KR20010075385A

KR20010075385A - (2ｓ,3ｓ,5ｒ)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 및 안정화 유효량의 알긴산을 포함하는 경구 투여 제제

Info

Publication number: KR20010075385A
Application number: KR1020017003874A
Authority: KR
Inventors: 사무엘 브루스 발리크
Original assignee: 그레이엄 브레레톤, 레슬리 에드워즈; 글락소 그룹 리미티드
Priority date: 1998-09-28
Filing date: 1999-09-24
Publication date: 2001-08-09
Also published as: PL346877A1; CA2345638A1; TR200100863T2; AR022673A1; BR9914096A; CZ20011142A3; JP2002525328A; WO2000018406A1; HUP0103459A2; NO20011555L; PE20001087A1; EP1117407A1; AU6087399A; IL142054A0; MA26693A1; NO20011555D0; CN1328459A

Abstract

본 발명은 (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 또는 생리학상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이나 상기 염의 용매화물, 및 안정화 유효량의 알긴산을 함유하는, 통상 정제 또는 캡슐 형태의 분리형 경구 투여 제제를 제공한다. 이 투여 제제는 주의력 결핍 과다운동성 장애 또는 우울증의 예방 및 치료에 유용하며, 금연 보조와 같이 니코틴-함유 제품(특히, 담패-함유 제품)에 대한 중독의 치료에 유용하다.

Description

(2Ｓ,3Ｓ,5Ｒ)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 및 안정화 유효량의 알긴산을 포함하는 경구 투여 제제 {Oral Dosage Formulations Comprising (2S,3S,5R)-2-(3,5-Difluorophenyl)-3,5-Dimethyl-2-Morpholinol and an Effective Stabilizing Amount of Alginic Acid}

본 발명은 (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올("활성 약제") 또는 그의 염 또는 용매화물을 포함하는, 정제 및 캡슐과 같은 분리형 경구 투여 제제에 관한 것이다.

(2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 화합물은 통상 하기 화학식으로 표시되는 그의 하이드로클로라이드 염으로서 제조 및 단리된다.

이 화합물은 그로부터 제조된 특정 약품과 함께 미국 특허 제5,104,870호 (Kelley et al)에 기재되어 있다. WO 제99/25355호에는 니코틴-함유 제품, 특히담배 제품에 대한 중독의 치료를 위한 상기 화합물의 용도가 기재되어 있다.

문헌 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association 2d Ed. 1994, pp.10-11)에는 알긴산에 대해 기재되어 있다.

간략히 설명하자면, 한 측면에서 본 발명은 치료 유효량의 (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 또는 생리학상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이나 상기 염의 용매화물, 및 안정화 유효량의 알긴산을 포함하는 분리형 경구 투여 제제를 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 분리형 경구 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과다운동성 장애 또는 우울증의 예방 또는 치료 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 주의력 결핍 과다운동성 장애 또는 우울증의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 분리형 경구 투여 제제의 용도를 제공한다.

치료시 본 발명의 분리형 경구 투여 제제가 특히 유용한 우울증 증상에는 기분장애(DSM-Ⅲ-R, 296.2X 내지 286.6X), 기타 특정 정동성 정신장애(301.13 및 300.40), 및 달리 특정화되지 않은 양극성 장애 및 우울성 장애(296.70 및 311.00)를 포함하는, 문헌 (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Third Edition - Revised, American Psychiatric Association, Washington D.C. (1987))에 기재된 정동성 정신장애(DSM-Ⅲ-R)로 분류되는 증상이 있다.

다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 분리형 경구 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 니코틴-함유 제품(특히, 담배-함유 제품)에 대한 중독의 치료 방법을 제공한다.

다른 측면에서, 본 발명은 니코틴-함유 제품(특히, 담배-함유 제품)에 대한 중독 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 분리형 경구 투여 제제의 용도를 제공한다.

니코틴-함유 제품에는 담배 제품(예를 들면, 궐련, 시가, 파이프 담배, 씹는 담배 등) 및 니코틴 대체 제품, 예를 들면 니코틴 껌, 스프레이, 패치 및 흡입제 등이 포함될 것이다. 이러한 니코틴-함유 제품에 대한 중독의 치료는 중독의 부분적 완화 및 완전 완화를 포함할 것이다. 따라서, 담배 제품 및 그 활동(예를 들면, 흡연)의 중단에 있어서, 치료는 이러한 활동의 수준 감소 또는 빈도 감소, 예를 들면 정해진 기간동안 피우는 담배의 개수 감소를 포함할 것이다. 또한, 기타 니코틴-함유 제품에 관한 치료는 상기 제품의 사용 중단 및 사용 수준 감소를 포함할 것이다.

다른 측면에서, 본 발명은 상기 정의된 분리형 경구 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 미국 특허 제5,104,870호에 언급된 다른 증상의 치료 방법을 제공한다. 그러한 증상에는, DSM-Ⅲ-R에 언급된 바와 같이 분류되는, 공포신경증(300.00, 300.21, 300.22, 300.23 및 300.29), 불안신경증(300.01, 300.02 및 300.30) 및 외상후 스트레스장애(309.89)를 포함하는 불안장애; 주의력 결핍 장애(314.00 및 314.01); 신경성 식욕부진(307.10) 및 대식증(307.51)을 포함하는 섭식장애; 경계성 인격장애(301.83)를 포함하는 인격장애;성욕감소장애(302.71), 여성 성적흥분 장애 또는 남성 발기장애(302.72), 여성 오르가즘 억압(302.73), 남성 오르가즘 억압(302.74), 조루증(302.75), 성교 불쾌증(302.76), 질경련(306.51) 및 달리 특정화되지 않은 성기능장애(302.70)를 포함하는 성기능장애; 편두통, 근육 수축 및 복합 두통(즉, 편두통과 근육 수축의 조합)을 포함하는 두통; 및 표면상으로는 저항할 수 없으며 약 15분 이하의 시간 동안 지속되는 잠에 대한 욕구의 에피소드인, 종종 수면발작의 형태를 나타내는 과다한 수면(수면발작)과 함께 감정 표출을 수반하여 나타나는 짧은 기간(종종 1분 이하 동안 지속됨)의 근육 긴장 상실(강경증)이라는 특징이 있는 수면발작-강경증 증후군이 포함된다.

바람직한 측면에서, 본 발명은 본 발명의 분리형 경구 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과다운동성 장애의 치료 또는 예방 방법을 제공한다.

다른 바람직한 측면에서, 본 발명은 주의력 결핍 과다운동성 장애의 예방 또는 치료용 의약의 제조에 있어서 상기 정의된 분리형 경구 투여 제제의 용도를 제공한다.

다른 측면에서, 분리형 경구 투여 제제는 인간 의학 분야에서 추가로 사용될 수 있다. 예를 들면, 불법 약물 남용의 중지 결과 나타나는 금단 증상을 완화시키기 위해 사용되거나; 말기 암환자의 간병 및 치료시 몰핀이나 유사한 아편 진통제에 의해 유도되는 진통(陣痛) 현상을 증강시키기 위해 사용되거나; a) 기능 장애 또는 졸음이 바람직하지 않은 상황에서 복합성 불안 및 우울증을 치료하고 b) 기능 장애 또는 졸음이 바람직하지 않은 상황에서 불안을 치료하는, 졸음을 유도하는 벤조디아제핀 안정제의 투여에 따른 기능 장애 및 졸음(상기 화합물 또는 염의 투여에 수반되는 적합한 징후임)을 예방하기 위해 사용되거나; 벤조디아제핀 안정제의 투여에 따른 기억 상실을 예방하기 위해 사용되거나; 에탄올 섭취시 나타나는 급성 정신기능 장애를 복구하기 위해 사용되거나; 유즙 누출증, 유즙분비호르몬과다증, 유즙분비호르몬과다증에서 기인하는 무월경 및 프로락틴-감수성 유방암의 치료시 또는 산후 젖분비 억제시 프로락틴의 방출이나 분비를 억제하기 위해 사용되거나; 또는 기억 상실 및 노망과 관련된 기타 기억 결손을 치료하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명의 분리형 경구 투여 제제는 통상 정제 또는 캡슐이며, 표준 방법에 의해 제조될 수 있다. 예를 들면, 본 발명의 정제는 습식제립법 또는 직접 압착에 의해 제조될 수 있다.

본 발명의 분리형 경구 투여 제제는 치료 유효량의 활성 약제, 또는 생리학적으로 허용되는 그의 염이나 용매화물 또는 상기 염의 용매화물을 함유한다. 통상, 치료에 효과적이기 위해 필요한 양은 활성 약제 그 자체의 중량을 기준으로 계산하며, 결합된 카운터이온 또는 용매를 기준으로 계산하지 않는다. 예를 들면, 활성 약제는 통상 하이드로클로라이드 염으로서 제조되지만, 바람직한 양은 결합된 HCl을 포함하지 않는 활성 약제를 기준으로 한다.

활성 약제인 (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 및 그의 하이드로클로라이드 염은 공지되어 있으며, 특히 미국 특허 제5,104,870호 (Kelley et al)에 기재된 바와 같이 공지된 기술에 의해 제조될 수 있다.

통상, 본 발명의 분리형 경구 투여 제제는 0.1 mg 이상의 활성 약제를 포함하거나, 0.1 mg 이상의 활성 약제에 상응하게 계산된 그의 염 또는 용매화물을 포함한다.

통상, 본 발명의 분리형 경구 투여 제제는 정제 또는 캡슐의 총 중량을 기준으로 통상 0.1 중량% 이상의 알긴산을 포함하며, 바람직하게는 2 중량% 이상, 가장 바람직하게는 5 중량% 이상의 알긴산을 포함한다. 특히 바람직한 알긴산은 알긴산 NF이다.

본원에 사용되는 "중량%", "%중량", "wt %", "% w/w" 또는 이와 유사한 용어는 조성물의 총 중량을 기준으로 하는 중량의 백분율을 의미한다. 달리 언급이 없는 한, 본원의 %는 분리형 경구 투여 제제의 총 중량%를 의미한다.

알긴산은 멘델(Mendell)과 같은 임의의 적합한 공급원으로부터 수득할 수 있다. 통상적으로 분자량이 중요한 것은 아니지만, 보통 20,000 내지 200,000이다. 알긴산의 pH는 통상 3 중량/부피%의 수 분산액에 대해 1.5 내지 3.5이다.

본 발명의 분리형 경구 투여 제제는 결합제, 충전제, 윤활제, 붕해제 또는 활주제와 같은 표준 부형제를 추가로 포함하는 것이 바람직하다. 또한, 본 발명의 분리형 경구 투여 제제는 알긴산 이외에 안정화제를 함유할 수 있다.

종종 담체라고도 불리우는 충전제는 임의의 적합한 충전제일 수 있다. 바람직하게는 충전제가 만니톨, 수크로스, 락토스 및 미정질 셀룰로스 충전제로 이루어진 군으로부터 선택된다. 락토스, 특히 락토스 모노하이드레이트가 가장 바람직하다. 분리형 경구 투여 제제는 바람직하게는 40 내지 95 중량%, 더욱 바람직하게는55 내지 90 중량%의 충전제를 함유한다.

바람직하게는 본 발명의 분리형 경구 투여 제제가 1 내지 10%의 붕해제를 함유한다. 붕해제는 임의의 적합한 붕해제일 수 있다. 바람직한 붕해제는 글루코피라노스 화합물이다. 통상 적합한 글루코피라노스 화합물은 히드록실기 중 일부가 카르복시 알킬(예를 들면, 카르복시메틸) 에테르 잔기로 전환된 폴리-α- 또는 폴리-β-글루코피라노스 화합물이다. 몇몇 카르복시 알킬 에테르 잔기는 약제학상 허용되는 염(예를 들면, 나트륨 염)의 형태일 수 있다. 바람직하게는 글루코피라노스 화합물이 나트륨 전분 글리콜레이트이다. 나트륨 전분 글리콜레이트는 문헌 (Handbook of Pharmaceutical Excipients, American Pharmaceutical Association 2d Ed. 1994, pg. 462-466)에 기재되어 있다. 가장 바람직하게는 글루코피라노스 화합물이 낮은 pH의 글루코피라노스 화합물이다. "낮은 pH"란 3.3%의 화합물 수 분산액이 1 내지 5의 pH를 나타내는 것을 의미한다. 분자량이 중요한 것은 아니지만, 통상 500,000 내지 1,000,000이다. 낮은 pH 화합물로서 적합한 예에는 멘델(Mendell, a Penwest Company; 2981 Route 22, Patterson, NY, USA 12563-9970)사의 엑스플로탭(등록상표) 로우 pH(EXPLOTABLOW pH)가 있다. 또한, 엑스플로탭(등록상표) 로우 pH 나트륨 전분 글리콜레이트의 프로덕트 쉬이트 (Mendell 1996)를 참조할 수 있다. 기타 적합한 글루코피라노스 화합물에는 낮은 pH의 크로스카르멜로스 나트륨(Handbook of Pharmaceutical Excipients, pg. 141)이 포함된다.

바람직하게는 본 발명의 분리형 경구 투여 제제가 0.1 내지 5%의 윤활제를함유한다. 본 발명을 수행하는데 사용가능한 윤활제에는 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산이 포함되지만, 이에 제한되지는 않는다. 글리세릴 베헤네이트 및 마그네슘 스테아레이트가 바람직하다. 마그네슘 스테아레이트가 특히 바람직하다.

분리형 경구 투여 제제는 활성 약제, 알긴산 및 기타 성분을 결합시키는 단계를 포함하는, 제약업에 적합한 임의의 방법에 의해 제조할 수 있다. 통상, 충전제 또는 담체가 사용되며, 우선 윤활제, 안정화제 및(또는) 붕해제와 같은 성분 1종 이상 및 알긴산과 혼합된다. 통상, 본 발명의 제제는 활성 약제의 하이드로클로라이드 염을 고형 입자 담체, 알긴산 및 임의의 성분과 균일하게 잘 혼합한 후, 필요하다면 결과의 혼합물을 성형함으로써 제조한다. 예를 들면, 활성 화합물을 함유하는 분말 또는 과립을 1종 이상의 성분과 함께 압착 또는 몰딩하여 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계에서 결합제, 윤활제, 불활성 희석제 및(또는) 표면활성제/분산제와 임의로 혼합된 분말 또는 과립과 같은 자유-유동성 형태로 화합물을 압착시킴으로써 압착된 정제를 제조할 수 있다. 적합한 기계에서 불활성 액체 결합제로 습윤된 분말 화합물을 몰딩함으로써 몰딩된 정제를 제조할 수 있다. 두 조각의 경질 젤라틴 캡슐에 활성 약제, 담체 또는 부수 성분을 충전함으로써 캡슐을 제조할 수 있다.

본 발명의 경구 투여 제제는 우울증, 비만 및 주의력 결핍 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 항우울제로서 유용하고, 금연이 필요한 환자(특히, 인간)의 금연을 보조하는데 유용하며, 미국 특허 제5,104,870호에 기재된 모든 용도에 유용하다.

본 발명은 하기 실시예에 예시되며, 여기서 "NF"란 미국 처방전(National Formulary) 등급을 의미하고 "mg"이란 밀리그램을 의미한다.

활성 약제의 하이드로클로라이드 염은 제5,104,870호 특허에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.

활성 약제인 (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올은 경구 투여 제제의 제조에 공통적으로 사용되는 부형제의 존재시 불안정하다. 활성 약제의 분해율은 허용할 수 없을 정도로 빠를 수 있다. 활성 성분의 중량% 및 HPLC 분석을 통한 불순물 양의 면적%를 측정("분석")함으로써 안정성을 측정하였다. 남아있는 활성 성분의 중량%는 "함량시험%(% label claim)" 또는 "LC"라 불리운다. 통상, 불안정성은 분석치가 90 함량시험% 미만이고 불순물이 3% 이상인 것을 나타낸다. 바람직하게는 제제가 3개월이 넘게 안정하고, 가장 바람직하게는 6개월이 넘게 안정하다.

비교 실시예 C1

활성 약제 1 mg의 등가물을 함유하는 정제를 제조하였다. 유리 염기의 정제 당 1 mg의 계산량이 되도록 활성 약제의 하이드로클로라이드 염을 계량하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 실리콘 디옥시드를 제외한 각각의 성분을 # 20 메쉬 스크린을 통해 걸러내어 정제를 제조하였다. 걸러진 성분을 V-형 혼합기에 넣고 15분 동안 혼합하였다. 마그네슘 스테아레이트 및 실리콘 디옥시드를 # 20 메쉬 스크린을 통해 걸러서 V-형 혼합기에 가하였다. 내용물을 추가의 5분 동안 혼합하였다. 위쪽은 새김눈이 있고 아래쪽은 없는 8.6 mm의 원형 공구가 설비된 타정기에서, 정제 당 약 250 mg으로 혼합물을 압착하였다. 정제의 조성을 하기 표 1에 요약하였다.

성분	정제 당 양 (중량%)
활성 약제, HCl	0.463
무수 락토스	76.9
미정질 셀룰로스 PH 102	20.0
마그네슘 스테아레이트	0.400
크로스포비돈	2.00
실리콘 디옥시드	0.200

최초 및 1개월 후에 3가지 조건(30℃, 상대습도 75%의 40℃, 및 50℃)에서 함량시험% 및 불순물에 대해 정제를 시험하였다. 안정성 시험의 결과를 하기 표 2에 요약하였다.

시험 시점	함량시험 (중량%)	총 불순물 (면적%)
최초	95.7	1.9
30℃	90.8	6.5
40℃/75% RH	76.5	17.7
50℃	78.8	15.0

상기 데이타는 이 정제의 안정성이 허용 불가능함을 보여준다.

비교 실시예 C2 및 C3

스테아르산 및 나트륨 전분 글리콜레이트를 각각 윤활제 및 붕해제로 사용한 것, 및 비교 실시예 C2의 경우 아스코르브산 4.8 중량%가 함유되어 있고 비교 실시예 C3의 경우 시트르산 4.8 중량%가 함유되어 있는 것을 제외하고, 비교 실시예 C1에서와 같이 활성 약제 1.25 mg을 함유하는 정제를 제조하였다. 이론상으로는 상기 카르복실산의 pH 및(또는) 산화방지 효과에 의해 제제가 안정화될 것이라 생각했다. 안정성 시험 결과를 하기 표 3에 요약하였다.

시험시점	비교 실시예 C2	비교 실시예 C3
시험시점	함량시험 (중량%)	총 불순물 (면적%)	함량시험 (중량%)	총 불순물 (면적%)
최초	85.2	2.96	90.1	2.89

상기 데이타가 나타내는 바와 같이, 최초 시험 시점에서의 안정성은 매우 불량해서 촉진된 조건까지 정제를 보관할 필요가 없었다. 실제로, 이 조성물들은 카르복실산이 없는 조성물보다 안정성이 불량했다.

실시예 1 내지 4

활성 약제의 양을 다르게 함유하는 4가지 정제를 제조하였다. 실시예 1 내지 4의 각 정제에, 활성 약제 HCl의 활성 약제 염기로의 전환에 기초하여 정제 당 0.25 mg, 0.5 mg, 1.25 mg 및 5 mg의 활성 약제를 전달하도록 활성 약제 HCl을 계량하였다.

우선, 활성 약제의 하이드로클로라이드 염("활성 약제 HCl")을 US 표준 30 메쉬 핸드 스크린을 통해 걸러서 약제에서 큰 덩어리를 제거하였다. 이어서, 0.5 mm 스크린이 설비된 원심 제분기로 활성 약제 HCl을 제분하였다.

US 표준 14-메쉬 스테인레스 강철 스크린이 설비된 진동 스크리너를 통해 제분된 활성 약제 HCl의 필요한 양을 걸러냈다. 활성 약제 HCl을 V-형 혼합기에 충전하였다. 1.25 mg의 정제 제조시에는 5 입방피트의 혼합기를 사용하였고, 0.25mg 및 0.5 mg의 정제 제조시에는 3 입방피트의 혼합기를 사용하였다. 5 mg의 정제 제조시에는 1 입방피트의 혼합기를 사용하였다. US 표준 14 메쉬 스테인레스 강철 스크린이 설비된 진동 스크리너를 통해, 필요한 양의 락토스 모노하이드레이트(건조된 변형 스프레이), 알긴산 및 나트륨 전분 글리콜레이트(낮은 pH)도 걸러내어 혼합기에 가하였다. 이어서, V-형 혼합기를 20분 동안 회전시켰다. US 표준 14 메쉬 스테인레스 강철 스크린이 설비된 진동 스크리너를 통해 적당량의 글리세릴 베헤네이트를 걸러내어 혼합기에 가하였다. V-형 혼합기를 추가의 5분 동안 회전시켰다.

활성 약제 HCl 정제를 타정기에서 압착하였다. 원형이고, 직경이 5 mm이고, 평면이며, 표준 오목면을 갖는 공구를 압착시 사용하였다. 표적 압착 중량은 75 mg이었다. 마지막으로, 정제의 먼지를 제거하였다. 정제의 조성물을 하기 표 4에 요약하였다.

성분	실시예
성분	1	2	3	4
정제당 활성 약제 (mg)	0.25	0.5	1.25	5
활성 약제 HCl, 제분 (중량%)	0.383	0.767	1.92	7.67
락토스 모노하이드레이트, NF,건조된 변형 스프레이 (중량%)	87.61	87.23	86.08	80.33
알긴산, NF (중량%)	5	5	5	5
나트륨 전분 글리콜레이트, NF, (낮은 pH) (중량%)	5	5	5	5
글리세릴 베헤네이트, NF (중량%)	2	2	2	2

정제의 안정성을 3가지 조건(상대습도("RH") 60%의 25℃, RH 75%의 40℃, 및 주변 상대습도("AMB")의 50℃)에서 평가하였다. 안정성 평가의 결과를 하기 표 5에 요약하였다. 표 5에서, L.C. 데이타는 중량%이고 총 불순물 데이타는 면적%이다.

	실시예 1	실시예 2	실시예 3	실시예 4
25℃, 60% RH	총 불순물	L.C	총 불순물	L.C	총 불순물	L.C	총 불순물	L.C.
최초	0.53	99.0	0.44	100.0	0.27	98.0	0.18	98.0
1개월	0.73	98.9	NT	NT	0.29	98.5	0.18	98.3
3개월	0.68	98.9	NT	NT	0.30	98.5	0.25	98.3
5개월	NT	NT	NT	NT	0.21	97.8	0.19	98.1
6개월	0.46	99.1	NT	NT	0.25	97.3	0.24	98.7
9개월	0.45	96.9	NT	NT	0.20	97.4	0.18	97.4
40℃, 75% RH
최초	0.53	99.0	0.44	100.0	0.27	98.0	0.18	98.0
1개월	0.31	98.5	NT	NT	0.19	97.5	0.15	97.2
3개월	0.28	97.9	NT	NT	0.21	97.7	0.25	99.7
6개월	0.20	99.3	NT	NT	0.30	98.2	0.16	97.7
50℃, AMB
최초	0.53	99.0	0.44	100.0	0.27	98.0	0.18	98.0
1개월	0.28	97.7	NT	NT	0.18	96.8	0.47	98.9
3개월	0.22	97.7	NT	NT	0.19	98.2	0.20	98.4
NT = 시험하지 않음

상기 데이타는, 다양한 활성 약제 농도와 다양한 온도 및 습도 조건에서 알긴산이 이 정제에서 활성 약제 HCl을 안정화시킨다는 것을 보여준다.

실시예 5 및 6

활성 약제의 양을 다르게 함유하는 2가지 정제를 제조하였다. 실시예 5 및 6의 각 정제 당 0.25 mg 및 5 mg의 활성 약제를 전달하도록 활성 약제 HCl을 계량하였다. 각 정제는 10 중량%의 알긴산을 함유하였다.

표준 기술을 이용하여 정제를 필름 코팅시킨 것을 제외하고는 실시예 1 내지 4에서와 같이 정제를 제조하였다. 필름-코팅은 오파드리(Opadry), 화이트(White), YS-1-18034였다. 75 mg 중량의 정제를 사용하였다. 이 정제의 조성을 하기 표 6에 요약하였다.

성분	실시예
성분	5	6
정제당 활성 약제 (mg)	1.25	5
활성 약제 HCl, 제분 (중량%)	0.383	7.66
락토스 모노하이드레이트, NF, 건조된 변형 스프레이 (중량%)	87.61	80.84
알긴산, NF (중량%)	10	10
글리세릴 베헤네이트, NF (중량%)	2	1.5

최초, 2주 후 및 1개월 후에 각각 40℃ 및 75% RH에서 정제의 안정성을 평가하였다. 2가지 제제 모두를 호일/호일 발포제 중에 패키징시켰다. 2가지 제제의 총 불순물 양 및 활성 약제 양을 측정하여 안정성을 평가하였다. 안정성 시험의 결과를 하기 표 7에 기재하였으며, 이 때 L.C. 데이타는 중량%이고 총 불순물 데이타는 면적%이다.

40℃/75% RH	실시예 5	실시예 6
40℃/75% RH	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.
최초	0.21	107	0.19	100
2주	0.60	110	0.26	99
1개월	1.48	105	0.33	99

실시예 7 및 8

활성 약제의 양이 다르게 함유하는 2가지 정제를 제조하였다. 실시예 7 및 8의 각 정제 당 10 mg 및 5 mg의 활성 약제를 전달하도록 활성 약제 HCl을 계량하였다. 각 정제는 2.5 중량%의 알긴산을 함유하였다.

정제의 직경이 6.5 mm로 증가하고 정제의 중량이 실시예 7 및 8의 제제에 대해 각각 150 mg 및 135 mg으로 증가한 것을 제외하고는 실시예 1 내지 4에서와 같이 정제를 제조하였다. 이들 정제는 필름으로 코팅하지 않았다. 이 정제의 조성을 하기 표 8에 요약하였다.

성분	실시예
성분	7	8
정제 당 활성 약제 (mg)	10	5
활성 약제 HCl, 제분 (중량%)	7.66	4.26
락토스 모노하이드레이트, NF, 건조된 변형 스프레이 (중량%)	83.84	57.74
미정질 셀룰로스 PH 113, NF (중량%)	0	30
알긴산, NF (중량%)	2.5	2.5
나트륨 전분 글리콜레이트, NF, (낮은 pH) (중량%)	5	5
마그네슘 스테아레이트, NF (중량%)	1	0.5

정제를 개방된 바이알 및 폐쇄된 바이알에 보관하면서, 2가지 형태에 대한 안정성을 평가하였다. 안정성 시험 결과를 하기 표 9에 요약하였으며, 이 때 L.C. 데이타는 중량%이고 총 불순물 데이타는 면적%이다.

40℃75% RH	실시예 7, 개방	실시예 7, 폐쇄	실시예 8, 개방	실시예 8, 폐쇄
40℃75% RH	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.
최초	0.39	100.1	0.39	100.1	0.51	99.7	0.51	99.7
2주	0.34	99.3	0.44	99.3	0.36	99.6	0.48	100.0
1개월	0.31	99.9	0.45	99.8	0.35	99.7	0.53	97.8
3개월	0.35	98.9	0.46	99.7	0.37	99.7	0.64	98.8

실시예 9 및 10

미정질 셀룰로스의 양을 다르게 함유하는 2가지 정제를 제조하였다. 실시예 9 및 10의 각 정제 당 7.5 mg의 활성 약제를 전달하도록 활성 약제 HCl을 계량하였다. 각 정제는 5 중량%의 알긴산을 함유하였다.

직경이 6.5 mm이고 중량이 135 mg인 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 정제를 제조하였다. 이들 정제는 필름으로 코팅하지 않았다. 이 정제의 조성을 하기 표 10에 요약하였다.

성분	실시예
성분	9	10
정제 당 활성 약제 (mg)	7.5	7.5
활성 약제 HCl, 제분 (중량%)	6.39	6.39
락토스 모노하이드레이트, NF, 건조된 변형 스프레이 (중량%)	78.11	73.11
미정질 셀룰로스 PH 102, NF (중량%)	5	10
알긴산, NF (중량%)	5	5
나트륨 전분 글리콜레이트, NF, (낮은 pH) (중량%)	5	5
마그네슘 스테아레이트, NF (중량%)	0.5	0.5

정제를 개방된 바이알 및 폐쇄된 바이알에 보관하면서, 2가지 형태에 대한 안정성을 평가하였다. 안정성 시험 결과를 하기 표 11에 요약하였으며, 이 때 L.C. 데이타는 중량%이고 총 불순물 데이타는 면적%이다.

40℃75% RH	실시예 9, 개방	실시예 9, 폐쇄	실시예 10, 개방	실시예 10, 폐쇄
40℃75% RH	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.
최초	0.04	100.9	0.04	100.9	0.06	98.9	0.06	98.9
1개월	0.05	100.0	0.08	100.4	0.05	97.3	0.07	98.7
3개월	0.12	99.5	0.13	100.6	0.14	98.8	0.19	98.5

실시예 11 및 12

미정질 셀룰로스의 양을 다르게 함유하는 2가지 정제를 제조하였다. 실시예 11 및 12의 각 정제 당 1.25 mg의 활성 약제를 전달하도록 활성 약제 HCl을 계량하였다. 각 정제는 5 중량%의 알긴산을 함유하였다.

직경이 6.5 mm이고 중량이 135 mg인 것을 제외하고는 상기 기재된 바와 같이 정제를 제조하였다. 이들 정제는 필름으로 코팅하지 않았다. 이 정제의 조성을 하기 표 12에 요약하였다.

성분	실시예
성분	11	12
정제 당 활성 약제 (mg)	1.25	1.25
활성 약제 HCl, 제분 (중량%)	1.06	1.06
락토스 모노하이드레이트, NF, 건조된 변형 스프레이 (중량%)	83.44	78.44
미정질 셀룰로스 PH 102, NF (중량%)	5	10
알긴산, NF (중량%)	5	5
나트륨 전분 글리콜레이트, NF, (낮은 pH) (중량%)	5	5
마그네슘 스테아레이트, NF (중량%)	0.5	0.5

정제를 개방된 바이알 및 폐쇄된 바이알에 보관하면서, 2가지 형태에 대한 안정성을 평가하였다. 안정성 시험 결과를 하기 표 13에 요약하였으며, 이 때 L.C. 데이타는 중량%이고 총 불순물 데이타는 면적%이다.

40℃75% RH	실시예 11, 개방	실시예 11, 폐쇄	실시예 12, 개방	실시예 12, 폐쇄
40℃75% RH	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.	총 불순물	L.C.
최초	0.05	98.0	0.05	98.0	0.05	98.8	0.05	98.8
1개월	0.04	99.3	0.19	98.3	0.06	99.8	0.16	98.4
3개월	0.10	98.2	0.28	97.6	0.11	96.3	0.32	98.6

상기 기재된 내용은 본 발명을 예시하는 것이지, 본 발명을 제한하려는 것은 아니다. 본 발명은 청구항의 등가물을 포함하는 하기 청구항에 의해 한정된다.

Claims

치료 유효량의 (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 또는 생리학상 허용되는 그의 염 또는 용매화물이나 상기 염의 용매화물, 및 안정화 유효량의 알긴산을 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제1항에 있어서, 상기 염이 하이드로클로라이드 염인 분리형 경구 투여 제제.
제1항 또는 제2항에 있어서, 치료 유효량이 0.25 mg 이상인 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 0.2 중량% 이상의 알긴산을 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 2 중량% 이상의 알긴산을 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 5 중량% 이상의 알긴산을 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 40 내지 95 중량%의 충전제를 추가로 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제7항에 있어서, 상기 충전제가 만니톨, 수크로스, 락토스 및 미정질 셀룰로스로 이루어진 군으부터 선택되는 것인 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 0.1 내지 5%의 윤활제를 추가로 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제11항에 있어서, 상기 윤활제가 글리세릴 베헤네이트, 마그네슘 스테아레이트 및 스테아르산으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 낮은 pH의 폴리 α 또는 β 글루코피라노스 화합물 1 내지 10%를 추가로 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제11항에 있어서, 상기 글루코피라노스 화합물이 낮은 pH의 나트륨 전분 글리콜레이트인 분리형 경구 투여 제제.
제1항에 있어서, (2S,3S,5R)-2-(3,5-디플루오로페닐)-3,5-디메틸-2-모르폴린올 하이드로클로라이드 0.1 내지 25 mg, 충전제 40 내지 95 중량%, 낮은 pH의 α 또는 β 글루코피라노스 화합물(히드록시기의 일부가 카르복시 알킬 에테르로 전환됨) 0.1 내지 15%, 알긴산 0.1 내지 10% 및 윤활제 0.1 내지 5 중량%를 포함하는 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 정제인 분리형 경구 투여 제제.
제14항에 있어서, 상기 정제가 필름으로 코딩된 정제인 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제가 캡슐인 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 치료에 사용하기 위한 분리형 경구 투여 제제.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 분리형 경구 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 주의력 결핍 과다운동성 장애 또는 우울증의 예방 또는 치료 방법.
주의력 결핍 과다운동성 장애 또는 우울증의 예방 또는 치료용 의약 제조에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 분리형 경구 투여 제제의 용도.
제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 분리형 경구 투여 제제를 투여하는 것을 포함하는, 니코틴-함유 제품에 대한 중독의 치료 방법.
제20항에 있어서, 니코틴-함유 제품이 담배-함유 제품인 방법.
니코틴-함유 제품에 대한 중독 치료용 의약 제조에 있어서, 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 청구된 분리형 경구 투여 제제의 용도.
제22항에 있어서, 니코틴-함유 제품이 담배-함유 제품인 용도.