JP2005508971A

JP2005508971A - 製剤

Info

Publication number: JP2005508971A
Application number: JP2003537610A
Authority: JP
Inventors: デ・マタス，マルセル
Original assignee: アストラゼネカアクチボラグ
Priority date: 2001-10-24
Filing date: 2002-10-23
Publication date: 2005-04-07
Also published as: WO2003035043A2; EP1448171A2; GB0125492D0; AU2002341145A1; WO2003035043A3; US20050042279A1

Abstract

本発明は、＞１５％（ｗ／ｗ）タモキシフェンを含んでなる医薬製剤を提供する。本発明のさらなる態様において、本発明は、約０．４５％〜１％（ｗ／ｗ）アナストロゾールをさらに含んでなる前記製剤を提供する。本発明はまた、錠剤の形態の前記製剤と前記製剤の調製法も提供する。

Description

発明の詳細な説明

タモキシフェンは、乳癌の治療及び予防に使用される抗エストロゲンである。タモキシフェンの固形用量製剤を調製する研究者が直面している課題は、高比率（例えば、＞１５％ｗ／ｗ）のクエン酸タモキシフェンを有する製剤を提供することにある。さらなる課題は、アナストロゾールのようなアロマターゼ阻害剤の低用量を高比率のタモキシフェンと組み合わせて提供することにある。

本明細書に提供されるのは、＞１５重量％（ｗ／ｗ）、好ましくは２３％までのタモキシフェンを含んでなる医薬製剤である。このように、本発明によれば、＞１５％のタモキシフェンを含んでなり、さらに：
ａ）有効量の希釈剤；
ｂ）有効量の崩壊剤；
ｃ）有効量の結合剤；および
ｄ）有効量の滑沢剤；
を含んでなる医薬製剤が提供され、ここで前記製剤は、２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量を有し、約３０，０００〜約５５，０００ｃｍ²／１００ｇの顆粒表面積を有する顆粒を含む。比率に関して言えば、「（ｗ／ｗ）」は、他に断らなければ、成分の重量の製剤全量の重量に対する比を意味する。クエン酸タモキシフェンが好ましいが、本明細書に記載の製剤は、他のタモキシフェンの塩や同等量の遊離塩基にも適用される。タモキシフェンは、約２３重量％（ｗ／ｗ）まで提供することができる。好ましくは、タモキシフェンは、１６％〜２０％（ｗ／ｗ）の範囲において、最も好ましくは１６．５％と１７．５％（ｗ／ｗ）の間で提供することができる。タモキシフェンは、アロマターゼ阻害剤と組み合わせた製剤において提供してよい。本発明において使用することができるアロマターゼ阻害剤は、例えば、アナストロゾール、ホルメスタン、アタメスタン、レトロゾール、ペントロゾール、ダドロゾール、又はボロゾールである。本発明の驚くべき側面において、製剤は、アロマターゼ阻害剤の低い濃度で、アロマターゼ阻害剤の良好な含量均一性を提供する。アナストロゾールは、本明細書において低い濃度で、例えば約０．４５％〜約１％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．４５％〜約０．８０％（ｗ／ｗ）まで、なおより好ましくは約０．５％〜約０．６７％（ｗ／ｗ）まで、より好ましくは０．５０％〜約０．７０％（ｗ／ｗ）まで、そして最も好ましくは０．５６％（ｗ／ｗ）での量で提供することができる。アナストロゾールは、強力で選択的な非ステロイド性アロマターゼ阻害剤である。それは、例えば、タモキシフェン療法後に疾患が進行した、閉経後の女性の進行性乳癌の治療に使用される。

本医薬製剤は、有効成分を他の活性薬剤と組み合わせて提供することができる。他の成分も医薬製剤で提供してよい。これらの成分は、例えば、２００１年度のヨーロッパ薬局方（「ＰｈＥｕｒ」）に説明される規格を有して提供することができる。本製剤は、有効量の結合剤を、例えば、１〜４重量％（ｗ／ｗ）の量で含んでよい。本発明における使用に適した結合剤には、ポビドンのようなポリマー結合剤とヒドロキシプロピルメチルセルロースのようなセルロース結合剤が含まれる。好ましい結合剤は、ポビドンである。本製剤は、さらに、有効量の崩壊剤を、例えば約２重量％〜約５重量％（ｗ／ｗ）の量で含んでよい。本明細書における使用に適した崩壊剤には、例えば、グリコール酸ナトリウムデンプンとクロスポビドンが含まれる。好ましい崩壊剤は、クロスカルメロースナトリウムである。本製剤は、さらに、有効量の少なくとも１つの希釈剤を、例えば約６０重量％〜約８０重量％（ｗ／ｗ）の量で含んでよい。２つの希釈剤が提供される場合、第一の希釈剤は、約５０重量％（ｗ／ｗ）からの量で提供してよい。使用することができる好適な希釈剤には、乳糖一水和物と微結晶性セルロースが含まれる。好ましい第一の希釈剤は、乳糖一水和物である。乳糖一水和物は、好ましくは、微結晶性セルロースと組み合わせて、それぞれ、約５５重量％〜約７５重量％、好ましくは約６５重量％と、約５重量％〜約２０重量％、好ましくは約１０重量％（ｗ／ｗ）で提供される。リン酸二カルシウム二水和物と微結晶性セルロース、又はマンニトールと微結晶性セルロースの組合せも使用してよい。本製剤はまた、有効量の滑沢剤を、例えば約０．５〜２重量％（ｗ／ｗ）の量で含んでよい。本明細書において使用することができる滑沢剤には、脂肪酸とその塩が含まれる。使用することができる好適な滑沢剤には、ステアリン酸マグネシウムとステアリン酸、好ましくはステアリン酸マグネシウムが含まれる。

錠剤賦形剤のさらなる例は、「医薬賦形剤の手引き（Handbook of Pharmaceutical Excipients）」（第３版、２０００年度、監修者：Ｋｉｂｂｅ，出版社：米国製薬協会）に示され、これは参照により本明細書に組み込まれる。

これらの成分を使用して顆粒を作製し、これは、圧縮して錠剤コアを形成しても、又はカプセル剤のような他の製剤に使用してもよい。顆粒は、好ましくは、圧縮して錠剤コアを形成する。このコアは、例えば、典型的なコーティング方法により被覆してよい。コーティング剤は、有効量の皮膜形成要素（film former）、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース；有効量の可塑剤、例えばポリエチレングリコール３００のような低分子ポリエチレングリコール；並びに、有効量の乳白剤、例えば二酸化チタンを含む場合がある。

本成分は、６％ＲＳＤ（相対標準偏差）の活性薬剤の含量均一性を提供するのに有効な量で提供することができる。例えば、０．９０ｍｇ〜１．１ｍｇの量のアナストロゾールと１８ｍｇ〜２２ｍｇの量のタモキシフェン遊離塩基同等物は、いずれも、本明細書に記載の製剤及び方法に従って作製した錠剤において、６％以下か又はより良好な測定ＲＳＤを有した。それぞれの医薬物質についての理想的な含量均一性は、好ましくは＜２％ＲＳＤであり、本明細書に記載の製剤及び方法を使用して達成することができる。

本明細書にさらに提供されるのは、タモキシフェンの医薬製剤を作製する方法であり、前記方法は：１）タモキシフェン、アナストロゾール、乳糖一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びポビドンを混合（mix)して乾性混合物（mixture）を形成すること；２）乾性混合物を水と混合して湿性塊を形成すること（ここで、水は、例えば乾性混合物へ水を噴霧することによって乾性混合物へ加えることができる）；３）例えば、篩いに通すことによって、大きな凝集物を砕くこと；４）２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量まで顆粒を乾燥させて乾性顆粒を形成すること；５）乾性顆粒を破砕（mill）して破砕乾性顆粒を形成すること；６）破砕乾性顆粒へ滑沢剤を加えること；７）滑沢剤を含有する破砕乾性顆粒を混和（blend）すること；および８）この混和物（blender）を錠剤へ圧縮することを含んでなる。

本明細書にまた提供されるのは、タモキシフェン製剤を作製する方法であり、前記方法は、１）タモキシフェン、アナストロゾール、少なくとも１つの希釈剤、崩壊剤、及び結合剤を含んでなる成分を混合機へ充填すること；２）上記成分を混合（mix）して均一な分布を有する成分の混合物（mixture）を形成すること；３）成分の混合物へ水を加えて湿性塊を形成すること；４）湿性塊を篩いに通すこと；５）顆粒を乾燥させて２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量を有する乾燥顆粒を形成すること；６）乾燥顆粒へ滑沢剤を加えて滑沢剤：乾燥顆粒混合物を形成すること；７）滑沢剤：乾燥顆粒混合物を破砕（mill）すること；および８）破砕混合物を混和（blend）して混和顆粒を形成することを含んでなる。この方法の代わりの態様において、上記の工程６）および工程７）に換えて、顆粒と滑沢剤をそれぞれ別々に破砕してから滑沢剤を顆粒へ加えるように、破砕の後で滑沢剤を加えてもよい。

顆粒は、例えばカプセル剤や錠剤において使用することができる。錠剤の場合、本方法は、さらに混和顆粒を圧縮して錠剤コアを形成することを含む。上記に記載の方法は、さらに、フィルムコートを施すことを含む場合があり、ここで前記フィルムコートは、皮膜形成要素、可塑剤、乳白剤、及び水を混合することによって作製される。

本明細書に提供される製剤及び方法は、乳癌、好ましくは早期乳癌を有する患者を本明細書に記載の製剤を患者へ投与することによって治療するのに有用である。
乾性混合物は、上記に記載される成分、即ち、タモキシフェン、アナストロゾール、乳糖一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びポビドンのいくつかを加えることによって調製することができる。好ましくは、成分は、対称添加（symmetrical addition）によるように、層状に提供される。成分は、好ましくは、特定の順序で加えられ、例えば、乾性混合物は、以下のように容器へ加えてもよい：第一の希釈剤の３／１０、結合剤と第二の希釈剤のすべて、第一の希釈剤の２／１０、クエン酸タモキシフェンの１／２、アナストロゾールのすべて、タモキシフェンの１／２、第一の希釈剤の２／１０、クロスカルメロースナトリウムのすべて、そして第一の希釈剤の残り。

４％（ｗ／ｗ）クロスカルメロースナトリウムを含有する製剤は、この崩壊剤を顆粒内（intra-granularly）と顆粒外に加えることによって作製した。顆粒内に加えられた崩壊剤を含有する製剤を作製し、崩壊剤の半分を顆粒内に、半分を顆粒外に含有する製剤を作製した。顆粒外材料は、滑沢剤混和段階の間に加えた。圧縮の間に各バッチ由来の錠剤の複合試料を採取してその破壊強度（crushing strength）と崩壊時間を測定した。顆粒内及び顆粒外（extra-granularly）の崩壊剤を使用して作製した製剤では、錠剤の破壊強度、崩壊時間、及び顆粒フローにおいて観察された差は無視し得るものであった。従って、崩壊剤を単一工程で加えることは、錠剤や顆粒剤の物理特性に対して何ら有害な効果を伴わずに可能であることが示された。

上記に記載の乾性混合物は、測定される相対標準偏差（ＲＳＤ）が６％以下であるか又はより良好であるアナストロゾールの含量均一性を達成するのに十分な時間の間混合すべきである。乾式混合工程に使用可能である装置は、好ましくは、高せん断混合造粒機である。高いインペラ速度は、両成分の含量均一性及び均質性を改善することができる。

例えば、それぞれ８分及び１０分の混合時間では、成分を層状に混合機へ充填した場合、バッチサイズの範囲にわたり（例えば、５．４ｋｇと１８ｋｇの混合サイズで）良好な含量均一性（ＲＳＤ＜２％）が見出される。上記のように成分を混合機へ充填すると、タモキシフェンとアナストロゾールの両方について良好な含量均一性を有する材料を生じる。

本発明の方法を行うときは、結合剤（例えば、ポビドン）を乾式混合段階の間に加えることが好ましい。
本明細書に記載の方法の湿式造粒工程を行うときは、典型的には、水を５３ｍｇ／錠（乾性混合物の構成成分１ｋｇにつき２２９ｇ）〜約８０ｍｇ／錠（乾性混合物の構成成分１ｋｇにつき４４９ｇ）の間の量で、好ましくは約６７ｍｇ／錠で乾性混合物へ加える。５３ｍｇ／錠では、より細かい材料が得られる（顆粒剤の５４％〜７１％が＜１２５μｍ）が、それでも錠剤パンチのいくらかの薄膜化（filming）を伴う良好なフロー特性を有する。８０ｍｇ／錠のレベルで水を提供すると、優れたフローを有する粗い顆粒を生じたが、これらの顆粒より形成した錠剤は、硬さが低下し、崩壊時間が長期化した。

最適レベルの水を使用して製造したバッチについて湿式混合時間を５０％より多く延長すると、顆粒の圧縮性が低下する。１８ｋｇのバッチでは、好ましくは、全体で７．５分の湿式混合時間を使用する。湿式混合は、好ましくは、遅いインペラ速度で行なう。

湿性顆粒は、好ましくは約０．３７５インチ角以上、好ましくは約０．５インチ角までの矩形の網目を含有する篩いを通過させることができる。適正な網目サイズを選択する場合、目標は、流動床乾燥機において容易に流動化して（視覚的に評価されるように）湿性塊の堆積と非効率的な乾燥を避けることができる材料を生成することである。湿性顆粒は、好ましくは大きな凝集物を壊した後で、２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量まで乾燥させる。上記のレベルまで乾燥させた顆粒は、好ましい圧縮性、例えば、約６〜１２、好ましくは７〜１１Ｋｐ（キロポンド）、最も好ましくは約９Ｋｐの破壊強度を与える。

乾燥顆粒は、好ましくは０．０６２インチ角以上の網目を有する篩いを使用して、破砕してもよい。
滑沢剤を、破砕乾性顆粒へ加えてもよい。ステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤は、それを篩いに通過させることによって破砕してもよい。篩いの網目は、好ましくは、約０．０４１角インチである。この破砕の一般的な目的は、ステアリン酸マグネシウムの塊りを除く（de-lump）ことである。破砕乾性顆粒を混合してもよい。

顆粒（好ましくは滑沢剤を含有する）を混和し、この顆粒を、好ましくは上記の硬さ（６ｋｐ又は１２ｋｐ、好ましくは１０分以下の水中崩壊時間を有する（米国薬局方とヨーロッパ薬局方に、具体的のプロトコールを見出すことができる））を有する錠剤へ圧縮することができる。約３５，０００〜約５０，０００ｃｍ²／１００ｇの範囲内の表面積を有する顆粒は、良好な圧縮性を示す。本発明の所定の方法を行う場合、錠剤の破壊強度を高め、キャッピングを妨げることに役立つプレ圧縮を適用することが好ましい。

本製剤において使用される場合、クエン酸タモキシフェンに好ましい表面積は０．９５ｍ²／ｇより大きく、アナストロゾールでは０．５〜１．５ｍ²／ｇである。
上記に記載の錠剤をコーティングしてもよい。好適なコーティング剤は、ＯｐａｓｐｒａｙＷｈｉｔｅＭ−Ｉ−２８８１３及びＷｈｉｔｅＳｐｅｅｄｐａｓｔｅ３０００１（Ｄ．Ｆ．アンステッズ（Ansteads）社）のような濃縮物より調製することができる。例えば、ＷｈｉｔｅＳｐｅｅｄｐａｓｔｅ３０００１は、３３．３％（ｗ／ｗ）二酸化チタン、２％（ｗ／ｗ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ６０６）を含み、１０％（ｗ／ｗ）工業用メタノール変性アルコール（ＩＭＳ）を保存剤として含む。コーティング剤混合物の濃縮物からの調製の間に加える追加の成分には：ポリエチレングリコール３００のような好適な可塑剤と、ヒドロキシプロピルメチルセルロースのような皮膜形成要素が含まれる。この白いフィルムコートは、例えば、有孔ドラムコーティング機を使用して錠剤へ施してもよい。

フィルムコートは、慣用の有孔ドラムコーティング機を使用して施してもよい。例えば、約１０ｋｇ及び５０ｋｇのスケールで、アナストロゾール／クエン酸タモキシフェン組合せ錠剤は、２５℃／相対湿度（ＲＨ）６０％で６ヶ月、４０℃／７５％ＲＨで６ヶ月、そして５０℃（周囲湿度）で６ヶ月において良好な安定性を示することが明らかになった。アナストロゾールでは０．２％以下の分解しか観察されず、クエン酸タモキシフェンでは０．７％以下の分解しか観察されなかった。

本発明を以下の非限定的な実施例を参照にして例解する。
実施例１
表１に示すような諸成分とアナストロゾール及びクエン酸タモキシフェンの組合せを含んでなる錠剤を以下に示す：

^a精製水は、錠剤コアの製造の間に造粒液として使用し、顆粒乾燥の間に除去する。精製水はまた、フィルムコーティングの間に溶媒／担体液としても使用し、コーティング処理の間に除去する。精製水の量は、処理条件に合わせて変更してよい。

^bＯｐａｓｐｒａｙＷｈｉｔｅ（Ｍ−１−２８８１３）は、カラルコン（Colorcon）社（ダートフォード、ケント州、イギリス）により供給される専売製品であり、二酸化チタン（０．９ｍｇ／錠）とＨＰＭＣ（０．０５ｍｇ／錠）を提供する。

３つの１８ｋｇ混合物を調製し、それらを混和段階で合わせることによって、５４キログラムのバッチを調製した。このバッチは以下のようにして作製した：表１の成分の乾性混合物を混合造粒機のボウルへ以下の順序で加えた：１／４Ｐｈａｒｍａｔｏｓｅ（登録商標）乳糖一水和物（ＤＭＶインターナショナル、Ｖｅｇｈｅｌ，オランダ）、Ｐｌａｓｄｏｎ（登録商標）ポビドン（インターナショナル・スペシャリティ・プロダクツ、ニュージャージー州、アメリカ）、Ａｖｉｃｅｌ（登録商標）ＰＨ−１０１微結晶性セルロース（ＦＭＣインターナショナル、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、アメリカ）、１／４乳糖、１／２クエン酸タモキシフェン、アナストロゾール、１／２クエン酸タモキシフェン、１／４乳糖、Ａｃ−Ｄｉ．Ｓｏｌ（登録商標）クロスカルメロースナトリウム（ＦＭＣインターナショナル、フィラデルフィア、ペンシルヴェニア州、アメリカ）、及び１／４乳糖。ここで特定したレベルは近似であり、秤量及び充填の手順を簡略化するように調整したものである。粉末化した成分を固定ボウル式混合造粒機において１０分間混合した。チョッパーを使用しない、速いインペラ速度（例、３５０ｃｐｍ）を使用した。加圧タンクへ精製水（６６．５ｍｇ／錠、１ｋｇの乾性混合成分あたり３７３ｇ）を移した。この水は、インペラを低速（例、２５０ｃｐｍ）で使用して、約５．５分の間にわたり乾性混合物へ噴霧した。２分間の混合の後で、チョッパーを低速（例、１５００ｒｐｍ）で開始した。水をすべて加えて、混合物を調べた後で、ボウルの縁や混合ブレードに付着している材料を取り除いた。この乾性混合物をさらに混合して中等度の粘稠度（コンシステンシー）の湿性塊を生成し、必要なら水を加えた。全体の湿式混合時間は約８分であった。乾性混合物は、クエン酸タモキシフェンを１６．９％（ｗ／ｗ）のレベルで、アナストロゾールを０．５６％（ｗ／ｗ）のレベルで含有した。ＨＰＬＣにより判定されるように、良好な含量均一性を得た。

この湿性顆粒を、０．３７５”矩形網目篩いを使用する、Ｃｏｍｉｌ（ＹｔｒｏｎＱｕａｄｒｏ，チェシャム、バッキンガムシア、イギリス）のような回転インペラ篩いミルに通した。湿性顆粒を流動床乾燥機へ移し、２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量まで乾燥させた（乾燥損失法により判定）。

Ｃｏｍｉｌ付属の０．０３９インチ篩いに通した乾燥顆粒へ、ステアリン酸マグネシウム（マリンクロット、セントルイス、ミズーリ州、アメリカ）を加えた。
３つの１８ｋｇ混合物を合わせ、Ｖ−ブレンダーにおいて３分間混和した。ＭａｎｅｓｔｙＢｅｔａｐｒｅｓｓ（Ｍａｎｅｓｔｙ社、リバプール、イギリス）のような回転式錠剤プレスを使用する、８ｍｍ、円形、標準凹面無地、クロム先端工具を使用して、錠剤を圧縮した。

ＯｐａｓｐｒａｙＷｈｉｔｅＭ−Ｉ−２８８１３を使用して調製した白色フィルムコートでこの錠剤を被覆した。諸成分は表１に示す。
上記の製剤化は、７〜１０ｋｐの破壊強度と５〜９分の崩壊時間を有する高品質の錠剤をもたらした。本錠剤は０．２％未満の脆砕性（friability）を有した。アナストロゾールとタモキシフェンの含量は、それぞれ０．９９ｍｇ／錠（１．７４％ＲＳＤ）と２０．６１ｍｇ／錠（１．９７％ＲＳＤ）であった。溶解試験は、７５ｒｐｍのパドル速度を使用するＵＳＰ２（米国薬局方）溶解装置を使用し、１０００ｍｌの０．０２モルＨＣｌ（ｐＨ１．８）において、各活性薬剤の少なくとも８５％が３０分以内に放出されることを示した。

Claims

＞１５％のタモキシフェンを含んでなり、
さらに：
ａ）有効量の希釈剤；
ｂ）有効量の崩壊剤；
ｃ）有効量の結合剤；および
ｄ）有効量の滑沢剤；
を含んでなる医薬製剤であって、
２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量を有し、約３０，０００〜約５５，０００ｃｍ²／１００ｇタモキシフェンの顆粒表面積を有する顆粒を含む、前記製剤。
有効量のアナストロゾールをさらに含んでなる、請求項１に記載の医薬製剤。
錠剤である、請求項１又は２に記載の医薬製剤。
有効量の皮膜形成要素；
有効量の可塑剤；および
有効量の乳白剤
を含んでなるコーティング剤をさらに含んでなる、請求項３に記載の医薬製剤。
ａ）約２．７５ｍｇのヒドロキシプロピルメチルセルロース；
ｂ）約０．５４ｍｇのポリエチレングリコール３００；および
ｃ）約０．９０ｍｇの二酸化チタン
を含んでなるコーティング剤をさらに含んでなる、請求項３に記載の医薬製剤。
約＞１５％〜約２０％（ｗ／ｗ）までのクエン酸タモキシフェン；
約０．５％〜約０．６７％（ｗ／ｗ）までのアナストロゾール；
約１％〜約４％（ｗ／ｗ）までの結合剤；
約２〜５％（ｗ／ｗ）の崩壊剤；および
約（０．５〜２％の）滑沢剤
を含んでなる、医薬錠剤。
第一の希釈剤を約６０％〜約８０％（ｗ／ｗ）までの量でさらに含む、請求項６に記載の錠剤。
第二の希釈剤を約５〜２０％（ｗ／ｗ）の量でさらに含み、両方の希釈剤の全量は、錠剤の全重量の約６０〜８０％（ｗ／ｗ）である、請求項７に記載の錠剤。
本質的に、下記のａ）〜ｇ）からなる錠剤：
ａ）約３０．４ｍｇのクエン酸タモキシフェン；
ｂ）１．０ｍｇのアナストロゾール；
ｃ）約１１８．０ｍｇの乳糖一水和物；
ｄ）約１８．０ｍｇの微結晶性セルロース；
ｅ）約７．２ｍｇのクロスカルメロースナトリウム；
ｆ）約３．６ｍｇのポビドン；および
ｇ）約１．８ｍｇのステアリン酸マグネシウム。
下記のａ）〜ｇ）を含む、クエン酸タモキシフェンの医薬製剤を調製する方法：
ａ）クエン酸タモキシフェン、アナストロゾール、乳糖一水和物、微結晶性セルロース、クロスカルメロースナトリウム、及びポビドンを乾式混合して乾性混合物を形成すること；
ｂ）乾性混合物を水と混合して湿性造粒物を形成すること；
ｃ）大きな凝集物を砕くこと；
ｄ）２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量まで顆粒を乾燥させて乾性顆粒を形成すること；
ｅ）乾性顆粒を粉砕して粉砕乾性顆粒を形成すること；
ｆ）粉砕乾性顆粒へ滑沢剤を加えること；および
ｇ）滑沢剤を含有する乾性顆粒を混和すること。
下記のａ）〜ｈ）を含む、医薬製剤を作製する方法：
ａ）クエン酸タモキシフェン、アナストロゾール、少なくとも１つの希釈剤、崩壊剤、および結合剤を含む成分を混合機へ充填すること；
ｂ）上記成分を混合して均一な分布を有する成分の混合物を形成すること；
ｃ）成分の混合物へ水を加えて湿性塊を形成すること；
ｄ）湿性塊を篩いに通して顆粒を形成すること；
ｅ）顆粒を乾燥させて２％（ｗ／ｗ）以下の水分含量を有する乾燥顆粒を形成すること；
ｆ）乾燥顆粒へ滑沢剤を加えて滑沢剤：乾燥顆粒混合物を形成すること；
ｇ）滑沢剤：乾燥顆粒混合物を破砕すること；および
ｈ）破砕混合物を混和して混和顆粒を形成すること。
顆粒を錠剤に圧縮することをさらに含んでなる、請求項１０又は１１に記載の方法。
前記錠剤へフィルムコートを施すことをさらに含んでなる、請求項１２に記載の方法。