LT5241B - Amlodipino bezilato tabletės su pagerintu patvarumu - Google Patents
Amlodipino bezilato tabletės su pagerintu patvarumu Download PDFInfo
- Publication number
- LT5241B LT5241B LT2004062A LT2004062A LT5241B LT 5241 B LT5241 B LT 5241B LT 2004062 A LT2004062 A LT 2004062A LT 2004062 A LT2004062 A LT 2004062A LT 5241 B LT5241 B LT 5241B
- Authority
- LT
- Lithuania
- Prior art keywords
- tablets
- weight
- amlodipine
- active ingredient
- max
- Prior art date
Links
- HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N amlodipine Chemical compound CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl HTIQEAQVCYTUBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 34
- 229960000528 amlodipine Drugs 0.000 title abstract description 22
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims abstract description 37
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims abstract description 22
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims abstract description 22
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims abstract description 22
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims abstract description 11
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 3
- ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N amlodipine benzenesulfonate Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1.CCOC(=O)C1=C(COCCN)NC(C)=C(C(=O)OC)C1C1=CC=CC=C1Cl ZPBWCRDSRKPIDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 28
- 229960004005 amlodipine besylate Drugs 0.000 claims description 28
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 21
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 claims description 2
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 abstract description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 abstract description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 abstract description 2
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 abstract description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 92
- 230000009965 odorless effect Effects 0.000 description 18
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 15
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 13
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 13
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 10
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 10
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 8
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 7
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 7
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 5
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 5
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 4
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 3
- 229920003110 Primojel Polymers 0.000 description 3
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 3
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 239000012738 dissolution medium Substances 0.000 description 3
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 3
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000000813 microbial effect Effects 0.000 description 3
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- -1 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- 229940100445 wheat starch Drugs 0.000 description 3
- 235000001674 Agaricus brunnescens Nutrition 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M benzenesulfonate Chemical compound [O-]S(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007857 degradation product Substances 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 2
- 229940031703 low substituted hydroxypropyl cellulose Drugs 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000010525 oxidative degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 2
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920003084 Avicel® PH-102 Polymers 0.000 description 1
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 230000002213 calciumantagonistic effect Effects 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M chlormequat chloride Chemical compound [Cl-].C[N+](C)(C)CCCl UHZZMRAGKVHANO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229960000913 crospovidone Drugs 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 235000019700 dicalcium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000002706 dry binder Substances 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000007613 environmental effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007942 layered tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 229940036132 norvasc Drugs 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 235000013809 polyvinylpolypyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000523 polyvinylpolypyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical group [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4422—1,4-Dihydropyridines, e.g. nifedipine, nicardipine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
Išradimas susijęs su amlodipino bezilato tabletėmis su patobulintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažintu svoriu, turinčiomis mikrokristalinės celiuliozės, riebiklio ir dezintegravimo agento. Minėtos tabletės turi 4-6 masės % amlodipino bezilato, kaip aktyvaus ingrediento, kartu su 87-94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1-5 masės % dezintegravimo agento, 0,5-1,5 masės % riebiklio, ir 0,2-1,0 masės % koloidinio silicio dioksido. Išradimas taip pat susijęs su minėtų tablečių gavimo būdu. ą
Description
Šis išradimas susijęs su amlodipino bezilato tabletėmis su pagerintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažinto svorio, turinčiomis mikrokristalinės celiuliozės, riebiklį ir dezintegravimo agentą. Išradimas taip pat susijęs su minėtos tabletės gavimo būdu.
Yra žinoma, kad amlodipino bezilatas, [2-[(2-aminoetoksi)-metil]-4-(2chlorfenil)-1,4-dihidro-6-metil-3-etil-3,5-piridindikarboksirūgšties 5-metilo esterio bezilatas] yra vienas iš svarbiausių farmacinių ingredientų atstovų, reguliuojančių kalcio antagonistinį poveikį. Terapinėje praktikoje yra naudojamos tabletės, turinčios amlodipino bezilato kiekiais, atitinkančiais 2,5 mg, 5 mg ir 10 mg laisvos amlodipino bazės. Amlodipino bezilato kiekiai tabletėse atitinkamai yra 3,472 mg, 6,944 mg ir 13,888 mg. Nepaisant santykinai mažo aktyvaus ingrediento kiekio, žinomų tablečių svoriai yra stebėtinai dideli (atitinkamailOO mg, 200 mg ir 400 mg), tai reiškia, kad aktyvaus ingrediento koncentracija žinomose kompozicijose sunkiai viršija 3%.
Remiantis publikacija L’informatore Farmaceutico, 1994, žinomų amlodipino bezilato tablečių kiekybinė kompozicija yra sekanti:
| Norvasc® tabletė, 10 mg: | ||
| amlodipino bezilatas | 13,889 mg | |
| mikrokristalinė celiuliozė | 248,111 | mg |
| kalcio hidrofosfatas (bevandenis) | 126,0 | mg |
| natrio karboksimetilo krakmolas | 8,0 | mg |
| magnio stearatas | 4,0 | mq |
| tabletės nominalinė masė | 400,0 | mg |
Tablečių gaminimo srities specialistui kompozicija vienareikšmiškai sukelia asociaciją su tiesioginės kompresijos būdu, kadangi šlapio granuliavimo rišančiosios medžiagos, tirpios vandenyje arba bet kuriame kitame tirpiklyje iš viso nedalyvauja, ir mikrokristalinė celiuliozė ir bevandenis kalcio hidrofosfatas yra nešikliai, tipiškai naudojami tiesioginės kompresijos būduose.
Aktyvaus ingrediento, naudojamo aukščiau minėtoje kompozicijoje, paprastai maža koncentracija gali būti blogų tablečių gaminimo ypatybių išdava ir blogas amlodipino bezilato patvarumas. Tiesioginės kompresijos būdo, kuris gali būti naudojamas žinomų tablečių gamybai, metu aktyvusis ingredientas yra priemaišoje su skirtingais tablečių gaminimo nešikliais (užpildai, sausos rišamosios medžiagos, dezintegravimo agentai, slidinantys agentai) susmulkintais į miltelius formos, ir po to iš miltelių mišinio yra gaminama tabletė. Yra gerai žinoma, kad tiesioginiai tablečių gaminime naudojami nešikliai gali tik šiek tiek pagerinti aktyvaus ingrediento blogas ypatybes tablečių gaminime. Tuo tarpu šlapio granuliavimo būdas, įgalinantis gauti geresnį rezultatą, tobulinant suspaudžiamumą, negali būti panaudotas dėl aktyvaus ingrediento cheminio nestabilumo, kadangi džiovinimas, sekantis po šlapio granuliavimo, skatina aktyvaus ingrediento padidintą skaidymąsi, ir granuliavimas organiniame tirpiklyje yra labai brangus, ypatingai kai yra deramai atsižvelgiama [aplinkos apsaugos reikalavimus.
Dabar prekyboje esantys preparatai turi keletą trūkumų. Dėl nešiklių didelio kiekio tabletės dydis yra santykinai didelis, ir dideles tabletes yra sunku nuryti, ypatingai vyresniems pacientams, kurie užima pirmą vietą vartojant ryjamus farmacinius preparatus, turinčių amlodipino. Be to, dėl didelio nešiklių kiekio, gamybos būdo medžiagų kainos yra santykinai aukštos ir šios gamybos linijos išeiga yra gana maža.
Gaminant žinomą amlodipino bezilato tabletę, mes priėjome išvados, kad jos patvarumas, pagal nustatytus pagreitintus patvarumo tyrimus, neleidžia laikytis reikalavimų. Tyrimai konkrečiai parodė, kad laikant 3 mėnesių laikotarpį prie 40°C temperatūros, esant santykinei drėgmei (RH)
75%, aukščiau minėtos tiksliai apibrėžtos kompozicijos oksidacinio skilimo produktų kiekis viršijo 0,5% kiekį, patvirtintą Jungtinių Valstijų Farmakopėja 24 (USP 24), paragrafe “Amlodipino tabletės.
Tiriamų tablečių kompozicija buvo sekanti:
| Komponentas | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| amlodipino bezilatas | 3,475 mg | 6,95 mg | 13,90 mg |
| mikrokristalinė celiuliozė PH 102 | 62,025 mg | 124,05 mg | 248,10 mg |
| kalcio hidrofosfatas (bevandenis) | 31,500 mg | 63,00 mg | 126,00 mg |
| natrio karboksimetilo krakmolas | 2,000 mg | 4,00 mg | 8,00 mg |
| magnio stearatas | 1,000 mg | 2,00 mg | 4,00 mg |
| vidutinė masė | 100,00 mg | 200,00 mg | 400,00 mg |
Kadangi buvo taikomas tiesioginės kompresijos būdas, todėl aukščiau minėti komponentai buvo nusijoti, homogenizuoti ir homogenizatas buvo suspaustas [tabletes Manesty B3B tipo rotacine tablečių gaminimo mašina.
Pradiniai tablečių tyrimai davė atitinkamus rezultatus. Tačiau, pagreitintų patvarumo tyrimų metu, besitęsiančių 3 mėnesius pagal HPLC, oksidacinio irimo produktų kiekis 0,5% viršijo leistiną ribą.
Tablečių, turinčių 2,5 mg amlodipino, užterštumo profilis, tai yra užterštumo koncentracija, atsirandanti duotoje sulaikymo trukmėje, nustatytoje HPLC, yra sekantis:
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | ||||
| tR (min.) | pirminis | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH |
| 2,65’ | <0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,2% | 0,21% |
| 8,50’ | <0,1% | 0,61% | 0,37% | 0,95% | 0,3% |
| 10,72’ | < 0,1% | 0,1% | 0,1% | 0,034% | 0,02% |
| <0,1% | < 0,1% | < 0,1% | < 0,1% | 0,1% | 0,1% |
Tabletės, turinčios 5 mg amlodipino, užterštumo profilis pagal HPLC yra sekantis:
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | ||||
| tR (min.) | pirminis | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH |
| 8,2’ | 0,24% | <0,1% | <0,1% | 0,2% | < 0,1% |
| 8,5' | <0,1% | 0,56% | 0,37% | 0,84% | 0,53% |
| 10,77' | 0,1% | 0,1% | 0,11% | 0,14% | 0,14% |
Tabletės, turinčios 10 mg amlodipino, užterštumo profilis pagal HPLC yra sekantis:
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | ||||
| tR (min.) | pirminis | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH |
| 7,9’ | 0,21% | <0,1% | <0,1% | 0,2% | <0,1% |
| 8,55’ | <0,1% | 0,46% | 0,28% | 0,67% | 0,41% |
| <0,1% | 0,11% | 0,11% | <0,1% | <0,1% | <0,1% |
| 10,77’ | <0,1% | <0,1% | 0,11% | 0,13% | 0,14% |
Tokiu būdu, pagreitintų patvarumo tyrimų metu oksidacinio produkto kiekis, atsirandantis esant sulaikymo trukmei apie 8,5 min., žymiai padidėjo ir viršijo leidžiamą maksimalų kiekį 0,5%.
Taigi, tinkamos kokybės amlodipino bezilato tablečių gamyboje iškilo būtinybė pateikti kompoziciją, užtikrinančią tinkamą patvarumą.
Tam, kad pateikti kompoziciją, užtikrinančią tabletės, kaip aktyvų ingredientą turinčios amlodipino bezilato, tinkamą patvarumą, tabletės, turinčios 10 mg aktyvaus ingrediento, buvo pagamintos skirtingų užpildų pagalba, tiesiogiai naudojamų tabletės gaminime, ir buvo tiriamos minėtų tablečių kompaktiškumo charakteristikos. Užterštumo kiekis buvo matuojamas prieš ir po tablečių terminio poveikio 60°C 4 dienas.
Tablečių kompozicijos ir tyrimo rezultatai yra pateikti žemiau esančioje I lentelėje.
I lentelė
Skirtingų miltelių mišinių eksperimentiniai rezultatai (kompozicija, kompaktiškumas, užterštumo kiekis)
| Komponentas | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 |
| Amlodipino bezilatas | 13,9 | 13,9 | 13,9 | 13,9 | 13,9 |
| Mikrokristalinė celiuliozė (Avicel PH 02) | 248,1 | 374,1 | 248,1 | 248,1 | 248,1 |
| Kalcio hidrofosfatas (Compritol A), bevandenis | 126 | 0 | 0 | 0 | 0 |
| Na karboksimetilo krakmolas (Primojel) | 8 | 8 | 8 | 8 | 8 |
| Magnio stearatas | 4 | 4 | 4 | 4 | 4 |
| Laktozė (DCL 11) | 0 | 0 | 126 | 0 | 0 |
| Manitolis (Perlitol 200) | 0 | 0 | 0 | 126 | 0 |
| Kviečių krakmolas (Starch 1500) | 0 | 0 | 0 | 0 | 126 |
Kompresijos jėga Tabletės masė: 400 mg
| Lūžimo jėga kN | 4 kN | 31,8 | 45,7 | 23,3 | 25 | 9,5 |
| 6 kN | 50 | 54 | 48,8 | 30,34 | 8,3 | |
| 8 kN | 59 | blokuota | 50,3 | 42,85 | 9 | |
| Trapumas % | 4 kN | 0,24 | 0,13 | 0,34 | 0,28 | 1,61 |
| 6 kN | 0,14 | 0,09 | 0,19 | 0,48 | 2,29 | |
| 8 kN | 0,09 | blokuota | 0,24 | 0,48 | 11,35 | |
| Irimas min. | 4 kN | 4 | 6 | 6 | 5 | 14 |
| 6 kN | 9 | 7 | 19 | 10 | 12 | |
| 8 kN | 11 | 5 | 32 | 15 | 7 |
lentelės tęsinys
| Užterštumo tyrimas Pirminės reikšmės | maksimalus laikas - užterštumas min. - % | 8.38' -1,16 | 8,05’ -0,12 | 8,10’ -0,12 | 8,01’- 0,12 | 8,42’ -0,12 |
| Užterštumo tyrimas pradinės reikšmės | maksimalus laikas - užterštumas min. - % | 8,67’ - 0,12 | ||||
| Užterštumo | ||||||
| tyrimas, | 8,67’ | 8,67’ | 13,1’ | 8,67’- | 8,67’ | |
| atliktas 4 dienas 60°C | min. - % | -0,45 | -0,14 | -0,25 | 0,12 | -0,11 |
Tabletės kompozicijoje kalcio fosfatas buvo pakeistas specifiniais užpildais, tinkamais tiesioginei kompresijai. Buvo panaudoti tokie, kaip mikrokristalinė celiuliozė Avicel PH 102 iš FMC firmos, kaip laktozė Lactose DCL 11 iš DMV firmos, kaip manitolis Perlitol 200, gautas iš Roęuett firmos, kaip kviečių krakmolas Starch 1500 iš Colorcon firmos.
Tablečių gamybai ingredientai buvo homogenizuoti gravitaciniame mikseryje ir suspausti [tabletes Fette E XI tipo vienetinio štampavimo tablečių gaminimo mašina, esant skirtingoms spaudimo jėgoms. Tabletės buvo 10 mm diametro ir 400 mg svorio. Tablečių fizikiniai parametrai buvo išmatuoti HPLC, remiantis Jungtinių valstijų Farmakopėja 24 (USP 24), paragrafu “Amlodipino tabletės”. Tam, kad nustatyti nešiklių poveikį aktyvaus ingradiento cheminiam patvarumui, tabletės buvo laikomos 60°C temperatūroje 4 dienas ir cheminė analizė buvo pakartota.
Remiantis testų rezultatais, parodytais 1 lentelėje, imant šioje srityje žinomą kompoziciją, tablečių fizikiniai parametrai yra patenkinami, tačiau, jų cheminis patvarumas yra silpnas. Laikant tabletes 4 dienas 60°C temperatūroje, oksidacinių produktų kiekis, išmatuotas HPLC, pasiekia maksimumą per maždaug 8 minutes ir priartėja prie leidžiamos aukščiausios 0,5% ribos. Imant kitus testuotus tiesiogiai suspaudžiamus nešiklius, oksidacinio produkto kiekis nedidėja, palyginus su pradine reikšme, tačiau imant laktozę (3 eksperimentas), atsiranda naujas, nežinomas 0,25% kiekio užterštumas, reiškiantis nesuderinamumą tarp aktyvaus ingrediento ir laktozės. Kai naudojant Starch 1500, kviečių krakmolas buvo pasiūlytas tiesioginei kompresijai, tablečių mechaninės savybės buvo silpnos su silpna lūžimo jėga ir labai dideliu trapumu. Tabletės su santykinai palankiausiomis savybėmis buvo gautos, kai naudojama mikrokristalinė celiuliozė (2 eksperimentas). Šiuo atveju, konkrečiai, tabletės, rodančios didžiausią lūžimo jėgą ir trumpiausią irimo laiką, buvo gautos, naudojant silpną kompresijos jėgą nuo 4 iki 6 kN. Problema yra ta, kad vartojant dideles kompresijos jėgas, atsiranda sluoksninis tablečių susiskaidymas, todėl tolesnis kompozicijos modifikavimas tampa būtinas.
Tyrimo metu, nukreipto amlodipino bezilato tablečių tinkamos kompozicijos pritaikymui, mes netikėtai atradome, kad susisluoksniavimas gali būti eliminuotas, sumažinant mikrokristalinės celiuliozės, turinčios labai gerą kompresiškumą per se, kiekį, arba panaudojant kompozicijoje koloidinio silicio oksido apie 0,5 masės % kiekį. Mikrokristalinės celiuliozės kiekio sumažinimas taip pat priveda prie žymaus tablečių svorio sumažėjimo, kas suteikia sekančius privalumus. Pirmiausiai, buvo sutaupytos gamybos lėšos.
Be to, kaip mažo tablečių dydžio rezultatas, palengvėjo tablečių rijimas, ypatingai tablečių, turinčių amlodipino bezilato, atitinkančio iki 10 mg amlodipino bazės. Tačiau mikrokristalinės celiuliozės kiekio sumažinimas yra ribojamas fakto, kad tablečių, turinčių mažiausią kiekį amlodipino bezilato, atitinkančio 2,5 mg amlodipino bazės, kiekis negali būti mažesnis, negu maždaug nuo 60 iki 70 mg, geriau maždaug 70 mg. Būtent, žemesnė tablečių masės riba yra nustatyta tablečių dydžiu, fiziškai įgalinančiu pacientus jas vartoti. Tai dažniausiai reiškia apvalią 6-7 mm diametro tabletę, ir atitinkamas apie 2,5 mm aukštis, tinkantis šiam diametrui, yra optimaliai užtikrintas apie 60 - 70 mg tabletės svorio.
Pagal vieną šio išradimo aspektą, yra pateiktos amolodipino bezilato tabletės su patobulintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažintu svoriu, turinčios mikrokristalinės celiuliozės, riebiklio ir dezintegravimo agento, kurios turi 4-6 masės % amlodipino bezilato, kaip aktyvaus agento, kartu su 87 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1 - 5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido.
Didžiausių tablečių, turinčių amlodipino bezilato kiekį atitinkantį 10 mg laisvos amlodipino bazės, kiekis yra lygus nuo 240 iki 280 mg, geriau apie 280 mg.
Remiantis tyrimais, buvo prieita išvados, kad tinkamiausios amlodipino bezilato tabletės, tiek tablečių gamybos, tiek ir fizinių parametrų ir aktyvaus ingrediento cheminio patvarumo atžvilgiu, yra tos, kurios turi apie 5 masės % amlodipino bezilato, apie 90 masės % mikrokristalinės celiuliozės, apie 3 masės % dezintegravimo agento (geriau natrio karboksimetilo krakmolo), apie 1 masės % riebiklio (geriau magnio stearato) ir apie 0,5 masės % slidinančio agento, geriau koloidinio silicio oksido. Remiantis išradimu, kaip tablečių dezintegravimo agentas vietoje natrio karboksimetilo krakmolo gali būti naudojami natrio arba kalcio karboksimetilo celiuliozė, krospovidonas arba mažai pakeista hidroksipropilceliuliozė (L-HPC). Kaip riebiklis vietoje magnio stearato gali būti naudojamas kalcio stearatas.
Remiantis kitu šio išradimo aspektu, yra pateiktas amlodipino bezilato tablečių su patobulintu aktyvaus ingrediento patvarumu ir sumažintu svoriu, gavimas, kuris apima 4-6 masės % amlodipino bezilato, 87 - 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1 - 5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido, susijusiais su bendra tablečių mase, homogenizavimą miltelių maišymo būdu ir iš tokiu būdu gauto miltelių mišinio tablečių suspaudimą.
Galima suprasti, kad amlodipino bezilato tablečių gamyba pagal išradimą yra labai lengva. Ingredientai yra susmulkinami į miltelius ir homogenizuojami tinkamu santykiu ir iš taip gauto homogenizato bet kurio tipo tablečių gavimo mašina gali būti suspaustos tabletės, turinčios norimą aktyvaus ingrediento kiekį. Remiantis mūsų tyrimais, buvo įrodyta, kad labai tinkamos yra sekančios kompozicijos:
| Dozė | 2,5 mg | 5 mg | 10 mg |
| Amlodipino bezilatas | 3,475 mg | 6,95 mg | 13,90 mg |
| Mikrokristalinė celiuliozė PH 102 | 63,400 mg | 126,80 mg | 253,60 mg |
| Natrio karboksimetilo krakmolas | 2,000 mg | 4,00 mg | 8,00 mg |
| Magnio stearatas | 0,750 mg | 1,50 mg | 3,00 mg |
| Koloidinis silicio dioksidas | 0,375 mg | 0,75 mg | 1,50 mg |
| Vidutinė masė | 70,000 mg | 140,00 mg | 280,00 mg |
Aukščiau pateiktos specifinės kompozicijos yra tik pavyzdiniai tipai, atskirų komponentų kiekių pokytis +/- 20% neskatina tablečių kokybės pablogėjimo.
Imant identiškus aktyvių ingredientų kiekius, amlodipino bezilato tabletės pagal išradimą yra žymiai mažesnio svorio, negu žinomos tabletės. Tokiu būdu buvo pasiektas patobulintas terapinis pritaikomumas, ypatingai kai yra gaminamos tabletės, turinčios didesnius aktyvaus ingrediento kiekius ir didesnio dydžio. Be to, tokių tablečių gamyba yra ekonomiškesnė. Pagal išradimą aktyvaus ingrediento patvarumas tabletėse atitinka griežčiausius farmakopėjos reikalavimus.
Vėlesnės šio išradimo detalės buvo atskleistos sekančiuose pavyzdžiuose, neribojant pavyzdžiams apsaugos srities.
Pavyzdys
Tablečių, turinčių 10 mg amlodipino, gamyba
Partijos dydis: 100000 tablečių (140 kg)
Būdas: tiesioginė kompresija iš homogenizato
Partijos kompozicija:
A. /Premiksas:
Amlodipino bezilatas 1,39 kg
Mikrokristalinė celiuliozė PH 102 FMC 8,36 kg
Aerosil 200 0,15 kg
B. /Homogenizatas:
Mikrokristalinė celiuliozė PH 102 FMC 17,00 kg Primojel (natrio karboksimetilo krakmolas) 0,80 kg Magnio stearatas 0,30 kg
Gamybos proceso metu premiksui susverti ingredientai rankiniu būdu yra homogenizuoti nerūdijančio plieno inde. Tada apie puse kiekio mikrokristalinės celiuliozės yra supilama į 100 litrų statinę, į ją yra pridedami premiksas, Primojel, magnio stearatas ir galiausiai mikrokristalinės celiuliozės likęs kiekis, ir komponentai yra homogenizuojami, sukant statinę tinkamų prietaisų pagalba. Homogenizatas yra suspaudžiamas į 280 mg tabletes Manesty Betapress tipo tablečių gaminimo mašina, naudojant plokščius su briauna tablečių gaminimo štampus 10 mm diametro. Kiekviena tabletė turėjo 13,9 mg amlodipino bezilato, atitinkančio 10 mg amlodipino bazės.
Svarbiausi tablečių parametrai yra sekantys:
| Parametras | Rezultatai | Reikalavimai | |
| išvaizda | apvali, su briauna | apvali, su briauna | |
| spalva | beveik balta | balta arba beveik balta | |
| kvapas | bekvapis | bekvapis | |
| dydis | aukštis | 3,61-3,71 mm | 3,5 mm ± 6% (3,29-3,71 mm) |
| diametras | 10,05-10,08 mm | ~ 10 mm | |
| nupjovimo paviršius | beveik baltas | baltas arba beveik baltas |
Lentelės tęsinys
| lūžimo jėga | 57 N | min. 50 N | |
| trapumas | 0% | maks. 1% | |
| vidutinis svoris | 0,2769 g | 280,0 mg ± 5% (266,0-294,0 mg) | |
| svorio vienodumas | min. - maks. | +2,71%-2,4% | min. 18/20 vidutinis svoris ± 5% maks. 2/20 vidutinis svoris ± 10% |
| RSD | 1,27% | maks. 6% | |
| identiškumas | HPLC | identiškas | identiškas |
| grynumas (HPLC) | bendras užterštumas | 0,09% | maks. 1% |
| oksiduotas darinys | 8,8’ - 0,07% | maks. 0,5% | |
| nežinomas po vieną | 13,9’-0,02% | maks. 0,1% | |
| drėgmės kiekis | KF | 3,59% | maks. 6% |
| dezintegracijos laikas | 1’ | maks. 15’ | |
| aktyvaus ingrediento ištirpinimas | 3O’-yje 97,7% | 3O’-yje min. 80% (Q) | |
| aktyvaus ingrediento kiekis | 96,5% | 13,90 mg ± 5% (13,205-14,595 mg) 10,00 mg ± 5% (9,5-10,5 mg) | |
| kiekio vienodumas | min.- maks. RSD | 96.8-100,7% 1,33% | 85-115% (susijęs su vidutiniškai 10 tablečių) |
Lentelės tęsinys
| mikrobiologinis grynumas bendras aerobinis mikrobų kiekis (CFU/g) | tinkamas | maks. 103/g |
| sporos+grybai (CFU g) | tinkamas | maks. 102/g |
| Escherichia coli (1g) | tinkamas | neįtrauktas |
| (europatogeninė žarninė lazdelė) |
Tabletės buvo laikomos rudame buteliuke, uždarytame polietileno dangteliu nuo 3 iki 6 mėnesių 30°C temperatūroje, esant 60% santykinei drėgmei ir atskirai 40°C temperatūroje, esant 75% santykinei drėgmei.
Po laikymo svarbiausi parametrai buvo sekantys:
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | |||
| 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | |
| spalva | beveik balta | beveik balta | beveik balta | beveik balta |
| kvapas | bekvapis | bekvapis | bekvapis | bekvapis |
| nesuiręs aktyvus ingredientas | 97,4% | 98,7% | 97,9% | 99,7% |
| dezintegravimas | 1’ | 1’ | 1' | T |
| jėga | 54 N | 57 N | 52 N | 55 N |
| drėgmės kiekis | 4,2% | 3,96% | 5,15% | 4,77% |
| trapumas | 0,0% | 0,0% | 0,0% | 0,0% |
Užterštumas (HPLC):
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | ||||
| tR(min.) | pradinis | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH |
| 3,6’ | < 0,01% | 0,07% | 0,08% | 0,03% | 0,03% |
| 6,3’ | < 0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,09% | 0,06% |
| 8,8’ | 0,07% | 0,13% | 0,13% | 0,14% | 0,14% |
| 9,7’ | < 0,01% | < 0,01% | <0,01% | 0,12% | 0,12% |
Lentelės tęsinys
| 11,2’ | <0,01% | 0,03% | 0,04% | <0,01% | <0,01% |
| 12,5’ | <0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,03% | 0,02% |
| 13,9' | 0,02% | 0,03% | 0,04% | <0,01% | <0,01% |
| 15,5’ | < 0,01% | <0,01% | <0,01% | 0,03% | 0,03% |
| viso | 0,09% | 0,26% | 0,29% | 0,42% | 0,40% |
Aktyvaus ingrediento ištirpinimas (%):.
Ištirpinimo aparatas: Ph. Eur. mentinis, 50 rpm ištirpinimo terpė: 900 ml 0,1 N vandenilio chloridas
| pradinis | 40°C/75% RH | 40°C/75% RH 6 mėnesiai | |||||||
| 3 | mėnesiai | ||||||||
| laikas (min.) | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 |
| vidurkis % | 94,8 | 97,5 | 97,7 | 98,8 | 98,5 | 98,7 | 97,2 | 99,5 | 99,4 |
| RSD % | 1,91 | 0,98 | 1,13 | 1,75 | 1,29 | 1,46 | 1,82 | 1,57 | 1,49 |
Aukščiau pateiktų tyrimų pagrindu galima nustatyti, kad amlodipino tablečių, turinčių 10 mg aktyvaus ingrediento, pagamintų pagal išradimą tiek kokybė, tiek ir patvarumas yra pilnai patenkinami.
Pavyzdys
Tablečių, turinčių 5 mg amlodipino, gavimas
Tablečių, turinčių 5 mg amlodipino, gavimui homogenizatas buvo paruoštas taip, kaip aprašyta 1 pavyzdyje. Po to buvo pasverta 14,0 kg homogenizato ir suspausta [tabletes, sveriančias 140 mg, Manesty Batapress tipo tablečių gaminimo mašina, naudojant 8 mm diametro plokščius su briauna tablečių gaminimo štampus. Kiekviena tabletė turėjo 6,95 mg amlodipino bezilato, atitinkančio 5,0 mg amlodipino bazės.
Svarbiausi tablečių parametrai yra sekantys:
| Parametras | Rezultatai | Reikalavimai | |
| išvaizda | apvali, su briauna | apvali, su briauna | |
| spalva | beveik balta | balta arba beveik balta | |
| kvapas | bekvapis | bekvapis | |
| dydis | aukštis | 2,47-2,52 mm | 2,45 mm ± 6% (2,3-2,6 mm) |
| diametras | 8,02-8,09 mm | ~ 8 mm | |
| lūžimo paviršius | beveik baltas | baltas arba beveik baltas | |
| lūžimo jėga | 84 N (78-92) | min. 40 N | |
| vidutinis svoris | 140,1 mg | 140,0 mg ± 7,5% (129,5-150,5 mg) | |
| svorio vienodumas | min. - maks. | min.: -1,78%, 137,6 mg maks.: +3,07%, 144,4 mg | min. 18/20 vidutinis svoris ± maks. 2/20 vidutinis svoris ± 15% |
| identiškumas | HPLC | identiškas | identiškas |
| grynumas (HPLC) | bendras užterštumas | 0,08% | maks. 1% |
| oksiduotas darinys | 8,7’ - 0,08% | maks. 0,5% | |
| nežinomas po vieną | 0 | maks. 0,1% | |
| drėgmės kiekis | KF | 3,97% | maks. 6% |
| dezintegracijos laikas | 1 min. | maks. 15 min. | |
| trapumas | 0,09% | min. 1% | |
| aktyvaus ingrediento atpalaidavimas | 30’-yje 99,0% | 3O’-yje min. 80% (Q) |
Lentelės tęsinys
| aktyvaus ingrediento atpalaidavimas | 6,89 mg, 99,2% | 6,95 mg ± 5% (6,602-7,2975 mg) | |
| kiekio vienodumas | min.-maks. RSD | 97,4-101,0% 1,19 | 85-115% (susijęs su vidutiniškai 10 tablečių) RSD: maks. 6% |
| mikrobiologinis grynumas bendras aerobinis mikrobų kiekis (CFU/g) sporos+grybai (CFU g) Escherichia coli (1g) (europatogeninė žarninė lazdelė) | tinkamas tinkamas tinkamas | maks. 103/g maks. 102/g neįtrauktas |
Tabletės buvo laikomos rudame buteliuke, uždarytame polietileno dangteliu 3 ir 6 mėnesius 30°C temperatūroje, esant 60% santykinei drėgmei ir atskirai 40°C temperatūroje, esant 75% santykinei drėgmei.
Po laikymo svarbiausi parametrai buvo sekantys:
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | |||
| 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | |
| spalva | beveik balta | beveik balta | beveik balta | beveik balta |
| kvapas | bekvapis | bekvapis | bekvapis | bekvapis |
| nesuiręs aktyvus | 101,1% | 99,5% | 98,2% | 98,0% |
| ingredientas | 7,02 mg | 6,91 mg | 6,825 mg | 6,811 mg |
| dezintegravimas | T | T | T | T |
| jėga | 77 N (74-83) | 81 N (75-88) | 73 N (72-77 N) | 76 N (70-83 N) |
| drėgmės kiekis | 4,85% | 4,73% | 5,28% | 5,14% |
| trapumas | 0,00% | 0,00% | 0,03% | 0,06% |
Užterštumas (HPLC):
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | ||||
| tR(min.) | pradinis | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH |
| 2,4’ | < 0,02% | 0,08% | 0,04% | < 0,02% | < 0,02% |
| 3,6’ | < 0,02% | 0,02% | 0,09% | 0,03% | 0,03% |
| 6,3’ | < 0,02% | < 0,02% | < 0,09% | 0,03% | < 0,02% |
| 11,3’ | < 0,02% | < 0,02% | 0,03% | < 0,02% | < 0,02% |
| 13,9’ | < 0,02% | 0,02% | 0,04% | < 0,02% | < 0,02% |
| viso | 0,15% | 0,14% |
Aktyvaus ingrediento ištirpinimas (%):
Ištirpinimo aparatas: Ph. Eur. mentinis, 50 rpm ištirpinimo terpė: 900 ml 0,1 N vandenilio chloridas
| pradinis | 40°C/75% RH 3 mėnesiai | 40°C/75% RH 6 mėnesiai | |||||||
| laikas (min.) | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 |
| vidurkis % | 77,2 | 98,9 | 99,0 | 92,9 | 99,5 | 99,7 | 95,5 | 99,2 | 98,1 |
| RSD % | 14,36 | 2,14 | 1,33 | 1,66 | 2,27 | 2,59 | 1,69 | 2,03 | 1,39 |
Aukščiau pateiktų tyrimų pagrindu galima nustatyti, kad amlodipino tablečių, turinčių 5 mg aktyvaus ingrediento, pagamintų pagal išradimą tiek kokybė, tiek ir patvarumas yra pilnai patenkinami.
Pavyzdys
Tablečių, turinčių 2,5 mg amlodipino, gavimas
Tablečių, turinčių 2,5 mg amlodipino, gavimui buvo panaudota puse kiekio homogenizato, paruošto tablečių, turinčių 5 mg amlodipino, gamybai pagal 2 pavyzdį, iš 14,0 kg sveriančio homogenizato ir suspausta 70 mg sveriančios tabletės Manesty Batapress tipo tablečių gaminimo mašina, naudojant 6 mm diametro plokščius su briauna tablečių gaminimo štampus. Kiekviena tabletė turėjo 3,475 mg amlodipino bezilato, atitinkančio 2,5 mg amlodipino bazės.
Svarbiausi tablečių parametrai yra sekantys:
| Parametras | Rezultatai | Reikalavimai | |
| išvaizda | apvali, su briauna | apvali, su briauna | |
| spalva | beveik balta | balta arba beveik balta | |
| kvapas | bekvapis | bekvapis | |
| dydis | aukštis | 2,17-2,22 mm | 2,4 mm ± 6% (2,26-2,54 mm) |
| diametras | 6,00-6,01 mm | ~ 6 mm | |
| lūžimo paviršius | beveik baltas | baltas arba beveik baltas | |
| lūžimo jėga | 60 N (54-63) | min. 20 N | |
| vidutinis svoris | 69,8 mg | 70,0 mg± 10% (63,0-77,0 mg) | |
| svorio vienodumas | min. - maks. | min.: -0,86%, 69,2 mg maks.: +1,00%, 70,5 mg | min. 18/20 vidutinis svoris ± 10% maks. 2/20 vidutinė masė ± 20% |
| identiškumas | HPLC | identiškas | identiškas |
Lentelės tęsinys
| grynumas (HPLC) | bendras užterštumas | 0,11% | maks. 1% |
| oksiduotas darinys | 8,7’-0,11 | maks. 0,5% | |
| nežinomas | po vieną | 0 | maks. 0,1% |
| drėgmės kiekis | KF | 3,72% | maks. 6% |
| dezintegracijos laikas | 1 min. | maks. 15 min. | |
| trapumas | 0,0% | min. 1% | |
| aktyvaus ingrediento atpalaidavimas | 3O’-yje 98,8% | 3O’-yje min. 80% (Q) | |
| aktyvaus ingrediento kiekis | 3,435 mg, 98,86% | 3,475 mg ± 5% (3,301-3,649 mg) | |
| kiekio vienodumas | min.-maks. RSD | 99,0-102,2% 0,95 | 85-115% (susijęs vidutiniškai su 10 tablečių) RSD: maks. 6% |
| mikrobiologinis grynumas bendras aerobinis mikrobų kiekis (CFU/g) sporos+grybai (CFU g) Escherichia coli (1 g) (europatogeninė žarninė lazdelė) | tinkamas tinkamas tinkamas | maks. 103/g maks. 102/g neįtrauktas |
Tabletės buvo laikomos rudame buteliuke, uždarytame polietileno dangteliu 3 ir 6 mėnesius 30°C temperatūroje, esant 60% santykinei drėgmei ir atskirai 40°C temperatūroje, esant 75% santykinei drėgmei.
Po laikymo svarbiausi parametrai buvo sekantys:
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | |||
| 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | |
| spalva | beveik balta | beveik balta | beveik balta | beveik balta |
| kvapas | bekvapis | bekvapis | bekvapis | bekvapis |
| nesuiręs aktyvus | 99,9% | 100,2% | 97,8% | 98,2% |
| ingredientas | 3,472 mg | 3,482 mg | 3,398 mg | 3,412 mg |
| dezintegravimas | 1’ | 1’ | 1’ | 1’ |
| jėga | 55 N (51-60) | 57 N (54-61) | 53 N (51-56 N) | 55 N |
| drėgmės kiekis | 4,42% | 4,49% | 5,13% | 4,95% |
| trapumas | 0,00% | 0,00% | 0,00% | 0,08% |
Užterštumas (HPLC):
| 3 mėnesiai | 6 mėnesiai | ||||
| tR(min.) | pradinis | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH | 40°C 75% RH | 30°C 60% RH |
| 3,6’ | <0,01% | 0,02% | <0,01% | 0,03% | 0,04% |
| 8,9’ | 0,11% | 0,13% | 0,14% | 0,14% | 0,12% |
| 14,2’ | <0,01% | <0,01% | 0,05% | 0,03% | 0,06% |
| viso | 0,11% | 0,15% | 0,14% | 0,20% | 0,22% |
Aktyvaus ingrediento ištirpinimas (%):
Ištirpinimo aparatas: Ph. Eur. mentinis, 50 rpm ištirpinimo terpė: 900 ml 0,1 N vandenilio chloridas
| pradinis | 40°C/75% RH 3 mėnesiai | 40°C/75% RH 6 mėnesiai | |||||||
| laikas (min.) | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 | 5 | 15 | 30 |
| vidurkis % | 93,9 | 99,1 | 98,8 | 93,9 | 99,9 | 100,2 | 96,8 | 98,5 | 99,7 |
| RSD % | 2,37 | 0,38 | 0,60 | 4,36 | 1,42 | 1,04 | 1,28 | 1,42 | 1,32 |
Aukščiau pateiktų tyrimų pagrindu galima nustatyti, kad amlodipino tablečių, turinčių 2,5 mg aktyvaus ingrediento, pagamintų pagal išradimą tiek kokybė, tiek ir patvarumas yra pilnai patenkinami.
Claims (6)
1. Amlodipino bezilato tabletės su aktyvaus ingrediento patobulintu patvarumu ir sumažintu svoriu, turinčios mikrokristalinės celiuliozės, riebiklio ir dezintegravimo agento, besiskiriančios tuo, kad jos turi 4
- 6 masės % amlodipino bezilato, kaip aktyvaus ingrediento, kartu su 87
- 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1 - 5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido.
2. Tabletės pagal 1 punktą, besiskiriančios tuo, kad tabletės sveria 60
- 80 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 2,5 mg amlodipino bazės.
3. Tabletės pagal 1 punktą besiskiriančios tuo, kad tabletės sveria 120
- 160 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 5 mg amlodipino bazės.
4. Tabletės pagal 1 punktą besiskiriančios tuo, kad tabletės sveria 240
- 320 mg ir turi aktyvaus ingrediento kiekį, atitinkantį 10 mg amlodipino bazės.
5. Amlodipino bezilato tablečių pagal 1 punktą gamybos būdas, besiskiriantis tuo, kad jis apima 4-6 masės % amlodipino bezilato, 87 - 94 masės % mikrokristalinės celiuliozės, 1-5 masės % dezintegravimo agento, 0,5 - 1,5 masės % riebiklio, ir 0,2 - 1,0 masės % koloidinio silicio dioksido, susijusių su bendru tabletės svoriu, homogenizavimą miltelių maišymo būdu ir iš taip gauto miltelių mišinio tablečių suspaudimą.
6. Būdas pagal 5 būdą besiskiriantis tuo, kad jis apima tablečių, turinčių amlodipino bezilato kiekį, atitinkantį 2,5 mg, 5 mg arba 10 mg amlodipino bazės, iš miltelių mišinio suspaudimą.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU0105345A HU226642B1 (en) | 2001-12-17 | 2001-12-17 | Amlodipine bezylate tablets having extended stability and process for producing the same |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| LT2004062A LT2004062A (lt) | 2005-02-25 |
| LT5241B true LT5241B (lt) | 2005-07-25 |
Family
ID=90000366
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| LT2004062A LT5241B (lt) | 2001-12-17 | 2004-07-07 | Amlodipino bezilato tabletės su pagerintu patvarumu |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1458384B1 (lt) |
| AT (1) | ATE333877T1 (lt) |
| AU (1) | AU2002353242A1 (lt) |
| BG (1) | BG108807A (lt) |
| CZ (1) | CZ2004791A3 (lt) |
| DE (1) | DE60213464T2 (lt) |
| EA (1) | EA006826B1 (lt) |
| ES (1) | ES2269787T3 (lt) |
| HR (1) | HRP20040582B1 (lt) |
| HU (1) | HU226642B1 (lt) |
| LT (1) | LT5241B (lt) |
| LV (1) | LV13243B (lt) |
| PL (1) | PL370420A1 (lt) |
| RS (1) | RS54304A (lt) |
| SK (1) | SK2862004A3 (lt) |
| UA (1) | UA74968C2 (lt) |
| WO (1) | WO2003051364A1 (lt) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006059217A1 (en) * | 2004-12-01 | 2006-06-08 | Ranbaxy Laboratories Limited | Stable solid dosage forms of amlodipine besylate and processes for their preparation |
| JO3239B1 (ar) | 2008-09-22 | 2018-03-08 | Novartis Ag | تركيبات جالينية من مركبات عضوية |
| JP4954961B2 (ja) * | 2008-10-06 | 2012-06-20 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| JP5689052B2 (ja) * | 2011-12-26 | 2015-03-25 | 大日本住友製薬株式会社 | 光安定性の向上した組成物 |
| EA030466B1 (ru) | 2012-02-17 | 2018-08-31 | Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт. | Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенной стабильностью |
| PL236001B1 (pl) | 2012-12-21 | 2020-11-30 | Adamed Spolka Z Ograniczona Odpowiedzialnoscia | Złożona kompozycja farmaceutyczna zawierająca kandesartan cyleksetylu oraz amlodypinę, sposób jej wytwarzania oraz jednostkowa postać dawkowania zawierająca tę kompozycję |
| US10350171B2 (en) | 2017-07-06 | 2019-07-16 | Dexcel Ltd. | Celecoxib and amlodipine formulation and method of making the same |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB8608335D0 (en) * | 1986-04-04 | 1986-05-08 | Pfizer Ltd | Pharmaceutically acceptable salts |
| DE19857716A1 (de) * | 1998-12-15 | 2000-06-21 | Bayer Ag | Neue feste Formulierung von Metrifonat |
| WO2003032954A1 (en) * | 2001-10-17 | 2003-04-24 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Stabilized pharmaceutical formulations containing amlodipine maleate |
-
2001
- 2001-12-17 HU HU0105345A patent/HU226642B1/hu unknown
-
2002
- 2002-12-17 ES ES02788262T patent/ES2269787T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 EP EP02788262A patent/EP1458384B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2002-12-17 SK SK286-2004A patent/SK2862004A3/sk unknown
- 2002-12-17 DE DE60213464T patent/DE60213464T2/de not_active Expired - Fee Related
- 2002-12-17 PL PL02370420A patent/PL370420A1/xx not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 EA EA200400801A patent/EA006826B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2002-12-17 AU AU2002353242A patent/AU2002353242A1/en not_active Abandoned
- 2002-12-17 CZ CZ2004791A patent/CZ2004791A3/cs unknown
- 2002-12-17 UA UA20040705877A patent/UA74968C2/uk unknown
- 2002-12-17 WO PCT/HU2002/000145 patent/WO2003051364A1/en active IP Right Grant
- 2002-12-17 RS YU54304A patent/RS54304A/sr unknown
- 2002-12-17 AT AT02788262T patent/ATE333877T1/de not_active IP Right Cessation
-
2004
- 2004-06-23 HR HR20040582A patent/HRP20040582B1/xx not_active IP Right Cessation
- 2004-07-07 LT LT2004062A patent/LT5241B/lt not_active IP Right Cessation
- 2004-07-16 LV LVP-04-82A patent/LV13243B/en unknown
- 2004-07-16 BG BG108807A patent/BG108807A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| LT2004062A (lt) | 2005-02-25 |
| HU226642B1 (en) | 2009-05-28 |
| SK2862004A3 (en) | 2004-11-03 |
| RS54304A (en) | 2006-12-15 |
| HRP20040582B1 (en) | 2007-08-31 |
| UA74968C2 (en) | 2006-02-15 |
| DE60213464T2 (de) | 2007-03-01 |
| DE60213464D1 (de) | 2006-09-07 |
| ATE333877T1 (de) | 2006-08-15 |
| CZ2004791A3 (cs) | 2004-10-13 |
| BG108807A (en) | 2005-03-31 |
| WO2003051364A1 (en) | 2003-06-26 |
| HRP20040582A2 (en) | 2005-02-28 |
| HUP0105345A2 (hu) | 2003-12-29 |
| EP1458384A1 (en) | 2004-09-22 |
| PL370420A1 (en) | 2005-05-30 |
| ES2269787T3 (es) | 2007-04-01 |
| AU2002353242A1 (en) | 2003-06-30 |
| HUP0105345A3 (en) | 2007-08-28 |
| EP1458384B1 (en) | 2006-07-26 |
| LV13243B (en) | 2005-05-20 |
| EA006826B1 (ru) | 2006-04-28 |
| EA200400801A1 (ru) | 2004-12-30 |
| HUP0105345D0 (en) | 2002-02-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6333332B1 (en) | Stabilized pharmaceutical compositions containing bupropion hydrochloride | |
| CA2470668C (en) | 5ht4 partial agonist pharmaceutical compositions | |
| US6153223A (en) | Stabilized pharmaceutical compositions | |
| CA2316985C (en) | Pharmaceutical composition containing bupropion hydrochloride and an inorganic acid stabilizer | |
| US20100267693A1 (en) | Orodispersible pharmaceutical composition of ivabradine | |
| LT5241B (lt) | Amlodipino bezilato tabletės su pagerintu patvarumu | |
| US20030153617A1 (en) | Simvastatin dosage forms | |
| US20040086559A1 (en) | Pharmaceutical tablet comprising paroextine mesylate | |
| EP0266707B1 (en) | Sustained release labetalol tablet | |
| CZ290911B6 (cs) | Stabilní prostředky obsahující levosimendan a kyselinu alginovou | |
| US20060030581A1 (en) | Mannitol formulation for integrin receptor antagonist | |
| US20070281000A1 (en) | Stable formulation comprising moisture sensitive drug/s and manufacturing procedure thereof | |
| US20030229101A1 (en) | Tablets comprising ciprofloxacin hydrochloride |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM9A | Lapsed patents |
Effective date: 20071217 |