukkere eller polyoler som er tilpasset til direkte kompresjon, og enda mer foretrekkes polyolene.

Meget gode resultater har vært oppnådd ved at det til blandingen tilsettes mannitol for direkte kompresjon, nærmere bestemt atomisert mannitol slik som PEARLITOL<®>200 SD som kommersialiseres av søkeren, og særskilt i en proporsjon på 10 til 30 %, fortrinnsvis 15 til 25 vekt- %.

Likeledes kan man til blandingen tilsette et efferveserende par, som eksempelvis består av en organisk syre og en karbonatholdig base for derved å frembringe orodispergerbare

tabletter som fremviser en lett effervesens. Dette er særskilt fordelaktig når man søker å optimalisere tablettens smaksmessige aspekt. Straks denne plasseres i munnen, oppstår det faktisk umiddelbart en effervesens, som altså dekker den latenstid som observeres før den egentlige begynnelsen av disaggregeringen av tabletten. Forbrukeren har altså en mer fullstendig og mer tiltalende persepsjon av tablettens findeling i munnen.

Som veiledning kan man benytte ca. 5 vekt- % av dette syre/base-paret, som eksempelvis består av sitronsyre og natriumbikarbonat.

Man fortsetter deretter med å forme blandingen ved fortetning av pulveret. Nærmere bestemt kan denne operasjon gjennomføres ved direkte kompresjon.

De faste formene som således bringes til veie fremviser en orodispergerbarhet som er helt bemerkelsesverdig, og dette gjelder både disses hardhet og tetthet. Faktisk vil anvendelsen av granuler av laktose og stivelse i følge oppfinnelsen tillate at den som utformer preparatet kan velge innen et meget stort panel av fremstillingsparametre, samtidig som vedkommende er sikret å til slutt kunne oppnå en meget lite skjør form, som hurtig disaggregeres i munnen, noe kjent teknikks eksipienter som var ment til former med hurtig frigjøring ikke tillot. Dessuten tillater de nevnte granulers egenskaper at den som utformer preparatet frigjør seg fra tilsatsen av en super desintegrant i tablettens formulering, noe som er meget fordelaktig på det tekniske og økonomiske plan. Anvendelsen i følge oppfinnelsen av granuler som består av samtørket laktose og stivelse i fremstillingen av orodispergerbare former som finfordeler seg i munnen på mindre enn et minutt er altså særskilt nyskapende.

De faste former som overensstemmer med oppfinnelsen kan likeledes finnes interessante innen området næringsmidler og særskilt hos sukkervareindustrien. Det dreier seg da om å erstatte den farmasøytisk aktive forbindelsen med en helt annen substans innen næringsmidler eller med en substans som eksempelvis er ment for munnhygiene.

Oppfinnelsen kan lettere forstås ved lesing av de eksempler som følger og av de figurer det der vises til, i det disse sikter mot, på en ikke begrensende måte, å illustrere fordelaktige utførelsesformer og legge frem overlegenheten for de faste former i følge oppfinnelsen i forhold til kjent teknikk.

Eksempel 1: Fremstilling av faste former i følge oppfinnelsen

I følge oppfinnelsen fremstilles tabletter, av variabel hardhet og vekt, og disses tid for findeling i munnen måles. Denne tiden for findeling svarer til den nødvendige tid for at hele den suspensjon som findelingen av den tablett som er plassert i munnen resulterer i, kan bli svelget (tiden for nedsvelging - deglution - er en integrert del av tiden for findelen for å ta i betraktning de eventuelle tilfeller hvor en for høy hygroskopisitet eventuelt kan sjenere nedsvelgningen på grunn av mangel på spytt).

Tiden for nedsvelging måles ved tidtaking med stoppeklokke: man starter stoppeklokken straks etter at tabletten er plassert i munnen, man stopper straks suspensjonen er svelget.

Hardheten for de ulike tablettene som blir tilveiebrakt måles ved hjelp av en hardhetsmåler av typen ERWEKA TBH 30GMD.

Ulike aktive substanser ble benyttet: paracetamol, ibuprofen, vitamin C.

For å preparere tablettene benytter man en presse av typen FETTE EXACTA 21 som er utrustet med flate pressformer.

a) tabletter med paracetamol.

Tablettenes kjennetegn:

- diameter = 16 mm

- vekt=lg

- hardhet Erweka = 45N

- tid for findeling i munnen < 30 sekunder

b ) tabletter med Ibuprofen.

Tablettenes kjennetegn:

- diameter =13 mm

- vekt - 600 mg

- hardhet Erweka = 40 N

- tid for findeling i munnen < 20 sekunder

Tablettenes kjennetegn:

- diameter =13 mm

- vekt = 600 mg

- hardhet Erweka = 30 N

- tid for findeling i munnen < 20 sekunder c) tabletter med vitamin C.

Tablettenes kjennetegn:

- diameter = 10 mm

- vekt = 400 mg

- hardhet Erweka = 80 N

- tid for findeling i munnen = 30 sekunder

KONKLUSJON: Uavhengig av tablettenes egenskaper når det gjelder hardhet, vekt, diameter, er tiden for findeling i munnen alltid liten, under 40 sekunder og dette gjelder endog for høy grad av hardhet. Dette er særskilt fordelaktig fordi stor hardhet for

tablettene tillater at de håndteres uten risiko for skade.

Eksempel 2 : Fremstilling av faste former i følge oppfinnelsen og sammenligning med et preparat fra kjent teknikk.

En formulering i følge oppfinnelsen (STARLAC<®> + smøremiddel) sammenlignes med en formulering i følge kjent teknikk (mannitol for direkte kompresjon + desintegreringsmiddel + smøremiddel) for å fremstille orodispergerbare former.

Kompresjonen utføres på pressen FETTE EXACTA 21 som utstyrt med flate pressformer av diameter 16mm med skrådde kanter.

Man måler de ulike kjennetegn for de tabletter som ble tilveiebrakt:

- gjennomsnittsvekt

- gjennomsnittlig tykkelse

- egenvekt (densitet)

- hardhet Erweka

- sprøhet i følge Den europeiske farmakopé

- tid for findeling i munnen

- nødvendig kompresjonskraft for å oppnå tabletten

Formulering i følge oppfinnelsen:

STARLAC<®>: 99,4 %

Magnesiumstearat: 0,6 %

Blanding: 5 minutter i en blandemaskin TURBULA

Formulering i følge kjent teknikk:

Mannitol PARTECK<®>M300 (MERCK): 95,0 %

KOLLIDON<®>CL (BASF): 3,0 %

Magnesiumstearat: 2,0 %

Blanding i TURBULA 5 minutter uten smøremiddel, deretter 5 minutter med smøremidlet.

Egenskapene for de ulike tablettene er oppgitt i de følgende tabellene:

Ved sammenlikning mellom de to formuleringer fremkommer at:

- de to formuleringers komprimerbarhet er ekvivalente (dette er illustrert ved figur 1) - uavhengig av egenskapene for den fremstilte tablett med sammensetning i følge oppfinnelsen (påført kompresjonskraft, hardhet, egenvekt, skjørhet), er tiden for findeling i munnen alltid liten (mindre enn 40 sekunder) og tilnærmet konstant, noe som er meget bemerkelsesverdig. Dette er illustrert i figurene 2, 3,4 og 5. - At sammensetningen i følge oppfinnelsen tillater frembringelse av en

tablett av meget hurtig findeling, med en forhøyet hardhet og en liten sprøhet (<1 %). Disse egenskaper muliggjør håndtering av tabletten under vanlige betingelser, uten risiko for oppsmuldring, noe som ikke er tilfelle med tabletter av kjent teknikk som har bare liten hardhet og en høy sprøhet

for å kunne bevare en hurtig findeling i munnen.

Eksempel 3 : Fremstilling av effervesente tabletter.

Man preparerer orodispergerbare tabletter som overensstemmer med oppfinnelsen, og fremviser en lett effervesens, i samsvar med følgende formulering:

Blandingen komprimeres på den samme apparatur som tidligere, slik at det oppnås

tabletter av 5 mm tykkelse og 1,3 cm diameter.

Tablettene blir i løpet av 45 sekunder totalt disaggregert i munnen, og fremviser dessuten en bemerkelsesverdig tekstur i munnen. Tilsatsen av mannitol for direkte kompresjon hemmer ikke egenskapene når det gjelder orodispergerbarhet og forbedrer

tablettenes smaksmessige kvaliteter.

Claims (7)

1. Orodispergerbar fast farmasøytisk form, karakterisert ved at den omfatter - granuler som består av laktose og stivelse som har blitt co-spray-tørket, og - minst en aktiv substans, idet nevnte fast stoff form er en tablett fremstilt ved en kompresjonsstøpe prosess, idet nevnte granuler representerer 20 til 99 vekt- % av nevnte fast stoff doseringsform, idet nevnte granuler har et laktose/stivelse forhold fra 90/10 til 25/75.

2. Fast form i følge krav 1, karakterisert ved at nevnte granuler utgjør 40 til 98 vekt- % av nevnte fast stoff doseringsform.

3. Fast form i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 2, karakterisert ved at nevnte granuler har et laktose/stivelse forhold fra 85/10 til 50/50.

4. Fast form i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 3, karakterisert ved at nevnte aktive substans blir valgt fra gruppen som består av analgetika, antipyretika, anti-diaretika, antispasmodika, anti-infeksiøse midler, antibiotika, antivirale midler, antiparasittforbindelser, regulatorer for fordøyelsesapparatets, blodtrykk regulatorer, regulatorer for kardial og koronar insuffisens, regulatorer for hjerterytmen, regulatorer for sentralnervesystemet, regulatorer for lipid-, karbohydrat- og protein-metabolismer, ben-metabolisme regulatorer, vaskulobeskyttende og venotoniske midler, regulatorer for hormon- og immunsystemene, stereoidale og ikke-stereoidale anti-inflammatoriske midler, antihistaminer og antiallergiske midler, antiastmatika, antitussiver, ekspektoranter, mukoregulatorer, antiemetiske midler, diuretika, laksativer, cytotoksika og cytostatika, vitamin- og mineral elementer, planteekstrakter.

5. Fast form i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 4, karakterisert ved at nevnte aktive substans representerer 1 til 50 vekt- % av fast stoff doseringsformen.

6. Fast form i følge et hvilket som helst av kravene 1 til 5, karakterisert ved at nevnte aktive substans er belagt ved film-belegging eller hard-tildekking.

7. Fremgangsmåte for fremstilling av orodispergerbare farmasøytiske fast stoff former som inneholder en aktiv substans, og som disintegrerer i munnen i løpet av mindre enn ett minutt, karakterisert ved at den aktive substansen blir blandet med granuler som består av co-spray-tørket laktose og stivelse, og der nevnte blanding blir dannet til en fast stoff form, idet nevnte fast stoff form er en tablett fremstilt ved en kompresjonsstøpe prosess, idet nevnte granuler representerer 20 til 99 % vekt- % av nevnte fast stoff doseringsform, idet nevnte granuler har et laktose/stivelse forhold fra 90/10 til 25/75.