EA006826B1 - Таблетки безилата амлодипина с улучшенной стабильностью - Google Patents
Таблетки безилата амлодипина с улучшенной стабильностью Download PDFInfo
- Publication number
- EA006826B1 EA006826B1 EA200400801A EA200400801A EA006826B1 EA 006826 B1 EA006826 B1 EA 006826B1 EA 200400801 A EA200400801 A EA 200400801A EA 200400801 A EA200400801 A EA 200400801A EA 006826 B1 EA006826 B1 EA 006826B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- tablets
- amlodipine
- active ingredient
- max
- microcrystalline cellulose
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 41
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 30
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 24
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 24
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 claims abstract description 19
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 11
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 11
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims abstract description 8
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 32
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 22
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 18
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 16
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 11
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 10
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 4
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 4
- -1 compressibility Substances 0.000 description 4
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 4
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 4
- 238000011160 research Methods 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 230000032798 delamination Effects 0.000 description 1
- 229940124378 dental agent Drugs 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 238000013517 stratification Methods 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Изобретение относится к таблеткам безилата амлодипина с улучшенной стабильностью активного ингредиента и пониженным весовым содержанием микрокристаллической целлюлозы, смазывающего агента и разрыхляющего агента. Указанные таблетки содержат 4-6 мас.% безилата амлодипина в качестве активного ингредиента, 87-94 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-5 мас.% разрыхляющего агента, 0,5-1,5 мас.% смазывающего агента и 0,2-1,0 мас.% коллоидного диоксида кремния. Изобретение также относится к способу получения указанных таблеток.
Description
Данное изобретение относится к таблеткам безилата амлодипина с улучшенной стабильностью активного ингредиента и пониженньм весовым содержанием микрокристаллической целлюлозы, смазывающего агента и разрыхляющего агента. Изобретение также относится к способу получения указанных таблеток.
Известно, что безилат амлодипина, [безилат 5-метилового эфира 2-[(2-аминоэтокси)метил]-4-(2хлорфенил)-1,4-дигидро-6-метил-3-этил-3,5-пиридиндикарбоновой кислоты] является одним из важнейших представителей фармацевтических ингредиентов, обладающих антагонистической активностью в отношении кальция. В терапевтической практике применяют таблетки, содержащие безилат амлодипина в количествах, соответствующих 2,5, 5 и 10 мг свободного основания амлодипина. Количества безилата амлодипина в этих таблетках составляют 3,472, 6,944 и 13,888 мг соответственно. Несмотря на относительно малое содержание активного ингредиента, массы известных таблеток удивительно высоки (100, 200 и 400 мг соответственно), так что концентрация активного ингредиента в известных композициях едва превышает 3%.
Согласно публикации В'т£огта1оге Рагтасеийсо, 1994, количественный состав известных таблеток безилата амлодипина является таким, как приведено ниже.
Таблетка Ногуазс®, 10 мг:
Безилат амлодипина 13,889 мг
Микрокристаллическая целлюлоза 248,111 мг
Гидрофосфат кальция (безводный) 126,0 мг
Натрийкарбоксиметилкрахмал 8,0 мг
Стеарат магния 4,0 мг
Номинальная масса таблетки 400,0 мг
Для специалиста в области изготовления таблеток эта композиция однозначно предполагает методику прямого прессования, поскольку связующие агенты влажной грануляции, растворимые в воде или в каком-либо ином растворителе, полностью отсутствуют, а микрокристаллическая целлюлоза и безводный гидрофосфат кальция являются эксципиентами, типично применяемыми в методиках прямого прессования.
Последствиями необычно малой концентрации активного ингредиента, применяемого в приведенной выше композиции, должны быть плохие характеристики таблетирования и слабая стабильность безилата амлодипина. В процессе методики прямого прессования, которая должна быть использована для изготовления известных таблеток, активный ингредиент смешивают с различными эксципиентами для таблеток (наполнителями, сухими связующими агентами, разрыхляющими агентами, глидантными агентами) в порошкообразной форме, а затем эту порошкообразную смесь таблетируют. Хорошо известно, что эксципиенты прямого таблетирования могут только незначительно улучшить слабые характеристики таблетирования активного ингредиента. В то же время методика влажной грануляции, способная дать лучший результат по усовершенствованию свойств прессования, не может быть использована в связи с химической нестабильностью активного ингредиента, поскольку высушивание, следующее за влажной грануляцией, может привести к усиленной деструкции активного ингредиента, а грануляция в органическом растворителе является весьма дорогостоящей, особенно когда точно учтены требования охраны окружающей среды.
Препараты, имеющиеся в настоящее время в продаже, обладают несколькими недостатками. В связи с большим количеством эксципиентов размер таблетки относительно велик, а большие таблетки трудно глотать, особенно пожилым пациентам, которые находятся на первом месте по приему фармацевтических препаратов, содержащих амлодипин. Кроме того, вследствие высокого содержания эксципиентов стоимость материалов производственного процесса относительно высока, и в случае данной производственной линии выход является достаточно низким.
При воспроизведении известной таблетки безилата амлодипина авторы изобретения обнаружили, что ее стабильность в условиях ускоренных исследований стабильности не соответствует требованиям. Конкретно эти исследования показали, что при хранении в течение периода 3 месяца при температуре 40°С при относительной влажности (КН) 75% количество продуктов окислительной деструкции в таблетках вышеуказанной композиции превышало количество 0,5%, допустимое Фармакопеей США 24 (ЦБР (ϋηίΐεά 31а1е§ Р11агтасорое1а) 24) в параграфе «Таблетки амлодипина» (Απιΐοάΐρΐηε ТаЫеН).
Состав тестируемых таблеток был таким, как приведено ниже.
| Компонент | 2,5 мг | 5 мг | 10 мг |
| Безилат амлодипина | 3,475 мг | 6,95 мг | 13,90 мг |
| Целлюлоза микрокристаллическая РН 102 | 62,025 мг | 124,05 мг | 248,10 мг |
| Гидрофосфат кальция (безводный) | 31,500 мг | 63,00 мг | 126,00 мг |
| Натрийкарбоксиметилкрахмал | 2,000 мг | 4,00 мг | 8,00 мг |
| Стеарат магния | 1,000 мг | 2,00 мг | 4,00 мг |
| Средняя масса | 100,00 мг | 200,00 мг | 400,00 мг |
- 1 006826
Поскольку была использована методика прямого прессования, вышеуказанные компоненты просеивали, гомогенизировали и гомогенат прессовали в таблетки на роторном аппарате для таблеток типа Мапе81у ВЗВ.
Начальные исследования таблеток дали удовлетворительные результаты. Однако во время ускоренных исследований стабильности, продолжавшихся в течение 3 месяцев, согласно ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) количество продуктов окислительной деструкции превышало допустимое значение 0,5%.
Содержание примесей в таблетках, содержащих 2,5 мг амлодипина, то есть концентрация примесей, появляющихся при определенном времени удерживания, определенном с помощью ВЭЖХ, является таким, как приведено ниже.
| 3 месяца | 6 месяцев | ||||
| Тк (мин) | исходное | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН |
| 0,65’ | <0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,0% | 0,01% |
| 8,50’ | <0,1% | 0,61% | 0,37% | 0,95% | 0,3% |
| 10,70’ | <0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,034% | 0,00% |
| <0,1% | <0,1% | <0,1% | <0,1% | 0,1% | 0,1% |
Содержание примесей в таблетках, содержащих 5 мг амлодипина, согласно ВЭЖХ является таким, как приведено ниже.
| 3 месяца | 6 месяцев | ||||
| Тк (мин) | исходное | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН |
| 8,2’ | 0,24% | <0,1% | <0,1% | 0,2% | <0,1% |
| 8,5’ | <0,1% | 0,56% | 0,37% | 0,84% | 0,53% |
| 10,77’ | 0,1% | 0,1% | 0,11% | 0,14% | 0,14% |
Содержание примесей в таблетках, содержащих 10 мг амлодипина, согласно ВЭЖХ является таким, как приведено ниже.
| 3 месяца | 6 месяцев | ||||
| Тк (мин) | исходное | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН |
| 7,9’ | 0,21% | <0,1% | <0,1% | 0,2% | <0,1% |
| 8,55’ | <0,1% | 0,46% | 0,28% | 0,67% | 0,41% |
| <0,1% | 0,11% | 0,11% | <0,1% | <0,1% | <0,1% |
| 10,77’ | <0,1% | <0,1% | 0,11% | 0,13% | 0,14% |
Таким образом, во время ускоренных исследований стабильности количество продукта окисления, появляющегося при времени удерживания примерно 8,5 мин, значительно увеличивалось и превышало допустимое максимальное количество 0,5%.
Для получения таблеток безилата амлодипина удовлетворительного качества, следовательно, существовала необходимость в разработке композиции, обеспечивающей удовлетворительную стабильность.
С целью разработки композиции, обеспечивающей удовлетворительную стабильность таблеток, содержащих безилат амлодипина в качестве активного ингредиента, таблетки, содержащие 10 мг активного ингредиента, готовили с помощью различных наполнителей прямого таблетирования и исследовали характеристики уплотняемости указанных таблеток. Содержание примесей измеряли до и после того, как таблетки подвергали термической нагрузке 60°С в течение 4 суток.
Композиции таблеток и результаты исследований представлены в приведенной ниже таблице.
-2006826
Экспериментальные результаты для различных порошкообразных смесей (состав, прессуемость, содержание примесей)
| Компонент | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Безилат амлодипина | 13,9 | 13,9 | 13,9 | 13,9 | 13,9 |
| Микрокристаллическая целлюлоза (Ανίοεί РН 102) | 248,1 | 374,1 | 248,1 | 248,1 | 248,1 |
| Гидрофосфат кальция (СотрпЮ1 А), безводный | 126 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| №-карбоксиметилкрахмал (Рпто]е1) | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Стеарат магния | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Лактоза (ОСЫ 1) | 0 | 0 | 126 | 0 | 0 |
| Маннит (Рег1ко1 200) | 0 | 0 | 0 | 126 | 0 |
| Кукурузный крахмал (81агсЬ 1500) | 0 | 0 | 0 | 0 | 126 |
Сила сжатия Масса таблетки: 400 мг
| Сопротивление | 4 кН | 31,8 | 45,7 | 23,3 | 25 | 9,5 |
| разрушению, кН | 6 кН | 50 | 54 | 48,8 | 30,34 | 8,3 |
| 8 кН | 59 | покрытие | 50,3 | 42,85 | 9 | |
| Хрупкость % | 4 кН | 0,24 | 0,13 | 0,34 | 0,28 | 1,61 |
| 6 кН | 0,14 | 0,09 | 0,19 | 0,48 | 2,29 | |
| 8 кН | 0,09 | покрытие | 0,24 | 0,48 | 11,35 | |
| Время диспергирования | 4 кН | 4 | 6 | 6 | 5 | 14 |
| мин | 6 кН | 9 | 7 | 19 | 10 | 12 |
| 8 кН | 11 | 5 | 32 | 15 | 7 | |
| Исследование примесей | Время появления пика | |||||
| Исходные значения | примесь мин - % | 8,38’ -0,16 | 8,05’ -0,12 | 8,10’ -0,12 | 8,01’ -0,12 | 8,42’ -0,12 |
| Исследование примесей | Время появления пика - | 8,67’ -0,12 | ||||
| Исходные значения Исследование примесей обработка в течение 4 суток при 60°С | примесь мин - % мин - % | 8,67’ -0,45 | 8,67’ -0,14 | 13,1’ -0,25 | 8,67’ -0,12 | 8,67’ -0,11 |
В составе таблетки фосфат кальция заменяли специальными наполнителями, подходящими для прямого прессования. В качестве микрокристаллической целлюлозы использовали Ανίεεί РН 102 фирмы ЕМС, в качестве лактозы использовали лактозу ОСЫ 1 фирмы ОМУ, в качестве маннита использовали Ρειίίίοΐ200, поставляемый фирмой Коцией, в качестве кукурузного крахмала использовали 81агс11 1500 фирмы Со1огсоп.
Для изготовления таблеток ингредиенты гомогенизировали в гравитационном миксере и прессовали в таблетки на аппарате для таблеток с одним штампом типа Рейс Е XI при различной силе сжатия. Таблетки имели диаметр 10 мм и массу 400 мг. Физические параметры таблеток измеряли с помощью ВЭЖХ на основании Фармакопеи США 24 (ЕГ8Р24), параграф «Таблетки амлодипина». Для оценки воздействия эксципиента на химическую стабильность активного ингредиента таблетки хранили при температуре 60°С в течение 4 суток и химический анализ повторяли.
На основании результатов этого теста, представленных в вышеприведенной таблице, в случае композиции, известной из уровня техники, физические параметры таблеток являются удовлетворительными, однако, их химическая стабильность является слабой. При хранении таблеток в течение 4 суток при температуре 60°С количество продуктов окисления, измеренное с помощью ВЭЖХ, имеет пик при времени удерживания примерно 8 мин и достигает допустимого верхнего предела 0,5%. В случае других оцениваемых эксципиентов прямого прессования количество продукта окисления не увеличивалось по сравнению с исходным значением, однако, в случае лактозы (эксципиент 3), появилось новая, неизвестная примесь в количестве 0,25%, что позволяет предположить несовместимость между активным ингредиентом и лактозой. Когда использовали 81агс11 1500, кукурузный крахмал, предлагаемый для прямого прессования, механические свойства таблеток были слабыми при низком сопротивлении разрушению и очень высокой хрупкости. Таблетки с относительно наиболее предпочтительными свойствами были получены при использовании микрокристаллической целлюлозы (эксципиент 2). Конкретно в последнем случае таблетки, проявляющие самое высокое сопротивление разрушению и самое короткое время диспергирования, были получены путем использования низкой силы сжатия от 4 до 6 кН. Проблема состоит в том, что в случае применения более высоких сил сжатия появлялось расслоение таблеток, поэтому возникла необходимость в дальнейшей модификации композиции.
-3 006826
Во время исследования, направленного на разработку правильной композиции таблеток безилата амлодипина, авторы изобретения неожиданно обнаружили, что расслоение можно элиминировать посредством уменьшения количества микрокристаллической целлюлозы, которая сама по себе обладает очень хорошей прессуемостью, или посредством использования в композиции коллоидного диоксида кремния в количестве 0,5% мас./мас. Уменьшение количества микрокристаллической целлюлозы также приводит в результате к значительному снижению массы таблеток, что дает дополнительные преимущества. Во-первых, может быть достигнуто снижение стоимости производства. Кроме того, как следствие меньших размеров таблеток, облегчается глотание таблеток, особенно в случае таблеток, содержащих безилат амлодипина в количестве, соответствующем 10 мг основания амлодипина. Уменьшение количества микрокристаллической целлюлозы, однако, ограничено тем фактом, что масса таблеток, содержащих наименьшее количество безилата амлодипина, соответствующее 2,5 мг основания амлодипина, не может быть меньше, чем от примерно 60 до 70 мг, предпочтительно примерно 70 мг. Низший предел массы таблетки определяется размером таблетки, физически удобным в обращении для пациентов. Обычно это означает круглую таблетку диаметром от 6 до 7 мм и высотой примерно 2,5 мм, соответствующей этому диаметру, данные параметры оптимально обеспечиваются массой таблетки от примерно 60 до 70 мг.
В соответствии с настоящим изобретением предложены таблетки безилата амлодипина с улучшенной стабильностью активного ингредиента и пониженным весовым содержанием микрокристаллической целлюлозы, смазывающего агента и разрыхляющего агента, которые содержат 4-6 мас.% безилата амлодипина в качестве активного ингредиента, 87-94 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-5 мас.% разрыхляющего агента, 0,5-1,5 мас.% смазывающего агента и 0,2-1,0 мас.% коллоидного диоксида кремния.
Масса самых больших таблеток, содержащих безилат амлодипина в количестве, соответствующем 10 мг свободного основания амлодипина, составляет от 240 до 280 мг, предпочтительно примерно 280 мг.
В соответствии с исследованиями авторов изобретения обнаружено, что наиболее предпочтительными таблетками безилата амлодипина с точки зрения как производства или физических параметров таблетки, так и химической стабильности активного ингредиента являются таблетки, содержащие примерно 5 мас.% безилата амлодипина, примерно 90 мас.% микрокристаллической целлюлозы, примерно 3 мас.% разрыхляющего агента (предпочтительно натрийкарбоксиметилкрахмала), примерно 1 мас.% смазывающего агента (предпочтительно стеарата магния) и примерно 0,5 мас.% глидантного агента, предпочтительно коллоидного диоксида кремния. Вместо натрийкарбоксиметилкрахмала в качестве разрыхляющего агента для таблеток по изобретению могут быть также использованы натрий- или кальцийкарбоксиметилцеллюлоза, кросповидон или низкозамещенная гидроксипропилцеллюлоза (Ь-НРС). В качестве смазывающего агента вместо стеарата магния можно также использовать стеарат кальция.
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен способ получения таблеток безилата амлодипина с улучшенной стабильностью активного ингредиента и пониженной массой, при котором гомогенизируют 4-6 мас.% безилата амлодипина, 87-94 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-5 мас.% разрыхляющего агента, 0,5-1,5 мас.% смазывающего агента и 0,2-1,0 мас.% коллоидного диоксида кремния относительно суммарной массы таблеток с помощью методики смешивания порошков и прессуют таблетки из полученной таким образом порошкообразной смеси.
Можно заметить, что получение таблеток безилата амлодипина согласно изобретению является очень простым. Ингредиенты превращают в порошок и гомогенизируют в соответствующем соотношении, и из полученного таким образом гомогенного порошка можно прессовать таблетки, содержащие желаемое количество активного ингредиента, на таблеточном аппарате любого типа. В соответствии с исследованиями авторов изобретения было доказано, что следующие композиции являются весьма предпочтительными
| Доза | 2,5 мг | 5 мг | 10 мг |
| Безилат амлодипина | 3,475 мг | 6,95 мг | 13,90 мг |
| Микрокристаллическая целлюлоза РН 102 | 63,400 мг | 126,80 мг | 253,60 мг |
| Натрийкарбоксиметилкрахмал | 2,000 мг | 4,00 мг | 8,00 мг |
| Стеарат магния | 0,750 мг | 1,50 мг | 3,00 мг |
| Коллоидный диоксид кремния | 0,375 мг | 0,75 мг | 1,50 мг |
| Средняя масса 1 | 70,000 мг | 140,00 мг | 280,00 мг |
Вышеописанные композиции приведены только в качестве примера, изменения количеств индивидуальных компонентов примерно на +/-20% не приводят к снижению качества таблеток.
При одинаковом содержании активного ингредиента таблетки безилата амлодипина согласно изобретению имеют значительно меньшую массу, чем известные таблетки. Таким образом, достигнута улучшенная терапевтическая применимость, особенно в случае таблеток, содержащих более высокие
-4006826 количества активного ингредиента и имеющих больший размер. Кроме того, производство таких таблеток более экономично. Стабильность активного ингредиента в таблетках по изобретению удовлетворяет даже самым строгим требованиям фармакопеи.
Дополнительные детали настоящего изобретения приведены ниже в примерах без ограничения этими примерами объема изобретения.
Пример 1. Получение таблеток, содержащих 10 мг амлодипина.
Размер партии: 100000 таблеток (140 кг)
Методика: Прямое прессование из гомогената
Состав партии:
А./Премикс.
Безилат амлодипина 1,39 кг
Микрокристаллическая целлюлоза РН 102 РМС 8,36 кг
АегозИ 200 0,15 кг
Б./Гомогенат.
Микрокристаллическая целлюлоза РН 102 РМС 17,00 кг
Рпто)е1 (натрийкарбоксиметилкрахмал) 0,80 кг
Стеарат магния 0,30 кг
В ходе процесса производства ингредиенты, отмеренные для премикса, гомогенизируют вручную в емкости из нержавеющей стали. Затем примерно половину количества микрокристаллической целлюлозы засыпают в 100-литровый бочонок, к ней добавляют премикс, Ргппо)е1, стеарат магния и, наконец, остальное количество микрокристаллической целлюлозы и компоненты гомогенизируют путем вращения бочонка с помощью подходящего аппарата. Гомогенат прессуют в таблетки 280 мг в таблеточном аппарате типа Мапез1у Ве1аргезз, используя плоские штампы с ободком диаметром 10 мм. Каждая таблетка содержит 13,9 мг безилата амлодипина, что соответствует 10 мг основания амлодипина.
Важнейшие параметры таблеток являются такими, как приведено ниже.
| Параметр | Результаты | Требования | |
| внешний вид | круглые, с ободком | круглые, с ободком | |
| цвет | почти белый | белый или почти белый | |
| запах | без запаха | без запаха | |
| размер | высота | 3,61-3,71 мм | 3,5 мм ± 6% (3,29-3,71 мм) |
| диаметр | 10,05-10,08 мм | ~ 10 мм | |
| поверхность среза | почти белая | белая или почти белая | |
| сопротивление разрушению | 57 Н | мин. 50 Н | |
| хрупкость | 0% | макс. 1% | |
| средняя масса | 0,2769 г | 280,0 мг ± 5% (266,0-294,0 мг) | |
| однородность массы | мин - макс | +2,71% 2,4% | мин. 18/20 средней массы ± 5% макс. 2/20 средней массы ± 10% |
| Κ.8Ώ (отн. станд. отклонение) | 1,27% | макс. 6% | |
| идентичность | ВЭЖХ | идентично | идентично |
| чистота (ВЭЖХ) | суммарные примеси | 0,09% | макс. 1% |
| окисленное производное | 8,8’ - 0,07% | макс. 0,5% | |
| неизвестное производное | 13,9’-0,02% | макс. 0,1% | |
| содержание влаги | КГ | 3,59% | макс. 6% |
| время диспергирования | 1’ | макс. 15’ | |
| растворение активного ингредиента | за 30’ 97,7% | за 30’ мин. 80% (Ω) | |
| содержание активного ингредиента | 96,5% | 13,90 мг±5% (13,205-14,595 мг) 10,00 мг± 5% (9,5-10,5 мг) | |
| однородность содержания | мин - макс К8Э | 96,8-100,7% 1,33% | 85-115% (относительно среднего для 10 таблеток) |
| микробиологическая чистота Суммарный счет аэробных микроорганизмов (КОЕ/г) Плесень + грибы (КОЕ/г) ЕзсЬепсЫа сой (1 г) | соответствует соответствует соответствует | макс. 103/г макс. 102/г исключено |
- 5 006826
Таблетки хранили в коричневой бутылке, закрытой полиэтиленовой крышкой, в течение 3 и 6 месяцев при температуре 30°С при относительной влажности (КН) 60% и при температуре 40°С при относительной влажности 75% соответственно. После хранения важнейшие параметры были такими, как приведено ниже.
| 3 месяца | 6 месяцев | |||
| 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | |
| цвет | почти белый | почти белый | почти белый | почти белый |
| запах | без запаха | без запаха | без запаха | без запаха |
| не разрушенный активный ингредиент | 97,4% | 98,7% | 97,9% | 99,7% |
| диспергирование | Г | Г | 1' | Г |
| сопротивление | 54 Н | 57Н | 52Н | 55Н |
| содержание влаги | 4,2% | 3,96% | 5,15% | 4,77% |
| хрупкость | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
Примеси (ВЭЖХ).
| 3 месяца | 6 месяцев | ||||
| ΐκ (мин) | исходный | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН |
| 3,6 | <0,01% | 0,07% | 0,08% | 0,03% | 0,03% |
| 6,3 | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,09% | 0,06% |
| 8,8 | 0,07% | 0,13% | 0,13% | 0,14% | 0,14% |
| 9,7 | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,12% | 0,12% |
| 11,2 | <0,01% | 0,03% | 0,04% . | <0,01% | <0,01% |
| 12,5 | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,03% | 0,02% |
| 13,9’ | 0,02% | 0,03% | 0,04% | <0,01% | <0,01% |
| 15,5’ | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,03% | 0,03% |
| Всего | 0,09% | 0,26% | 0,29% | 0,42% | 0,40% |
Растворение активного ингредиента (%).
Аппарат для растворения: лопастная мешалка Р11. Еиг., 50 об/мин Среда растворения: 900 мл 0,1 н. хлорида водорода
| исходный | 40°С / 75% КН 3 месяца | 40°С / 75% КН 6 месяцев | |||||||
| время (мин) | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 | 5 | 75 | 30 |
| среднее % | 94,8 | 97,5 | 9Ί,Ί | 98,8 | 98,5 | 98,7 | 97,2 | 99,5 | 99,4 |
| Κ8ϋ % | 1,91 | 0,98 | 1,13 | 1,75 | 1,29 | 1,46 | 1,82 | 1,57 | 1,49 |
На основании приведенных выше экспериментов можно установить, что как качество, так и стабильность таблеток амлодипина, содержащих 10 мг активного ингредиента, изготовленных в соответствии с изобретением, являются полностью удовлетворительными.
Пример 2. Получение таблеток, содержащих 5 мг амлодипина.
Для получения таблеток, содержащих 5 мг амлодипина, гомогенат готовили, как описано в примере 1. Затем 14,0 кг этого гомогената отмеряли и прессовали в таблетки, имеющие массу 140 мг, в таблеточном аппарате типа МапезГу Ве1арге88, используя плоские штампы с ободком для таблеток диаметром 8 мм. Каждая таблетка содержит 6,95 мг безилата амлодипина, что соответствует 5,0 мг основания амлодипина.
Важнейшие параметры таблеток являются такими, как приведено ниже.
| Параметр | Результаты | Требования | |
| Внешний вид | круглые, с ободком | круглые с ободком | |
| Цвет | почти белый | белый или почти белый | |
| Запах | без запаха | без запаха | |
| Размер | высота | 2,47-2,52 мм | 2,45 мм ± 6% (2,3-2,6 мм) |
| диаметр | 8,02-8,09 мм | = 8 мм | |
| Поверхность среза | почти белая | белая или почти белая | |
| Сопротивление разрушению | 84 Н (78-92) | мин. 40 Н | |
| Средняя масса | 140,1 мг | 140,0 мг±7,5% (129,5-150,5 мг) | |
| Однородность массы | мин - макс | мин.: -1,78%, 137,6 мг макс.: +3,07%, 144,4 мг | мин. 18/20 средней массы ± макс. 2/20 средней массы ± 15% |
| Идентичность | ВЭЖХ | идентично | Идентично |
| Чистота (ВЭЖХ) | суммарные примеси | 0,08% | макс. 1% |
| Окисленное производное | 8,7’-0,08% | макс. 0,5% | |
| Неизвестное производное | 0 | макс. 0,1% | |
| Содержание влаги | КГ | 3,97% | макс. 6% |
| время диспергирования | 1 мин | макс. 15 мин | |
| Хрупкость | 0,09% | мин. 1% | |
| Высвобождение активного ингредиента | за 30’ 99,0% | за 30’ мин. 80% (Ω) | |
| Содержание активного ингредиента | 6,89 мг, 99,2% | 6,95 мг ± 5% (6,602-7,2975 мг) | |
| Однородность содержания | мин - макс Κδϋ | 97,4-101,0% 1,19 | 85-115% (относительно среднего для 10 таблеток) Κδϋ: макс. 6% |
| Микробиологическая чистота Суммарный счет аэробных микроорганизмов (КОЕ/г) Плесень + грибы (КОЕ/г) ЕзсЬепсЫа соН (1 г) . | соответствует соответствует соответствует | макс. 103/г макс. 102/г исключено |
Таблетки хранили в коричневой бутылке, закрытой полиэтиленовой крышкой, в течение 3 и 6 месяцев при температуре 30° С при относительной влажности 60% и при температуре 40° С при относительной влажности 75% соответственно.
После хранения важнейшие параметры были такими, как приведено ниже.
| 3 месяца | 6 месяцев | |||
| 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | |
| цвет | почти белый | почти белый | почти белый | почти белый |
| запах | без запаха | без запаха | без запаха | без запаха |
| Не разрушенный активный ингредиент | 101,1% 7,02 мг | 99,5% 6,91 мг | 98,2% 6,825 мг | 98,0% 6,811 мг |
| диспергирование | 1’ | 1’ | Г | 1’ |
| сопротивление | 77 Н (74-83) | 81Н (75-88) | 73Н (72-77Н) | 76Н (70-83Н) |
| содержание влаги | 4,85% | 4,73% | 5,28% | 5,14% |
| хрупкость | 0,00% | 0,00% | 0,03% | 0,06% |
- 7 006826
Примеси (ВЭЖХ).
| 3 месяца | 6 месяцев | ||||
| ΐκ | исходный | 40°С | 30°С | 40°С | 30°С |
| (мин) | 75% КН | 60% КН | 75% КН | 60% КН | |
| 2,4 | <0,02% | 0,08% | 0,04% | <0,02% | <0,02% |
| 3,6 | <0,02% | 0,02% | 0,09% · | 0,03% | 0,03% |
| 6,3 | <0,02% | <0,02% | <0,09% | 0,03% | <0,02% |
| 11,3 | <0,02% | <0,02% | 0,03% | <0,02% | <0,02% |
| 13,9 | <0,02% | <0,02% | 0,04% | <0,02% | <0,02% |
| Всего | 0,15% | 0,14% |
Растворение активного ингредиента (%).
Аппарат для растворения: лопастная мешалка РЬ. Еиг., 50 об/мин Среда растворения: 900 мл 0,1 н. хлорида водорода
| исходно | 40°С/75% 1 месяца | Ш 3 | 40°С/75% КН 6 месяцев | ||||||
| время (мин) | 5 | 15 | 30 | 5 | 75 | 30 | 5 | 75 | 30 |
| среднее % | 77,2 | 98,9 | 99,0 | 92,9 | 99,5 | 99,7 | 95,5 | 99,2 | 98,1 |
| Κ8ϋ % | 14,36 | 2,14 | 1,33 | 1,66 | 2,27 | 2,59 | 1,69 | 2,03 | 1,39 |
На основании приведенных выше экспериментов можно установить, что как качество, так и стабильность таблеток амлодипина, содержащих 5 мг активного ингредиента, изготовленных в соответствии с изобретением, являются полностью удовлетворительными.
Пример 3. Получение таблеток, содержащих 2,5 мг амлодипина.
Для получения таблеток, содержащих 2,5 мг амлодипина, использовали половину количества гомогената, приготовленного для получения таблеток, содержащих 5 мг амлодипина, в соответствии с примером 2. Из гомогената массой 14,0 кг прессовали таблетки, имеющие массу 70 мг, в таблеточном аппарате типа Мапез1у Векаргезз, используя плоские штампы с ободком для таблеток диаметром 6 мм. Каждая таблетка содержит 3,475 мг безилата амлодипина, что соответствует 2,5 мг основания амлодипина.
Важнейшие параметры таблеток являются такими, как приведено ниже.
- 8 006826
| Параметр | Результаты | Требования | |
| внешний вид | круглые, с ободком | круглые с ободком | |
| цвет | почти белый | белый или почти белый | |
| запах | без запаха | без запаха | |
| размер | высота | 2,17-2,22 мм | 2,4 мм ± 6% (2,26-2,54 мм) |
| диаметр | 6,00-6,01 мм | = 6 мм | |
| поверхность среза | почти белая | белая или почти белая | |
| сопротивление разрушению | 60 Н (54-63) | мин. 20 Н | |
| средняя масса | 69,8 мг | 70,0 мг ± 10% (63,0-77,0 мг) | |
| однородность массы | мин - макс | Мин.: -0,86%, 69,2 мг макс.: +1,00%, 70,5 мг | мин. 18/20 средней массы ± 10% макс. 2/20 средней массы ±20% |
| идентичность | ВЭЖХ | идентично | идентично |
| чистота (ВЭЖХ) | суммарные примеси | 0,11% | макс. 1% |
| окисленное производное | 8,7’-0,11% | макс. 0,5% | |
| неизвестное производное | 0 | макс. 0,1% | |
| содержание влаги | КГ | 3,72% | макс. 6% |
| время диспергирования | 1 мин | макс. 15 мин | |
| хрупкость | 0,0% | мин. 1% | |
| высвобождение активного ингредиента | за 30’ 98,8% | за 30’ мин. 80% (Ω) | |
| содержание активного ингредиента | 3,435 мг, 98,86% | 3,475 мг±5% (3,301-3,649) | |
| однородность содержания | мин - макс Κ8ϋ | 99,0-102,2% 0,95 | 85-115% (относительно среднего для 10 таблеток) Κ8ϋ: макс. 6% |
| микробиологическая чистота Суммарный счет аэробных микроорганизмов (КОЕ/г) Плесень + грибы (КОЕ/г) ЕзсЬепсЫа соН (1 г) | соответствует соответствует соответствует | макс. 103/г макс. 102/г исключено |
Таблетки хранили в коричневой бутылке, закрытой полиэтиленовой крышкой, в течение 3 и 6 месяцев при температуре 30°С при относительной влажности 60% и при температуре 40°С при относительной влажности 75% соответственно.
После хранения важнейшие параметры были такими, как приведено ниже.________
| 3 месяца | 6 месяцев | |||
| 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | 40°С 75% КН | 30°С 60% КН | |
| цвет | почти белый | почти белый | почти белый | почти белый |
| запах | без запаха | без запаха | без запаха | без запаха |
| Не разрушенный активный ингредиент | 99,9% 3,472 мг | 100,2% 3,482 мг | 97,8% 3,398 мг | 98,2% 3,412 мг |
| диспергирование | Г | Г | Г | Г |
| прочность | 55 Н (51-60) | 57Н (54-61) | 53Н (51-56Н) | 55Н (49-57Н) |
| содержание влаги | 4,42% | 4,49% | 5,13% | 4,95% |
| хрупкость | 0,00% | 0,00% | 0,03% | 0,08% |
-9006826
Примеси (ВЭЖХ).
| 3 месяца | 6 месяцев | ||||
| исходный | 40°С | 30°С | 40°С | 30°С | |
| (мин) | 75% КН | 60% КН | 75% КН | 60% КН | |
| 3,6 | <0,01% | 0,02% | <0,01% | 0,03% | 0,04% |
| 8,9 | 0,11% | 0,13% | 0,14% | 0,14% | 0,12% |
| 14,2 | <0,01% | <0,01% | 0,05% | 0,03% | 0,06% |
| Всего | 0,11% | 0,15% | 0,14% | 0,20% | 0,22% |
Растворение активного ингредиента (%).
Аппарат для растворения: лопастная мешалка РИ. Еиг., 50 об/мин Среда растворения: 900 мл 0,1 и. хлорида водорода
| исходный | 40°С / 75% КН 3 месяца | 40°С / 75% КН 6 месяцев | |||||||
| время (мин) | 5 | 75 | 30 | 5 | 75 | 30 | 5 | 75 | 30 |
| среднее % | 93,9 | 99,1 | 98,8 | 93,9 | 99,9 | 100,2 | 96,8 | 98,5 | 99,7 |
| К8О % | 2,37 | 0,38 | 0,60 | 4,36 | 1,42 | 1,04 | 1,28 | 1,42 | 1,32 |
На основании приведенных выше экспериментов установлено, что как качество, так и стабильность таблеток амлодипина, содержащих 2,5 мг активного ингредиента, изготовленных в соответствии с изобретением, являются полностью удовлетворительными.
Claims (6)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Таблетки безилата амлодипина с улучшенной стабильностью активного ингредиента и пониженным весовым содержанием микрокристаллической целлюлозы, смазывающего агента и разрыхляющего агента, которые содержат 4-6 мас.% безилата амлодипина в качестве активного ингредиента, 87-94 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-5 мас.% разрыхляющего агента, 0,5-1,5 масс.% смазывающего агента и 0,2-1,0 мас.% коллоидного диоксида кремния.
- 2. Таблетки по π. 1, характеризующиеся тем, что имеют массу от 60 до 80 мг и содержание активного ингредиента, соответствующее 2,5 мг основания амлодипина.
- 3. Таблетки по п.1, характеризующиеся тем, что имеют массу от 120 до 160 мг и содержание активного ингредиента, соответствующее 5 мг основания амлодипина.
- 4. Таблетки по п.1, характеризующиеся тем, что имеют массу от 240 до 320 мг и содержание активного ингредиента, соответствующее 10 мг основания амлодипина.
- 5. Способ получения таблеток безилата амлодипина по π. 1, характеризующийся тем, что гомогенизируют 4-6 мас.% безилата амлодипина, 87-94 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-5 мас.% разрыхляющего агента, 0,5-1,5 мас.% смазывающего агента и 0,2-1,0 мас.% коллоидного диоксида кремния относительно суммарной массы таблеток с помощью методики смешивания порошков и прессуют таблетки из полученной порошкообразной смеси.
- 6. Способ по п.5, характеризующийся тем, что из порошкообразной смеси прессуют таблетки, содержащие безилат амлодипина в количестве, соответствующем 2,5, 5 или 10 мг основания амлодипина.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105345A HU226642B1 (en) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same |
| PCT/HU2002/000145 WO2003051364A1 (en) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Amlopidine bezylate tablets with improved stability |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| EA200400801A1 EA200400801A1 (ru) | 2004-12-30 |
| EA006826B1 true EA006826B1 (ru) | 2006-04-28 |
Family
ID=90000366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| EA200400801A EA006826B1 (ru) | 2001-12-17 | 2002-12-17 | Таблетки безилата амлодипина с улучшенной стабильностью |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1458384B1 (ru) |
| AT (1) | ATE333877T1 (ru) |
| AU (1) | AU2002353242A1 (ru) |
| BG (1) | BG108807A (ru) |
| CZ (1) | CZ2004791A3 (ru) |
| DE (1) | DE60213464T2 (ru) |
| EA (1) | EA006826B1 (ru) |
| ES (1) | ES2269787T3 (ru) |
| HR (1) | HRP20040582B1 (ru) |
| HU (1) | HU226642B1 (ru) |
| LT (1) | LT5241B (ru) |
| LV (1) | LV13243B (ru) |
| PL (1) | PL370420A1 (ru) |
| RS (1) | RS54304A (ru) |
| SK (1) | SK2862004A3 (ru) |
| UA (1) | UA74968C2 (ru) |
| WO (1) | WO2003051364A1 (ru) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| JO3239B1 (ar) | 2008-09-22 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات جالينية من مركبات عضوية |
| JP4954961B2 (ja) * | 2008-10-06 | 2012-06-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| JP5689052B2 (ja) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| WO2013121233A1 (en) | 2012-02-17 | 2013-08-22 | Egis Gyógyszergyár Nyilvánosan Működö Részvénytársaság | Pharmaceutical formulation having improved stability |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| DE19857716A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Bayer Ag | Neue feste Formulierung von Metrifonat |
| WO2003032954A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
-
2001
- 2001-12-17 HU HU0105345A patent/HU226642B1/hu unknown
-
2002
- 2002-12-17 EA EA200400801A patent/EA006826B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 UA UA20040705877A patent/UA74968C2/uk unknown
- 2002-12-17 EP EP02788262A patent/EP1458384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 AT AT02788262T patent/ATE333877T1/de not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 DE DE60213464T patent/DE60213464T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 WO PCT/HU2002/000145 patent/WO2003051364A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-17 RS YU54304A patent/RS54304A/sr unknown
- 2002-12-17 AU AU2002353242A patent/AU2002353242A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-17 ES ES02788262T patent/ES2269787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 SK SK286-2004A patent/SK2862004A3/sk unknown
- 2002-12-17 PL PL02370420A patent/PL370420A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 CZ CZ2004791A patent/CZ2004791A3/cs unknown
-
2004
- 2004-06-23 HR HR20040582A patent/HRP20040582B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-07 LT LT2004062A patent/LT5241B/lt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-16 BG BG108807A patent/BG108807A/xx unknown
- 2004-07-16 LV LVP-04-82A patent/LV13243B/en unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| UA74968C2 (en) | 2006-02-15 |
| AU2002353242A1 (en) | 2003-06-30 |
| HUP0105345A3 (en) | 2007-08-28 |
| DE60213464T2 (de) | 2007-03-01 |
| ES2269787T3 (es) | 2007-04-01 |
| LT2004062A (en) | 2005-02-25 |
| DE60213464D1 (de) | 2006-09-07 |
| HRP20040582A2 (en) | 2005-02-28 |
| EP1458384B1 (en) | 2006-07-26 |
| HUP0105345D0 (en) | 2002-02-28 |
| LV13243B (en) | 2005-05-20 |
| CZ2004791A3 (cs) | 2004-10-13 |
| PL370420A1 (en) | 2005-05-30 |
| LT5241B (lt) | 2005-07-25 |
| BG108807A (en) | 2005-03-31 |
| HUP0105345A2 (hu) | 2003-12-29 |
| WO2003051364A1 (en) | 2003-06-26 |
| HRP20040582B1 (en) | 2007-08-31 |
| SK2862004A3 (en) | 2004-11-03 |
| RS54304A (en) | 2006-12-15 |
| ATE333877T1 (de) | 2006-08-15 |
| EP1458384A1 (en) | 2004-09-22 |
| EA200400801A1 (ru) | 2004-12-30 |
| HU226642B1 (en) | 2009-05-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EA003217B1 (ru) | Получение капсул и таблеток быстрорастворяющегося эфавиренза с использованием супердезинтеграторов | |
| EA008101B1 (ru) | Фармацевтические композиции, включающие амлодипина малеат | |
| MXPA04006157A (es) | Composiciones farmaceuticas de agonista parcial de 5ht4. | |
| JPH04224514A (ja) | 薬物のタブレット組成物およびその製造法 | |
| JP2009513530A5 (ru) | ||
| EA006826B1 (ru) | Таблетки безилата амлодипина с улучшенной стабильностью | |
| US20030153617A1 (en) | Simvastatin dosage forms | |
| EP1079834B1 (en) | Stable compositions comprising levosimendan and alginic acid | |
| WO2013023970A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising 4-[4[[4-chloro-3-(trifluoromethyl)phenyl]carbamoylamino]phenoxy]-n-methylpyridine-2-carboxamide | |
| HU200924B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions comprising terfenadine | |
| GB2444904A (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
| US20040086559A1 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroextine mesylate | |
| US20010046990A1 (en) | Pharmaceutical composition and the process for its preparation | |
| WO2019121857A1 (en) | Fixed dosed pharmaceutical compositions comprising amlodipine, ramipril and atorvastatin | |
| JP2005508971A (ja) | 製剤 | |
| CA2343949A1 (en) | Benazepril hydrochloride tablet formulations | |
| KR20010075385A (ko) | (2ｓ,3ｓ,5ｒ)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 및 안정화 유효량의 알긴산을 포함하는 경구 투여 제제 | |
| IE20070122U1 (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
| IE85324B1 (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
| KR20030070594A (ko) | 암로디핀 말레에이트를 포함하는 약학 조성물 | |
| IES84888Y1 (en) | A process for the preparation of an orally administered unit dose tablet | |
| KR20090021222A (ko) | 수분 민감성 약물 및 제2 약물의 배합을 포함하는 안정한 제제 및 이의 제조 방법 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| RH4A | Grant of a duplicate of a eurasian patent | ||
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): KG TJ TM |
|
| MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ MD RU |