KR20040073288A - 고체 경구 분산성 약제학적 제형 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 공건조된 락토오스 및 전분으로 제조된 과립과 활성 성분을 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 경구 분산성 제형에 관한 것이다. 본 발명은 고체 경구 분산성 제형을 제조하기 위한 공건조된 락토오스 및 전분으로 제조된 과립의 용도에 관한 것이다.
Description
본 발명은 구강 내에서 신속하게 붕해되는 고체 약제학적 제형에 관한 것이다.
더욱 상세하게는, 본 발명은 1종 이상의 활성 물질 및 특정 부형제를 포함하는 경구 분산성 약제학적 제형에 관한 것이다.
유럽 약전 2001년판은 현존하는 다수의 갈레노스 제형 중 경구 분산성 제형을 아직 나열하고 있지 않지만, "경구 분산성 정제"라는 용어는 현재 허용되고 있다. 이는 다음의 정의에 해당한다:
"구강 내에 위치할 때 그것을 삼키기 전에 구강 내에서 신속하게 분산되는 정제" [Pharmeuropa, Vol. 10, No. 4, December 1998, p. 547].
경구 분산성 제형은 그 투여 도중 물 또는 저작을 필요로 하지 않는 특징을 갖는다. 그것은 타액의 존재하에 일반적으로 1분 미만 이내에 붕해된다.
경구 분산성 제형의 설계에 있어서, 두 가지 제형이 제조될 수 있다:
- 붕괴되는 제형: 동결 건조에 의해 가장 빈번하게 수득되며, 이들 매우 다공성인 제형은 용해에 의해 구조의 붕괴를 일으키는 용해성 부형제를 함유한다.
- 파열되는 제형: 압축에 의해 수득되며, 이들 제형의 구강 내 붕해에 수반되는 메카니즘은 이들이 함유하는 붕해제 때문이다.
본 발명에서는 압축에 의해 수득된 제형, 더욱 특별하게는 직접 압축에 의해 수득된 제형에만 관심이 있다.
다수의 경구용 제형이 현재 시판되고 있지만 언제나 사용자의 편의와 부합되지는 않는다: 삼켜야 하는 정제는 물의 섭취를 요구하고, 검이나 씹는 정제는 치아의 사용을 수반한다.
다수의 사람들이 때로는 무시할 수 없는 크기를 갖는 통상의 정제를 삼키는데 곤란을 갖는다. 약물을 섭취하는데 관련된 문제는 (목구멍의 폐색에 의한 숨막힘 또는 질식) 때로는 제형에 대한 불량한 순응도 또는 심지어는 치료의 중단에 책임이 있다. 이러한 문제점들은 특히 어린이, 노인, 삼키는데 장애가 있는 환자 또는 타액 분비에 영향을 주는 병리학에 관련이 있다.
경구 분산성 제형은 그들의 단순한 투여 방식에 의해 위와 같은 단점을 극복하는 것을 시도한다. 타액의 존재하에 가능한 신속한 붕해 덕분에, 경구 분산성 정제는 투여 후 몇십초 이내에 삼키기 용이한 작은 크기의 덩어리로 감소된다. 활성 성분의 즉시 방출을 갖는 제형을 제제화할 경우, 경구 분산은 생리적 유체와 교환되기 위한 표면적을 증가시킴으로써, 삼키는 제형과 비교할 때 신체에 보다 빠른 수용가능성을 허용한다. 활성 성분의 증가된 생물학적 수용가능성이 그로부터 결과된다.
경구 분산성은 하나의 현상에만 해당되는 것이 아니다. 붕해의 메카니즘은 타액의 존재하에 붕해제의 팽윤, 정제 중 세공의 존재로 인하여 촉진된 모세관 그물구조의 발달, 입자가 그들의 초기 형태로 되돌아가려는 경향, 성분의 습윤에 의해 방출되어 기압을 증가시키는 열, 및 물과 접촉하는 입자들 사이의 반발력 등인 몇가지 근원을 갖는 것으로 생각된다. 수반되는 이론과는 무관하게, 물의 침투는 붕해의 첫번째 단계이다. 따라서, 경구 분산성 정제의 구성은 이를 촉진하거나 적어도 이를 방해하지 않아야 한다. 따라서, 제제화 및 제조의 관점에서, 이는 정제의 물리적 특성과 부형제의 화학적 특성 사이의 타협점을 찾는 것을 수반한다.
다수의 신속하게 용해되는 제형이 종래의 기술에 기재되어 있다. 미국 특허 제5,464,632호는 활성 성분의 필름-코팅에 기초한 기술을 기재하고 있는데, 이는 활성 분자의 맛을 차폐할 뿐 아니라 정제의 붕해 속도를 향상시키는 불용성 코팅물을 만들고자 한다. 실제로, 표면에서 부형제의 용해는 들어오는 액체의 점도를 증가시킴으로써 정제 내로 물이 침투하는데 제동을 건다. 상기 조성은 희석제 (폴리올), 붕해제 (가교된 폴리비닐피롤리돈) 및 윤활제와 통상의 보조제를 사용한다.
특허 문헌 PCT/FR00/00495는 정제의 물에 대한 친화성을 증가시키기 위해 물의 침투에 대한 그의 부정적인 작용이 실리카와 같은 투과성 시약의 사용에 의해 보상된 친유성 윤활제의 사용을 기재하고 있다. 상기 조성은 또한 희석제 및 붕해제를 포함한다.
특허 문헌 WO 00/57857은 그 일부로서, 구강 내 붕해를 촉진하기 위해 붕해제와 결합된 발포제의 사용을 기재하고 있다. 상기 조성은 또한 직접 압축성이 아닌 희석제를 포함한다.
마지막으로, 특허 문헌 FR 98/09221 (FR 2,781,152)은 현저하게 향상된 붕해속도의 결과를 가져오는 붕해제 및 C형 아크릴 중합체 사이의 상승작용에 기초한 기술을 기재하고 있다.
모든 상기 기술들은 공통적으로 "초붕해제 (superdisintegrant)"라고도 불리우는 1종 이상의 붕해제를 사용한다. 이 용어는 붕해 능력이 높은 화합물들을 통칭한다. 가장 효과적인 것들 중에, 특히 KOLLIDON (등록상표) CL (BASF로부터 시판되는 가교된 폴리비닐피롤리돈), EXPLOTAB (등록상표) (PENWEST로부터 시판되는 카르복시메틸화 전분) 및 AC DI SOL (등록상표) (FMC로부터 시판되는 가교된 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨)이 있다. 상기 초붕해제는 경구 분산성 정제의 제제화에 필수적이며 직접 압축 부형제와 함께 사용되어야 한다.
다음, 제조자가 경구 분산성 정제의 제제화에 필요한 상이한 부형제의 물리적 혼합물을 제조하여야 한다. 그러나, 상기 물리적 혼합물은 혼합물의 균질성 및 탈혼합의 부재, 일정한 품질을 갖는 정제를 수득하는데 실질적으로 필수적인 특성을 보장하기 위해 그 제조 및 그의 취급에 있어서 엄격한 제한을 받으며, 상기 혼합물은 원하는 응용의 함수로서 다양한 경도를 갖는 정제를 제조하는 것이 가능하지 못하다. 사실상, 그러한 혼합물을 이용하여 수득된 결과들은 구강 내에서 신속한 붕해를 위해서는 완전히 부적절한 매우 높은 경도를 갖는 정제를 생성한다.
따라서, 본 발명의 목적은 이러한 단점을 개선하고, 구강 내에서 신속하게 붕해되는 천연 유래의 단순한 부형제를 사용하여 유리한 미각적 중성을 가지면서 기분좋은 촉감을 갖는 경구 분산성 고체 약제학적 제형을 제공하는 것이다.
본 출원인은 결합제, 붕해제 및 희석제로 동시에 작용할 수 있는 특별한 부형제가 상기 고체 제형을 제조하는데 사용될 경우에, 광범위한 경도에 걸쳐 고체 제형의 제조가 가능하면서 상기 목적이 이루어질 수 있음을 발견할 수 있었다.
따라서, 본 발명은
- 공건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립; 및
- 1종 이상의 활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 분산성 고체 제형에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 공건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립의 경구 분산성 고체 약제학적 제형의 제조를 위한 용도에 관한 것이다.
고체 약제학적 제형이라는 표현은 본 발명의 목적을 위해 분말을 치밀하게 함으로써 수득되는 정제 형태의 임의의 제제를 의미한다. 상기 고체 제형은 부형제라는 용어하에 분류되는 비활성 물질로 주로 구성되며, 1종 이상의 약제학적 활성 물질을 포함한다.
"경구 분산성"이라는 용어는 구강 내에서 3분 미만 내에, 바람직하게는 1분 미만 내에 붕해되는 고체 제형로 이해된다.
본 발명에 따르는 고체 제형에 함유된 상기 과립은 양수인이 소유권자인 특허 출원 EP 00402159.8에 기재된 조성물에 해당한다. 상기 과립은 구형 구조 및 유리한 압축성으로 특징되며 양수인에 의해 STARLAC (등록상표)이라는 상품명으로 및 MEGGLE GmbH사에 의해 시판된다.
상기 과립의 붕해 특성은 많은 부피의 액체에 교반하면서 넣은 정제에 대하여 알려져 있다. 경구 분산성 제형의 제조에 사용되는 그러한 과립은 구강 내 붕해의 측면에서 특히 만족스러운 결과를 제공할 수 있는다는 것이 특히 경이적인데, 거기에는 두가지 이유가 있다.
첫째는 물에 가장 적은 용해성을 갖는 부형제가 경구 분산성 정제의 제조에는 가장 적절하다는 관찰에 기초한다 (물의 점도에 증가를 일으키는 용해는 물이 정제 내로 침투하는데 방해가 된다). 그러나, 상기 과립은 물에 매우 용해성인 락토오스의 많은 분량을 포함한다. 더욱이, 상기 과립에 포함된 전분은 종래 기술의 경구 분산성 제형에 사용 및 기재된 "초붕해제"가 아니다.
둘째는 (정제에 사용된) 부형제의 통상의 방법에 의해 수중에서 평가된 붕해 특성이 생체 내, 타액 중 같은 정제의 특성에 추정될 수 없다는 관찰에 기초한다. 사실상 수중 붕해 속도는 용해의 관점에서 포화에 미칠 수 없도록 충분히 많은 양의 물에서 측정되는 한편 (유럽 약전에 따름), "생체 내"에서는 적은 부피의 타액 덕분에 부형제가 포화 상태이다. 또한, 종래의 시험 도중 정제에 대해 행해진 교반은 구강 내 붕해에는 반영되지 않는다. 따라서, 본 출원인은 양호한 붕해제로 알려진 몇가지 부형제가 경구 분산성 제형의 제조에 적합하지 않다는 것을 비교 시험 도중 관찰하였다. 반대로, 수중에서 온화하게 붕해되는 몇가지 부형제는 생체 내에서 유리한 특성을 가질 수 있다.
다음에 본 출원인은 상기 과립이 놀랍게도 구강 내에서 붕해되기 위한 매우 양호한 성능을 정제에 부여한다는 것을 발견하였고, 이는 광범위한 정제 경도의 경우, 특히 현저한 낮은 취성을 유지하면서 그러하다. 사실상, 구강 내에서 신속하게 붕해되는 종래 기술의 대부분의 경구 분산성 제형이 매우 취약하며, 이는 정제를 취급하여 그 포장에서 꺼내자마자 정제가 붕괴되는 결과를 가져온다.
1분 미만 내에 구강 내에서 붕해되는 본 발명에 따르는 경구 분산성 약제학적 제형은 유리하게는 2% 미만의 취성, 바람직하게는 1% 이하의 취성을 갖는다. 상기 취성은 유럽 약전 제3판 약제학적 기술 방법 2.9.7에 준하여 측정된다.
낮은경구 분산성 및 취성의 상기언급한 기준은 광범위한 정제 경도에 대하여 관찰된다는 것이 특별히 현저한데, 이는 즉, ERWEKA TBH 30 GMD형 듀로미터를 이용하여 측정한 경도가 30 내지 300 뉴턴 사이인 정제에 대하여 관찰된다.
따라서, 본 발명에 따르는 경구 분산성 약제학적 제형은 이제까지 개시한 이유들로 인하여 신규의 산업적 제품을 구성한다.
본 발명에 따르는 상기 제형을 제조하기 위해, 다음과 같은 또는 동등한 방식의 방법이 수행된다.
먼저 바람직한 활성 물질(들)이 선택된다. 상기 활성 물질들은 경구 투여가 의도되는 다수의 약제학적 활성 물질로부터 선택될 수 있으며, 특히 진통제, 해열제, 지사제, 진경제, 항감염제, 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 소화력 조절제, 혈압 조절제, 심장 및 관상동맥 기능부전 조절제, 심장 율동 조절제, 중추 신경계 조절제, 지질, 탄수화물 및 단백질 대사 조절제, 골 대사 조절제, 혈관보호 및 정맥강화제, 호르몬 및 면역계 조절제, 스테로이드 및 비스테로이드성 소염제, 항히스타민제 및 항알레르기제, 항천식제, 진해제, 거담제, 점액조절제, 진토제, 이뇨제, 완하제, 세포독성제 및 세포증식억제제, 비타민 및 무기질 성분 및 식물 추출물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다.
경우에 따라, 활성 물질의 쓴맛 또는 좋지 않은 맛을 유리하게 차폐하거나 그렇지 않으면 상기 활성 물질을 필름-코팅 또는 경질-코팅함으로써 그 흡착을 조절할 수 있다. 필름-코팅은 당업자에게 공지된, 특히 셀룰로오스계 중합체 (에틸 셀룰로오스, 히드록시에틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸 셀룰로오스, 히드록시프로필 셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세토프탈레이트), EUDRAGIT (등록상표)라는 상품명으로 시판되는 폴리메타크릴레이트, 예를 들면, KOLLIDON (등록상표)이라는 상품명으로 시판되는 폴리비닐피롤리돈과 같은 셀룰로오스계 중합체와 다른 중합체의 혼합물 등 각종의 미각-차폐제를 이용하여 수행될 수 있으며, 이들 중합체 또는 그들의 혼합물은 모두 특히 폴리에틸렌 글리콜과 같은 가소제와 선택적으로 조합될 수 있다.
활성 물질의 필름-코팅은, 예를 들면, 유동 상 공정, 터빈 혼합기 내에서, 코아세르베이션, 마이크로캡슐화, 압출-구형화와 같은 공지 방법에 따라 수행된다.
덜 일반적이기는 하지만 활성 물질을 코팅하기 위한 기술로 경질-코팅을 사용하는 것도 가능하다. 이는 선택적으로 필름-형성 중합체와 혼합된 각종 당류 또는 폴리올을 이용하여 당업자에게 공지된 방법에 따라 수행된다.
본 발명에 따르는 고체 제형에 존재하는 활성 물질의 양은 선택되는 활성 시약에 의존한다. 일반적으로 이는 고체 제형의 0.2 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%를 나타낸다.
상기 활성 물질은 전분 및 락토오스 과립으로 구성된 부형제와 혼합된다.
바람직하게는, 상기 과립은 90/10 내지 25/75, 더욱 바람직하게는 85/15 내지 50/50의 락토오스/전분 비를 갖는다.
상기 과립은 몇 가지의 변형에 따라, 특히 공건조에 의해 수득될 수 있다. 바람직하게는, 상기 과립은 락토오스 및 전분을 공-분무-건조함으로써 상기 언급한 특허 출원에 기재된 방법에 따라 수득된다.
본 발명에 따르는 고체 제형 중 상기 과립의 비율은 제조하고자 하는 의약의 종류에 따라 변화한다. 일반적으로 상기 과립은 상기 고체 제형의 20 내지 99%, 바람직하게는 40 내지 98 중량%를 나타낸다.
이와 같이 제조된 혼합물이 향미료, 윤활제, 착색제 및 감미제로 구성된 1종 이상의 화합물을 함유하도록 하는 것도 가능하다.
본 발명의 바람직한 구현예에 따르면, 혼합물은 상기 혼합물의 기계적 및 감각적 특성을 더 향상시키기 위해 1종 이상의 분말 형태인 감미제 50 중량% 이하를 함유할 수 있다. 감미제의 양은 정제의 경구 분산 특성을 저해하지 않도록 선택된다는 것이 이해된다.
감미제는, 예를 들면, 덱스트로스, 말토오스, 과당, 마토덱스트린과 같은 당류, 또는 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 자일리톨, 에리트리톨 또는 락티톨과 같은 폴리올로 구성될 수 있다. 직접 압축에 적절한 당류 또는 폴리올이 바람직하게 사용되며, 더욱 바람직한 것은 폴리올이다.
직접 압축을 위한 만니톨이 상기 혼합물에 함유된 경우, 특히 양수인에 의해 시판되는 PEARLITOL (등록상표) 200SD와 같이 분무 건조된 만니톨이 특히 10 내지 30%, 바람직하게는 15 내지 25 중량%의 비율로 함유된 경우에 매우 좋은 결과가 수득되었다.
가벼운 발포성을 갖는 경구 분산성 정제를 제조하기 위해 혼합물은, 예를 들면, 유기 산 및 탄산화된 염기로 구성된 발포 커플을 함유할 수도 있다. 이는 정제의 미각적 측면을 적정화하고자 할 경우에 특히 바람직하다. 사실상, 그것이 구강 내에 놓여지자마자 가벼운 발포가 순간적으로 일어나고, 그 자체에서 정제의 붕해가 시작되기 전에 잠복 시간을 형성하는 것이 관찰된다. 따라서, 소비자는 구강 내에서 붕해의 보다 완전하고 기분좋은 느낌을 갖게 된다.
참고로, 예를 들면, 시트르산나트륨 및 중탄산나트륨으로 구성된 약 5 중량%의 상기 산/염기 커플이 작동될 수 있다.
다음, 상기 혼합물은 분말의 치밀화에 의해 형성된다. 특히, 이 작업은 직접 압축에 의해 수행될 수 있다.
이렇게 수득된 고체 제형은 그들의 경도 및 밀도에 관계없이 매우 현저한 경구 분산성을 갖는다. 사실상, 본 발명에 따르는 락토오스 및 전분 과립의 사용은 제조자로 하여금, 신속한 방출 제형을 위해 의도된 종래 기술 부형제에 의해서는 허용되지 않았던 바, 그다지 취약하지 않고, 구강 내에서 매우 신속하게 붕해되는 제형을 최종적으로 수득하는 것을 보장하면서, 고체 제형을 위한 매우 넓은 패널의 변수로부터 선택을 가능하게 한다. 또한, 상기 과립의 특성은 제조자로 하여금 정제 조성에 초붕해제의 첨가를 면할 수 있게 해주며, 이는 기술적 및 경제적 관점에서 매우 유리하다. 락토오스 및 전분으로 구성된 공건조된 과립의, 본 발명에 따른 1분 미만 이내에 구강에서 붕해되는 경구 분산성 제형의 제조에의 사용은 특히혁신적이다.
본 발명에 따르는 고체 제형은 또한 영양 분야, 특히 제과 분야에서 관심을 받을 수 있다. 약제학적 활성 성분을 임의의 다른 영양 물질 또는 예를 들면, 구강 위생을 위해 의도된 물질로 대체하기만 하면 되는 문제일 것이다.
본 발명은, 바람직한 구현예를 제한 없이 예시하기 위한 것이며 본 발명에 따르는 고체 제형의 종래 기술에 비한 우수성을 나타내기 위한 이하의 실시예 및 관련 도면을 읽음으로써 더욱 명백하게 이해될 것이다.
실시예 1: 본 발명에 따른 고체 제형의 제조
다양한 경도 및 중량을 갖는 본 발명에 따르는 정제를 제조하여 그의 구강 내 붕해 시간을 측정한다. 상기 붕해 시간은 구강 내에 놓여진 정제의 붕해로부터 유래된 전체 현탁액이 삼켜지는데 필요한 시간에 해당한다 (삼키는 시간은 과도하게 높은 흡습성이 타액의 부족을 통해 삼킴을 저해할 수 있는 가능한 경우를 고려하기 위해 붕해 시간의 필수 부분이다).
붕해 시간은 정확한 타이밍에 의해 측정된다: 타이머는 정제가 구강에 놓여지자마자 시작되고 전체 현탁액이 삼켜졌을 때 정지된다.
수득된 각종 정제의 경도는 ERWEKA TBH 30GMD형 듀로미터를 이용하여 측정한다.
다양한 활성 물질을 사용한다: 파라세타몰, 이부프로펜, 비타민 C.
정제를 제조하기 위해 편평한 다이가 장착된 FETTE EXACTA 21형 프레스를 이용한다.
a) 파라세타몰 정제
| 성분 | 백분율 조성 | 단위 조성 |
| 코팅된 파라세타몰 (RHODAPAP NCR) | 53.76% | 537.6 mg |
| STARLAC (등록상표) | 44.44% | 444.4 mg |
| 홍색 과일 향미료 | 1.00% | 10.0 mg |
| 아스파르탐 | 0.30% | 3.0 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.5% | 5.0 mg |
| 총계 | 100% | 1000 mg |
정제의 특성:
- 직경 = 16 mm
- 중량 = 1 g
- Erweka 경도 = 45 N
- 구강에서의 붕해 시간 < 30초
b) 이부프로펜 정제
| 성분 | 백분율 조성 | 단위 조성 |
| 지방으로 코팅된 이부프로펜 (70% 최종 활성 물질) | 23.82% | 142.9 mg |
| STARLAC (등록상표) | 73.18% | 439.1 mg |
| 홍색 과일 향미료 | 2.00% | 12.0 mg |
| 아스파르탐 | 0.5% | 3.0 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.5% | 3.0 mg |
| 총계 | 100% | 600 mg |
정제의 특성:
- 직경 = 13 mm
- 중량 = 600 mg
- Erweka 경도 = 40 N
- 구강에서의 붕해 시간 < 20초
| 성분 | 백분율 조성 | 단위 조성 |
| 다당류로 코팅된 이부프로펜 (90% 최종 활성 물질) | 18.52% | 111.1 mg |
| STARLAC (등록상표) | 78.48% | 470.9 mg |
| 홍색 과일 향미료 | 2.00% | 12.0 mg |
| 아스파르탐 | 0.50% | 3.0 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.5% | 3.0 mg |
| 총계 | 100% | 600 mg |
정제의 특성:
- 직경 = 13 mm
- 중량 = 600 mg
- Erweka 경도 = 30 N
- 구강에서의 붕해 시간 < 20초
c) 비타민 C 정제
| 성분 | 백분율 조성 | 단위 조성 |
| 비타민 C | 25% | 100 mg |
| STARLAC (등록상표) | 74.5% | 298 mg |
| 스테아르산 마그네슘 | 0.5% | 2.0 mg |
| 총계 | 100% | 400.0 mg |
정제의 특성:
- 직경 = 10 mm
- 중량 = 400 mg
- Erweka 경도 = 80 N
- 구강에서의 붕해 시간 = 30초
결론: 경도, 중량, 직경의 면에서 정제의 특성과는 무관하게, 높은 경도에서조차 구강 내 붕해 시간은 언제나 낮아서 40초 미만이었다. 이는 높은 경도의 정제가 손상의 위험없이 취급될 수 있도록 하므로 특히 유리하다.
실시예 2: 본 발명에 따른 고체 제형의 제조 및 종래 기술의 조성물과의 비교
경구 분산성 제형을 제조하기 위해 본 발명에 따른 조성물(STARLAC (등록상표) + 윤활제)을 종래 기술에 따르는 조성물(직접 압축용 만니톨 + 붕해제 + 윤활제)과 비교한다.
압축은 경사진 가장자리를 갖는 직경 16 mm의 편평한 다이가 장착된 FETTE EXACTA 21 프레스 상에서 수행하였다.
수득된 정제의 다양한 특성을 측정한다:
- 평균 중량,
- 평균 두께,
- 밀도,
- Erweka 경도,
- 유럽 약전에 따르는 취성,
- 구강 내 붕해 시간,
- 정제를 수득하기 위해 필요한 압축력.
본 발명에 따르는 조성
STARLAC (등록상표): 99.4%
스테아르산마그네슘: 0.6%
혼합: TURBULA 믹서에서 5분.
종래 기술에 따르는 조성
만니톨 PARTECK (등록상표) M300 (MERCK): 95.0%
KOLLIDON (등록상표) CL (BASF): 3.0%
스테아르산마그네슘: 2.0%
윤활제 없이 TURBULA에서 5분 동안 혼합한 다음, 윤활제와 함께 5분 동안 혼합.
다양한 정제의 특성을 하기 표에 나타낸다.
| 본 발명에 따른 정제 | 시험 1 | 시험 2 | 시험 3 | 시험 4 | 시험 5 |
| 평균 중량 (mg) | 929 | 1009 | 1069 | 1113 | 1135 |
| 변동 계수 (%) | 0.16 | 0.07 | 0.08 | 0.10 | 0.08 |
| 평균 두께 (mm) | 4.00 | 4.00 | 3.98 | 3.99 | 3.98 |
| 변동 계수 (%) | 0.06 | 0.05 | 0.09 | 0.05 | 0.05 |
| 밀도 | 1.160 | 1.250 | 1.340 | 1.390 | 1.420 |
| Erweka 경도 | 32.1 | 64.1 | 145.2 | 209.7 | 300.5 |
| 변동 계수 (%) | 17.83 | 5.65 | 6.13 | 4.52 | 2.20 |
| 취성 (%) | 12.28 | 2.17 | 0.84 | 0.54 | 0.44 |
| 구강 내 붕해 시간 (초) | 14 | 18 | 23 | 26 | 31 |
| 압축력 (kN) | 13.4 | 23 | 33.9 | 43.3 | 54.7 |
| 본 발명에 따른 정제 | 시험 6 | 시험 7 | 시험 8 | 시험 9 |
| 평균 중량 (mg) | 946 | 991 | 1036 | 1074 |
| 변동 계수 (%) | 0.21 | 0.39 | 0.20 | 0.23 |
| 평균 두께 (mm) | 4.01 | 4.00 | 4.01 | 4.01 |
| 변동 계수 (%) | 0.11 | 0.04 | 0.09 | 0.10 |
| 밀도 | 1.170 | 1.230 | 1.280 | 1.330 |
| Erweka 경도 | 61.1 | 121.1 | 188.6 | 289.9 |
| 변동 계수 (%) | 6.67 | 18.88 | 13.29 | 5.33 |
| 취성 (%) | 2.3 | 0.90 | 0.50 | 0.50 |
| 구강 내 붕해 시간 (초) | 42 | 78 | 174 | 340 |
| 압축력 (kN) | 20.0 | 27.0 | 38.4 | 51.4 |
상기 두 조성물의 비교로부터 다음 사실이 명백하다:
- 두 조성물의 압축성은 동등하다(이는 도 1에서 보여짐),
- 본 발명에 따르는 조성물로 제조된 정제의 특성(적용된 압축력, 경도, 밀도, 취성)에 무관하게, 구강 내 붕해 시간은 항상 낮았고 (40초 미만) 실질적으로 일정하였으며, 이점이 각별히 현저하였다. 이는 도 2, 3, 4 및 5에서 보여진다.
- 본 발명에 따른 조성물은 높은 경도 및 낮은 취성(<1%)을 갖는 매우 신속한 붕해를 갖는 정제의 제조를 가능하게 한다. 상기 특징들은, 구강 내에서 빠른 붕해를 유지하기 위해 낮은 경도 및 높은 취성을 갖는 종래 기술에 의한 정제의 경우와는 달리, 부스러질 위험이 없이 표준 조건 하에서 정제의 취급을 가능하게 한다.
실시예 3: 발포성 정제의 제조
본 발명에 따라 가벼운 발포성을 갖는 경구 분산성 정제를 다음 조성에 따라 제조한다.
| STARLAC (등록상표) | 580.8 mg | 72.6% |
| PEARLITOL (등록상표) 200 SD | 160.0 mg | 20.0% |
| 무수 시트르산 | 16.0 mg | 2.0% |
| 중탄산나트륨 | 20.0 mg | 2.5% |
| 착색제 | 3.2 mg | 0.4% |
| 오렌지 향 | 8.0 mg | 1.0% |
| 아스파르탐 | 4.0 mg | 0.5% |
| 아세술팜 K | 4.0 mg | 0.5% |
| 스테아르산마그네슘 | 4.0 mg | 0.5% |
혼합물을 전술한 것과 같은 장치로 압축하여, 두께 5 mm, 직경 1.3 cm의 정제를 수득하였다.
정제는 구강 내에서 45초 내에 완전히 붕해되었고, 구강 내에서 현저한 촉감을 갖는다. 직접 압축을 위해 만니톨을 가하는 것은 경구 분산 특성을 저해하지 않으면서 정제의 미각 특성을 향상시킨다.
Claims (11)
- - 공건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립과- 1종 이상의 활성 물질을 포함하는 것을 특징으로 하는 경구 분산성 고체 제형.
- 제1항에 있어서, 3분 미만 내에, 바람직하게는 1분 미만 내에 구강 내에서 붕해되는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 과립이 상기 고체 제형의 20 내지 99%, 바람직하게는 40 내지 98 중량%를 나타내는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 과립이 90/10 내지 25/75, 바람직하게는 85/15 내지 50/50의 락토오스/전분 비를 갖는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 진통제, 해열제, 지사제, 진경제, 항감염제, 항생제, 항바이러스제, 항기생충제, 소화력 조절제, 혈압 조절제, 심장 및 관상동맥 기능부전 조절제, 심장 율동 조절제, 중추 신경계 조절제, 지질, 탄수화물 및 단백질 대사 조절제, 골 대사 조절제, 혈관보호및 정맥강화제, 호르몬 및 면역계 조절제, 스테로이드 및 비스테로이드성 소염제, 항히스타민제 및 항알레르기제, 항천식제, 진해제, 거담제, 점액조절제, 진토제, 이뇨제, 완하제, 세포독성제 및 세포증식억제제, 비타민 및 무기질 성분 및 식물 추출물로 이루어진 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 고체 제형의 0.2 내지 95%, 바람직하게는 1 내지 50 중량%를 나타내는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 물질이 필름-코팅 또는 경질-코팅에 의해 코팅되는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 2% 미만, 바람직하게는 1% 이하의 취성을 갖는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 직접 압축을 위해 폴리올을 추가로 포함하는 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 제9항에 있어서, 상기 폴리올이 만니톨인 것을 특징으로 하는 고체 제형.
- 1분 미만 내에 구강 내에서 붕해되는 경구 분산성 약제학적 제형의 제조를 위한, 공건조된 락토오스 및 전분으로 구성된 과립의 용도.
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