TW575424B - 8-chloro-6,11-dihydro-11-(4-piperidylidene)-5H-benzo[5,6]cyclohepta[1,2-b]pyridine oral compositions - Google Patents
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Description
575424 五、發明說明(l) 1 發明背景 本發明係關於醫藥組合物,其包含8-氯_6-,丨丨气乂―亞六 氮啦咬基)-5H-苯并[5, 6 ]環庚[1,2-b]吡啶(於下文中以 去 Ik 基乙氧基謹那他錠(descarb〇nylethoxyloratadine). 或DC Ln表之)及實質上不含DCL分解物,且適於口服施藥 以治療哺乳類動物之過敏反應。 美國專利第4,6 5 9,7 1 6號揭示實質上不具鎮靜劑性質之 具有抗組織胺性質之去羰基乙氧基諾那他錠。該美國專利 亦揭示去幾基乙氧基諾那他錠之製法,其醫藥組合物以及 利用該組合物來治療哺乳類動物之過敏反應之方法。 〇 美國專利第5, 59 5, 997號揭示利用去羰基乙氧基諾那他 錠之醫藥組合物及治療過敏性鼻炎之方法。共有待審之美 國專利中請系列案第0 8/ 886, 76 6號(中請於0 7/ 0 2/ 9 7 )揭示 去Ik基乙氧基語那他鍵之多形性及含彼之醫藥組合物。 吾人已知本發明之醫藥組合物於先前技藝中並未揭示 過° 仍有需要製造合乎美國嚴格之健康註冊要求及國際健康 註冊認證,例如:FDA之優良作業規範(” GMPn )要求及
International Conference on Harmonization(nICHn)規 範之適於口服投藥至哺乳類動物且含有具恒定化學及物理φ 性質之去羰基乙氧基諾那他錠之醫藥組合物。 發明概述 頃發現去羰基乙氧基諾那他錠於先前技藝中所揭示之賦 形劑存在下會變色及分解。吾人發現若避免使用酸性賦形
第5頁 575424 五、發明說明(3) 醫藥可接受載劑介質 以在約4 5分鐘提供至 晶化纖維量及澱粉。 去羰基乙氧基諾那他 ,包括DCL保護量之填酸氧躬及量足 少約8 0 %重量比醫藥組合物溶解之微 且其含有少於約1 %重量比之N -曱醯基 鍵。 本發明進一步提供一種較佳之口服投藥之醫藥組合物,
包括: 成份 去羰基乙氧基諾那 攝酸氫約二水合物 微晶化纖維素NF 玉米澱粉NF 滑石粉USP
他鍵 USP 含量(重量百分比 約 0 · 5 - 1 5 約 1 0 - 9 0 約 5 - 6 0 約 1 - 6 0 約 0· 5-20 Ο 本發明亦提供另一較佳之口服投藥之醫藥組合物,包 括 含量(重量百分比 成份 去羰基乙氧基諾那 填酸氫#5二水合物 微晶化纖維素N F 玉米澱粉NF 滑石粉USP 本發明亦提供另一較佳之口服投藥之醫藥組合物,包
他錠 USP 約 0 · 5 - 1 5 約45-60 約20-40 約 5- 15 約 1 - 1 0 括 成份 去羰基乙氧基諾那他錠 含量(重量百分比) 約 1 - 1 0
第7頁 575424
約 5 0 - 5 6 約25-35 約 1 0 -1 2 約2 - 5 治療哺乳類動 物之過敏反
磷酸氫鈣二水合物USP 微晶化纖維素N F 玉米澱粉NF 滑石粉USP 本發明之醫藥組合物係用於 應0 詳細說明
於本發明之組合物開發期間’發現去幾基乙氧基諾那他 錠於早獨或與多種賦形劑結合後,貯存於相對溼度 (RHn ) 5%及溫度40 t下會變色,如彼等揭示於美國專利第 4,6 5 7,71 6及5,5 9 5,9 9 7號者。頃發現活性成份之顏色不安 定性明顯地由於普遍用於口服配方—尤其是錠劑配/方中之 廣泛種類賦形劑之存在而引起之極少量降解產生所造成。 此等被發現不適用之賦形劑包括,但不限於,硬酯酸,普 微酮(povidone)及克斯普微酮(cr〇sp〇vid〇ne)及其它於水 中具酸驗值範圍為3-5之酸性賦形劑,及其它賦形劑如乳 糖’乳糖單水合物,苯曱酸鈉,及商品名為康倍多 888(Compritol 888)之甘油山俞 g旨(Glyceryl Behenate) NF等。酸性賦形劑,如硬酯酸存在於含有DCL,乳糖單水 合物’及硬醋酸之固體粉末狀調配物混合物(類似於實例船 六者)在40 °C及75% RH下貯存一週後,可導致之去羰基乙氧 基諾那他錠大量分解(4%)。當本發明之醫藥組合物接受相 同之壓迫條件達一段長時間(如三個月),本發明之醫藥組 合物僅發現少於約1 %之去羰基乙氧基諾那他錠分解物。見
第8頁 575424 五 、發明說明(5) 此後實例卜5, 6及10。較佳地用於本 醫藥可接受載劑介質實質上不含 醫樂1。物中之 於約1 %重量比)。 14賦形劑(即含有少 發現於本發明醫藥組合物中之DCL之主 甲醯基DCL。本發明醫藥組合物 : 物為N- 之期間後,含有少於約1%重量/經過至少24個月 較佳地,本發明之醫藥組合物含有少於q 甲醯基DCL,及更佳為它們少於〇·6%,當此。里之^一 於約25。(:及約60%RH下至少24個月。 、物係貝丁 本文中所用之語詞"醫藥可接受性驗式鹽"意指約,鎂, ΪΪ從=混合物,包括,但不限於,詞,鎂及紹之碳 酸鹽,蛳酸鹽,矽酸鹽及硫酸鹽。典型之合適的醫藥可 受鹼式鹽包括無水磷酸鈣,硫酸鈣之水合物,如硫酸鈣二 水合物,無水硫酸鎂,硫酸鎂水合物,磷酸氫鈣^盔水^ 酸氣約,碟酸鈣,矽酸鈣’矽酸鎂,三矽酸鎂,碎酸紹, 及矽酸鋁鎂。使用磷酸鈣鹽者為較佳。使用磷酸氫鈣水合 物者為更佳。使用磷酸氫鈣二水合物者為最佳。 用於本發明組合物之醫藥可接受性鹼式鹽之DCL保護量 通常約佔總組合物之50%重量比。該醫藥可接受性驗式鹽 之DCL保護量對dcl之抗過敏量之w/w比為約5 : 1至約β〇 : 1之 範圍,較佳為約7 : 1至約11 : 1,及最佳約1 〇 : 1至約丨丨:!。
本文中所用之語詞π崩解劑’’意指一種醫藥可接受之物質 或此等物質之組合物,根據USP槳狀溶解試驗<7 1 1 > (於USP 23 / NF 1 8, 1 9 95, UNITED STATES PHARMA-COPE IAL
第9頁 575424 五、發明說明(6) CONVENTION INC·, Rockvile MD 20852 之第1791-1793 j ),其提供本發明組合物具有醫藥可接受性之溶解率, 使本發明組合物於約四十五分鐘内達到至少約“%重 :比::解率。通常,該溶解率是在3rc下以〇in鹽酸測 =。本^明組合物之較佳溶解率為在約三十分鐘内達
^、約8 0 %重量比,及較佳祕 L η〇 Λ A 里里比^ f乂佳地,本發明組合物之溶解率為在 、’、勺二十为鐘内達到至少約9 〇 %重量比。 典型之合適醫藥可接受崩解劑包括微晶化纖維素,澱 =,例如,預膠化澱粉及玉米澱粉,甘露糖醇,克斯^ =斯納(cr〇scarmellose sodium)及糖粉(由至少95%重量 組ίίί:粉的蔗糖與玉米澱粉之混合物)。本發明醫荜 广合物含有至少一種,較佳至少二種,及最 = 3^ w/w比之二種醫藥可接受崩解劑。本發明之且 ::中丄該兩種醫藥可接受崩解劑為纖維素,及殿粉體較 為玉米澱粉,重量比為約2 :丨至約3 : i。 醫藥可接受鹼式鹽之保護量對醫藥可接受崩解劑量之 w比為約1 · 1 : 1至約2 · 1之餘圓 ^ ^ 1 7. , s具,土也 1之靶圍,較佳為約1.2:1至約 5 . 1 ,且最佳為約1. 2 〇 :〗至約丨.2 5 :丨最佳。 未預期地,頃發現當去羰基乙氧基諾那他錠於先 ^賦形劑如硬酯酸’或乳糖不存在之情況下與含: 二、.弓及微晶化纖維素之載體介質結合 ^ (Petri dishes)= 下’置放於開蓋之圓形淺盤 於本發明之較佳具體實例中 組合物。 貝列甲垓載體介質亦含有玉米澱粉
第10頁 575424 五、發明說明(7) 石π二i米T粉:以預膠化殿粉取代;滑石粉可以 ^ ^ ^=酸氫鈣可以硫酸鈣二水合物取代,但以 3片0 ‘ / 膠瓶或套蓋包裝中,於25 °C / 60%RH或 六個月德,。i I Ϊ放達九個月或於4〇它/ 75%RH下置放達 Ϊ,化與丄二β叛基乙氧基諾那他錠之物理外·,水分含 里 化學分析及該鍵密丨丨两? 士 — w μ ^ 於約卜2%重量比)。 之浴解性均無明顯之變化(低 4 βΙΓ 7, 明之去羰基乙氧基諾那他錠可依據美國專利第 實例VItUf。去駿基乙氧基諾那他旋存在i =形性型式(型i及型2),其可依據實例卜3及共有待 二=國專利申請系列案第08/8 86, 766號( 07/ 0 2/ 9 7申請) 1^ p卩1備。此二種多形性型式於本發明之錠劑調配物之 仏’ a曰互相轉換。雖然多形型式任一可使用,以型1為 較佳。 醫藥紐 本發日f之醫藥組合物包含抗過敏效果之去羰基乙氧基諾 2他錠里作為活性成份,及醫藥可接受載體介質,其可包 二、’除了特定量之磷酸氫鈣及微晶化纖維素之外,其他可 =^固體狀或液體狀之隋性醫藥可接受性成份。固體形式 ’且1 =包括··粉末,錠劑,可分散之顆粒,膠囊,扁囊, =^。該隋性醫藥可接受載體介質包括一或多種物質, 7二可作為稀釋劑,調味劑,安定劑,潤滑劑,懸浮劑, Μ 口刻’貧劑崩解劑或膠囊化物質。本發明之醫藥組合物 第11頁 575424 五 發明說明(8) ^,體藥劑形式係適合於口服投藥及包括粉末,錠劑,可 分散之顆粒,膠囊,扁囊,頰含片(buccal s)及栓劑。於 粉末中’載體介質為一種充分分散之固體,其中掺有充分 分散之活性成份。於錠劑’活性成份混合於具有於適合比 例之所需結合性且壓製成所要的形狀及大小之載體介^ 中。本發明醫藥組合物之DCL之抗過敏有效量,例如粉末 及旋劑為約自0.5%至約15%,較佳以約〇·5%至約1〇%重量 比,及更佳為約1%至約1 0%重量百分比者更佳。詞語”=合 物”包括活性化合物與膠囊化質作為載劑之調配物Z提供口 膠囊其中活性成伤(含或不含其他載體)係被載劑介質圍 繞,並因此之結合。相似地,包括扁囊。 口服投藥之去魏基乙氡基諾那他錠之抗過敏有效量係不 同自約1至50毫克/曰,較佳為2·5至20毫克/曰及更佳為單 一或分次劑量毫克/曰。最佳量為5毫克,一天一次。… 當然,正確之劑量及劑量供應方式需視病患之需求(例 如:性別、年齡等)及所欲治療之過敏病況之嚴重性而 定。針對特定病患之適當劑量及劑量供應方式之決定係為 隨侍之臨床學家之技藝内。 去数基乙氧基諾那他錠具有抗组織胺之性f。此等抗组 織胺之性質已說明於標準動物模[如可避免天竺鼠之組 織胺誘導性死亡,。去幾基乙氧基諾那他錠之多形性形式i 及形式2之抗組織胺活性亦已說明於猴子模型。 式驗用藥& 、 去幾基乙氧基结那他鍵可依據美國專利第4,6 59,7 1 6號
575424 五、發明說明(9) 之κ例V I之方法加以製備。填酸氫#5二水合物[
Ca(H2P04)2 · 2H20]來自於Rhone Poulenc Rorer,Shelton ,CT 06484,微晶化纖維素來自於FMC Corporation Food & Pharmaceutical Products, Philadelphia, PA 19103,玉米殿粉 NF,來自於National Starch &
Chemical Corp·, Bridgewater, NJ 0 88 0 7,以及滑石粉 USP 來自於 Whittaker, Clark and Daniels, Inc.,
South Plainfield, NJ 07080 本發明醫藥組合物之錠劑形式之製備方法 下列程序說明錠劑調配物: 澱粉漿之劁備 1 ·於配有攪拌器之適當容器中,藉分散將玉米澱粉漿於部 份純水而製備1 〇 w / w之殿粉漿。 2 ·混合時,加熱容器之内容物至9 5 °C,並維持此溫度3 〇分 鐘。 3 ·添加額外量之純水至該加熱後之混合物中,使已形成之 澱粉漿冷卻至約5 0 °C。 4 ·混合時,添加去羧基乙氧基至澱粉漿。 顆粒化 5 ·於一適當之流動床加工砵中,置入ί粦酸氫妈二水合物, 一部份之玉米澱粉及一部份之微晶化纖維素。將此绰放置 於流動床加工機上。 6 ·流動粉末床並混合3分鐘。 7·在適當之噴霧速度(於每批600, 000錠之製造規模下,喷
O:\59\59317.PTD 第13頁 575424
五、發明說明(ίο) 霧速度為50 0毫升/分鐘)及22 t之下,及床溫將步驟4之澱 粉漿導入流動床中,開始顆粒化。 8.在60 °C連續乾燥顆敉直到最終之乾燥失重等於或低於2% 為止。 9·令此乾無之顆粒通過^一適▲之師網或製粉機。 1 〇.將該顆粒置於一適當之混拌機並添加必77需量之剩餘微 晶化纖維素,玉米澱粉,及滑石粉。混拌5分鐘以製造均 勻之粉末混合物。 所得混合物可以適當之膠囊製造機充填於兩件式之硬明 膠膠囊中。其亦可以適當之打錠機壓製成適當大小及重 則 量。 鍵劑化 1 ·以適當的打旋壓力歷縮最終之粉末混合物形成目標重量 為100毫克及硬度為7-9S.C.U· (Strong-Cobb單位)。 錠劑可藉由將壓製而成之錠劑置於一具有旋轉盤及加熱 器之適當被覆機中,而被薄層塗覆。置於旋轉盤中之鍵劑 在約30 _5 0 °C之溫度與藉溶解澄清或有色的塗覆材料於純 水而形成之塗覆溶液接觸。當此等錠劑被完全塗覆後,可 加入拋光劑至塗覆錠劑以提供拋光的塗覆錠劑。或者,有 色之塗覆材料可以乾粉形式添加於步驟5或1 0,較佳為加 工中之顆粒化之步驟5。該有色之塗覆料中以實質上不 含,即〈約1 %,或更佳完全不含不適當之賦形劑如乳糖。 實例1 -j 依照上文列出之製造方法,使用下列成份並將粉末混合物
第14頁 575424 五、發明說明(11) 壓製成錠狀。 成份 _1觀 m (毫克/鏡) 2.5颡 鍾 (毫克/淀) 1毫克 m 7.5毫克 靈 (毫克/錠) 10¾¾ 雜 (毫克/錠) 去鑛基乙氧基諾 那他錠 1 2.5 5 7.5 10 磷酸氫錦二水 合物USP 53 53 53 53 53 微晶化纖維素 NF 32 30.5 28 25.5 23 玉米激粉NF 11 11 11 11 11 滑石粉USP 3 3 3 3 3 總和 100 100 100 100 100 實例6 - 9 實例6 - 9之錠劑調配物乃根據實例卜5之方法製備 實例6 成份 毫克/錠 去羰基乙氧基諾那他錠 10 乳糖單水合物 69 玉米澱粉 18 硬酯酸 2 二氧化矽 1 實例7 成份 毫克/錠 去羰基乙氧基諾那他錠 10
第15頁 575424 五、發明說明(12) 59 8 15 5 1 2 毫克/鍵 2.5 78. 5 18 1 毫克/鍵 2. 5 10 71.5 15 1 乳糖單水合物 微晶化纖維素 預膠化澱粉
Cros carme11o se sodium 二氧化矽 硬酯酸 實例8 成份 去羰基乙氧基諾那他錠 填酸氫#5二水合物 玉米澱粉 硬酯酸鎂 實例9 成份 去羰基乙氧基諾那他錠 微晶化纖維素 甘露糖醇 預膠化澱粉 硬酯酸鎂 根據實例1 - 5之方法製得之實例6 - 9錠劑調配物於4 0 °C及 75%之相對溼度下,置放於開蓋之圓形淺盤中,其於一週 内會迅速地變色。 實例1 - 5之錠劑配方之顏色安定性 上述實例1 -5之錠劑之顏色安定性係在溫度40 °C及75%相
第16頁 575424 五、發明說明(13) 對溼度之嚴格條件 該條件下貯存於門菩於開盖之圓形淺盤中進行研究。在 並無變色且維持白色。,形及,中4週後,實例1 - 5之錠劑 劑如乳糖及硬骑酸調二κ,1 ―5之程序以其它賦形 形,實例6-9之钞#丨+ 叛土乙氧基諾那他旋並形成旋 速地變色。含有丨 、子條件下,在少於一週即迅 及硬酯酸之固體粉東π人w/w比之DCL,乳糖單水合物 4〇t及75%相對渔貞似於實例6之鍵劑)於溫度
迅速地變②;固“末Λ/子條」",亦在少於一週即 ^ μ a # ^ 篮叔末此合物之去羰基乙氧基諾那他錠之 化學分析為起始I $ M Q 里之、、々8 6 %且调配物顏色為粉紅色。 實例1 0 根據貝例1 -5之方法,除了實例3之調配物壓製成錠劑並 加以薄層塗覆及拋光。 成份 古士 / 去羰基乙氧基諾那他錠 5. 0 磷酸氫鈣二水合物USP 53.00 微晶化纖維素N F 28.00 玉米澱粉NF 11.00 滑石粉NF 3. 00 薄層被覆(藍色) 6. 00 薄層被覆(無色) 0. 6 拋光蠟1 0. 01 拋光填為卡奴巴蠟(Carnuba wax)及白 〇 物
第17頁 575424 五、發明說明(14) 實例1 0之調配錠劑之安定性 實例1 0之調配鍵劑之化學分析,物理性質及光穩定性係 將樣品置於高密度聚乙豨瓶及套蓋包裝中測定。 於25 °C/60%之相對濕度(RHn )或3〇 °c/60%RH下置放達9個 月或於40 °C/75%RH下置放達6個月後,去羰基乙氧基諾那 他錠之物理特徵,水分含量,化學分析及該錠劑配方之溶 解性均無明顯之變化(<1 -2%)。於4〇 °c/75%RH下置放達六 個月後,少量之分解物,如:N-甲醯基DCL被發現於貯存 於瓶中(約0 · 8% )及於套蓋包裝中(約1 · 2% )之錠劑;-而於2 5 °C/60% RH或30 °C/60%RH下置放達九個月者,無論是貯存 於套蓋包裝或瓶中,均只有約0 · 2 - 0 · 3%之分解產物。5毫 克之錠劑於25 °C/60% RH下貯存24個月或於30 °C / 60%RH下 貯存1 2個月後之不純物為錠劑重量之1 %,此結果將可符合 International Conference on Harmonization (ICHn)不純物基準(Impurity Guideline)。將該键劑置於 開蓋之盤中,於2 5 °C及I C Η所規定之光照條件下處理一週 後,分解產物之總量為0 . 34 %重量比。 實例1 1 根據實例1 0之方法,除了將步驟5之顆粒化過程中加入 乾粉狀之藍色鋁麗基並將此配方壓製成錠劑。 成份 毫克/錠 去羰基乙氧基諾那他錠 5.0 磷酸氫鈣二水合物USP 53.0 0 微晶化纖維素N F 27.72
第18頁 575424 五、發明說明(15) 玉米澱粉NF 滑石粉NF FD&C藍色二號鋁麗基 總量 11.00 3. 00 0. 28 100.00 實例1 1之調配物係預期與實例1 〇之調配物具類似之化學分 析,物理性質,及光照安定性。 本發明可於不脫離其精神及其領域之下作多種之修飾及 變化,其對熟習此技藝者為顯然的。本文中所描述之特別 具體實例係藉實例提供,及本發明只受隨後附加之申請專 利範圍之項目及此等申請專利範圍所賦予之同等物之所有 範圍。 Ο
第19頁 575424
O:\59\59317.ptc 第20頁
Claims (1)
- 575424 案號 88111680 年 导 η π月 修i£ Mfi六、申請專利範圍 1 , 一種用於口服投藥以治療過敏疾病之醫藥組合物,包 括抗過敏有效量之去羰基乙氧基諾那他錠於醫藥可接受載 體介質,該介質包括DCL-保護量之磷酸氫鈣,及足以提供 在4 5分鐘内達到至少8 0 %重量比該醫藥組合物溶解量的作 為崩解劑之微晶化纖維素及澱粉,及在2 5 °C及6 0 %柜對溼 度下貯存至少2 4個月後,含有少於1 %重量比之N -曱醯基去 羰基乙氧基諾那他錠;其中醫藥可接受鹼式鹽之DCL保護 量對去羰基乙氧基諾那他錠之抗過敏有效量之W / W比例為 5 : 1至6 0 : 1之範圍。 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中醫藥 可接受鹼式鹽之DCL-保護量對該等崩解劑之W/W比例為1 : 1 至2 : 1之範圍。 3 .根據申請專利範圍第2項之醫藥組合物,其中醫藥 可接受鹼式鹽之DCL -保護量對該等崩解劑之W/W比例為 1 · 5 : 1 至2 : 1。 4.根據申請專利範圍第3項之醫藥組合物,其中醫藥 可接受鹼式鹽之DCL -保護量對該等崩解劑之W/W比例為 1 · 2 5 : 1 至 1 · 7 5 : 1。 5 .根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其中醫藥 可接受載體介質係實質上不含酸性賦形劑。 6 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其含有少於 1 %重量比之N-甲醯基去羰基乙氧基諾那他錠。 7.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中醫藥可 接受鹼式鹽之DCL保護量對去羰基乙氧基諾那他錠之抗過O:\59\59317-921212.ptc 第21頁 575424 案號 88111680 年\>月 曰 修正 々、申請專利範圍 敏量之W / W比例為7 : 1至1 1 : 1之範圍。 8 .根據申請專利範圍第7項之醫藥組合物,其中醫藥可 接受鹼式鹽之DCL保護量對去羰基乙氧基諾那他錠之抗過 敏量之W / W比例為1 0 : 1至1 1 : 1之範圍。 9 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,包括抗過敏 有效量之去羰基乙氧基諾那他錠於醫藥可接受載體介質, 其中該組合物含有少於0 . 8 %之N -甲醯基D C L。 1 0 .根據申請專利範圍第9項之醫藥組合物,其中該組合 物包含少於0. 6%之N-甲醯基DCL。 1 1 .根據申請專利範圍第6、9或1 0項之醫藥組合物,其 中該組合物已在2 5 °C及6 0 %之相對溼度下貯存至少2 4個 月。 1 2 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其包括: 成份 含量(重量百分比) 去羰基乙氧基諾那他錠 0.5-15 磷酸氫鈣二水合物USP 10-90 微晶化纖維素NF 5-60 玉米澱粉N F 1-60 滑石粉USP 0.5-20 1 3.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其包括: 成份 含量(重量百分比) 去羰基乙氧基諾那他錠 0.5-15 磷酸氫鈣二水合物USP 45-60 微晶化纖維素NF 20-40 wiimmO:\59\59317-921212.ptc 第22頁 575424 案號 88111680 年月 日 修正 六、申請專利範圍 玉米澱粉NF 5-15 滑石粉U S P 1 - 1 0 1 4.根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其中去羰基 乙氧基諾那他錠之量為1至10重量百分比之範圍。 1 5 .根據申請專利範圍第1項之醫藥組合物,其包括: 成份 含量(重量百分比) 去羰基乙氧基諾那他錠 1_1〇 磷酸氫鈣二水合物US P 50-56 微晶化纖維素NF 25-35 玉米澱粉N F 10-12 滑石粉USP 2 - 5 1 6 .根據申請專利範圍第1或2項之醫藥組合物,其起初 含有少於1%重量比之N-甲醯基去羰基乙氧基諾那他錠。O:\59\59317-921212.ptc 第23頁
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