JP2002525328A - （２ｓ，３ｓ，５ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノールおよび有効安定化量のアルギン酸含有経口剤形 - Google Patents

（２ｓ，３ｓ，５ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノールおよび有効安定化量のアルギン酸含有経口剤形

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Abstract

(57)【要約】 本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノール、その生理学的に許容される塩もしくはその溶媒化物および有効安定化量のアルギン酸を含んでなるディスクリート型経口剤形を提供するものであり、典型的なその剤形は錠剤またはカプセル剤である。これらの剤形は注意欠損多動症や鬱病の予防または治療に有用であり、ニコチン含有物、特にタバコ含有物に対する耽溺の治療、例えば禁煙補助に有用である。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，
５−ジメチル−２−モルホリノール（「活性剤」）またはその塩、またはその溶
媒化物を含んでなる、錠剤およびカプセル剤のようなディスクリート型経口剤形
に関する。
【０００２】 （背景技術） （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメ
チル−２−モルホリノールなる化合物は、その塩酸塩として製造・単離するのが
最も普通であり、本化合物は以下のように表すことができる。
【０００３】 本化合物は、この物質から製造されるいくつかの医薬品と一緒に、米国特許第
５，１０４，８７０号（Kelleyら）に記載されている。ＷＯ９９／２５３５５に
は、本化合物をニコチン含有物、特にタバコ製品に対する耽溺を治療する化合物
として使用することが記載されている。
【０００４】 アルギン酸はHandbook of Pharmaceutical Exicipients、 10-11頁（American
Pharmaceutical Association、第2版、1994年）に記載されている。
【０００５】 （発明の開示） 簡単に説明すると、一観点によれば、本発明は、（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−
（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノールもし
くはその生理学的に許容される塩もしくはその溶媒化物の治療有効量および有効
安定化量のアルギン酸を含んでなるディスクリート型経口剤形を提供する。
【０００６】 他の観点によれば、本発明は、上記ディスクリート型経口剤形を投与すること
を特徴とする、注意力欠損多動症もしくは鬱病の予防または治療法を提供する。
【０００７】 他の観点によれば、本発明は、注意力欠損多動症もしくは鬱病の予防または治
療薬の製造において上記ディスクリート型経口剤形を使用することを提供する。
【０００８】 本発明のディスクリート型経口剤形が特に有用である治療における鬱状態とは
、Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders、改訂第３版、米
国精神医学協会（American Psychiatric Association）ワシントンD.C. (1987)
(DSM-III-R)において情動性疾患（affective disorders）として分類される状態
であり、これには機嫌疾患（DSM-III-R, 296.2X〜296.6X）、その他の特異的情
動性疾患（301.13および300.40）および、他の疾患として特定されない二極性お
よび鬱性疾患（296.70および311.00）が含まれる。
【０００９】 他の観点によれば、本発明は、本発明のディスクリート型経口剤形を投与する
ことを特徴とする、ニコチン含有物、特にタバコ含有製品に対する耽溺を治療す
る方法を提供する。
【００１０】 他の観点によれば、本発明は、ニコチン含有物、特にタバコ含有製品に対する
耽溺治療薬の製造における、上記ディスクリート型経口剤形の使用を提供するも
のである。
【００１１】 （発明を実施するための最良の形態） ニコチン含有物としては、タバコ製品（例えば、紙巻きタバコ、葉巻、パイプ
タバコ、噛みタバコなど）およびニコチン代替物、例えば、ニコチンガム、ニコ
チンスプレー、ニコチンパッチ、ニコチン吸飲剤などがある。こうしたニコチン
含有物の治療には、耽溺の一部および完全緩和が含まれる。従って、タバコ製品
ならびに、例えば喫煙のような活動の停止に関する耽溺治療は、一定期間の紙巻
きタバコ喫煙本数の低減など、そうした活動の度合または頻度を減少させること
も含む。他のニコチン含有物に関する治療にはそのような製品の使用停止および
その度合を低減することも含まれる。
【００１２】 他の観点によれば、本発明は、上記ディスクリート型経口剤形を投与してなる
、米国特許第５，１０４，８７０号にいうその他の状態を治療する方法を提供す
る。そのような状態には、DSM-III-Rに採用されている分類（指定されている場
合）を伴い、以下の状態が含まれる。すなわち、恐怖神経症（300.00、300.21、
300.22、300.23および300.29）、不安神経症（300.01、300.02および300.30）そ
して外傷後ストレス症（309.89）を含む不安神経症；注意力欠損症（314.00およ
び314.01）；神経性食欲不振症（307.10）および食欲亢進症（307.51）を含む摂 食障害 ；境界性人格障害（301.83）を含む人格障害；機能低下性欲障害（302.71
）、女性覚醒症または男性勃起性障害（302.72）、抑止性女性オルガスム（302.
73）、抑止性男性オルガスム（302.74）、早漏（302.75）、異常性感症（302.76
）、膣痙（306.51）およびこれら以外の性機能不全（302.70）を含む性機能不全 ；偏頭痛、筋収縮および混合頭痛（すなわち、偏頭痛と筋収縮の組み合わせ）を
含む頭痛；および、ナルコレプシー・カタプレキシー症候群、すなわち、感情表
現と関連して起こる短い筋緊縮（カタプレキシー）の消失期（１分より短いこと
が多い）を伴う睡眠発作であって、通常約１５分以下の抵抗しがたい一連の睡眠
要求の形を取ることの多い過度の眠気（ナルコレプシー）を特徴とする状態があ
る。
【００１３】 好ましい観点によれば、本発明は、本発明のディスクリート型経口剤形を投与
することを特徴とする、注意力欠損多動症の予防または治療法を提供する。
【００１４】 他の好ましい観点によれば、本発明は、注意力欠損多動症の予防または治療剤
の製造において上記ディスクリート型経口剤形を使用することを提供する。
【００１５】 他の観点によれば、ディスクリート型経口剤形はさらに以下のようなヒト用医
薬に用いることができる。すなわち、違法な薬品濫用を中止する際の禁断症状緩
和、例えば末期癌患者のケアおよび治療においてモルヒネやアヘン様鎮痛剤によ
り生じる無痛覚の増強；睡眠導入ベンゾジアゼピントランキライザー投与後の機
能障害および眠気の予防−上記化合物またはその塩およびベンゾジアゼピンを同
時投与するのに適切な適用には、ａ）機能障害または眠気が望ましくない状況下
における、混合型不安および鬱の治療、およびb）機能障害または眠気が望まし
くない状況下における不安の治療が含まれる；ベンゾジアゼピントランキライザ
ー投与後の記憶喪失の予防；エタノール摂取時に結果として生じる精神的機能急
性障害の回復；例えば、分娩後授乳禁止において、または、乳漏症、過プロラク
チン分泌症（hyperprolactinaemia）、過プロラクチン分泌およびプロラクチン
感受性乳癌によって起こる無月経治療において、プロラクチンの放出または分泌
の抑制；または良性老衰に関連する記憶喪失およびその他の記憶障害の治療をす
るための医薬に使用することができる。
【００１６】 本発明のディスクリート型経口剤形の典型的な例は、錠剤またはカプセル剤で
あるが、これらは標準的な方法によって作ることができる。例えば、本発明の錠
剤は、湿式粒状化もしくは直接圧縮により製造することができる。
【００１７】 本発明のディスクリート型経口剤形は、治療有効量の活性剤、その生理学的に
許容される塩、その溶媒化物もしくは該塩の溶媒化物を含有する。通常、治療に
有効な必要量は、付随するカウンターイオンや溶媒にではなく、活性剤自体の重
量に基づいて算出される。例えば、活性剤はその塩酸塩として製造するのが典型
的であるが、望ましい量は通常、付随する塩酸の重量を含まない、活性剤の量に
基づいている。
【００１８】 活性剤である（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−
３，５−ジメチル−２−モルホリノールならびにその塩酸塩は公知であり、公知
の方法、特に米国特許第５，１０４，８７０号（Kelleyら）に記載の公知方法に
より製造することができる。
【００１９】 一般に、本発明のディスクリート型経口剤形は、少なくとも０．１ミリグラム
の活性剤、もしくは、少なくとも０．１ミリグラムの活性剤を与えると算出され
たその塩またはその溶媒化物を含んでなる。
【００２０】 一般に、本発明のディスクリート型経口剤形は、錠剤またはカプセル剤の全重
量に対して少なくとも０．１重量％、好ましくは少なくとも２重量％、そして最
も好ましくは少なくとも５重量％のアルギン酸を含む。特に好ましいアルギン酸
はアルギン酸ＮＦである。
【００２１】 本明細書で使用される「重量による％」、「重量％」、「ｗｔ％」「ｗ／ｗ」
などの用語は、本組成物の全重量に対しての、重量によるパーセントをいう。特
記しない限り、本明細書にいうパーセントは、ディスクリート型経口剤形全重量
の重量による重量％としての量である。
【００２２】 アルギン酸は、メンデル社（Mendell）などの適当な供給源から入手すること
ができる。一般にその分子量は重要ではないが、２０，０００ないし２００，０
００が典型的である。アルギン酸のｐＨ値は、３％ ｗ／ｖ水分散液に対し、通
常１．５ないし３．５である。
【００２３】 好ましくは、本発明のディスクリート型経口剤形はさらに、バインダー、フィ
ラー、滑剤、崩壊剤またはスベリ剤などの標準的な賦形剤を含有する。本発明の
ディスクリート型経口剤形は、前記アルギン酸に加えて、安定化剤を含有しても
よい。
【００２４】 フィラーは担体と呼ぶこともあるが、適当なフィラーであればどんなものでも
よい。好ましくは、フィラーは、マンニトール、ショ糖、ラクトースおよび微結
晶性セルロースフィラーからなる群より選ばれる。ラクトース、特にラクトース
１水和物が最も好ましい。好ましくは、ディスクリート型経口剤形は、４０ない
し９５重量％、さらに好ましくは５５ないし９０重量％のフィラーを含有する。
【００２５】 好ましくは、本発明のディスクリート型経口剤形は、崩壊剤を１ないし１０重
量％含有する。崩壊剤は適当であればどんな崩壊剤でもよい。好ましい崩壊剤は
、グルコピラノース化合物である。適切なグルコピラノース化合物の典型的な例
としては、ヒドロキシ基のうちいくつかがカルボキシアルキル（例えば、カルボ
キシメチル）エーテル基に変換されているポリαまたはポリβグルコピラノース
化合物がある。カルボキシアルキルエーテル基のうちいくつかは薬学的に許容さ
れる塩（例えば、ナトリウム塩）の形であってもよい。好ましくは、グルコピラ
ノース化合物はグリコール酸デンプンナトリウム塩である。グリコール酸デンプ
ンナトリウム塩は、Handbook of Pharmaceutical Exicipients、462-466頁（Ame
rican Pharmaceutical Association、第2版、1994年）に記載されている。最も
好ましくは、グルコピラノース化合物が低ｐＨのグルコピラノース化合物である
。「低ｐＨ」とは、本化合物の３．３％水性分散液がｐＨ１ないし５を示すこと
を意味する。分子量は重要ではないが、500,000から1,000,000が典型的である。
適当な低ｐＨ化合物の例としては、EXPLOTABTM LOW pHをメンデル（Penwest社、
合衆国ニューヨーク州12565-9970、パターソン、ルート22、2981）から入手する
ことができる。またEXPLOTABTM Low pH Sodium Starch Glycolate Product Shee
t（Mendell 1996）も参照。その他の適当なグルコピラノース化合物としては低
ｐＨのcroscarmellose sodium（例えば、Handbook of Pharmaceutical Excipien
ts, 141頁参照）がある。
【００２６】 本発明のディスクリート型経口剤形は、０．１ないし５パーセントの滑剤を含
有するのが好ましい。本発明を実施するのに使用できる滑剤としては、以下の例
示に限定されるものではないが、ベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウ
ムおよびステアリン酸がある。なかでもベヘン酸グリセリルおよびステアリン酸
マグネシウムが好ましく、ステアリン酸マグネシウムは特に好ましい。
【００２７】 ディスクリート型経口剤形は、活性剤、アルギン酸およびその他の成分を混合
させる（bringing into association）工程を含む適当な医薬品製造法により製
造することができる。典型的には、フィラー、すなわち、担体を用いるが、まず
アルギン酸と、滑剤、安定化剤、および／または崩壊剤のような任意成分の１ま
たはそれ以上とを混合する。一般に、本発明の処方は、活性剤の塩酸塩と、固体
粒状担体、アルギン酸および任意の成分とを均一かつ均質に混和し、次いで、必
要ならば得られた混合物を成形することにより製造する。例えば錠剤は、１また
はそれ以上の任意成分と一緒に、活性化合物を含有する粉末または粒子を圧縮ま
たは成形して製造することができる。圧縮錠剤は、場合によりバインダー、滑剤
、不活性希釈剤、および／または界面活性剤／分散剤と混合した粉末または粒子
のような易流動性の化合物を適当な機械中で圧縮することにより製造することが
できる。成形錠剤は、不活性液体バインダーで湿潤させた粉末化合物を適当な機
械中で成形することにより製造することができる。カプセル剤は、２個構成硬ゼ
ラチンカプセル剤に活性剤、担体および補助成分をつめて製造することができる
。
【００２８】 本発明の経口剤形は、鬱病、肥満症および注意力欠損症の予防または治療にお
ける抗うつ剤として、または、禁煙の補助、それを求める被験者、特にヒトの禁
煙補助に、また、米国特許第５，１０４，８７０号に記載されているすべての用
途に有用である。
【００２９】 以下実施例を挙げて本発明を説明する。実施例中、「ＮＦ」とは米国医薬品規
格の品質を、「ｍｇ」とはミリグラムを意味する。
【００３０】実施例 活性剤の塩酸塩は上記'870号特許に記載の通りに製造することができる。 活性剤（２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５
−ジメチル−２−モルホリノールは、経口剤形の製造に用いられる通常の賦形剤
の存在下では不安定である。本活性剤の分解速度は許容できないほど早い。安定
性は、活性剤の重量、そしてＨＰＬＣ分析における面積％の量により不純物の量
を測定（アッセイ）して決定した。残留活性の重量％は、「ラベルクレーム（la
bel claim）％」または「ＬＣ」と称する。不安定度は一般に、ラベルクレーム
が９０％よりも小さいアッセイ値および３％以上の不純物濃度により示される。
好ましくは、処方は、３ヶ月よりも長期間、最も好ましくは６ヶ月よりも長期間
安定である。
【００３１】比較例Ｃ１ 活性剤１ｍｇの等価物を含む錠剤を製造した。遊離塩基の錠剤あたり１ｍｇの
理論量となるように活性剤の塩酸塩を秤量した。ステアリン酸マグネシウムおよ
び二酸化シリコン以外の各成分を＃２０メッシュスクリーンのふるいにかけて錠
剤を作った。ふるいにかけた成分をＶシェルブレンダーに入れ、１５分間混合し
た。ステアリン酸マグネシウムおよび二酸化ケイ素を＃２０メッシュスクリーン
により篩分けして、Ｖシェルブレンダーに入れた。内容物をさらに５分間混合し
た。混合物は、上部に刻み目があり下部は平らな８．６ミリの丸い成形型を備え
たロータリータブレットプレス機で、錠剤あたり約２５０ｍｇで圧縮した。錠剤
の組成を表１に要約する。
【００３２】
【００３３】 錠剤は、３０℃、相対湿度７５％で４０℃、および５０℃の３条件下で開始時
および１ヶ月経過後の％ラベルクレームと不純物とについて試験した。その安定
性試験結果を表２にまとめた。
【００３４】
【００３５】 上記データは、これら錠剤の安定性が不適格であることを示している。
【００３６】比較例Ｃ２およびＣ３ ステアリン酸およびグリコール酸デンプンナトリウム塩をそれぞれ滑剤および
崩壊剤として使用し、比較例Ｃ２はアスコルビン酸を４．８重量％、比較例Ｃ３
はクエン酸を４．８重量％含む以外は比較例Ｃ１と同様にして、活性剤１．２５
ｍｇを含有する錠剤を作った。これらカルボン酸のｐＨおよび／または抗酸化効
果が処方を安定化させるかどうかを調べるためである。安定性試験の結果を表３
に示す。
【００３７】
【００３８】 データが示すように、試験開始時点における安定性は、錠剤を加速条件で保存
する必要がないほど劣っていた。これらの組成物は実際カルボン酸を含まない組
成物よりも安定性が悪かった。
【００３９】実施例１〜４ 活性剤の含量がそれぞれ異なる４種類の錠剤を作った。活性剤の塩酸塩から活
性剤の塩基への変換に基づき、活性剤塩酸塩がそれぞれ実施例１〜４の錠剤あた
り、０．２５ｍｇ、０．５ｍｇ、１．２５ｍｇそして５ｍｇとなるように、活性
剤塩酸塩を秤量した。各錠剤はアルギン酸を５重量％含有する。
【００４０】 活性剤塩酸塩（「活性剤ＨＣｌ」）はまず米国標準３０メッシュハンドスクリ
ーンにより篩分けしてその物質から大きなかたまりを除く。次に、０．５ミリの
スクリーンを備えた遠心分離ミルで活性剤ＨＣｌを微粉砕した。
【００４１】 次いで微粉砕した所望量の活性剤ＨＣｌを米国標準１４メッシュステンレスス
チール製スクリーン付き振動篩で篩分けした。その後活性剤ＨＣｌをＶブレンダ
ーに入れた。１．２５ｍｇ錠剤の製造には５ｆｔ3のブレンダーを使用し０．２
５ｍｇ錠剤および０．５ｍｇ錠剤濃度の製造には３ｆｔ3のブレンダーを使用し
た。１ｆｔ3のブレンダーは５ｍｇ錠剤を混合するのに使用した。改変した噴霧
乾燥を行い、アルギン酸およびグリコール酸デンプンナトリウム塩を含む低ｐＨ
、所望量のラクトース１水和物も米国標準１４メッシュステンレススチール製ス
クリーンを備えた振動篩で篩分けした後ブレンダーに加えた。次いでＶブレンダ
ーを２０分間回転させた。適量のベヘン酸グリセリルを米国標準１４メッシュス
テンレススチール製スクリーン付き振動篩で篩分けし、ブレンダーに加えた。Ｖ
ブレンダーをさらに約５分間回転させた。
【００４２】 ロータリータブレットプレス機で活性剤ＨＣｌを圧縮した。圧縮には丸い直径
５ミリの平面をもつ標準凹型成形型を用いた。目的とする圧縮重量は７５ｍｇで
あった。最後に錠剤の除塵を行った。錠剤の組成を表４にまとめた。
【００４３】
【００４４】 錠剤の安定性は、６０％相対湿度（「ＲＨ」）で２５℃、７０％ＲＨで４０℃
、そして周囲湿度（「ＡＭＢ」）で５０℃の３条件下で評価した。安定性評価結
果を表５にまとめた。表５中、Ｌ．Ｃ．のデータは重量％であり、総不純物量の
データは面積％である。
【００４５】
【００４６】 データによれば、アルギン酸は、種々の温度および湿度条件下、種々の活性剤
濃度において、これら錠剤中の活性剤ＨＣｌを安定化することが分かる。
【００４７】実施例５および６ 活性剤の含量がそれぞれ異なる２種類の錠剤を作った。活性剤ＨＣｌが実施例
５および６の錠剤あたり、それぞれ０．２５ｍｇおよび５ｍｇとなるように、活
性剤ＨＣｌを秤量した。各錠剤はアルギン酸を１０重量％含有する。
【００４８】 標準的な方法を用いて錠剤にフィルムコーティングを施した以外は実施例１〜
４と同様にして錠剤を作った。フィルムコーティングはOpadray, White, YS-1-1
8034であった。７５ｍｇの錠剤重量を使用した。錠剤の組成を表６にまとめた。
【００４９】
【００５０】 錠剤の安定性は、試験開始時、２週間後、そして１ヶ月後に、それぞれ４０℃
および７５％ＲＨで評価した。両方のロットは、ホイル／ホイルのブリスターパ
ッケージとした。両処方の総不純物濃度および活性剤量を測定して安定性を評価
した。安定性の試験結果を表７にまとめて示す。表中、Ｌ．Ｃ．のデータは重量
％であり、総不純物量のデータは面積％である。
【００５１】
【００５２】実施例７および８ 活性剤の含量がそれぞれ異なる２種類の錠剤を作った。活性剤ＨＣｌが実施例
７および８の錠剤あたり、それぞれ１０ｍｇおよび５ｍｇとなるように、活性剤
ＨＣｌを秤量した。各錠剤はアルギン酸を２．５重量％含有する。
【００５３】 錠剤の直径を６．５ミリとし、処方７および８について錠剤重量をそれぞれ１
５０ｍｇおよび１３５ｍｇに増やした以外は実施例１〜４と同様にして錠剤を作
った。錠剤にはフィルムコーティングを行わなかった。錠剤の組成は表８にまと
めた。
【００５４】
【００５５】 錠剤を開放バイアルおよび密閉バイアルに保存して両方の形状における安定性
を調べた。安定性の結果を表９にまとめて示す。表中、Ｌ．Ｃ．のデータは重量
％であり、総不純物量のデータは面積％である。
【００５６】
【００５７】実施例９および１０ 微結晶性セルロースの含量がそれぞれ異なる２種類の錠剤を作った。活性剤Ｈ
Ｃｌが実施例９および１０の錠剤あたり７．５ｍｇとなるように、活性剤ＨＣｌ
を秤量した。各錠剤はアルギン酸を５重量％含有する。
【００５８】 錠剤は上記リストの通りに作った。錠剤の直径は６．５ミリ、錠剤重量は１３
５ｍｇであった。これらの錠剤にはフィルムコーティングを施していない。錠剤
の組成は表１０にまとめた。
【００５９】
【００６０】 錠剤を開放バイアルおよび密閉バイアルに保存して両方の形状における安定性
を調べた。安定性試験の結果を表１１にまとめて示す。表中、Ｌ．Ｃ．のデータ
は重量％であり、総不純物量のデータは面積％である。
【００６１】
【００６２】実施例１１および１２ 微結晶性セルロースの含量がそれぞれ異なる２種類の錠剤を作った。活性剤Ｈ
Ｃｌが実施例１１および１２の錠剤あたり１．２５ｍｇとなるように、活性剤Ｈ
Ｃｌを秤量した。各錠剤はアルギン酸を５重量％含有する。
【００６３】 錠剤は上記リストの通りに作った。錠剤の直径は６．５ミリ、錠剤重量は１３
５ｍｇであった。これらの錠剤にはフィルムコーティングを施していない。錠剤
の組成は表１２にまとめた。
【００６４】
【００６５】 錠剤を開放バイアルおよび密閉バイアルに保存して両方の形状における安定性
を調べた。安定性試験の結果を以下の表１３にまとめて示す。表中、Ｌ．Ｃ．の
データは重量％であり、総不純物量のデータは面積％である。
【００６６】
【００６７】 以上は本発明を例示するものであり、それらに限定されると解釈してはならな
い。本発明は前記特許請求の範囲により定義され、その均等物も本発明に含まれ
るものである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/26 47/26 47/36 47/36 Ａ６１Ｐ 25/14 Ａ６１Ｐ 25/14 25/24 25/24 25/34 25/34 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ， ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｒ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ， ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，Ｋ Ｚ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ Ｆターム(参考） 4C076 AA37 AA43 AA44 AA54 BB01 CC01 DD38A DD41C DD45C DD67A EE36Q FF04 FF09 FF63 4C086 AA01 AA02 BC73 MA02 MA03 MA05 MA35 MA37 MA52 NA03 ZA12 ZA18 ZC39

Claims (23)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル
    ）−３，５−ジメチル−２−モルホリノールもしくはその生理学的に許容される
    塩もしくはその溶媒化物の治療有効量および有効安定化量のアルギン酸を含んで
    なるディスクリート型経口剤形。
  2. 【請求項２】 前記塩が塩酸塩である請求項１のディスクリート型経口剤形
    。
  3. 【請求項３】 前記治療有効量が少なくとも０．２５ミリグラムである請求
    項１または２に記載のディスクリート型経口剤形。
  4. 【請求項４】 少なくとも０．２重量パーセントのアルギン酸を含んでなる
    請求項１ないし３のいずれかに記載のディスクリート型経口剤形。
  5. 【請求項５】 少なくとも２重量パーセントのアルギン酸を含んでなる請求
    項１ないし３のいずれかに記載のディスクリート型経口剤形。
  6. 【請求項６】 少なくとも５重量パーセントのアルギン酸を含んでなる請求
    項１ないし３のいずれかに記載のディスクリート型経口剤形。
  7. 【請求項７】 ４０ないし９５重量パーセントのフィラーをさらに含んでな
    る請求項１ないし６のいずれかに記載のディスクリート型経口剤形。
  8. 【請求項８】 前記フィラーがマンニトール、ショ糖、ラクトースおよび微
    結晶性セルロースからなる群より選ばれる、請求項７に記載のディスクリート型
    経口剤形。
  9. 【請求項９】 ０．１ないし５パーセントの滑剤を含んでなる請求項１ない
    し８のいずれかに記載のディスクリート型経口剤形。
  10. 【請求項１０】 前記滑剤がベヘン酸グリセリル、ステアリン酸マグネシウ
    ムおよびステアリン酸からなる群より選ばれる、請求項１１に記載のディスクリ
    ート型経口剤形。
  11. 【請求項１１】 １ないし１０パーセントの低ｐＨポリαまたはβグルコピ
    ラノース化合物をさらに含んでなる請求項１ないし１０のいずれかに記載のディ
    スクリート型経口剤形。
  12. 【請求項１２】 前記グルコピラノース化合物が低ｐＨのグリコール酸デン
    プンナトリウムである請求項１１に記載のディスクリート型経口剤形。
  13. 【請求項１３】 （２Ｓ，３Ｓ，５Ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニ
    ル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノール塩酸塩を０．１ないし２５ミリグ
    ラム、フィラーを４０ないし９５重量パーセント、ヒドロキシ基のうちいくつか
    がカルボキシアルキルエーテルに変換されている低ｐＨポリαまたはβグルコピ
    ラノース化合物を０．１ないし１５パーセント、アルギン酸を０．１ないし１０
    パーセント、そして滑剤を０．１ないし５重量パーセント含んでなる請求項１に
    記載のディスクリート型経口剤形。
  14. 【請求項１４】 前記剤形が錠剤である、請求項１ないし１３のいずれかに
    記載のディスクリート型経口剤形。
  15. 【請求項１５】 前記錠剤がフィルムコーティングした錠剤である、請求項
    １４に記載のディスクリート型経口剤形。
  16. 【請求項１６】 前記剤形がカプセル剤である、請求項１ないし１３のいず
    れかに記載のディスクリート型経口剤形。
  17. 【請求項１７】 請求項１ないし１６のいずれかに記載の治療用ディスクリ
    ート型経口剤形。
  18. 【請求項１８】 請求項１ないし１６のいずれかに記載のディスクリート型
    経口剤形を投与することを特徴とする、注意力欠損多動症もしくは鬱病の予防ま
    たは治療方法。
  19. 【請求項１９】 注意力欠損多動症もしくは鬱病の予防または治療薬の製造
    における、請求項１ないし１６のいずれかに記載のディスクリート型経口剤形の
    使用。
  20. 【請求項２０】 請求項１ないし１６のいずれかに記載のディスクリート型
    経口剤形の投与を特徴とする、ニコチン含有物に対する耽溺を治療する方法。
  21. 【請求項２１】 前記ニコチン含有物がタバコ含有物である、請求項２０に
    記載の方法。
  22. 【請求項２２】 ニコチン含有物に対する耽溺治療薬の製造における、請求
    項１ないし１６のいずれかに記載のディスクリート型経口剤形の使用。
  23. 【請求項２３】 前記ニコチン含有物がタバコ含有物である、請求項２２に
    記載の使用。
JP2000571924A 1998-09-28 1999-09-24 （２ｓ，３ｓ，５ｒ）−２−（３，５−ジフルオロフェニル）−３，５−ジメチル−２−モルホリノールおよび有効安定化量のアルギン酸含有経口剤形 Pending JP2002525328A (ja)

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* Cited by examiner, † Cited by third party
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