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Die
vorliegende Erfindung betrifft eine feste pharmazeutische Formulierung,
die Licofelone oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon enthält und den
Wirkstoff rasch frei setzt.
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Licofelone
(ML 3000) ist [2,2-Dimethyl-6-(4-chlorphenyl)-7-phenyl-2,3-dihydro-1H-pyrrolizin-5-yl]
essigsäure
der Formel
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Licofelone
ist ein nicht selektiver, dualer Inhibitor von Cyclooxygenase und
5-Lipoxygenase und
besitzt analgetische, antipyretische und anti-inflammatorische Aktivität. Herstellung
und Wirkungsprofil von Licofelone sind beschrieben in European Journal
of Pharmacology 271 (1994), 525-531; Arzneim.-Forsch./Drug Res.
44 (II), 1994, 1329-1333; Arzneim.-Forsch. 1994, 44, 629-636; Arzneim.-Forsch.
1995, 45, 27-32; Drugs of the Future 1995, 20:1007-1009; Arch. Pharm.
Pharm. Med. Chem. 330, 307-312 (1997); und Inflammopharmacology,
9, 113-124 (2001). Licofelone besitzt eine sehr geringe Löslichkeit
von nur 0,0002 mg/ml bei pH 1 und von 0,03 mg/ml bei pH 7,5.
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Wesentliches
Qualitätsmerkmal
von Arzneimittelformulierungen sind neben dem Wirkstoffgehalt, dem galenischen
Zustand, der toxikologischen Beschaffenheit, vor allem die therapeutische
Aktivität.
Diese hängt in
besonderem Maße
von der Lösungsgeschwindigkeit
des Wirkstoffs ab. Die Lösungsgeschwindigkeit
von Wirkstoffen wiederum stellt häufig den geschwindigkeitsbestimmenden
Schritt für
die Resorption dar. Besitzt der Wirkstoff eine nur geringe Löslichkeit
beziehungsweise Lösungsgeschwindigkeit,
ist er im allgemeinen nur schwer resorbierbar, so dass die therapeutische
Aktivität
verringert ist. Dem muss durch galenische Maßnahmen entgegengewirkt werden,
welche die Löslichkeit
beziehungsweise Lösungsgeschwindigkeit
verbessern. Dies gilt auch für
Licofelone, dessen Löslichkeit
für eine
zufriedenstellende Resorption zu gering ist.
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Eine
Standardmethode zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit von schwerlöslichen
festen Arzneistoffen ist die Vergrößerung der spezifischen Oberfläche durch
Verringerung der Partikelgröße. Eine Möglichkeit
hierzu ist die Mikronisierung.
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Die
Mikronisierung von Licofelone hat jedoch nicht den erwarteten Effekt
ergeben. Eine Verringerung der Partikelgröße führte nicht zu den erhofften
verbesserten Lösungseigenschaften,
sondern im Gegenteil, zu einer Abnahme der Lösungsgeschwindigkeit.
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Eine
weitere gängige
Methode zur Verbesserung der Lösungsgeschwindigkeit
ist die Solubilisierung des Wirkstoffes durch Verwendung von Tensiden.
Dadurch wird der Oberflächenkontakt
hydrophober Substanzen mit Wasser erleichtert. Bei Überschreiten
der kritischen Mizellkonzentration wird der Wirkstoff in Tensidmizellen
gelöst
und dadurch in der wässrigen
Phase verteilt. Auf diese Weise kann die Bioverfügbarkeit verbessert werden.
Im Falle von Licofelone hat sich jedoch gezeigt, dass tensidhaltige
Formulierungen die chemische Stabilität von Licofelone nachteilig
beeinflussen. So führt
das wegen seiner guten Kompatibilität bekannte Lecithin nach 3-monatiger
Lagerung der Formulierung bei 40 °C/70
% relativer Luftfeuchtigkeit zu einer Zersetzung von beinahe 40
%. Aber auch mit anderen üblichen
Tensiden, wie Natriumlaurylsulfat, Polyoxyethylenstearat, Cremophor
RH 40 (mit 40 Mol Ethylenoxid ethoxyliertes hydriertes Castoröl) und Glyceridtensiden, war
eine unakzeptable Zersetzung zu beobachten.
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Schließlich wird
auch häufig
eine Solubilisierung von schwer wasserlöslichen Arzneistoffen mittels
Einschlussverbindungen in Betracht gezogen. Bei Licofelone hatte
jedoch auch diese Methode keinen Erfolg.
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Der
vorliegenden Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde, eine pharmazeutische,
Licofelone enthaltende Formulierung zur Verfügung zu stellen, bei der die
Lösungsgeschwindigkeit
beziehungsweise die Freisetzungsrate von Licofelone verbessert ist.
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Eine
weitere Aufgabe besteht darin, eine pharmazeutische, Licofelone
enthaltende Formulierung zur Verfügung zu stellen, bei der die
Freisetzungsrate von Licofelone auch bei längerer Lagerung nicht wesentlich abfällt.
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Überraschenderweise
wurde nun gefunden, dass diese Aufgabe durch eine Formulierung unter
Verwendung eines hydrophilen Polymers oder hydrophilen Polyols gelöst wird.
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Die
vorliegende Erfindung betrifft daher eine feste pharmazeutische
Formulierung, die Licofelone oder ein pharmazeutisch akzeptables
Salz davon und wenigstens ein wasserlösliches Polymer und/oder wasserlösliches
Polyol enthält.
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Zu
physiologisch akzeptablen Salzen von Licofelone gehören Säure- und
Basenadditionssalze. Säureadditionssalze
sind beispielsweise Salze mit anorganischen Säuren wie Salzsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure oder
Phosphorsäure
oder Salze mit organischen Säuren,
insbesondere Carbonsäuren,
wie Essigsäure,
Weinsäure,
Milchsäure,
Zitronensäure,
Apfelsäure,
Amygdalinsäure,
Ascorbinsäure,
Maleinsäure,
Fumarsäure,
Glukonsäure,
oder Sulfonsäuren,
wie Methansulfonsäure,
Methylsulfonsäure
und Toluolsulfonsäure.
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Basenadditionssalze
sind beispielsweise Salze mit anorganischen Basen, wie Natrium-
oder Kaliumhydoxid oder mit organischen Basen, wie Mono-, Di- oder
Triethanolamin.
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Geeignete
wasserlösliche
Polymere sind:
- a) Hydroxyalkylcellulosen, deren
Alkylgruppe vorzugsweise 1–4
Kohlenstoffatome aufweist. Beispiele für Hydroxyalkylcellulosen sind
Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose und Hydroxypropylmethylcellulose.
Bevorzugt ist Hydroxypropylmethylcellulose, insbesondere mit einem
molaren Substitutionsgrad von 0,12 bis 0,25 und einem Hydroxypropylanteil
von 5 bis 8,5%.
- b) Polyvinylpyrrolidone, die insbesondere ein Molekulargewicht
im Bereich von 7000 bis 70000 vorzugsweise von 45000 bis 70000 aufweisen.
Geeignet sind auch Copolymere von N-Vinylpyrrolidon und mindestens einem
Monomer, das ausgewählt
ist unter Vinylestern, insbesondere Ester aus Vinylalkohol mit C1-C4-Alkancarbonsäuren, Methacrylsäure-C1-C4-alkylestern
und Acrylsäure-C1-C4-alkylestern.
Als Vinylester kommen insbesondere Vinylacetat und Vinylpropionat
infrage. Brauchbare Methacryl- und Acrylsäureester sind insbesondere
Methylmethacrylat, Methylacrylat und Ethylacrylat. Bevorzugte wasserlösliche Polymere
sind Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylestern, insbesondere
ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und Vinylacetat. Derartige Copolymere
sind im Handel unter der Bezeichnung Kollidon VA 64 (Vinylpyrrolidon/Vinylacetat
60/40), (Copolyvidone oder Copovidone) erhältlich.
- c) Verseifte oder teilverseifte Copolymere aus N-Vinylpyrrolidon
und Vinylestern, insbesondere auf Basis der unter b) genannten Copolymere.
- d) Polyvinylalkohole. Geeignete wasserlösliche Polyole sind Polyethylenglycole
mit einem Moleku largewicht im Bereich von 5000 bis 20000 sowie
Zuckeralkohole, beispiels weise Mannitol und Sorbitol.
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Der
Gehalt an wasserlöslichem
Polymer oder wasserlöslichem
Polyol ist so hoch, dass eine ausreichende Freisetzungsgeschwindigkeit
von Licofelone erzielt wird. Hierzu können schon weniger als 1 Gew.-% (hier
und im Folgenden beziehen sich -Angaben stets auf das Gesamtgewicht
der pharmazeutischen Formulierung) genügen. Im allgemeinen verwendet
man jedoch mindestens 1 Gew.-% und vorzugsweise 1–20 Gew.-%,
insbesondere 3–15
Gew.-%.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung
kann in Form von üblichen
festen pharmazeutischen Formulierungen, insbesondere oralen und
peroralen Formulierungen, vorliegen, wie Tabletten, Kapseln, Pellets, Granulaten,
multipartikulären
Formen etc. Bevorzugt liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen in Form von
Tabletten vor.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
können
je nach der gewählten
Darreichungsform übliche pharmazeutische
Hilfsstoffe enthalten, wie Bindemittel, Füllstoffe, Gleitmittel, Zerfallsmittel,
Fliessregulierungsmittel, Formentrennmittel, Farbstoffe, Geschmackstoffe
etc.. Geeignete Hilfsstoffe für
die Herstellung von Tabletten sind insbesondere Stärke, insbesondere
Maisstärke
(Bindemittel), mikrokristalline Cellulose (Füllstoff), hochdisperses Siliziumdioxid
(Fliessregulierungsmittel), Laktose, Gleitmittel, wie Talkum oder
Magnesiumstearat und Zerfallsmittel. Besonders bevorzugte Zerfallsmittel
sind Natriumstärkeglycolat
und insbesondere ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon (Crospovidone).
Die Menge an Zerfallsmittel beträgt
im allgemeinen 1–20 Gew.-%,
insbesondere 2–18
Gew.-% und besonders bevorzugt 5–15 Gew.-%.
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Die
Menge an Gleitmittel beträgt
im allgemeinen 0,5–12
Gew.-%, insbesondere 1–10
Gew.-% und besonders bevorzugt 3–8 Gew.-%.
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Vorzugsweise
liegen die erfindungsgemäßen Formulierungen
tensidfrei vor.
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Nach
einer bevorzugten Ausführungsform
handelt es sich um Tabletten, die ein Zerfallsmittel enthalten.
Bevorzugte Zerfallsmittel sind vernetztes Polyvinylpyrrolidon, Natrium-Stärkeglycolat,
Carboxymethylcellulose, vernetzte Carboxymethylcellulose und Polyacrylsäure. Vernetztes
Polyvinylpyrrolidon ist besonders bevorzugt.
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Eine
bevorzugte Ausführungsform
sind Tabletten, die Licofelone, ein Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und
einem Vinylester, ein vernetztes Polyvinylpyrrolidon oder Natriumstärkeglycolat
sowie ein Gleitmittel umfassen. Besonders bevorzugt sind Tabletten
folgender Zusammensetzung:
30–80 Gew.-%, insbesondere 50–80 Gew.-%,
Licofelone,
1–20
Gew.-%, insbesondere 4–15
Gew.-%, Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester,
1–20 Gew.-%,
insbesondere 8–16
Gew.-%, vernetztes Polyvinylpyrrolidon und
1–10 Gew.-%,
insbesondere 3 bis 8 Gew.-%, Gleitmittel.
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Falls
sich die Komponenten nicht zu 100 % ergänzen, handelt es sich bei dem
Rest auf 100 % um übliche
pharmazeutische Hilfsstoffe. Wenn die Tabletten nur aus den genannten
Komponenten aufgebaut sind, ist folgende Zusammensetzung besonders
bevorzugt:
65–80
Gew.-% Licofelone
5–15
Gew.-% Copolymer aus N-Vinylpyrrolidon und einem Vinylester
10–18 Gew.-%
vernetztes Polyvinylpyrrolidon und
4–7 Gew.-% Gleitmittel.
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Die
erfindungsgemäßen Formulierungen
ergeben überraschenderweise
eine wesentlich verbesserte Freisetzungsgeschwindigkeit von Licofelone,
so dass auch die Resorbierbarkeit erheblich verbessert ist. Vorzugsweise
beträgt
die Freisetzung nach 30 Minuten mindestens 70 %. Eine besonders
vorteilhafte Resorbierbarkeit liegt vor, wenn die prozentuale in
vitro Freisetzungsrate wie folgt ist:
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Die
Freisetzungsrate wurde nach der Paddle-Methode der US Pharmacopoe
26, Apparatus 2, bestimmt mit folgenden Modifikationen:
Paddle
75 rpm
Volumen: 1000ml
wäßrige Pufferlösung, pH
8,0 mit 0,5 % Natriumdodecysulfat.
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Eine
bevorzugte Formulierung mit der angegebenen Freisetzungsrate enthält wenigstens
ein wasserlösliches
Polymer und/oder wasserlösliches
Polyol in einer für
die Erzielung der Freisetzungsrate geeigneten Menge. Zu bevorzugten
wasserlöslichen
Polymeren und Polyolen sowie anderen Komponenten und Mengen wird
auf die obigen Ausführungen
Bezug genommen.
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Weiter
hat sich überraschenderweise
gezeigt, dass bei den erfindungsgemäßen Formulierungen nicht nur
die Freisetzungsrate und damit die Resorption verbessert sind, sondern
daß die
Freisetzungsrate auch über
einen langen Zeitraum, insbesondere 3 bis 5 Jahre, im wesentlichen
stabil bleibt.
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen Formulierungen
kann in üblicher
Weise erfolgen. Beispielsweise kann man eine Trockenmischung der
Komponenten herstellen und das Gemisch in üblicher Weise zu der gewünschten
Darreichungsform verarbeiten. Man kann das Gemisch granulieren und
zu Tabletten verpressen oder auch direkt zu Tabletten verpressen.
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Für die Herstellung
der erfindungsgemäßen Formulierungen
in Form von Tabletten ist es bevorzugt, eine Vormischung der Komponenten
(ausgenommen das wasserlösliche
Polymer oder Polyol) herzustellen, beispielsweise im Wirbelschichtgranulator.
Gegebenenfalls enthält
die Vormischung nur einen Teil des Zerfallsmittels und/oder einen
Teil des Füllstoffes.
Anschließend
wird eine wässrige
Lösung
des wasserlöslichen
Polymers auf die Vormischung aufgesprüht. Das Aufsprühen kann
in einem Kneter oder insbesondere einem Wirbelschichtgranulator
erfolgen. Das erhaltene feuchte Granulat wird dann bis zur gewünschten
Restfeuchte getrocknet und abgesiebt. Dem abgesiebten Gemisch werden
anschließend
ein Gleitmittel und gegebenenfalls das restliche Zerfallsmittel
und der restliche Füllstoff
zugemischt. Die erhaltene Mischung kann dann zu Tabletten verpresst
werden.
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Die
nachfolgenden Beispiele erläutern
die Erfindung, ohne sie zu begrenzen.
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Beispiele
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Es
wurden Tabletten nach folgendem Verfahren hergestellt:
Soweit
verwendet, wurden die Komponenten (1) und (9) bis (11) (siehe Tabelle
1) sowie ein Teil der Komponenten (5) bis (8) in einem Wirbelschichtgranulator
vorgemischt. Die Komponenten (2) bis (4) (soweit verwendet) wurden
in Wasser gelöst
(3,75 l Wasser bezogen auf 5 kg Licofelone) und auf die pulverförmige Vormischung
bei einem Sprühdruck
von 2 bar aufgesprüht.
Das erhaltene Granulat wurde bis zu einer Restfeuchte von etwa 2
bis 3 % bei einer Zulufttemperatur von 60 °C getrocknet und abgesiebt.
Anschließend
wurden der restliche Teil der Komponenten (5) bis (8) sowie die
Komponenten (12) und (13) homogen unter das Wirkstoffgranulat gemischt.
Die erhaltene Mischung war pressfertig, sie wurde auf Rundläufertablettenpressen
zu Tabletten mit einem Wirkstoffgehalt von 100 mg Licofelone verpresst.
Die Zusammensetzung der Tabletten ist in der nachfolgenden Tabelle
1 angegeben.
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Die
Freisetzungsrate der Tabletten gemäß den Beispielen 1, 2, 5, 6,
8 und 9 wurde nach dem oben beschriebenen Verfahren bestimmt. Die
Ergebnisse sind in Tabelle 2 zusammengestellt. Es ist ersichtlich,
dass die erfindungsgemäßen Formulierungen
Licofelone rasch freisetzen, so dass schon nach wenigen Minuten praktisch
vollständige
Freisetzung erreicht ist.
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