DE3441308A1

DE3441308A1 - Wirkstofffreie matrixbildende granalien, geeignet zur herstellung von pharmazeutischen praeparaten, insbesondere tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzoegerter wirkstoffabgabe, und pharmazeutische praeparate, insbesondere tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzoegerter wirkstoffabgabe sowie verfahren zur herstellung derselben

Info

Publication number: DE3441308A1
Application number: DE19843441308
Authority: DE
Inventors: Dénes Bezzegh; geb. Baumgartner Ilona Bór; Pál Dr. Fekete; geb. Köhalmi Erzsébet Budapest Fellner; Zoltán Dipl.-Chem. Tóth
Original assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Current assignee: Egyt Gyogyszervegyeszeti Gyar
Priority date: 1983-11-11
Filing date: 1984-11-12
Publication date: 1985-05-23
Anticipated expiration: 2004-11-13
Also published as: HUT34892A; FI78614B; JPS60222413A; UA5328A1; GB2149413B; NL8403447A; GB8428369D0; DE3441308C2; FI844405L; SU1577684A3; US4647599A; CH665124A5; BE901007A; JPH0751497B2; SE8405615D0; FI78614C; ATA355084A; FR2554717A1; FI844405A0; SE8405615L

Description

DR. STEPHAN G. BESZiDES 8060 DACHAU BEI MDNCHEN

PATENTANWALT » Postfach nee TTIIi: 101265

ZUGELASSENER VERTRETER MDNCHENER STRASSE 8OA

AUCH BEIM EUROPÄISCHEN PATENTAMT _o . . ■

o44 I oOo

PROFESSIONAL REPRESENTATIVE ALSO

BEFORE THE EUROPEAN PATENT OFFICE Bundesrepublik Deutschland

TELEPHON: DACHAU 081 31/4371 TELEX: 527537 bepat d

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p 2 079

Patentansprüche und Beschreibung zur Patentanmeldung

EGIT SYOGIoZEH7EGi33ΖΞΤΙ GlA?, Budapest, Ungarn

betreffend

'A'irkstoff freie matrixbildende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe, und pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe sowie Verfahren zur Herstellung derselben

BeSchreibung

Die Erfindung betrifft wirkstofffreie matrixbildende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoff abgabe, und pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mir geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe, sowie ein Verfahren zur Herstellung derselben.

Die Tabletten dee hydrophilen Matrix-Typs mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe beziehungsweise -herauslösung stellen eine wichtige Gruppe der pharmazeutischen Präparate mit geregelter Wirkstoffabgabe dar. Bei den einfachen und eine weniger einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleistenden Vertretern solcher Präparate werden als Matrixstoff wasserlösliche hochmolekulare polymere Substanzen beziehungsweise Gemische derselben verwendet. In der US-Patentschrift 3 362 881 wird unter anderen die Verwendung von Natriumcarboxymethylcellulose und Polyacrylsäure beschrieben. In den US-Patentschriften 3 590 117 und 3 870 790 ist die Verwendung von Cellulosederivaten (i|ydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Äthylcellulose, Carboxymethylcellulose und deren Mischungen) beschrieben.

Eine einheitlichere Wirkstoffabgabe kann mit solchen Präparaten, welche als Matrix an sich wasserlösliche, jedoch in wäßrigen Medien zusammen einen gummiartigen Komplex bildende unlösliche Polymere enthalten, erreicht werden. Derartige Präparate sind in den US-Patentschriften 3 4-58 622 und 3 63-4- 584 beschrieben. Im matrixbildenden Komplex wird als "saurer" Bestandteil mit Polyallylsaccharose vernetzte Polyacrylsäure, das heißt ein Carboxyvinyl-

polymer beziehungsweise Carboxypolymethylen, verwendet. Die Hera bei lung dieser Polymere ist in der US-Patentschrif t 2 909 4-62 beschrieben und sie sind unter den Handelsnamen Garbopol® 934-, Carbopol®94-0 und Carbopol^W der Firma B* F. Goodrich Chemical Co. handelsüblich. Als "basischer" Bestandteil, welcher mit dem obigen "sauren" Bestandteil einen in wäßrigen Medien unlöslichen Komplex bildet, werden nach der US-Patentschrift 3 458 622 die Polyvinylpyrrolidone Vinylpyrrolidonhomopolymere und nach der US-Patentschrift 3 634- 584- Polyoxyäthylenpolymere verwendet.

Die auf der obigen Komplexbildung beruhenden Matrixtabletten sind den "einfachen" hydrophilen Matrixtabletten in der Hinsicht überlegen, daß diese eine vom pH-Wert des wäßrigen Mediums beziehungsweise in vivo des Magen/Darm- -Traktes unabhängige, einheitliche Wirkstoffabgabe gewährleisten. Das bei der 7/irkst off abgabe der hydrophilen Matrixtabletten beobachtete Problem, daß die das Herauslösen des Wirkstoffes verlangsamende Matrix beim Eindringen des herauslösenden Mediums in die Tablette gebildet wird und daher am Anfang die Geschwindigkeit des Herauslösens des Wirkstoffes verhältnismäßig groß (in der ersten Stunde über 4-0%) ist, liegt jedoch auch bei diesen vor.

Nach der ungarischen Patentschrift 175 54-0 wird dieses Problem in der Weise behoben, daß die Tabletten mit einem aus einem Gemisch von wasserlöslichen und wasserunlöslichen Polymeren bestehenden Überzug versehen werden. Dieser Überzug wird in wäßrigen Medien nur langsam gelöst, verhält sich bis zu seinem Lösen als semipermeable Membran und läßt nur das Wasser zum Matrixmaterial durch, verhindert jedoch das Herauslösen des Wirkstoffes. Dadurch verlangsamt die Barrierenwirkung des Pilmüberzuges das Herauslösen des Wirkstoffes, bis der Komplex gebildet wird.

Das schwerste Problem des auf einer Komplexbildung beruhenden Herstellungsverfahrens der hydrophilen Matrixtabletten besteht in der Herstellung von Granalien mit einer geeigneten Teilchengröße und einer guten Tablettierbarkeit. Nach den bekannten Verfahren werden die wirkstoffhaltigen Matrixgranalien am vorteilhaftesten nach dem trockenen Granulierungsverfahren hergestellt. Nach diesem Verfahren werden die komplexbildenden polymeren Substanzen, die Wirkstoffe und die gegebenenfalls eingesetzten weiteren Hilfssboffe in Pulverform vermischt, durch Pressen und Brikettieren verdichtet und schließlich durch Mahlen in Granalien überführt.

Zwar ist in der ungarischen Patentschrift 175 54Ό so wie in der US-Patentschrift 3 4-58 622 das Naßgranulieren erwähnt, in der ersteren ist jedoch ausdrücklich darauf hingewiesen, daß das Naßgranulieren nicht vorteilhaft ist. Das in der pharmazeutischen Industrie am meisten verbreitet verwendete Naßgranulierverfahren ist also zur Herstellung von Matrixgranalien nicht gut geeignet. Nach diesem Verfahren wird das Pulvergemisch, welches die Bestandteile des Matrixmateriales, den Wirkstoff und gegebenenfalls weitere Hilfsstoffe enthält, mit der Granulierflüssigkeit, zum Beispiel Methylenchlorid, Chloroform, Dichloräthan, Trichloräthylen, Äthanol oder Isopropanol oder einer Hilfsstoffe, wie Äthylcellulose oder Schellack, enthaltenden Lösung dieser Lösungsmittel, zusammengeknetet, auf einem geeigneten Sieb dispergiert, getrocknet und wieder gesiebt. Dieses Verfahren ist mit der Schwierigkeit verbunden, daß der auch beim Kneten mit Alkohol gebildete Komplex das Dispergieren des Aggregats (Pressen durch das Sieb) erheblich erschwert beziehungsweise unmöglich macht. Bei der Verwendung von Chlor gebunden enthaltenen Lösungsmitteln wird zwar während des Knetens kein Komplex gebildet, dieses Verfahren ist jedoch im Hinblick auf Umweltschutz und Arbeitshygiene sehr nachteilig.

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Ein weiterer Nachteil der als "basischen" Bestandteil ein Vinylpyrrolidonhomopolymer enthaltenden hydrophilen Matrixtabletten besteht darin, daß wegen der stark hygroskopischen Eigenschaften der Vinylpyrrolidonhomopolymere die Lagerfähigkeit der Tabletten bei einer höheren Feuchte (relative Feuchte über 75%) unbefriedigend ist, da unter solchen Bedingungen die Oberfläche der Tabletten klebrig und unästhetisch wird.

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, unter Behebung der Nachteile der auf Komplexbildung beruhenden hydrophilen Matrixtabletten beziehungsweise Verfahren zu ihrer Herstellung wirkstofffreie matrixbildende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoff abgabe , und pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoffabgabe mit einem Wirkstoffgehalt von nicht mehr als 800 mg/g, bei welchen, gegebenenfalls aus den wirkstofffreien matrixbildenden Granalien hergestellten, pharmazeutischen Präparaten durch herabgesetztes tferauslösen des beziehungsweise der ','/irkstoffe[s] in der ersten Stunde dieses gleichmäßiger und ferner die Lagerfähigkeit auch in Räumen mit höherer relativer Feuchte besser ist, sowie ein Verfahren zur Herstellung dieser Granalien beziehungsweise pharmazeutischen Präparate, insbesondere Tabletten, dessen Durchführung durch in der Technik verbreitet verwendetes Naßgranulieren gut und sicher auch im Betriebsmaßstab zu bewerkstelligen ist, zu schaffen.

Das Obige wurde überraschenderweise durch die Erfindung erreicht.

Es wurde nämlich nun überraschenderweise festgestellt, daß Matrixtabletten mit wesentlich besseren Eigenschaften auch im Betriebsmaßstab günstig hergestellt werden können,

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3U1308

wenn eine Matrix, welche als "saure[n]" Bestandteil(e) 1 oder mehr mit Polyallylsaccharose vernetztets] Acrylsäurepolymere e) , wie ein mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5»8 Ally!gruppen je Molekül Saccharose [Typ Carbopol 934]ι und als "basische [n]" 3estandteil(e) 1 oder mehr Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(e) enthält, verwendet wird und das Granulieren als Naßgranulieren, vorzugsweise Wirbelschichtgranulieren, in einer solchen alkanolischen Lösung, welche 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Lösungen unlösliche Komplexe bildende[s] Polymer(e) beziehungsweise "basische[n]" Bestandteil(e) und fettartige Substanz(en) enthält, durchgeführt wird.

Dabei kann das Naßgranulieren der Pul Vermischung der komplexbildenden Polymere auch mit Pulvermischungen, welche neben den matrixbildenden Stoffen keinen Wirkstoff und/oder keinen inerten Träger- beziehungsweise Füllstoff enthalten, durchgeführt werden.

Gegenstand der Erfindung sind daher wirkstofffreie matrixbildende Granalien (beziehungsweise Placebogranalien), geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wizkstoffabgabe, und pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mit geregelter bezishingsweise verzögerter Wirkstoffäbgabe mit einen Winkstoffgehalb von nicht mehr als 800 mg/g mit einem Gehalt an einem Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere^ in Gewichtsverhältnissen von 5 : 1 bis 1 : 5» in doa pharaazeufcLscfam Präparaten in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des jeweiligen pharinaasutischai Präparates, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr Wirkstoff(en) und/oder inerten Träger(n) und/oder Füllstoff(en), und ferner an Granuliastcffai und gggdaiaifalls 1 ocfer mehr Hilfsstofffai), insbesondere Tablebtierhilfsstoff(en), welche dadurch gekennzeichnet sind, daß das beziehungsweise die Vinylpyrrolidonpolymer(e) [ein] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(e) ist beziehungs-

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weise sind sowie als Granulierstoffe 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymereen) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende[s] Polymer(e) und fettartige Substanz(en) vorliegen.

Vorzugsweise enthalten die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, wie Tabletten, das Gemisch ven 1 oder mehr Vinylpyrrolidon/Vinylacetat- -Copolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere en) in Mengenanteilen von mindestens 15 Gew.-%, insbesondere 30 bis 90 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, wie der Tablette.

Es ist auch bevorzugt, daß das Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Gopolymer ein solches aus 50 bis 70%, insbesondere Vinylpyrrolidoneinheiten und 50 bis 50%, insbesondere Vinylacetateinheiten ist. Der für den Polymerisationsgrad charakteristische Κ-7/ert beträgt insbesondere etwa Als solche Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere haben sich Plasdon^VA 630 der Firma GAF sowie Kollidon^ VA 64- und Luviskol^ VA 64 der Firma BASF als besonders vorteilhaft erwiesen.

Die Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere können auch als mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende[s] Polymer(e) oder anders ausgedrückt "basischer" Bestandteil (Bindemittel) der Granulierstoffe dienen. Zu diesem Zweck können jedoch auch die folgenden Produkte eingesetzt werden: PoIyoxyäthylene (Polyäthylenglykole), wie CarbowaxS^, Polyvinylpyrrolidon (Vinylpyrrolidonhomopolymer), Hydroxyalkylcellulosen beziehungsweise Hydroxyalkylalkylcellulosen, zum

Cr)

Beispiel Hydroxypropylcellulosen, wieKlucel ^ LF, Hydroxypropylmethylcellulosen, wie Methocelvv E50, und Hydroxy-

äthylcellulosen, wie

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Vorzugsweise ist beziehungsweise sind das beziehungsweise die mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymere en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende(n) PoIymer(e) 1 oder mehr Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-CopolymerCe) und/oder Polyoxyäthylen(e). Es ist auch bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis des beziehungsweise der mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymere en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Polymers beziehungsweise Polymere zum Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) 0,5 : 100 bis 1:1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, beträgt beziehungsweise in dsn phHnna m rhiHrh^ Präparaten das bezJsbtig^wgise die mit dem beziehungs — weise den Acrylsäurepolymereen) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildendeen) Polymere) in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 8 Gew.-%, ganz besonders 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Tablette, vorliegt beziehungsweise vorliegen.

Zweckmäßig ist beziehungsweise sind die fettartigeen) Substanzeen) [ein] Lipidee) und/oder Lipoid(e) .So'kannbeziehungsweise können sie [edniel] in AJkamlen mit 1 bis 5 KnKlpnstnPfatnm(en) ausreichend lösliches, lösliche beziehungsweise löslicher Fettee), Fettsäuren), Fetbalkohoiee) und/oder Ester von Fettsäuren mit Alkoholen mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomeen), zum Beispiel hydriertes Ricinusöl, Stearinsäure, Gety!alkohol, Cetylstearylalkohol und/oder Isopropylpalmitat, sein.

Vorzugsweise ist beziehungsweise sind die fettartigeen) Substanzeen) Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol. Es ist auch bevorzugt, daß das Gewichtsverhältnis der fettartigeen) Substanzeen) zum Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymereen) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymereen) 0,5 : 100 bis 1:1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 1QO,

oeträgt beziehungSAeise in den phamazeufcLsciien Präparaten die fettartig(n) Substanz(en) in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, insbesondere 1 bis 8 Gew.-%, ganz besonders 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, vorliegt beziehungsweise vorliegen.

Vorzugsweise beträgt das Gewichtsverhältnis des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers beziehungsweise der Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, das heißt des beziehungsweise der "basischen" Bestandteile[s], zu dem beziehungsweise den mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en), das heißt zu dem beziehungsweise den "sauren" ßestandteil(en) 3 : 1 bis 1:3, insbesondere 2 : 1 bis 1 : 2, ganz besonders 1:1.

Der beziehungsweise die in den erfindungsgemäßen Granalien beziäaungaveise pharmazeutiscbaa Präparaten neben dem bezäshtngsweise den 7;irkstoff (en), dem beziehungsweise den komplexbildenden Polymer(en) und den Granuliersubstanzen gegebenenfalls enthaltene[n] inerte[n] Träger und Füllstoff(e) kann beziehungsweise können [ein] solche[r], welche[r] in der Hasteilung von pharmazeutischen Präparaten, wie in der Tablettenherstellung, üblich ist beziehungsweise sind, sein und vorteilhaft in Mengen bis 79 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, wie der Tablette, vorliegen. Der beziehungsweise die Träger beziehungsweise Füllstoff(e) kann beziehungsweise können vorteilhaft Milchsäure, mikrokristalline Cellulose und/oder 1 oder mehr Polyvinylbutyrale), beispielsweise Mowital® B 3OT, sein, wobei die letzten beiden bevorzugt sind.

Das Gesamtgewicht der fertigen Tabletten beträgt zweckmäßig höchstens 1 g. Der besseren Verzehrbarkeit halber sind Jedoch Tabletten mit einem Gewicht unter 0,75 S bevorzugt.

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In den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten, wie Tabletten, tämen die verschiedensten peroral verabreicäibsErai Wirkstoffe enthalten sein. Die genaue Zusammensetzung derselben hängt von verschiedenen Faktoren, wie Wirkstoffdosis und physikalischen Eigenschaften des /Wirkstoffes, ab, deren Bestimmung bereitet jedoch keine Schwierigkeiten und bedarf nur einiger Eoutineversuche.

Einige Beispiele für Wirkstoffe, welche in den erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparaten enthalten sein können, sind wie folgt:

Nitroglycerin, N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2'-yl]-N' ,N¹- -di-[methyl]-äthylendiamin {chlorpyramin}, Pyridin-2-carbonsäure-[4·'-(benzyl)-piperazid] iTrelibetl, N-o<-(Benzyl- -carbamoyl-äthyl)-isonicotinsäurehydrazid, (±)-1-[Isopropylamino]-3-[ρ—ζ2'-(methoxy)-äthyl)-phenoxy]-propan-2-ol, 5-[3^f-(Dimethylamino)-2'-(methyl)-propyl]-10,11-dihydro[5H]dibenz[b,f]azepin, 2-[Methylthio]-10-[2-<1'-(methyl ) -piper id-2'-yl^-äthyl]-phenothiazin, 3-(1O¹,11'-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-N,K-di- -(methyl)-propylamin <f 5—C 3'-Dimethylamine)-propyl·]- -10 ,11-dihydro[ 5H] dibenz[b,f]azepin^>- * Imipramin j , 2,4-Di-[ amino ] -5-[ 3Aj 5-tri-( me thoxy ) -ben zy 1] -pyrimidin, 2-[Äthylthio]-10-[3-<4'-(methyl)-piperazin-1'-yl)-propyl]- -phenothiazin, 1-[3' ,5^l-Di-(hydroxy)-phenyl]-2-[tert.- -butylamino]-äthanol, 1-[Methyl]-2-[2'-<=(-(methyl)-p- -( chlor) -b en zhydryloxy>-äthyl] -pyrrolidin -[i-Methyl-[2- -(3-methyl-p-chlor-benzhydryloxy)-äthyl]-pyrrolidin}, N,N-Di-[methyl]-3-[(1 ^l-<'phenylmethyi)-cycloheptyl)-oxy]-propanamin [ßencyclan], 1-[1 'H-Indol-^'-yloxy]-3-[1''- -(methyl)-äthyl]-amino-propan-2-ol, N-[Cyclohexyl]-^-(methyl) -[2^f-(amino)-3',5"-di-(brom)-benzyl]-amin (2*-[Amino]- -3' ,5^l-<ii-[brom]-N-[cyclohexyl]-N-[methyl]-benzol-methanamin^> {ßromhexin}, 3-[Aminosulfonyl]-4-[chlor]-N-[2',6'- -di-(methyl)-piperidin-1'-yl]-benzamid, N,N-Di-[methyl]- -3-[dibenzo[c,d]-1',4^l-cycloheptadien-5'-yliden]-propyl-

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- 16 amin, [^-(Meth.yl)-2-(n-propyl)-trimeth7len]-dicarbamat,

-4-[methyl]-5H-2,3-benzodiazepin, Acetylsalicylsäure, 4-[Hydroxy]-acetanilid, Chinidinsulfat, Eisensulfat, 1,3-Di-(methyl) -xanthin £ Theophyllin] und (-)-3-[3> ,4-·- -Di-(hydroxy)-phenyl]-2-[methyl]-alanin.

Bevorzugt ist in den erfindungs gemäße η pharmazeutischen Präparaten der beziebungsveise ein Wirkstoff N-Γρ-(Chlor)-benzylJ-N- -(pyrid-2·^f-yl)-N^!,N^I-di-[methyl]-äthylendiamin (Chlorpyramin}, Nitroglycerin, N,N-Di-[methyl]-3-[(i '-p-<phenylmethyl^-cycloheptyl)-oxy]-propanamin -^Bencyclan^ und/oder Pyridin-2-carbonsäure-[V-(benzyl)-piperazid].

Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Granalien beziehungsweise pharmazeutischen Präparate durch iMgranulieren, vorzugsweise Wirbelschichtgranulieren ^Fluidisationsgranulieren] , insbesondere /Virbelschichtsprühgranulieren, unter Verwendung eines Gemisches aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) in Gewichtsverhältnissen von 5 : 1 bis 1:5, die Herstellung der pharmazeutischen Präparate betreffend in einer Nfenge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, gegebenenfalls zusanmen mit 1 oder mehr inerten Träger(n) und/oder Füllstoff(en), und ferner einer Granulierlösung mit einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder eintun Gemisch von solchen als Lösungsmittel sowie gegebenenfalls von 1 oder mehr Wirkstoff(en), der beziehungsweise die, gegebenenfalls mit einer zuzusetzenden Substanz vermischt, gegebenenfalls zum Gemisch aus Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten! beziehungsweise ve netzten Acrylsäurepolyraer(en), zur Granulierlösung und/oder zu den Granalien zugegeben wird beziehungsweise werden, und gegebenenfalls .Verarbeiten, insbesondere Tablettieren, unter Verwendung von 1 oder mehr Hilfsstoff(en),

insbesondere Tablettierhilfsstoff(en), welches

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dadurch gekennzeichnet ist, daß als Vinylpyrrolidonpolymer(e) [ein] Vinylpyrrolidon/Vinylacefcat-CopolymerCe) verwendet wird beziehungsweise werden und als Granulierlösung eine mit einem Gehalt an 1 oder mehr mit dem "beziehungsweise den Acrylsäurepolymere en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Polymer(en) und fettartigen Substanz(en) in Lösung im Alkanol beziehungsweise Alkanolgemisch eingesetzt wird.

Die oben in Bezug auf die erfindungsgemäßen Granalien und pharmazeutischen Präparate angegebenen bevorzugten Materialien und Mengen derselben gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahr ren.

Als als Lösungsmittel der Granulierlösung dienendes Alkanol ist beziehungsweise sind Isopropanol und/oder Äthanol bevorzugt, insbesondere das erstere.

Besonders bevorzugt wird als Granulierlösung eine Lösung von 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Polymer(en) in Gewichtsverhältnissen desselben beziehungsweise derselben zum Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere en) von 0,5 : 100 bis 1:1, insbesondere 1 : 100 bis 15 : 100, ganz besonders 3 : 100 bis 8 : 100, beziehungsweise die Herstellung der pharmazeutischen Präparate betreffend in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-!, insbesondere 1 bis 8 Gew.-%, ganz besonders 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, und fettartige(n) Si>stanzCen), in Gewichtsverhältnissen derselben zum Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymereen) von 0,5 : 100 bis 1:1, insbesondere 1 : 100 bis 15 "· 100, ganz besonders

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3 : 100 bis 8 : 100, beziehungsweise die Herstellung der riraimazarüschen Präparate betreffend in Nfengen ναι 0,5 bis 10 Gew. -I, insbesondere 1 bis 8 Gew.-%, ganz besonders 2 bis 6 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, in Isopropanol verwendet.

Es ist wichtig, daß die alkanolische Granulierlösung neben dem beziehungsweise den mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymere en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Polymer(en) beziehungsweise "basischen" komplexbildenden Bestandteil(en) zwecks "Verbesserung der Granulierbarkeit auch die fettartige(n) Substanz(en) enthält. Zur Förderung des Lösens der fettartigen Substanz(en) kann die Granulierlösung gelegentlich auf 4-0 bis 60⁰C erwärmt werden.

Die erfindungsgemäß erreichten Vorteile, nämlich einheitlichere Wirkstoffabgabe, sichere Anwendbarkeit des Naßgranulierverfahrens auch im Betriebsmaßstab und bessere Lagerfähigkeit, lassen sich ohne Festlegung darauf wie folgt erklären.

Die einheitlichere Wirkstoffabgabe, das heißt die herabgesetzte Geschwindigkeit des Herauslösens des beziehungsweise der Wirkstoffe[s] am Anfang, wird wahrscheinlich dadurch erreicht, daß das Granulieren mit einer 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymere en) oder anders ausgedrückt "sauren" Polymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Kmplexe bildende[s] Polymer(e) beziehungsweise "basiache[s] Polymer(e) enthaltenden Lösung durchgeführt wird und dadurch während des Granulierens ein aus dem beziehungsweise den letzteren Polymer(en) bestehender, auch die Teilchen des beziehungsweise der "sauren" Polymerbestandteile[s] überziehender Film gebildet wird,

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welcher unter Einwirkung des den beziehungsweise die Wirkstoff (e) herauslösenden Mediums schneller in Lösung geht .und mit der Oberflächenschicht der Teilchen des beziehungsweise der "sauren" Bestandteile[s] schneller und einheitlicher reagiert, als wenn die Polymerteilchen der beiden Matrixbildner nur als eine physikalische Mischung in der Matrix zugegen wären.

Die günstigere Lagerfähigkeit ist wahrscheinlich der Wirkung des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers zuzuschreiben. Dieses Copolymer hat eine wesentlich geringere Hygroskopizität als das bisher in erster Linie verwendete Vinylpyrrolidonhomopolymer und daher können die erfindungsgemäßen Tabletten auch in Räumen mit höherer relativer Feuchte gelagert werden. So beträgt nach den Mitteilungen der Herstellerfirma BASF, insbesondere "Technisches Merkblatt", Luviskol VA-Marken, Badische Anilin und Sodafabrik AG, Juni 1972, die 7/asseraufnahmekapazität der Vinylpyrrolidonhomopolymer e bei einer relativen Feuchte von 75% etwa 28%, während der entsprechende Wert eines 60% Viny!pyrrolidone inheiten und 4-0% Vinylacetateinheiten enthaltenden Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers (Luviskol VA 64) nur 17% beträgt. Bei einer relativen Feuchte von 90% betragen die entsprechenden Werte 60% beziehungsweise 38%.

Die günstigen hygroskopischen Eigenschaften der erfindungsgemäßen matrixbildenden Granalien und pharmazeufischen Präparate wurden durch die folgenden Vergleichsversuche nachgewiesen. In diesen wurde die Feuchtigkeitsaufnahme der ein Vinylpyrrolidonhomopolymer beziehungsweise ein Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer mit 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten [Luviskol VA 64] enthaltenden Matrixmaterialien beziehungsweise Präparate miteinander verglichen.

Die nach Beispiel 5 hergestellten Matrixgranalien

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3AA 1 308

wurden als solche beziehungsweise auf die im Beispiel 5 angegebene V/eise mit Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker zu Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm und einem Gewicht von 80 mg gepreßt. Nach der Bestimmung der Trocknungsverluste wurden die Tabletten in einem offenen Gefäß in einen Saum mit einer relativen Feuchte von 75% beziehungsweise 90% gelegt. Die Gewichtszunahme der Tabletten wurde so lange gemessen, bis sich das Gleichgewicht des Feuchtigkeitsgehaltes einstellte. Die erhaltenen Ergebnisse sind in den folgenden Tabellen 1 und 2 zusammengestellt.

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Tabelle 1

Aus Matrixgranalien gepreßte Tabletten
Messung des Trocknungsverlustes: 105°C, 2 Stunden

	Ausgangswert	Gleichgewichtswert des	75%	90%	i	19,8%
	des Feuchtig	Feuchtigkeitsgehaltes
Matrix	keitsgehaltes	bei		i
		einer relativen Feuchte
		von	13,4%
			22,7%
I Das Vinylpyrrolidon/Vinyl-
i acetat-Copolymer mit 60%
Vinylpyrrolidoneinheiten
und 40% Vinylacetatein-	3,8%	17,3%
heiten [Luviskol VA 64]
enthaltende Matrix
■Terf indungsgemäß \
Das Vinylpyrrolidonhomopo-
lymer enthaltende Matrix	7 ,4%
AVergleichsversuchl

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CO ■O·

GJ CD OO

- 22 Tabelle 2

Nitroglycerintablette
Messung des Trocknungsverlustes: 8O⁰C, 5 Stunden

	Ausgangswert	Gleichgewichtswert des	75%	90%
	des Feuchtig	Feuchtigkeitsgehaltes
Witroglycerintablette	keitsgehaltes	bei
		einer relativen Feuchte
		von	7,8%	11,5%

Unter Verwendung der das Vinyl-
pyrrolidon/Vinylacetat-Copoly-
mer mit 60% Vinylpyrrolidonein-
heiten und 40% Vinylacetatein-	2,1%
heiten [Luviskol VA 64-] enthal		9,1%	14,2
tenden Matrix hergestellt
jerfindungsgemäß}
Unter Verwendung der das Vinyl-
pyrrolidonhomopolymer enthal	~7 O/l/
tenden Matrix hergestellt	5,8%
] Vergleichsversuch.}

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GO CD OO

Die günstige Anwendbarkeit des Naßgranulierens. auch im Betriebsmaßstab ist wahrscheinlich ebenfalls der Verwendung des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers und der Gegenwart des beziehungsweise der in der Granulierlösung gelösten mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Folymers beziehungsweise Polymere beziehungsweise "basischen" komplexbildenden Folymers beziehungsweise Polymere und fettartigen Substanz(en) zuzuschreiben. Die unter Einwirkung der Granulierflüssigkeit stattfindende Komplexbildung wird nämlich im Vergleich zum Fall, daß [ein] Vinylpyrrolidonhomopolymer(e) statt des Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers beziehungsweise der Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere [ein] komplexbildende[r] Bestandteile) in der Matrix ist beziehungsweise sind, verlangsamt. Dadurch wird beim durch Kneten durchgeführten Granulieren das Sieben des feuchten Aggregates einfacher und im Falle des Wirbelschichtsprühgranulierens kann die Bildung der zu großen Teilchen (einige cm großen Teilchen) vermieden werden.

Aus den nach einer Ausführungsform der Erfindung vorgesehenen wirkstofffreien matrixbildenden Granalien können durch Zugabe von pulverförmigen Wirkstoffen für eine niedrige therapeutische Dosis (unter 100 mg) pharmazeutische Präparate, wLe Tabletten, mit geregelter und verzögerter Wirkstoffabgabe einfach hergestellt werden.

Auch diese wirkstofffreien matrixbildenden Granalien können neben dem beziehungsweise den Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(en) und dem beziehungsweise den mit Polyallyl saccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en), das heißt neben den "basischen" und "sauren" Bestandteilen, 1 oder mehr inerte[n] Träger beziehungsweise Füllstoff(e) und/oder pharmazeutisch^n] Hilfsstoff(e), wie Tablettierungshilfsstoff (e) , enthalten. Diese Stoffe können die Löslichkeit in wäßrigen Medien, den hydrophilen beziehungsweise hydrophoben Charakter und die verzögernde Wirkung der Matrixgranalien beeinflussen.

Die Herstellung und Anwendung der wirkstofffreien Matrixgranalien ist mit dem Vorteil verbunden, daß die wirkstoff freien Matrixgranalien als retardierender Hilfsstoff auch im Betriebsmaßstab kontinuierlich, hergestellt und zur Verfügung gestellt werden können und dadurch bei den zur Erzeugung erforderlichen Wirbelschichtgranuliervorrichtungen die Produktionsausfälle, welche sonst beim Übergang von einer Fabrikation zur anderen entstehen können, beseitigt werden können.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate, wie Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkst off abgabe haben im Vergleich zu den bekannten pharmazeutischen Präparaten zusammengefaßt die folgenden Vorteile:

a) Einfachere Wirkstoffabgabe.

b) Geringere Hygroskopizität.

c) Keine Aggregation der verwendeten Polymere.

Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. In diesen wird die günstige Wirkung des beziehungsweise der in der Granulierlösung gelösten mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymere en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Polymers beziehungsweise Ebtyneie beziehungsweise "basischen" komplexbildercien Fblyners beziehungsweise Folgere auf die (L-schwindigkeit des Herauslösens des beziehungsweise der 7/irkstoffe[s] durch Vergleichsversuche nachgewiesen. L·i_e allgemeine Anwendbarkeit der Erfindung wird in ihnen Hn Hand von verschiedene Wirkstoffe, und zwar

- 25 -

N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2''-Jl]-N',N¹-di-[methyl] -äthylendiamin ^Chlorpyraminj,

Nitroglycerin,

3-[(1'-<3enzyl)-cycloheptyl)-oxy]-N,N-di-[methyl]- -propylamin beziehungsweise N,N-Di-[methyl]-3-[(i'- -p-<phenylmethyl)>-cycloheptyl)-oxy]-propananiin ■[Bencyclanlr,

Pyridin-2-carbonsäure-[4-' -(benzyl) -piperazid] · {Trelibet},

Eisensulfat,

3-(10' ,11'-Dihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5·-yl)- -N,N-di-(methyl)-propylamin flmipramim <(Melipramin>

1,3-Di-(methyl)-xanthin !Theophyllin",

enthaltenden Präparaten und wirkstofffreien Präparaten veranschaulicht.

- 26 -

- 26 Beispiel 1 und Vergleichsbeispiele A und B

Herstellung von als Wirkstoff N-[p-(Chlor)- -benzyl]-N-[pyrid-2''-yl]-N^f,N¹-di-[methyl]- -äthylendiaminhydrochlorid \ Chlorpyraminhydrochloride enthaltenden Tabletten

Es wurden in den Behälter einer Wirbelschichtsprüngranulierungsvorrichtung (Typ Glatt WSG 1) die folgenden Substanzen eingewogen:

g N-[p-(Chlor)-benzyl]-N-[pyrid-2' ^f-

-IT¹ ,N'-di-fmethyll-äthylendiaminhydrochlorid {ChIorpyraminhydrοChlorid\

g Mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Saccharose £carbopol 93^}

350 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 (jLuviskol "VA 64}

Das Granulieren wurde unter Verwendung der in der folgenden tabelle 3 zusammengestellten Granulierlösungen durchgeführt.

- 27 -

*) Carbowax 6000

*·) Klucel LF

- 27 -

Tabelle 3

Bestandteil	Beispiel 1 (erfindungs- gemäß)	Vergleich A	sbeispiele B
Isopropanol	600 ml	600 ml	600 ml
Stearinsäure	50 g	50 g	-
Polyathylenglykol ♦)	50 g	-	-
Hydroxypropylcellulose **)	50 g	-	-

CjO O OD

- 28 -

■ Das Granulieren wurde unter den folgenden Bedingungen durchgeführt:

Temperatur der zum Aufwirbeln verwendeten Luft: ^

Einführungsgeschwindigkeit

der Granulierflüssigkeit: ^{25 ml}/Minute.

Sprühdruck: 0,5 Bar.

Im Vergleichsbeispiel B gelang es nicht, zu einer Weiterverarbeitung geeignete Granalien herzustellen, weil beim Einsprühen des Isopropanoles keine Granalien mit einer Teilchengröße von einigen Zehntel mm, sondern Aggregate mit Teilchengrößen von einigen cm entstanden. Den nach dem Beispiel 1 und dem Vergleichsbeispiel A erhaltenen Granalien wurden 1 Gew.-7ο Ldagnesiumstearat und 2 Gew.-% Talk zugemischt und aus dem erhaltenen Homogenisat wurden in einer Exzentertablettiermaschine (Fette EXI: mit einem fiand versehenes flaches Freßwerkzeug, Durchmesser 8 mm) mit einer Preßkraft von 1 500 N Tabletten (Gewicht: 0,17 g, >Urkstoffgehalt: 75 mg) gepreßt.

Das Herauslösen des Wirkstoffes wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat gemäß USP XX unter Verwendung einer 0,1 η Salzsäurelösung bei 37 C bestimmt. In den Herauslösebehälter des Apparates wurden 700 ml der herauslösenden Flüssigkeit gefüllt. In den Herauslösekorb wurden 6 Tabletten gelegt. Der Herauslösekorb wurde in der Herauslöseflüssigkeit auf die übliche Weise bewegt. Der Flüssigkeit wurden stündlich Proben entnommen, deren //irkstoffgehalt spekfcrophotomefcrisch bestimmt wurde.

Die erhaltenen Wirkstoffherauslöseergebnisse sind in der

folgenden Tabelle 4- zusammengestellt.

- 29 -

- 29 -Tabelle 4

Herauslösezeit in Stunden	Herausgelöstes N-[p-(Ct -2 · ■ -yl ] -N · ,N ■ -di-[mett chlorid {Chloi in Beispiel 1 (erfindungsgemäß)	ilor)-benzyl]-N-[pyrid- iyl]-äthylendiaminhydro- 'pyraminhydrochloridj 1 Vergieichsbeispiel A
1	23,8 Gew.-%	38,8 Gew.-%
2	41,0 Gew.-%	60,9 Gew.-%
3	5^,2 Gew.-%	80,6 Gew.-%
	66,6 Gew.-%	86,5 Gew.-%
5	79,7 Gew.-^	93,5 Gew.-%
6	87,7 Gew.-%	98,0 Gew.-%
CS-	92,5 Gew.-%	-

- 30 -

Aus der obigen Tabelle 4- geht hervor, daß bei der erfindungsgemäßen Tablette (Beispiel 1) das Herauslösen des Wirkstoffes viel gleichmäßiger und dabei langsamer war.

Beispiele 2 bis 4- und Vergleichsbeispiel· G Herstellung von wirkstofffreien Granalien

Nach dem im Beispiel 1 beschriebenen Wirbelschichtsprühgranuiierverfahren wurden wirkstofffreie matrixbildende Granalien der in der folgenden Tabelle 5 angegebenen Zusammensetzung hergestellt.

- 31 Tabelle 5

Teil I
Zusammensetzung der zu granulierenden Pulvermischungen

Bestandteil	2	Beispiel 3	4	Vergleichs-Η Beispiel C
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus t 605s Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vi- ' nylacetateinheiten mit einem K-Wert von ! etwa 30 ^Luviskol VA 64}	750 g	450 g	450 g	750 g
i iiit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztee Acryl- ; säurepolymer mit durchschnittlich etwa 5,8 j Allylgruppen je Molekül Saccharose £caa?bopol 934}	750 g	450 g	450 g	750 g
' Lükrokristalline Cellulose fAvicel PH 101 ^:'r L* »,*	-	600 g	- j -
I : Polyvinylbutyral (Mowital Β30τ\|	-		600 i

CO CD OO

Fortsetzung der Tabelle 5

Teil II Zusammensetzung der Granulierlösungen

Bestandteil	Isopropanol	800	2	ml	Beispiel 3	4	ml	Vergleichs- Beispiel G
Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten "und 40% Vinyl- acetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 [Luviskol VA 64}	150	S	800 ml	800	S	800 ml
Stearin	50	S	150 g	150		-
Cetylstearylalkohol	-		-	-	g	50 g
	50 g	50	-

GO

CO CD CO

- 33 -

Die im Vergleiciisbeispiel G verwendete Granulierflüssigkeit enthielt kein mit dem Acrylsäurepolymer in wäßrigen Medien einen Komplex bildendes "basisches" Polymer.

Zu den so hergestellten wirkstofffreien matrixbildenden Granalien wurden 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltender Milchzucker und ein Gleitmittel zugegeben, wodurch eine
Pulvermischung, deren Zusammensetzing in der folgenden Tabelle 6 angegeben ist, erhalten wurde.

Tabelle 6

Bestandteil	Beispiele 2.bis 4- und Vergleichsbeispiel C	■ Je 2 g
10 Qew.-% Nitroglycerin ent haltender "ilchzucker	Je 50 g	Je 3,2 g
Matrixgranalien der Beispie- j \| Ie 2 bis 4- beziehungsweise ■ Je 100 g des Vergleichsbeispieles G j	Je 4,8 g
Siliciumdioxyd -[Aerosil 200}
Magnesiumstearat
Talk

Aus dieser Pulvermischung wurden Tabletten (Durchmesser: 6 mm; Gewicht: 80 mg; Nitroglyceringehalt: 2,5 mg) gepreßt.

Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat nach USP XX gemäß der Halbaustauschverfahrensweise (!'half change") gemessen. In den Herauslösebehälter der Vorrichtung wurden 700 ml künstlicher Magensaft gefüllt und in den Herauslösekorb je 6 Tabletten gelegt. Die Hälfte der Herauslöseflüssigkeit wurde jede Stunde durch künstlichen Magensaft ersetzt. Die Menge des herausgelösten Nitroglycerines wurde durch spektrophotometrische Bestimmung der durch alkalische Hydrolyse gebildeten Zersetzungsprodukte gemessen.

Die erhaltenen Herauslöseergebnisse sind in der folgenden Tabelle 7 zusammengestellt.

- 35 -

- 35 -Tabelle 7

Zeit in Stunden	pH-Wert der Lösung'	26,9	herausge! ßeif 2	.östes Lm spiel	Nitroglyc 3	erin 4	Gew.-%	Vergleichs beispiel C
1	1,1	32,1	Gew.-%	32,1	Gew.-%	20,5	Gew.-%	j 37,3 Gew.-%
2	2,1	39,4	Gew.-%	44,6	Gew.-%	30,8	Gew.-%	40,0 Gew.-%
3	5,5	48,2	Gew.-%	55,0	Gew.-%	40,1	Gew.-%	62,8 Gew.-%
4	6,3	58,7	Gew.-%	61,2	Gew.-%	56,7	Gew.-%	83,2 Gew.-%
5	6,7	70,6	Gew.-%	67,4	Gew.-%	67,0	Gew.-%	100 Gew.-%
6	7,0	75,0	Gew.-%.	73,6	Gew.-%	74,3	Gew.-%
7	7,2	83,6	Gew.-%	79,8	Gew.-%	83,6	Gew.-%
8	7,2	Gew.-%	86,1	Gew.-%	89,0

CaJ CD OO

Aus der obigen Tabelle 7 geht hervor, daß bei den erfindungsgemäßen Tabletten (Beispiele 2 bis 4) das Herauslösen des Wirkstoffes viel gleichmäßiger und dabei langsamer war.

Beispiel 5

Herstellung von als Wirkstoff Nitroglycerin enthaltenden Tabletten

Es wurden in den Behälter eines Wirbe1schichtsprühgranulierapparates (Glatt WSG 120) 25,0 kg eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-V/ert von etwa 30 \ Luviskol VA 64} und 25,0 kg eines mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5}8 Allylgruppen je Molekül Saccharose {Carbopol 934·} eingewogen, worauf die Pulvermischung mit einer Lösung von 2,7 kg eines Polyäthylenglykoles -[carbowax 6000|, 2,7 kg Stearinsäure und 32 kg Isopropanol bei 40⁰C granuliert wurde. Die Granulierflüssigkeit wurde mit einer Geschwindigkeit von 1 000 ml/Minute zugegeben, der beim Besprühen angewandte Druck betrug 3 Bar, die Strömungsgeschwindigkeit der Luft betrug 1 000 bis 1 200 nr/b- und die Eintrittstemperatur der Luft war 40⁰G. Die erhaltenen Granalien wurden zu einem Feuchtigkeitsgehalt von 4 Gew.-% getrocknet. So wurden wirkstoff freie matrixbildende Granalien erhalten.

100 g dieser wirkstofffreien matrixbildenden Granalien wurden auf die in den Beispielen 2 bis 4 beschriebene '//eise mit 10 Gew.-% Nitroglycerin enthaltendem Milchzucker homogenisiert. ^

- 37 -

Aus dem erhaltenen Homogenisat wurden Tabletten mit einem Durchmesser von 6 mm, einem Nitroglyceringehalt von 2,5 mg und einem Gesamtgewicht von 80 mg gepreßt. Das Herauslösen des Nitroglycerines aus den Tabletten wurde auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt. Die Menge des herausgelösten Nitroglycerines wurde zwischen der 1-sten und der 8-ten Stunde stündlich gemessen. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 8 zusammengestellt.

Tabelle 8

Stunde \| 1 j 2	3	4- I 5	6	*7 \s \*
t Herausge- = _; löstes Ni-: 21,1 j 29,9 trogly- !Gew.-%; Gew^-% cerin · I :	46,6 Gew.-%	; ! 60,7 73,4- 91,0 Gew-% Gew.-# Gew-%	100 Gew.-% I ' - !

Beispiel 6

Herstellung von 3-[(1 '-«(Benzyl)·-cycloheptyl)- -oxy]-N,N-di-[methyl]-propylaminfumarat |_Ben- · cyclanfumarat] als Wirkstoff enthaltenden Tabletten

Es wurden 200 Gew.-Teile 3-[(i'-{Benzyl)-eyeloheptyl)- -oxy]-N,N-di-[methyl]-propylaminfumarat iBen.cyclanfumaratl, 57j5 Gew.-Teile eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers [Kollid on VA-ö^·} und 57,5 Gew.-Teile eines mit

- 38 -

3AA1308

1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Äcrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5j8 Allylgruppen je Molekül Saccharose {Carbopol 934-j miteinander vermischt und mit einer Lösung von 9 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykoles [Carbowax 6000}, 9 Gew.-Teilen Stearinsäure und 80 Gew.-Teilen Isopropanol einheitlich durchfeuchtet. Das erhaltene feuchte Aggregat wurde durch ein Sieb (Maschenweite: 0,9 mm) gesiebt, getrocknet und erneut gesiebt. Nach Zugabe von 7 Gew.-Teilen Magnesiumstearat und 10 Gew.-Teilen Talk wurden aus dem erhaltenen Homogenisat Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 200 mg, einem Gesamtgewicht von 350 mg und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Die Wirkstoffabgabe wurde in einem Zerfallbestimmungsapparat nach USP XX gemäß der Halbaustauschverfahrensweise geprüft. Die erhaltenen Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 9 zusammengestellt.

- 39 -

Tabelle 9

Stunde	1 2	3	4	5	6	7	8
Herausgelöstes 3-[ O '-^Benzyl¹) - -cycloheptyl)-oxy]-N,N-di-[me- thy1]-propylaminfumarat (Bencyclanfumarat} I ι	30,0 _: 42,4 Gew.-%!Gew.-% j	44,7 Gew.-%	50,7 Gew.-%	59,0 Gew.-%	68,7 Gew.-%	77,4 Gew.-%	84,8 Gew.-%

GO CD OO

- 40 -

- 40 Beispiel 7

Herstellung von als Wirkstoff Pyridin-2-carbonsäure-[4'-(benzyl)-piperazid] ίTrelibet} enthaltenden Tabletten

Ss wurden 80 Gew.-Teile Pyridin-2-carbonsäure-[4'- -(benzyl)-piperazid] {Trelibet}, 33,6 Gew.-Teile eines Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymers {Piasdon VA 630} und 33,6 Gew.-Teile eines mit 1 Gew.-% Polysaccarose vernetzten Acrylsäurepolymers mit durchschnittlich etwa 5,8 Allylgruppen je Molekül Sachcharose [Carbopol 934J miteinander vermischt und mit einer Lösung von 3,2 Gew.-Teilen eines Polyäthylenglykoles ^Carbowax 6000^, 1,6 Gew.-Teilen Stearinsäure und 50 Gew.-Teilen Äthanol gründlich durchfeuchtet. Das feuchte Aggregat wurde durch ein Sieb (Maschenweite 1,2 min) gesiebt, getrocknet und erneut durch ein Sieb (Maschenweite: 0,9 um) gesiebt. Die Granalien wurden mit 4,8 Gew.-Teilen Talk und 3,2 Gew.-Teilen Magnesiumstearat vermischt und zu Tabletten mit einem Gewicht von Ί60 mg, einem Wirkstoffgehalt von 80 mg und einem Durchmesser von 8 mm gepreßt.

Die Wirkstoffabgabe der Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise auf die im Beispiel 1 beschriebene Weise zwischen der 1-sten und 8-ten Stunde bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 10 zusammengestellt.

Tabelle 10

Stunde	1	2	3	4	5	6	7	8 ■
Herausgelöstes Pyridin-2-car- b3nsäure-[4'-(benz;yl)-pipera- zid]JTrelibet}	30,8 Gew.-%	44,3 Gew.-%	53,8 Gew.-%	61,8 Gew.-%	70,5 Gew.-%	79,4 Gew.-%	84,5 Gew.-%	92,0 Gew.-%

GO CD OO

- 42 Beispiel 8

Herstellung von als Wirkstoff Eisen(II)-sulfat und Vitamin C enthaltenden Tabletten

Es wurden zu 1,00 kg der nach Beispiel 5 hergestellten wirkstofffreien matrixbildenden Granalien 3,200 kg Eisensulfatsesquihydrat [FeSO^ . 1,5 H₃O], 0,200 kg Polyvinylbutyral ^Mowital 63OT¹J, 0,400 kg Ascorbinsäure (Vitamin C), 0,15 kg Talk und 0,05 kg Magnesiumstearat zugegeben. Aus dem Homogenisat wurden in einer Rundlauftablettiermaschine (B3B Manesty) Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,500 g, einem Fe⁺ -Gehalt von 100 mg, einem Vitamin G-Gehalt von 40 mg und einem Durchmesser von 12 mm hergestellt. Das Herauslösen des Fe⁺ -Gehaltes der Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise mit einer Drehs chaufelherauaLösebestimmungsvorrichtung nach USP XX bei einer Umdrehungszahl von 100 Umdrehungen/Minute bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 11 zusammengestellt.

	1	62 Gew	Tabelle 11	3	4	,5 *	5	5	6
	42,4 Gew. -%		75,0 Gew.-%	79 Gew		82, Gew.		85,5 Gew.-%
Stunde		2 :
Herausge löster Fe⁺²-Gehalt		I '² I I

- 43 -

- 43 Beispiel 9

Herstellung von 3-(1O¹ ,11'-Dihydro^H-dibenz[b,f]azepin-5'-yl)-N,N-di-(methyl)-propylamin £lmipraminl als Wirkstoff enthaltenden Tabletten

Es wurden 100,00 g 3-(10^f ,11 '-£>ihydro-5H-dibenz[b,f]azepin-5' -yl)-N,N-di-(methyl)-propylamin pulvis, 75»0 g eines ITinylpyrrolidon/^inylacetat-Gopolymers aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 ^Luviskol VA 54] und 75,0 g mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere mit durchschnittlich etwa 5»8 Allylgruppen je Molekül Saccharose {Garbopol 934j miteinander homogenisiert und mit einer auf 40⁰C erwärmten Lösung von 5,0 g eines PoIyäthylenglykoles {Carbowax 6000>, 5»0 g Stearinsäure und 60,0 ml Isopropanol einheitlich durchfeuchtet. Die feuchte Substanz wurde auf einem säurefesten Sieb (Maschenweite: 18 mm) granuliert und die feuchten Granalien wurden bei 40⁰C zu einem Feuchtigkeitsgehalt unter 1 Gew.-% getrocknet.

Die trockenen Granalien wurden erneut granuliert und danach mit 6,0 g Talk und 4,0 g Magnesiumstearat homogenisiert. Aus dem Homogenisat wurden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,135 S und einem Durchmesser von 7 mm gepreßt. Die Herauslösegeschwindigkeit der so hergestellten Tabletten wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt. Die Ergebnisse sind in der folgenden Tabelle 12 zusammengestellt.

- 44 -

Tabelle 12

Stunde

Herausgelöstes 3-(iO',11'- --Dihydro-5H-dibenz[b,f ]azepin-5'-yl)-N,lI-di-(metiiyl). -propylamin ^Imipraminj

30 bis

35 Gew.-%

bis

55 Gew.-%

55 bis

65 Gew.-%

65
bis

75
Gew.-%

75
bis

85

85
bis

95

Gew.-% : Gew.-%

Beispiel 10

Herstellung von als V/irkstoff 1,3-Di-(IHe thyl)- -xanthin {Theophyllin) enthaltenden Tabletten

Es wurden nach der Verfahrensweise der Beispiele 2 bis 4· wirkstofffreie matrixbildende Granalien der folgenden Zusammensetzung hergestellt.

Teil A

Zusammensetzung der zu granulierenden Pulvermischung

4-50 g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer

aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa, 30 [Luviskol VA 64\

j
45O g mit 1 Gew.-% Polysaccharose vernetztes

Acrylsäurepolymer mit durchschnittlich etwa 5»8 Allylgruppen je Molekül Saccharose £Garbopol 934}

g Milchzucker

-, 46 -

Teil B

Zusammensetzung der Granulierlösung

ml Isopropanol

g Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Gopolmer aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 40% Vinylacetateinheiten mit einem K-Wert von etwa 30 ^Luviskol VA 64}

g Stearin

Unter Verwendung dieser Granalien wurde eine Pulvermischung der in der folgenden Tabelle 13 angegebenen Zusammensetzung bereitet.

Tabelle 13	Gesamtgewicht:	Menge	S	- 47
Bestandteil		200,0	g
1,3-Di-(methyl)-xanthin ^Theophyllin]		117,5	g
Wirkstofffreie matrixbilden de Granalien	15,0	S
Polyäthylenglykol [carbowax 6000 j	7,0
Magnesiumstearat	10,5	S
Talk	350,0

Aus dieser Pulvermischung wurden Tabletten mit einem Gesamtgewicht von 0,35° g und einem Durchmesser von 10 mm gepreßt. Das Herauslösen des 1,3-Di-(methyl)-xanthines <Theophyllinesχ wurde nach der Halbaustauschverfahrensweise bestimmt und die erhaltenen Ergebnisse sin^ in der folgenden Tabelle 14 zusammengestellt.

Tabelle 14-

Stunde

Herausgelöst-	= 20	28	34	50	65	80
tes 1,3-Di-	bis	bis	bis	bis	bis	bis
\ -(methyl)-	25	33 ■	40	55	70	90
! -xanthin	Gew.-%	Gew.-%'	Gew.-%	Gew.-% ;	Gew.-%	Gew.-%
* Theophillin · ι * * j

Zusammenfassung

Claims

Patentansprüche

1.) Wirkstofffreie matrixbildende Granalien, geeignet zur Herstellung von pharmazeutischen Präparaten, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoff abgabe , und pharmazeutische Präparate, insbesondere Tabletten, mit geregelter beziehungsweise verzögerter Wirkstoff abgabe mit einem Wirkstoff gehalt von nicht mehr als 800 mg/g mit einem Gehalt an einem Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere en) in Gewichtsverhältnissen von 5 : 1 bis 1:5» in den pharmazeutischen Präparaten in einer ftfenge "ron mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des jeweiligen pharmazeutischen Präparates, gegebaienfaHs zusammen mit 1 oder mehr Wirkstoff(en) und/oder inerten Trägeren) und/oder Füllstoff(en), und ferner an Granulierstoffen und gegebenenfalls 1 oder mehr Hilfsstoff(en), insbesondere Tablettierhilfsstoff(en), dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die Vinylpyrrolidonpolymer(e) [ein] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(e) ist beziehungsweise sind sowie als Granulierstoffe 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende[s] Polymer(e) und fettartige Substanz(en) vorliegen.

2.) Granalien und pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer ein solches aus 60% Vinylpyrrolidoneinheiten und 4-0% Vinylacetateinheiten ist.

Λ Ί

3.) Granalien und pharmazeutische Präparate nach Anspruch oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das beziehungsweise die mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymere) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende(n) Polymer(e) 1 oder mehr Vinylpyrrolidon/Vinylacetat- -Copolymer(e) und/oder Polyoxyäthylen(e) ist beziehungsweise sind.

4.) Granalien und pharmazeutische Präparate nach Anspruch Ibis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis des beziehungsweise der mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende(n) Polymers beziehungsweise Polymere zum Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere en) 0,5 : 100 bis 1 : 1 beträgt beziehungsweise in den pharmazeutischen Präparaten das beziehungsweise die mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymere en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende(n) Polymer(e) in Ivlengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, vorliegt beziehungsweise vorliegen.

5.) Granalien und pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1 bis 4·, dadurch gekennzeichnet, daß die fettartige(n) Substanz(en) Stearinsäure und/oder Cetylstearylalkohol ist beziehungsweise sind.

G.) Granalien und pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1 bis 5i dadurch gekennzeichnet, daß das Gewichtsverhältnis der fettartige(n) Substanz(en) zum Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymere) 0,5 : 100 bis 1 .: Λ beträgt beziehungsweise in den pharmazeutischen Präparaten die

fettartige(η) Substanz(en) in Mengen von 0,5 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, vorliegt, beziäaungsweise vorliegen.

7.) Granalien und pharmazeutische Pränarate nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise die inerte(n) Träger beziehungsweise Füllstoff(e) mikrokristalline Cellulose und/oder 1 oder mehr Polyvinylbutyral(e) ist beziehungsweise sind.

8.) Pharmazeutische Präparate nach Anspruch T bis 7, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise ein Wirkstoff N-[p- -(Chlor)-benzyl]-N-(pyrid-2'^!-yl)-N·,N'-di-[methyl]- -äthylendiamin ^Chlorpyramin^ ist.

9.) Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise ein Wirkstoff Nitroglycerin ist.

10.) Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise ein Wirkstoff N,N-Di- -[methyl]-3-[ (1' -p-_N'phenylmethyl)-cycloheptyl)-oxy]- -propanamin |Bencyclan"l ist.

11.) Pharmazeutische Präparate nach Anspruch 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß der beziehungsweise ein Wirkstoff Pyridin-2- -carbonsäure~[4-'-(benzyl)-piperazid] ist.

12.) Verfahren zur Herstellung der Granalien beziehungsweise pharmazeutischen Präparate nach Anspruch 1 bis 11 durch Naßgranulieren, vorzugsweise Wirbelschichtgranulieren, unter Verwendung eines Gemisches aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) in Gewichtsverhältnissen

von 5 · 1 tos 1 : 5ι die Herstellung der pharmazeutischen Präparate betreffend in einer Menge von mindestens 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, gegebenenfalls zusammen mit 1 oder mehr inerten Träger(n) und/oder Füllstoff(en), und ferner einer Granulierlösung mit einem Alkanol mit 1 bis 5 Kohlenstoffatom(en) oder einem Gemisch von solchen als Lösungsmittel sowie gegebenenfalls von 1 oder mehr Wirkstoff(en) , den beziehungsweise die man, gegebenenfalls mit einer zuzusetzenden Substanz vermischt, gegebenenfalls zum Gemisch aus Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetztem beziehungsweise vernetzten Acrylsäurepolymer(en), zur Granulierlösung und/oder zu den Granalien zugibt, und gegebenenfalls Verarbeiten, insbesondere Tablettieren, unter Verwendung von 1 oder mehr HilfsStoff (en), insbesondere Tablettierhilfsstoff(en), dadurch gekennzeichnet, daß man als Vinylpyrrolidonpolymer(e) [ein] Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymer(e) verwendet und als Granulierlösung eine mit einem Gehalt an 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildenden Polymer(en) und fettartigen Substanz(en) in Lösung im Alkanol beziehungsweise Alkanolgemisch einsetzt.

13.) Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als Granulierlösung eine Lösung von 1 oder mehr mit dem beziehungsweise den Acrylsäurepolymer(en) in wäßrigen Medien unlösliche Komplexe bildende(n) Polymer(en) in Gewichtsverhältnissen desselben beziehungsweise derselben zum Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) von 0,5 : 100 bis 1 : 1 beziehungsweise die Herstellung der pharmazeutischen Präparate betreffend in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates und fettartige(n) Substanz(en), in Gewichtsverhältnissen derselben zum

Gemisch aus 1 oder mehr Vinylpyrrolidonpolymer(en) und mit Polyallylsaccharose vernetzten Acrylsäurepolymer(en) von 0,5 ' 100 bis 1 : 1 beziehungsweise die Herstellung der pharmazeutischen Fräparate betreffend in Mengen von 0,5 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des pharmazeutischen Präparates, in Isopropanol verwendet.

Beschreibung