DE69709069T2

DE69709069T2 - Zusammensetzungen mit immunosuppressiven wirkungen, welche 5-lipoxygenase-inhibitoren und cyclooxygenase-2-inhibitoren enthalten

Info

Publication number: DE69709069T2
Application number: DE69709069T
Authority: DE
Inventors: Gary Anderson; A. Gregory; C. Isakson
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1996-02-13
Filing date: 1997-02-12
Publication date: 2002-07-04
Anticipated expiration: 2017-02-13
Also published as: WO1997029776A1; DK0888127T3; CA2246265A1; ES2169351T3; EP0888127A1; US20020143033A1; EP0888127B1; US6376528B1; AU1850597A; ATE210461T1; PT888127E; US7132441B2; DE69709069D1; JP2000504723A

Description

GEBIET DER ERFINDUNG

Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der klinischen Immunologie und betrifft Zusammensetzungen, die immunsuppressive Eigenschaften aufweisen. Von besonderem Interesse ist die Reduzierung einer akuten oder chronischen Abstoßung von transplantierten Zellen oder Organen bei einem Empfänger und die Behandlung von Autoimmunerkrankungen, Hypersensitivitätsreaktionen des akuten oder verzögerten Typs, allergische Störungen, Granulome, Meningitis und septischer Schock bei der Verwendung eines Cyclooxygenase-2 Inhibitors und eines 5-Lipoxygenase Inhibitors zur Herstellung eines Medikamentes, das für diese Behandlung geeignet ist.

HINTERGRUND DER ERFINDUNG

Erfolgreiche Organtransplantation erfordert wirksame physiologische und pharmakologische Intervention des Immunsystems eines Organempfängers. Immunologische Mechanismen sind universell innerhalb der menschlichen Spezies, jedoch können Histokompatibilitätsvariationen zwischen dem Organspender und dem Empfänger zur Abstoßung von Spendergewebe führen durch Stimulierung des Immunsystems des Empfängers, außer vielleicht bei der Spender-Empfänger Paarung des monozygotischen Typs. Eine Annäherung zur Intervention von Immunantwort bei einem Empfänger eines Organtransplantates, insbesondere ein Empfänger bei dem auf allogenetisches Transplantat gezielt wird, besteht in der Verwendung von Immunsuppressiva. Diese Arzneimittel werden verwendet, um das Überleben von transplantierten Organen in einem Empfänger zu verlängern in Fällen, die beispielsweise Transplantate von Nieren, Leber, Herz, Lunge, Knochenmark und Pankreas umfassen.
Es gibt verschiedene Typen von Immunsuppressiva, die zur Verwendung bei der Reduzierung von Organabstoßung bei Transplantationen geeignet sind. Solche Arzneimittel fallen in drei Hauptklassen, nämlich: Antiproliferative Mittel, entzündungshemmend wirkende Mittel und Inhibitoren der Lymphozytenaktivierung.
Beispiele der Klasse von cytotoxischen oder antiproliferativen Mitteln sind Azathioprin, Cyclophosphamid und Methotrexat. Die Verbindung Azathioprin wirkt durch die Unterbrechung der DNA Synthese durch Inhibierung des Purinmetabolismus. Die Verbindung Cyclophosphamid ist ein Alkylierungsmittel, das die Enzymwirkungen und die Zellproliferation stört und DNA Synthese unterbricht durch Bindung an zelluläre DNA, RNA und Proteine. Die Verbindung Methotrexat ist ein Folsäureantagonist, der die Nucleotid- und Proteinsynthese stört. Arzneimittel der antiproliferativen Klasse können wirksame Immunsuppressiva sein bei Patienten mit chronischen entzündlichen Störungen und bei Empfängern von Organtransplantaten durch Begrenzung der Zellproliferation. Diese Arzneimittel, die Mitose und Zellteilung aufheben besitzen ernste cytotoxische Nebenwirkungen auf normale Zellpopulationen, die eine hohe Umsatzgeschwindigkeit haben, wie Knochenmarkzellen und Zellen der gastrointestinalen (GI) Traktlinie. Somit haben solche Arzneimittel oft ernste Nebenwirkungen, insbesondere Lymphopenie, Neutropenie, Knochenmarkdepression, hämorrhagische Cystitis, Leberschaden, erhöhte Neigung zur Bösartigkeit, Haarverlust, GI Trakt Störungen und Unfruchtbarkeit.
Eine zweite Klasse von Immunsuppressive zur Verwendung bei der Transplantation steht zur Verfügung durch Verbindungen, die entzündungshemmende Wirkung haben. Repräsentative für diese Arzneimittelklasse sind allgemein bekannt als Adrenalcorticosteroide und besitzen den Vorteil, keine globalen systemischen cytotoxischen Effekte aufzuweisen. Diese Verbindungen wirken im allgemeinen durch Vorbeugung oder Verhinderung von entzündlichen Antworten oder durch Reduzierung der Cytokinenproduktion oder durch Reduzierung von Chemotaxis oder durch Reduzierung der neutrophilen, macrophagen oder Lymphozytenaktivierung oder Effektorfunktion. Typische Beispiele von Adrenalcorticosteroiden sind Prednison und Prednisolon, die auf den Kohlenhydrat- und Proteinmetabolismus einwirken, als auch auf die Immunfunktionen. Verbindungen dieser Klasse werden manchmal verwendet in Kombination mit cytotoxischen Mitteln, wie Verbindungen der antiproliferativen Klasse, weil die Corticosteroide wesentlich weniger toxisch sind. Jedoch die Adrenalcorticosteroide besitzen keine spezifische Wirkung und können eine weiten Bereich an metabolischen entzündungshemmenden und Immunwirkungen hervorrufen. Typische Nebenwirkungen dieser Klasse umfassen erhöhte. Organ-Empfänger Infektionen und stören die Wundheilung als auch das hämodynamische Gleichgewicht, Kohlenhydrat- und Knochenmetabolismus und Mineralregulierung.
Eine dritte Klasse an Immunsuppressiva zur Verwendung bei der Organtransplantation wird bereitgestellt durch Verbindungen, die immunmodulatorisch sind und allgemein Leukozytenaktivierung verhindern oder inhibieren. Solche Verbindungen wirken im allgemeinen durch Blockierung der aktivierten T-Zell-Effektor Funktionen oder Proliferation oder durch Inhibierung der Cytokinproduktion oder durch Verhinderung oder Inhibierung der Aktivierung, Differenzierung oder Effektorfunktionen von Blutplättchen, Granulocyten, B-Zellen oder macrophagen Wirkungen. Die Cyclosporin-Familie von Verbindungen ist das führende Beispiel von Arzneimitteln dieser Klasse. Solche Verbindungen sind Polypeptid-fungal-Metaboliten, von denen man fand, dass sie sehr Wirksam bei der Unterdrückung von Helfer-T-Zellen sind, wobei sie sowohl zelluläre als auch humorale Antworten auf neu aufgetauchte Antigene reduzieren. Cyclospörine verändern die Macrophagen- und Lymphozytenaktivität durch Reduzierung der Cytokinproduktion oder Sekretion und insbesondere durch Störung der Aktivierung von antigenspezifischen CD4 Zellen, durch Verhinderung der IL-2 Sekretion und Sekretion von vielen T-Zell Produkten als auch durch Störung der Expression von Rezeptoren für diese Lymphokine bei verschiedenen Zelltypen. Cyclosporin A, insbesondere, ist ausschließlich verwendet worden als Immunsuppressiva bei Organtransplantationen. Andere mikrobielle Metaboliten umfassen Cyclosporine wie Cyclosporin B und Cyclosporin G und andere mikrobielle Produkte bekannt als FK-506. Cyclosporin A unterdrückt die humorale Immunität als auch Zell-vermittelte Reaktionen. Cyclosporin A ist angezeigt für Organabstoßung bei Nieren, Leber, Herz, Pankreas, Knochenmark und Herz-Lungen Transplantaten. Cyclosporin A eignet sich außerdem bei der Behandlung von autoimmunen und entzündlichen Erkrankungen einschließlich rheumatoider Arthritis, Crohn'scher Erkrankung, Graves Erkrankung, ernster Psoriasis, aplastischer Anämie, multipler Sklerose, Alopecia Areata, Pemphigus und Pemphigoid, Dermatomyositis, Polymyositis, Behcet'sche Erkrankung, Uveitis, Lungensarcocidiose, biliare Zirrhose, Myasthenia Gravis und atopische Dermatitis.
Cyclosporine besitzen verschiedene signifikante Nachteile. Während Cyclosporine signifikante Vorteile bei der Organtransplantation liefern, sind Cyclosporine nicht-spezifische Immunsuppressiva. Erwünschte Immunreaktionen können reduziert werden gegen fremde Antigene. Tolerierte Dosen liefern nicht die vollständige Unterdrückung von Abstoßungsantwort. Somit sind immunologische Reaktionen auf transplantiertes Gewebe nicht vollständig ausgeschlossen, wodurch gleichzeitige Behandlung erforderlich ist mit Prednison, Methylprednisolon und/oder anderen Immunsuppressiva, einschließlich monoklonalen Antikörpern wie anti-CD3 oder anti- CD5/CD7. Cyclosporine können ernste Nebenwirkungen hervorrufen bei vielen Organempfängern und zeigen wirtsspezifische Wirkungen auf die Leber, Niere, die CNS und den GI Trakt. Signifikant unter diesen nachteiligen Nebenwirkungen sind Schädigung der Niere und der Leber, Hyperplasie von Gewebe, refraktorische Hypertension und erhöhte Neigung zu Infektionen und Bösartigkeit.
Somit bleibt die Forderung nach wirksamen und selektiven Immunsuppressiva bei Organtransplantationen insbesondere für Transplantate zwischen weniger als perfekt passenden Spender-Empfänger Paaren.
Prostaglandine und Leukotriene sind Lipidmediatoren, die bei einer Vielzahl von entzündlichen Erkrankungsstadien produziert werden. Beide sind Produkte des Arachidonsäuremetabolismus. Cyclooxygenasen (COX-1 und COX-2) sind Enzyme, die die Umwandlung von Arachidonsäure in Prostaglandine katalysieren. 5-Lipoxygenase (5-LO) katalysiert die Umwandlung von Arachidonsäure in Leukotriene. Die Produkte beider: Wege sind beschrieben worden in Verbindung mit Transplantatabstoßung in Menschen und Tiermodellen. Überschüssige Produktion dieser Mediatoren können eine Rolle spielen bei der Beschleunigung des Verlustes der Transplantatfunktion insbesondere bei Nieren. Jedoch wurde wenig Forschung auf die Bestimmung direkter Effekte von Eicosanoiden auf Gewebeabstoßung gerichtet.
Zweifache Inhibierung von Leukotrienen und Prostaglandinen produzieren profunde antiarthritische Wirkungen im Mauskollagen induzierten Arthritismodell und verringern die Produktion von anti-nativen Kollagenantikörpern in vivo. Um zu bestimmen, ob eine Cyclooxygenase-2 und 5- Lipoxygenase (COX-2/5-LO) Inhibitorkombination immunmodulatorische oder immunsuppressive Wirkungen aufweist, bewerteten wir die Wirkungen der Behandlung mit Cyclooxygenase-2 und/oder 5-Lipoxygenase Inhibitoren auf Überlebenszeit von Hauttransplantaten in Mäusen.
Verbindungen mit selektiv inhibierender Cyclooxygenase-2 sind beschrieben worden. U. S. Patent 5,380,738 beschreibt Oxazole, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. U. S. Patent 5,344,991 beschreibt Cyclopentene, die selektiv Cyclöoxygenase-2 inhibieren. U. S. Patent 5,393,790 beschreibt Spiro-Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. WO Dokumente WO94115932 beschreibt Thiophen- und Furanderivate, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. WO94/27980 beschreibt Oxazole, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. WO95/00501 beschreibt Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. WO94113635 beschreibt Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. WO94/20480 beschreibt Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. WO94/26731 beschreibt Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren. WO Dokumente WO95/15316 beschreibt Pyrazoly- Isulfonamidderivate, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren.
Verbindungen, die 5-Lipoxygenase inhibieren sind beschrieben worden. U. S. Patent Nr. 5,234,950 beschreibt Tetrahydrofuranderivate. U. S. Patent Nr. 5,098,932 beschreibt cyclische Etherderivate. US. Patent No. 5,354,865 beschreibt Tetrahydropyrane. U. S. Patente Nrn. 4,873,259, 5,220,059 und 5,288,751 beschreiben Hydroxyharnstoffe als Lipoxygenaseinhibitoren. Acetylenderivate sind in WO92/01682 dahingehend beschrieben worden, dass sie 5-LO Aktivität aufweisen.
Verbindungen, die Cyclooxygenase und 5-Lipoxygenase inhibieren sind beschrieben worden. U. S. Patent Nr. 5,298,521 beschreibt Pyrazolthiocarbamate. U. S. Patent Nr. 5,242,940 beschreibt Pyrazole, die beide Enzyme inhibieren. U. S. Patent Nr. 5,356,898 beschreibt Di-.tertbutylpyrimidine. Jedoch inhibieren diese vorher gemischten Inhibitoren nicht selektiv Cyclooxygenase-2 und verursachen somit immer noch die gastrointestinalen Nebenwirkungen, die im wesentlichen ihre Anwendung und Wirksamkeit reduzieren.
Kombinierte Therapien von NSAIDs und anderen Reagenzien sind in der Technik bekannt. Kombinations- Analgetika sind beschrieben worden (W. Beaver, Am. J. Med., 77, 38 (1984)), obgleich solche Kombinationen nachteilige Wirkungen nicht wesentlich reduzieren. Die Kombination von NSAIDs und Steroiden ist beschrieben worden. Eine Kombination von lndomethacin, Steroid und Lipopolysaccharid ist beschrieben worden für die Behandlung von spinaler Verletzung (L. Guth et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91,12308 (1994)). G. Hughes et al. beschreiben Kombinationen von Corticosteroiden mit NSAIDs zur Behandlung von Sonnenbrand (Dermatology, 184, 54 (1992)). C. Stewart et al. (Clin. PharmacoL Ther., 47, 540 (1990)) beschreiben die Kombination von Naproxen und Methotrexat als sicher, jedoch wurden gleichzeitige Verabreichungen von Methotrexat mit anderen NSAIDs als toxisch und manchmal tödlich beschrieben. Eine Kombination eines dualen 5-LipoxygenaselCyclooxygenase Inhibitors mit einem Glukokortikoid wird für die Behandlung von Hautschädigungen beschrieben (K. Tramposch, Inflammation, 17, 531 (1993)). Kombinationen von NSAIDs und Steroiden sollten verwendet werden bei der Behandlung von Skieritis nur wenn Patienten nicht auf irgendeine andere Behandlung ansprechen (S. Lightman and P. Watson, Am. J. Opththalmof, 108, 95 (1989)). Kombinationen von Cyclooxygenase Inhibitoren, Lipoxygenase Inhibitoren, Collagenase Inhibitoren und cytotoxischen Mitteln sind verwendet worden bei der Behandlung von nicht-klein-Zellen Lungenkrebsen (B. Teicher ef al., Cancer Chemother. PharmacoL, 33, 515 (1994)). Kombinationen von Naproxen mit anderen NSAIDs sind beschrieben worden bei der Behandlung von Arthritis. R. Willikens und E. Segre (Arthritis Rheum., 19, 677 (1976)) beschreiben die Kombination von Aspirin und Naproxen als wirksamer als Aspirin allein für die Behandlung von rheumatoider Arthritis. Naproxen und Acetaminophen zusammen werden beschrieben zur Behandlung von Schmerzen, die mit Arthritis verbunden sind (P. Seideman et af, Acta Orthop. Scand., 64, 285 (1993)). Jedoch bieten Kombinationen von Naproxen mit lndomethacin oder Ibuprofen keine Vorteile bei der Behandlung von Arthritis (M. Seifert und C. Engler, Curr. Med. Res. Opin., 7, 38 (1980)).
Tenidap ist dahingehend beschrieben worden, dass es Cyclooxygenasen inhibiert und Cytokin modifiziert [F. Breedveld, Scand. J. Rheumatol., 23 (Supp. 100) 31 (1994)]. WO Patentveröffentlichung 94/02448, veröffentlicht 3. Februar 1994, beschreibt Hydroxaminsäurederivate als duale 5-Lipoxygenase und Cyclooxygenase Inhibitoren mit immunsuppressiver Anwendbarkeit. U. S. Patent Nr. 4,595,699 von Terada et al. beschreibt Phenylalkansäurederivate mit analgetischer entzündungshemmender und immunregulierender Wirksamkeit. R. Bartlett et al. beschreibt Thiazolo(3,2-b) (1,2,4)triazin-7-one als entzündungshemmende Mittel mit immunmodulierenden Eigenschaften [Drugs Exptl. Clin. Res., 15, 521 (1989)]. J. Shaw und R. Greatorex [Adv. Prostaglandin, Thromboxan, teukotriene Res., 13, 219 (1985)] beschreibt dass, während Aspirin und Natriumsalicylat das Überleben eines Transplantats verlängern, ein Cyclooxygenase Inhibitor die Überlebenszeit reduziert. V. Fimiani, et al. beschreibt einige NSAIDs, die Wirksamkeit bei der Behandlung von Autoimmunerkrankungen haben könnten [EOS-Revista di Immunologia and Immunofarmacologia, 13, 58 (1993)]. A. Badger et al. beschreiben eine Indomethacinsteigerung von Suppressorzellpopulation [Immunopharm., 4, 149 (1982)]. J. Shelby et al. [Transplantation Proc., 19, 1435 (1987)] beschreiben Indomethacin dahingehend, dass es die transfusions-induzierte Transplantatverlängerung umkehrt. D. Latter et al. zeigen an, dass Indomethacin wirksam war als ein Immunmodulator nach Verbrennungen [J. Surg. Res., 43, 246 (1987)]. J. Tarayre et al. beschreiben Indomethacin dahingehend, dass es eine Wirkung bei ihren verzögerten Hypersensitivitätsmodellen aufweist [Arzneim.-Forsch./Drug Res., 40, 1125 (1990)]. D. Braun et al zeigen an, dass ein Prostaglandinsynthetaseinhibitor helfen kann, Chemotherapie-induziertes Absinken der Immunreaktivität zu verhindern [Proc. Am. Soc. Clin. Oncol., 4, 21 Meeting, 223 (1985)]. Verabreichung von Tepoxalin (dual 5-LO und COX Inhibitor) und Cyclosporin sind beschrieben worden [Fung-Leung, et al., Transplantation, 60, 362 (1995)] bei der von Suppression von Implantat gegenüber Wirtreaktion, obgleich die Wirkung von Tepoxalin nicht im Zusammenhang zu stehen scheint mit der Inhibierung von Arachidonsäuremetabolismus.
WO96/03385 beschreibt COX-2 inhibierende Pyrazolylverbindungen, möglicherweise kombiniert mit 5-Lipoxyganose Inhibitoren, die sich zur Behandlung von Entzündung und entzündungsbedingten Störungen eignen.
EPA 0485111 beschreibt Zusammensetzungen, die einen COX-2 Inhibitor enthalten (z. B. NSAIDs) und einen 5-LO-Inhibitor zur Behandlung von Entzündung und arthritischen Zuständen.
WO96/41626, veröffentlicht am 27. Dezember 1996, d. h. nach der vorliegenden Priorität, beschreibt Zusammensetzungen, die einen COX-2 Inhibitor und einen 5-LO Inhibitor enthalten zur Behandlung von Entzündung und ähnlichen Störungen.
Es ist nicht berichtet worden, dass Kombinationen eines selektiven Cyclooxygenase-2 Inhibitors und eines 5-Lipoxygenase Inhibitors eine signifikante Verlängerung des Überlebens von Transplantat aufweisen.

BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG

Reduktion der Empfängerabstoßung eines transplantierten Organs, oder Behandlung einer autoimmun oder entzündlichen Erkrankung oder eine Hypersensitivitätsreaktion des akuten oder verzögerten Typs, einer allergischen Reaktion oder asthmatischen Störung oder Behandlung von Dermatitis, Arthritis, Meningitis, Granulomas, Vasculitis, septischem Schock oder Transplantat gegen Wirtantwort kann erfolgen durch Verhinderung oder Unterdrückung von Immunantworten bei einem Empfänger oder behandelten Subjekt durch Anwendung einer therapeutisch wirksamen Menge einer immunsuppressiven Kombination eines Cyclooxygenase-2 Inhibitors und eines 5- Lipoxygenase Inhibitors. Außerdem beschreibt die Erfindung eine Kombination, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge eines 5-Lipoxygenase Inhibitors und eines selektiven Cyclooxygenase-2 Inhibitors, zusammen mit einem Immunsuppressiva (antiproliferative oder entzündungshemmende Mittel; oder Inhibitoren von Leukozytenaktivierung; insbesondere ein Cyclosporin, wie Cyclosporin A); als auch die Verwendung eines 5-Lipoxygenase Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2 Inhibitors, insbesondere bevorzugt ausgewählt aus Dupont Dup 697, Taisho NS-398, Meloxicam, Flusulid und Verbindungen der Formel I
worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Cyclopentenyl, Phenyl und Pyridyl;
worin R¹ mindestens ein Substituent ist ausgewählt aus Heterocyclo, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Alkyl, Haloalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Haloalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halo, Alkoxy und Alkylthio;
worin R² ausgewählt ist aus Alkyl und Amino und
worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Halo, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclooxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Haloalkyl, Heterocyclo, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N- Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-Naralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N- Arylaminosulfonyl oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Die Erfindung würde brauchbar sein, jedoch beschränkt auf Organtransplantationsverfahren und eine Vielzahl von Erkrankungszuständen. Beispielsweise würden Kombinationen der Erfindung brauchbar sein, um einen Empfänger eines Transplantates oder eines transplantierten Organs zu behandeln, um die Empfängerabstoßung des Transplantates zu reduzieren oder eine Spenderleukozytenantwort gegen das Gewebe des Empfängers zu reduzieren. Solche Kombinationen würden brauchbar sein insbesondere für Transplantate von Knochenmark, Niere, Leber, Herz, Herz- Lungen und Pankreas Organen. Kombinationen der Erfindung würden außerdem nützlich sein bei der Unterdrückung von Immunantwort in einem menschlichen oder tierischen Subjekt, das empfindlich ist für oder befallen ist mit einer Autoimmunerkrankung oder entzündlichen Erkrankung. Beispiele für solche behandelbaren Erkrankungen sind Transplantat gegenüber Wirt Erkrankung, systemische Lupuserythematose, multiple Sklerose, Myasthenia Gravis, Thyroiditis, Graves Erkrankung, autoimmune hämolytische Anämie, aplastische Anämie, autoimmune Thrombocytopenie purpura, gemischte konnektive Gewebeerkrankung, idiopathische Addison's Erkrankung, Sjogren's Syndrom, Insulin abhängige Diabetes Mellitus, rheumatoide Arthritis, Osteoarthritis, Haut- und Schleimhauterkrankungen wie Psoriasis (in allen ihren Formen) Lichen, chronische Ekzeme und Pityriasis, Glomerulonephritis, entzündliche Darmerkrankung, Crohn's Erkrankung, Alopecia Areata, Pemphigus und Pemphigoid, Dermatomyositis, Polymyositis, Behcet's Erkrankung, Uveitis, Pulmonalsarcocidiose, Leberzirrhose und atopische Dermatitis. Kombinationen der Erfindung würden außerdem nützlich sein bei der Unterdrückung von Immunantwort bei einem Menschen oder tierischen Subjekt, das empfindlich ist gegenüber oder befallen ist von einer Allergie wie ein asthmatischer Zustand oder Reaktion, Urtikaria oder von Luftweghypersensitivität. Die Erfindung würde ebenfalls nützlich sein bei der Unterdrückung von Immunantwort bei einem Menschen oder einem tierischen Subjekt, das befallen ist von oder empfindlich gegenüber septischem Schock. Kombinationen der Erfindung würden außerdem nützlich sein bei der Verhinderung oder Unterdrückung von Hypersensitivitätsantworten der akuten oder verzögerten Art oder Zuständen, die aus Hypersensitivitätsantworten resultieren oder damit verbunden sind wie Kontaktdermatitis, hämolytische Anämien, Antikörper-induzierte Thrombocytopenie, Goodpastures Syndrom, Hypersensitivität, Pneumonitis, Glomerulonephritis, Granuloma, Thyroiditis, Enzephelomyelitis und Meningitis.
Außer, dass sie für die menschliche Behandlung geeignet sind, sind diese Verbindungen außerdem geeignet zur veterinärischen Behandlung von Säugern, einschließlich Haustieren und Vieh, wie, jedoch nicht begrenzt auf, Pferde, Hunde, Katzen, Kühe, Schafe und Schweine.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen würden geeignet sein für die Behandlung von Organen vor der Transplantation. Beispielsweise könnte ein von einem Spender entferntes Organ gelagert werden oder transportiert werden in einem Bad, das die erfindungsgemäße immunsuppressive Zusammensetzung enthält. Die immunsuppressive Zusammensetzung würde dahingehend wirken, dass sie die Spenderleukozytenreaktivität inhibiert.
Erfindungsgemäße Zusammensetzungen würden ebenfalls geeignet sein bei einer Begleittherapie, die typischerweise eine gleichzeitige Verabreichung eines zusätzlichen Immunsuppressivum umfasst, wie eine Cyclosporinverbindung oder Fujisawa FK-506 (Makrolidlakton) Verbindung oder Rapamycin oder ein Glukokortikoid oder ein antiproliferatives Mittel oder ein monoklonaler Antikörper wie ein anti-CD3 (anti-T Zellrezeptor Antikörper) oder anti-CD5/0D7 oder anti-CD4 Mittel oder ein anti-IL-2 Rezeptor (anti-Cytokinrezeptorantikörper) Mittel oder ein anti-IL-2 (anti-Cytokinantikörper) oder Nippon NKT-01 (15-Deoxyspergualin) oder Syntex RS-61443.
Der Ausdruck "Cyclooxygenase-2 Inhibitor" umfasst Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 gegenüber Cyclooxygenase-1 inhibieren. Vorzugsweise besitzt die Verbindung einen Cyclooxygenase-2 IC&sub5;&sub0; von weniger als etwa 0,5 uM und besitzt außerdem ein selektives Verhältnis von Cyclooxygenase-2 Inhibierung gegenüber Cyclooxygenase-1 Inhibierung von mindestens 50 und bevorzugtererweise von mindestens 100. Noch bevorzugter besitzen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1 IC&sub5;&sub0; von mehr als etwa 1 uM und bevorzugtererweise von mehr als 20 uM. Eine solche bevorzugte Selektivität kann die Fähigkeit anzeigen, das Auftreten von üblichen NSAIDinduzierten Nebenwirkungen zu reduzieren.
Der Ausdruck "5-Lipoxygenase Inhibitor" umfasst Verbindungen, die selektiv 5-Lipoxygenase inhibieren mit einem IC&sub5;&sub0; von weniger als etwa 10 uM. Bevorzugtererweise besitzen die 5- Lipoxygenase Inhibitoren einen 5-Lipoxygenase IC&sub5;&sub0; von weniger als etwa 1 uM.
Der Ausdruck "Kombinationstherapie" (oder "Co-Therapie") bei der Definierung der Verwendung eines Cyclooxygenase-2 Inhibitormittels und eines 5-Lipoxygenase Inhibitormittels soll die Verabreichung von jedem Mittel nacheinander in einem Verabreichungspian umfassen, der günstige Wirkungen der Arzneimittelkombination liefert. Der Ausdruck soll außerdem die Co- Verabreichung dieser Mittel umfassen, im wesentlichen gleichzeitig, wie in einer einzigen Kapsel, die ein festliegendes Verhältnis dieser Wirkstoffe aufweist oder in mehreren getrennten Kapseln für jedes Mittel.
Der Ausdruck "therapeutisch wirksam" soll die Menge von jedem Mittel qualifizieren für die Verwendung in der Kombinationstherapie, die das Ziel erreichen soll, die Schwere und die Häufigkeit des Auftretens gegenüber der Behandlung von jedem Mittel selbst zu verbessern, während ungünstige Nebenwirkungen, die typischerweise mit alternativen Therapien verbunden sind vermieden werden sollen.
Bevorzugte 5-Lipoxygenase Inhibitoren umfassen Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1 - methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff (Abbott A-78773), (R) (+)N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]- 1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, Bunaprolast, CytomedCMl-392, Takeda CV-6504, Efamol EF-40, Ciba-Geigy CGS-26529, Enazadrem Phosphat, Leo Denmark, ETH-615, Flezelastinhydrochlorid, Merck Frosst L 663536, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Schering Plough SCH 40120, Tepoxalin, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D-2138, Abbott A 72694, Abbott A-80263, Biofor BF-397, Bristol-Myers Squibb BU-4601A, Carbazomycin C, Lagunamycin, Wellcome BW-70C, Ciba-Geigy CGS-26529, Warner-Lambert CI 1004, Warner- Lambert PD-136005, Warner-Lambert PD-145246, Elsai E 3040, Fujirebio F-1322, Fisons FPL- 64170, Fujisawa FR 110302, Nippon Hypox HX 0386, Merck & Co L-699333, Merck Frosst L 739010, Lüly LY-269415, Lilly LY 178002, Meiji Milk mm-7002, Hoechst Rousse P 8892, Hoechst Roussel P 8977, SmithKline Beecham SB-202235, Green Cross SS-81-ON, Terumo Keio University TMK 685, American Home Products WAY-121520, American Nome Products WAY-125007, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487, 1,2-Dihydro-n-(2-thiazolyl)-1-oxopyrrolo(3,2, 1- kl)phenothiazin-1-carboxamid, Abbott A-65260, Abbott A-69412, Abbott Abbott-63162, American Home Products AHR-5333, Bayer Bay-q-1531, Boehringer Ingelheim BI-L-357, Boehringer Ingelheim 81-L-93BS, Boehringer Ingelheim BIL 226XX, Bristol-Myers Squibb BMY-30094, Carbazomycin 8, Wellcome BW 4C, Wellcome BW-B218C, Wellcome BW-B70C, Chauvin CBS- 1114, Ciba-Geigy CGS-21595, Ciba-Geigy CGS-22745, Ciba-Geigy CGS-23885, Ciba-Geigy CGS 24891, Ciba-Geigy CGS-8515, Chiesi CNF-1909, Warner-Lambert CI-986, Warner-Lambert CI 987, Cirsiliol, Docebenon, DuPont Merck DuP-654, Eisai E 5110, Eisai E-6080, Green Cross EN-105, Enofelast, Epocarbazolin-A, Eprovafen, Evandamin, Forsythiasid, Fisons FPL 62064, Glaxo GR- 80907, Zeneca ICI-211965, Isoflavans, Kyowa Hakko KF-8940, Merck & Co L-651392, Merck & Co L-651896, Merck & Co L-652343, Merck & Co L-656224, Merck & Co L-670630, Merck & Co L- 674636, Merck & Co L-691816, Lilly LY-233569, Lllly LY-280810, Merck & Co MK-591, Merck & Co MK-886, Nitrosoxacin-A, Ono ONO-5349, Ono ONO-LP-219, Ono ONO-LP-269, Warner-Lambert PD-127443, Purdue Frederick PF-5901, Sandoz QA-208-199, Johnson & Johnson R-68151, Johnson & Johnson R-85355, Rhone-Poulenc Rorer Rev-5367, Rhone-Poulenc Rorer RG-5901-A, Rhone-Poulenc Rorer RG-6866, Roussel-Uclaf RU-46057, Searle SC-41661A, Searle SC-45662, Sandoz SDZ-210-610, SmithKline Beecham SK&F-104351, SmithKline Beecham SK&F-104493, SmithKline Beecham SK&F-105809, Synthelabo SL-81-0433, Teijin TEI-8005, Terumo TMK-777, Terumo TMK-781, Terumo TMK-789, Terumo TMK-919, Terumo TMK-992, Teikoku Hormone TZI- 2721, Teikoku Hormone TZI-41127, American Home Products WAY-120739, American Home Products WY 47288, American Home Products Wy-48252, American Home Products Wy-50295 und Yoshitomi Y-19432.
Bevorzugtere 5-Lipoxygenase Inhibitoren umfassen Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2- yl]-1-methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff (Abbott. A-78773), (R) (+)N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan- 2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL- 3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, Bunaprolast, Cytomed CMI-392, Takeda CV-6504, Efamol EF-40, Ciba-Geigy CGS-26529, Enazadrem Phosphat, Leo Denmark, ETH-615, Flezelastinhydrochlorid, Merck Frosst L 663536, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Schering Plough SCH 40120, Tepoxalin, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487 und Zeneca 2D-2138.
Noch bevorzugtere 5-Lipoxygenase Inhibitoren umfassen Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1 - methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff (Abbott A-78773), (R) (+)N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]- 1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Ciba-Geigy CGS- 26529, Biofor BF-389, Cytomed CMI-392, Leo Denmark ETH-615, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487 und Zeneca 2D-2138.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die Cyclooxygenase-2 inhibieren, besteht aus Verbindungen der Formel 1, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Cyclopentenyl, Phenyl und Pyridyl; worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclo, Nieder-Cycloalkyl, Nieder-Cycloalkenyl und Aryl ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhaloalkyl, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Nieder- Haloalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Phenylamino, Nitro, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfinyl, Haio, Niederalkoxy und Niederalkylthio; worin R² ausgewählt ist aus Niederalkyl und Amino und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Halo, Niederalkyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Niedercyanoalkyl, Heteroaryloxy, Niederalkyloxy, Niedercycloalkyl, Phenyl, Niederhaloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclo, Niederhydroxyalkyl, Niederaralkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, Niederalkoxyalkyl, Heteroaryloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryloxy und Aralkoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen, die Cyclooxygenase-2 inhibieren besteht aus Verbindungen der Formel I, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxyzolyl, Dihydrofuryl, Imidazolyl und Pyrazolyl, worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclo, Nieder-Cycloalkyl, Niedercycloalkenyl und Aryl ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhaloalkyl, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Niederhaloalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Phenylamino, Nitro, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfinyl, Halo, Niederalkoxy und Niederalkylthio; worin R² Amino ist und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Oxo, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niedercarboxyalkyl, Nieder-Cyanoalkyl, Haio, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niedercycloalkyl, Phenyl, Niederhaloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclo, Niedehydroxylalkyl, Nieder-Aralkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, Niederalkoxyalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylamino, Niederaminoalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyloxy und Nieder-Aralkoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Der Ausdruck "Nieder" wird in dem anschließenden Definitionsteil spezifiziert.
Eine noch bevorzugtere Klasse von Verbindungen, die Cyclooxygenase -2 inhibieren besteht aus Verbindungen der Formel I, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl; worin R¹ Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Fluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N- Methyl-N-ethylamino, Phenylamino, Nitro, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio; worin R² Amino ist und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert- Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Fluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyloxy und Phenyloxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.
Eine Familie von spezifischen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und pharmazeutisch verträglichen Salzen davon wie folgt:
3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon; 3-Phenyl-4-4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-Methylsulfonyl]phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyfl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzoisulfonamid; 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Hydroxyethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; [2-Trifluormethyl-5-(3,4-difluorphenyl)-4-oxazolyl]benzolsulfonamid; 4-[2-Methyl-4-phenyl-5-oxazolyl]benzolsulfonamid und 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl)-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.
Der Ausdruck "Hydrido" bezeichnet ein einzelnes Wasserstoffatom (H). Dieser Hydridorest kann gebunden sein beispielsweise an ein Sauerstoffatom unter Bildung eines Hydroxylrestes oder zwei Hydridoreste können gebunden sein an ein Kohlenstoffatom unter Bildung eines Methylen (-CH&sub2;-) Restes. Wo er verwendet wird entweder allein oder innerhalb anderer Ausdrücke wie "Haloalkyl", "Alkylsulfonyl", "Alkoxyalkyl" und "Hydroxyalkyl" umfasst der Ausdruck "Alkyl" lineare oder verzweigte Reste mit einem bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise einem bis etwa elf Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkylreste sind "Niederalkyl"reste mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind Niederalkylreste mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, Pentyl, iso-Amyl, Hexyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkenyl" umfasst lineare oder verzweigte Reste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Doppelbindung mit zwei bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise zwei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkenylreste sind "Niederaikenyl"reste mit zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenylreste umfassen Ethenyl, Propenyl, Allyl, Propenyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl. Der Ausdruck "Alkinyl" bezeichnet lineare oder verzweigte Reste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff Dreifachbindung mit zwei bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise zwei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkinylreste sind "Niederalkinyl"reste mit zwei bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind Niederalkinylreste mit zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Propargyl, Butinyl und dergleichen. Die Ausdrücke "Alkenyl" und "Niederalkenyl" umfassen Reste mit "cis" und "trans" Orientierungen oder wahlweise "E" und "Z" Orientationen. Der Ausdruck "Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Reste mit drei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Cycloalkylreste sind "Niedercycloalkyl"reste mit drei bis etwa achte Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Der Ausdruck "Cycloalkenyl" umfasst teilweise ungesättigte carbocyclische Reste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Cycloalkenylreste sind "Niedercycloalkenyl"reste mit vier bis etwa acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und Cyclohexenyl. Der Ausdruck "Halo" bedeutet Halogene wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Ausdruck "Haloalkyl" umfasst Reste, worin irgendeines oder mehre der Alkylkohlenstoffatome substituiert ist mit Halo wie vorstehend definiert. Besonders umfasst sind Monohaloalkyl-, Dihaloalkyl- und Polyhaloalkylreste. Ein Monohaloalkylrest als ein Beispiel kann entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom enthalten innerhalb des Restes. Dihalo- und Polyhaloalkylreste können zwei oder mehrere der gleichen Haloatome enthalten oder eine Kombination von unterschiedlichen Haloresten. "Niederhaloalkyl" umfasst Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Haloalkylreste umfassen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl. Der Ausdruck "Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigte Alkylreste mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, wobei jedes davon substituiert sein kann mit einem oder mehreren Hydroxylresten. Bevorzugtere Hydroxyalkylreste sind "Niederhydroxyalkyl"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxylresten. Beispiele für solche Reste umfassen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl. Die Ausdrücke "Alkoxy" und "Alkyloxy" umfassen lineare oder verzweigte Sauerstoffhaltige Reste wobei jedes Alkylteil mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatome aufweist. Bevorzugtere Alkoxyreste sind "Niederalkoxy"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste umfassen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und fert-Butoxy. Der Ausdruck "Alkoxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Alkoxyresten gebunden an den Alkylrest, d. h. unter Bildung von Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkylresten. Die "Alkoxy"teste können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren Naloatomen wie Fluor, Chlor oder Brom unter Bildung von Haloalkoxyresten. Bevorzugtere Haloalkoxyreste sind "Niederhaloalkoxy"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Haloresten. Beispiele für solche Reste umfassen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy. Der Ausdruck "Aryl" allein oder in Kombination bedeutet ein carbocyclisches aromatisches System, enthaltend einen, zwei oder drei Ringe, worin solche Ringe miteinander verbunden sein können auf aneinander hängende Weise oder kondensiert sein können. Der Ausdruck "Aryl" umfasst aromatische Reste wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Arylgruppen können außerdem substituiert sein an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt unabhängig voneinander von Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxyl, Amino, Halo, Nitro, Alkylamino, Acyl, Cyano, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl. Der Ausdruck "Heterocyclo" umfasst gesättigte, teilweise ungesättigte und ungesättigte heteroatomhaltige ringförmige Reste, worin die Heteroatome ausgewählt sein können aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff. Beispiele für gesättigte Heterocycloreste umfassen gesättigte 3- bis 6- gliedrige heteromonocyclische Gruppen enthaltend eins bis vier Stickstoffatome (z. B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl, usw.); gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend ein bis zwei Sauerstoffatome und eins bis drei Stickstoffatome (z. B. Morpholinyl, usw.); gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend eins bis zwei Schwefelatome und eins bis zwei Stickstoffatome (z. B. Thiazolidinyl etc.). Beispiele für teilweise ungesättigte Heterocycloreste umfassen Dihydrofhiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol. Der Ausdruck "Heteroaryl" umfasst ungesättigte Heterocycloreste. Beispiele von Heteroarylresten umfassen ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen, enthaltend eins bis vier Stickstoffatome, beispielsweise Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl, (z. B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3,Triazolyl, 2H-1,2,3- Triazolyl usw.) Tetrazolyl (z. B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl usw.) usw.; ungesättigte kondensierte Heterocyclogruppe, enthaltend eins bis fünf Stickstoffatome, beispielsweise Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (z. B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl usw.) usw.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend ein Sauerstoffatom, beispielsweise Pyranyl, Furyl, usw.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend ein Schwefelatom, beispielsweise Thienyl, usw.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend eins bis zwei Sauerstoffatome und eins bis drei Stickstoffatome, beispielsweise Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z. B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazolyl usw.) usw.; ungesättigte kondensierte Hetercyclogruppe, enthaltend eins bis zwei Sauerstoffatome und eins bis drei Stickstoffatome (z. B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl, usw.); ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppe, enthaltend eins bis zwei Schwefelatome und eins bis drei Stickstoffatome, beispielsweise Thiazolyl, Thiadiazolyl (z. B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl, usw.) usw.; ungesättigte kondensierte Heterocyclogruppe, enthaltend eins bis zwei Schwefelatome und eins bis drei Stickstoffatome (z. B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl usw.) und dergleichen. Der Ausdruck "Heteroaryl" umfasst ebenfalls Reste, worin Heterocycloreste kondensiert sind mit Arylresten. Beispiele für solchen kondensierten bicylischen Reste umfassen Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen. Diese "Heterocyclogruppe" kann ein bis drei Substituenten haben, wie Alkyl, Hydroxyl, Halo, Alkoxy, Oxo, Amino und Alkylamino. Der Ausdruck "Alkylthio" umfasst Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Bevorzugtere Alkylthioreste sind "Niederalkylthio"reste mit Alkylresten mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Der Ausdruck "Alkylthioalkyl" umfasst Reste, enthaltend einen Alkylthiorest gebunden durch ein zweiwertiges Schwefelatom an einen Alkylrest mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Bevorzugtere Alkylthioalkylreste sind "Niederalkylthioalkyl"reste mit Alkylresten mit eins bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthioalkylreste umfassen Methylthiomethyl. Der Ausdruck "Alkylsulfinyl" umfasst Reste, enthaltend einen linearen oder verzweigten Alkylrest mit einen bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an einen zweiwertigen -S(=O)-Rest. Bevorzugte Alkylsulfinylreste sind "Niederalkylsulfinyl"reste mit Alkylresten mit einen bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfinylreste umfassen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl und Hexylsulfinyl. Der Ausdruck "Sulfonyl", entweder allein oder in Zusammenhang mit anderen Ausdrücken wie "Alkylsulfonyl" bezeichnet einen zweiwertigen Rest -SO&sub2;-. "Alkylsulfonyl" umfasst Alkylreste gebunden an einen Sulfonylrest, worin Alkyl vorstehende Bedeutung hat. Bevorzugte Alkyisulfonylreste sind "Niederalkylsulfonyl"reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederälkylsulfonylreste umfassen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl. Die "Alkylsulfonyl"reste können weiter substituiert sein mit einem oder mehreren Haloatomen wie Fluor, Chlor oder Brom, um Haloalkylsulfonylreste zu ergeben. Die Ausdrücke "Sulfamyl", "Aminosulfonyl" und "Sulfonamidyl" bezeichnen NH&sub2;O&sub2;S-. Der Ausdruck "Acyl" bezeichnet einen Rest, der geliefert wird durch den Rest nach Entfernung von Hydroxyl von einer organischen Säure. Beispiele für solche Acylreste umfassen Alkanoyl- und Aroyireste. Beispiele von solchen Niederalkanoylresten umfassen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyi, Trifluoracetyl. Der Ausdruck "Carbonyl" entweder allein oder mit anderen Ausdrücken wie "Alkoxycarbonyl" bezeichnet -(C=O)-. Der Ausdruck "Aroyl" umfasst Arylreste mit einem Carbonylrest wie vorstehend definiert. Beispiele von Aroyl umfassen Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen und das Aryl in diesem Aroyl kann zusätzlich substituiert sein. Die Ausdrücke "Carboxy" oder "Carboxyl" entweder allein oder mit anderen Ausdrücken wie "Carboxyalkyl" bezeichnen - CO&sub2;H. Der Ausdruck "Carboxyalkyl" umfasst Alkylreste substituiert mit einem Carboxyrest. Bevorzugter sind "Niedercarboxyalkyl", das Niederalkyireste wie vorstehend definiert umfasst und kann zusätzlich am Alkylrest mit Halo substituiert sein. Beispiele für solche Niedercarboxyalkylreste umfassen Carboxymethyl, Carboxyethyl und Carboxypropyl. Der Ausdruck "Aikoxycarbonyl" bedeutet einen Rest, enthaltend einen Alkoxyrest wie vorstehend definiert, gebunden über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest. Bevorzugter sind "Niederalkoxycarbonyl"reste mit Alkylteilen mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkoxycarbonyl(ester)reste umfassen substituiertes oder nicht-substituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl. Die Ausdrücke "Alkylcarbonyl", "Arylcarbonyl" und "Aralkylcarbonyl" umfassen Reste mit Alkyl-, Aryl- und Aralkylresten wie vorstehend definiert, gebunden an einen Carbonylrest. Beispiele für solche Reste umfassen substituiertes oder nicht substituiertes Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Phenylcarbonyl und Benzylcarbonyl. Der Ausdruck "Aralkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste, wie Benzyl, Diphenylmethyi, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Das Aryl in diesem Aralkyl kann weiterhin substituiert sein mit Halo, Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl und Haloalkoxy. Der Ausdruck Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar. Der Ausdruck, Heterocycloalkyl" umfasst gesättigte und teilweise ungesättigte Heterocycfosubstituierte Alkylreste, wie Pyrrolidinylmethyl und Heteroaryl-substituierte Alkylreste wie Pyridylmethyl, Chinolylmethyl, Thienylmethyl, Furylethyl und Chinolylethyl. Das Heteroaryl in diesem Heteroaralkyl kann zusätzlich substituiert sein mit Halo, Alkyl, Alkoxy, Haloalkyl und Haloalkoxy. Der Ausdruck "Aralkoxy" umfasst Aralkylreste gebunden durch ein Sauerstoffatom an andere Reste. Der Ausdruck "Aralkoxyalkyl" umfasst Aralkoxyreste gebunden durch ein Sauerstoffatom an einen Alkylrest. Der Ausdruck "Aralkylthio" umfasst Aralkylreste gebunden an ein Schwefelatom. Der Ausdruck "Aralkylthioalkyl" umfasst Aralkylthioreste gebunden durch ein Schwefelatom an einen Alkylrest. Der Ausdruck "Aminoalkyl" umfasst Alkylreste substituiert mit Aminoresten. Bevorzugter sind "Niederaminoalkyl"reste. Beispiele für solche Reste umfassen Aminomethyl, Aminoethyl und dergleichen. Der Ausdruck "Alkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert sind mit einem oder zwei Alkylresten. Bevorzugt sind "Niederalkylaminoreste mit Alkylteilen mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Geeignetes Niederalkylamino kann monosubstituiertes N-Alkylamino oder disubstituiertes N,N-Alkylamino sein, wie N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N- Diethylamino oder dergleichen. Der Ausdruck "Arylamino" bezeichnet Aminogruppen, die substituiert sind mit einem oder zwei Aryiresten, wie N-Phenylamino. Die "Arylaminoreste können weiter substituiert sein am Arylringteil des Restes. Der Ausdruck "Aralkylamino" umfasst Aminogruppen, die substituiert sind mit einem oder zwei Aralkylresten. Die Ausdrücke "N-Arylaminoalkyl" und "N- Aryl-N-alkyl-aminoalkyl" bezeichnen Aminoaikylgruppen; die substituiert sind mit einem Arylrest oder einem Aryl und einem Alkylrest. Beispiele von solchen Resten umfassen N-Phenyiaminomethyl und N-Phenyl-N-methylaminomethyl. Der Ausdruck "Aminocarbonyl" bezeichnet eine Amidgruppe der Formel -C(=O)NH&sub2;. Der Ausdruck "Alkylaminocarbonyl" bezeichnet eine Aminocarbonylgruppe, die substituiert ist mit einem oder zwei Alkylresten am Aminostickstoffatom. Bevorzugt sind "N- Alkylaminocarbonyl" und "N,N-Dialkylaminocarbonyl"reste. Bevorzugter sind "Nieder-N-alkylaminocarbonyl"- und "Nieder-N,N-diaikylaminocarbonyl"reste mit Niederalkylteilen wie vorstehend definiert. Der Ausdruck "Alkylaminoalkyl" umfasst Reste mit einem oder mehreren Alkylresten gebunden an einen Aminoalkylrest. Der Ausdruck "Aryloxyalkyl" umfasst Reste mit einem Arylrest gebunden an einen Alkylrest durch ein zweiwertiges Sauerstoffatom. Der Ausdruck "Arylthioalkyl" umfasst Reste mit einem Arylrest gebunden an einen Alkylrest durch ein zweiwertiges Schwefelatom.
Die vorliegende Erfindung umfasst eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend eine therapeutisch wirksame Menge einer 5-Lipoxygenase Inhibitorverbindung, eine Cyclooxygenase-2 Inhibitorverbindung und außerdem ein Immunsuppressiva ausgewählt aus antiproliferativen Mitteln, entzündungshemmenden Verbindungen und Inhibitoren von Leukozytenaktivierung außerdem in Zusammenhang mit mindestens einem pharmazeutisch verträglichen Träger, Adjuvant oder Verdünnungsmittel. Die vorliegende Erfindung betrifft außerdem die Verwendung wie vorstehend angegeben zur Herstellung eines Medikamentes zur Behandlung von immunbedingten Störungen in einem Subjekt durch Verwendung einer therapeutisch wirksamen Menge eines 5-Lipoxygenase Inhibitors und einer Cyclooxygenase-2 Inhibitor Verbindung. Die Verwendung der vorliegenden Erfindung umfasst außerdem prophylaktische Behandlung.
Ebenfalls umfasst in der Familie von Verbindungen der Formel I sind die pharmazeutisch verträglichen Salze davon. Der Ausdruck "pharmazeutisch verträgliche Salze" umfasst Salze, die üblicherweise verwendet werden, um Alkalimetallsalze zu bilden und Additionssalze von freien Säuren oder freien Basen zu bilden. Die Art der Salze ist nicht kritisch, vorausgesetzt, dass sie pharmazeutisch verträglich sind. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Säureadditionssalze und Verbindungen der Formel I können hergestellt werden aus anorganischen Säuren oder aus einer organischen Säure. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpetersäure, Kohlensäure, Schwefelsäure und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können ausgewählt sein aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carbocyclischen und Sulfonsäureklassen von organischen Säuren, beispiele davon sind Ameisensäure, Essigsäure, Propionsäure, Bernsteinsäure, Glykolsäure, Gluconsäure, Milchsäure, Apfelsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Ascorbinsäure, Glucuronsäure, Maleinsäure, Fumarsäure, Pyruvinsäure, Asparaginsäure, Glutaminsäure, Benzoesäure, Antranilsäure, Mesylsäure, Salizylsäure, p-Hydroxybenzoesäure, Phenylessigsäure, Mandelsäure, Embonsäure (Pamonsäure), Methansulfonsäure, Ethansulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Pantothensäure, Toluolsulfonsäure, 2-Hydroxyethansulfonsäure, Sulfanylsäure, Stearinsäure, Cyclohexylaminosulfonsäure, Algensäure, β-Hydroxybutersäure, Salizylsäure, Galactarsäure und Galacturonsäure. Geeignete pharmazeutisch verträgliche Basenadditionssalze von Verbindungen der Formel I umfassen Metallsalze, hergestellt aus Aluminium, Kalzium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze hergestellt aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain. Alle diese Salze können hergestellt werden durch übliche Maßnahmen aus den entsprechenden Verbindungen der Formel 1 durch Umsetzung beispielsweise der geeigneten Säure oder Base mit der Verbindung der Formel I.

ALLGEMEINE SYNTHETISCHE VERFAHREN

Die Cyclooxygenase-2 Inhibitor Verbindungen der Erfindung können synthetisiert werden gemäß den folgenden Verfahren der Schemen I-X, worin die R¹-R³ Substituenten die Definition für Formel I wie vorstehend aufweisen, außer, wenn etwas anderes angegeben ist. Schema I
Syntheseschema I zeigt die Herstellung von Cyclooxygenase-2 Inhibitorverbindungen, wie beschrieben in U. S. Patentanmeldung Serial Nr. 08/223,629, die durch Bezugnahme hierin enthalten ist, umfasst durch Formel I. In Stufe 1, wird Keton 1 mit einer Base behandelt, vorzugsweise NaOMe oder NaH und einem Ester oder Esteräquivalent unter Bildung des Zwischenprodukt Diketons 2 (in der Enolform), welches ohne weitere Reinigung verwendet wird. In Stufe 2 wird Diketon 2 in einem wasserfreien protischen Lösungsmittel, wie absolutem Ethanol oder Essigsäure behandelt mit dem Hydrochloridsalz oder der freien Base eines substituierten Hydrazins unter Rückfluss unter Bildung eines Gemischs von Pyrazolen 3 und 4. Umkristallisierung oder Chromatographie ergibt 3 gewöhnlich als einen Feststoff. Ähnliche Pyrazole können hergestellt werden durch Methoden die beschrieben sind in US. Patent Nrn. 4,146,721, 5,051,518, 5,134,142 und 4,914,121. Schema II
Schema II zeigt das Vier-Stufen-Verfahren zur Herstellung von Cyclooxygenase-2 Inhibitorpyrazolen 8 wie beschrieben in U. S. Patentanmeldung Serial Nr. 08/278,297 (worin Ra Hydrido oder Alkyl ist) aus Ketonen 5. In Stufe 1 wird Keton 5 umgesetzt mit einer Base wie Lithium bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid (LDA) unter Bildung des Anions. In Stufe 2 wird das Anion umgesetzt mit einem Acetylierungsmittel unter Bildung von Diketon 6. In Stufe 3 ergibt die Reaktion von Diketon 6 mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin Pyrazol 7. In Stufe 4 wird das Pyrazol 7 oxidiert mit einem Oxidationsmittel wie Oxon® (Kaliumperoxymonosulfat), 3- Chlorperbenzosäure (MCPBA) oder Wasserstoffperoxyd unter Bildung eines Gemischs des gewünschten 3-(Alkylsulfonyl)phenyl-pyrazols 8 und des 5-(Alkylsulfonyl)phenyl-pyrazolisomers. Das gewünschte Pyrazol 8 gewöhnlich als weißer oder blassgelber Feststoff wird erhalten in reiner Form entweder durch Chromatographie oder durch Umkristallisierung.
Wahlweise kann Diketon 6 gebildet werden aus Keton 5 durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid in einem Lösungsmittel wie Dimethylformamid und weiter umgesetzt werden mit einem Nitril unter Bildung eines Aminoketons. Behandlung des Aminoketons mit Säure bildet das Diketon 6. Ähnliche Pyrazole können hergestellt werden durch Methoden beschrieben in U. S. Patent Nr. 3,984,431. Schema III
Cyclooxygenase-2 Inhibitor Diaryl/Heteroarylthiophene (worin T S ist und Rb Alkyl ist) kann hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Patent Nrn. 4,427,693, 4,302,461, 4,381,311, 4,590,205 und 4,820,827 und PCT Dokumente WO 95/00501 und WO 94115932, die durch Bezugnahme hier enthalten sind. Ähnliche Pyrrole (worin T N ist), Furanone und Furane (worin T O ist) können hergestellt werden durch Methoden beschrieben in PCT Dokumenten WO 95/00501 und WO 94115932. Schema IV
Cyclooxygenase-2 Inhibitor Diaryl/Heteroaryloxazole können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in US. Patent Nrn. 3,743,656, 3,644,499 und 3,647,858 und PCT Dokumenten WO 95100501 und WO 94127980. Schema V
Cyclooxygenase-2 Inhibitor Diaryl/Heteroarylisoxazole können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Anmeldung Serial Nr. 08/387,680, PCT Bokumenten WO 92/05162 und WO 92119604 und Europäische Veröffentlichung EP 26928. Sulfonamide 24 können gebildet werden aus dem hydratisierten Isoxazol 23 in einem Zwei-Stufen-Verfahren. Zuerst wird hydratisiertes Isoxazol 23 behandelt bei etwa 0ºC mit zwei oder drei Äquivaienten Chlorsulfonsäure unter Bildung des entsprechenden Sulfonylchlorids. In Stufe zwei wird das dabei gebildete Sulfonylchlorid behandelt mit konzentriertem Ammoniak unter Bildung des Sulfonamidderivates 24. Schema VI
Schema VI zeigt die Drei-Stufen-Herstellung des Cylooxygenase-2 Inhibitor Imidazoles 29 der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 ergibt die Reaktion der substituierten Nitrile (R¹CN) 25 mit primären Phenylaminen 26 in Gegenwart von Alkylaluminiumreagenzien wie Trimethylaluminium, Triethylaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid in Gegenwart von inerten Lösungsmitteln wie Toluol, Benzol und Xylol Amidine 27. In Stufe 2 ergibt die Reaktion von Amidinen 27 mit 2-Haloketonen (wo X Br oder Cl ist) in Gegenwart von Basen wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat oder behinderte tertiäre Amine wie N,N'-Diisopropylethylamin, die 4,5-Dihydroimidazole 28 (worin Rb Alkyl ist). Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann erfolgen bei Temperaturen von etwa 20ºC bis etwa 90ºC. In Stufe 3 können die 4,5- Dihydroimidazole 28 dehydratisiert werden in Gegenwart eines Säurekatalysators wie 4- Toluolsulfonsäure oder Mineralsäuren unter Bildung der 1,2-disubstituierten Imidazole 29 der Erfindung. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind z. B. Toluol, Xylol und Benzol. Trifluoressigsäure kann als Lösungsmittel verwendet werden und als Katalysator für diese Dehydrationsstufe.
In einigen Fällen (z. B. wo R³ = Methyl oder Phenyl ist) kann das Zwischenprodukt 28 nicht leicht isolierbar sein. Die Reaktion unter den vorstehend beschriebenen Bedingungen schreitet fort unter Bildung der zu erzielenden Imidazole direkt.
Auf ähnliche Weise können lmidazole hergestellt werden, die die Sulfonylphenylgruppe angelagert haben in Position 2 und R¹ an das Stickstoffatom angelagert haben in Position 1. Diaryl/Heteroarylimidazole können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Patent Nrn. 4,822,805, U. S. Anmeldung Serial Nr. 08/282,395 und PCT Dokument WO93/14082. Schema VII
Die vorliegenden Imidazol Cyclooxygenase-2 Inhibitorverbindungen 36 dieser Erfindung können synthetisiert werden gemäß der in Schema VII angegebenen Reihenfolge. Aldehyd 30 kann umgewandelt werden in das geschützte Cyanohydrin 31 durch Reaktion mit einem Trialkylsilylcyanid wie Trimethylsilylcyanid (TMSCH) in Gegenwart eines Katalysators wie Zinkiodid (Znl&sub2;) oder Kaliumcyanid (KCN). Reaktion von Cyanohydrin 31 mit einer starken Base gefolgt durch Behandlung mit Benzaldehyd 32 (worin R² Alkyl ist) und Anwendung von sowohl Säure- als auch Basenbehandlungen, in dieser Reihenfolge, beim Aufarbeiten ergibt Benzoin 33. Beispiele von starken Basen, die sich für diese Reaktion eignen, sind Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumhexamethyldisilazan. Benzoin 33 kann umgewandelt werden in Benzil 34 durch Umsetzung mit einem geeigneten Oxidationsmittel wie Vismuthoxid oder Mangandioxid oder durch eine Swernoxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) und Trifluoressigsäureanhydrid. Benzil 34 kann direkt erhalten werden durch Reaktion des Anions von Cyanohydrin 31 mit einem substituierten Benzosäurehalogenid. Jede der Verbindungen 33 und 34 kann verwendet werden als Zwischenprodukt zur Umwandlung zu den Imidazolen 35 (worin R² Alkyl ist) gemäss chemischen Verfahren, die in der Technik bekannt sind und beschrieben werden durch M. R. Grimmet, "Advances in lmidazole Chemistry in Advances in Neterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970). Die Umwandlung von 34 zu Imidazolen 35 erfolgt durch Reaktion mit Ammoniumacetat und einem geeigneten Aldehyd (R³CHO) in Essigsäure. Benzoin 36 kann umgewandelt werden in Imidazole 38 durch Reaktion mit Formamid. Außerdem kann Benzoin 36 umgewandelt werden zu Imidazolen, indem es zuerst mit einer geeigneten Acylgruppe (R³CO-) acyliert wird und dann mit Ammoniumhydroxid behandelt wird. Der Fachmann wird erkennen, dass die Oxidation des Sulfids (worin R² Methyl ist) zum Sulfon an irgendeinem Punkt entlang dieses Weges erfolgen kann, beginnend mit Verbindungen 35 und einschließend die Oxidation der Imidazole 38 unter Verwendung von beispielsweise Reagenzien wie Wasserstoffperoxyd in Essigsäure, m- Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) und Kaliumperoxymonosuifat (OXONE®).
Diaryl/Heteroarylimidazole können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Patent Nrn. 3,707,475, 4,686,231, 4,503,065, 4,472,422, 4,372,964, 4,576,958, 3,901,908, U. S. Anmeldung Serial Nr. 08/281,903, Europäische Veröffentlichung EP 372,445 und PCT Dokument WO 95/00501. Schema VIII
Diaryl/Heteroarylcyclopenten Cyclooxygenase-2 Inhibitoren können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Patent Nr. 5,344,991 und PCT Dokument WO 95/00501. Schema IX
Auf ähnliche Weise zeigt Syntheseschema IX das Verfahren zur Herstellung von 1,2- Diarylbenzol Cyclooxygenase-2 Inhibitormittel 44 aus. 2-Brom-biphenylzwischenprodukten 43 (hergestellt ähnlich dem in Syntheseschema VIII beschriebenen) und den entsprechenden substituierten Phenylborsäuren. Unter Anwendung eines Kupplungsverfahrens ähnlich demjenigen, das durch Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)] entwickelt wurde, werden Zwischenprodukte 43 umgesetzt mit den Borsäuren in Toluol/Ethanol unter Rückfluss in Gegenwart eines PDº Katalysators, z. B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 2M Natriumcarbonat unter Bildung des entsprechenden 1,2-Diarylbenzol entzündungshemmenden Mittels 44 dieser Erfindung. Solche Terphenyluerbindungen können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Anmeldung Serial Nr. 08/346,433. Schema X
Diaryl/Heteroarylthiazol Cyclooxygenase-2 Inhibitoren können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Patent Nrn. 4,051,250, 4,632,930, U. S. Anmeldung Serial Nr. 08/281,288, Europäische Anmeldung EP 592,664 und PCT Dokument WO 95/00501.
Isothiazole können hergestellt werden wie beschrieben in PCT Dokument WO 95/00501.
Diaryl/Heteroarylpyridin Cyclooxygenase-2 Inhibitoren können hergestellt werden durch die Methoden beschrieben in U. S. Patent Nrn. 5,169,857, 4,011,328, 4,533,666, US. Anmeldung Serial Nr. 08/386,843 und US. Anmeldung Serial Nr. 08/387,150.
Die nachstehenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Herstellungsmethoden von Kombinationen mit Verbindungen der Formel I. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Rahmen und dienen der Erläuterung der vorstehend beschriebenen Allgemeinen Syntheseverfahren, die einen Teil der Erfindung bilden. Diese detaillierten Beschreibungen dienen nur Erläuterungszwecken und sollen keine Beschränkung des Rahmes der Erfindung bedeuten. Alle Teile sind Gewichtsteile und Temperaturen sind Grad Celsius, außer wenn etwas anderes angegeben wird. Alle Verbindungen zeigten NMR Spektren, die mit ihren zugeordneten Strukturen übereinstimmten.

Beispiel 1

4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid

Stufe 1: Herstellung von 4,4,4-Trifluor-1-[4-(chlor)phenyl]-butan-1,3-dion.

Ethyltrifluoracetat (23,52 g, 166 mMol) wurde gelöst in Methyl tert-butylether (75 ml). Der gerührten Lösung wurden 25 Gewichtsprozent Natriummethoxid (40 ml, 177 mMol) zugesetzt. 4- Chloracetophenon (23,21 g, 150 mMol) wurden gelöst in Methyl tert-butylether (20 ml) und der Reaktion tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren übernacht (15,75 Stunden) wurde 3 N HCl (70 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde gesammelt, gewaschen mit Kochsalzlösung (75 ml) getrocknet über MgSO&sub4;, filtriert und eingeengt im Vakuum unter Bildung eines gelb-orange farbigen Feststoffes. Der Feststoff wurde um kristallisiert aus Isooctan unter Bildung des Dions (31,96 g, 85%): Schmelzpunkt 66-67ºC.

Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)1H-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid.

4-Sulphonamidophenylhydrazinhydrochtorid (982 mg, 4,4 mMol, 1, 1 Äquivalent) wurde zugesetzt zu einer gerührten Lösung von 4,4,4-Trifluor-1-[4-(chlor)phenyl]-butan-1,3-dion von Stufe 1 (1,00 g, 4,0 mMol) in Ethanol (50 ml). Die Reaktion wurde auf Rückfluss erhitzt und 20 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum eingeengt. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und gewaschen mit Wasser und Kochsalzlösung. Der Rückstand wurde über MgSO&sub4; getrocknet, filtriert und im Vakuum eingeengt unter Bildung eines hellbraunen Feststoffes. Der Feststoff wurde Umkristallisiert aus Ethylacetat und Isooctan unter Bildung des Pyrazols (1,28 g, 80%): Schmelzpunkt 143-145ºC; EI GC-MS M+ = 401.

Beispiel 2

4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid

Stufe 1: Herstellung von 3'-Fluor-4'-methoxyacetophenon.

Acetylchlorid (51,0 g, 0,65. Mol) wurde tropfenweise einer gerührten Lösung von Aluminiumchlorid (80,0 g, 0,6 Mol) und Chloroform (750 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 5-10ºC gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 5ºC gerührt vor der tropfenweisen Zugabe von 2-Fluoranisol (62,6 g, 0,5 Mol). Das Gemisch wurde bei 0-10ºC 1 Stunde lang gerührt und in Eis gegossen (1 l). Die dabei entstehenden Schichten wurden getrennt und die wässrige Schicht wurde extrahiert mit Dichlormethan (2 · 250 ml). Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Wasser gewaschen (2 · 150 ml), getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und im Vakuum eingeengt auf ein Volumen von 300 ml. Hexane wurden zugesetzt und es bildete sich ein weißer Feststoff, der durch Filtration isoliert wurde und luftgetrocknet wurde. Dieses Material wurde umkristallisiert aus einem Gemisch von Dichlormethan und Hexanen unter Bildung von Material, das sich zur Verwendung in der nächsten Stufe eignete (77,2 g, 92%): Schmelzpunkt 92-94ºC.

Stufe 2: Herstellung von 4,4-Difluor-1-(3-fiuor-4-methoxyphenyl)-butan-1,3-dion.

Ethyldifluoracetat (4,06 g, 32,7 mMol) wurde gelöst in Methyl tert-butylether (50 ml). Der gerührten Lösung wurden 25 Gewichtsprozent Natriummethoxid zugesetzt (7,07 g, 32,7 mMol) gefolgt durch 3'-Fluor-4'-methoxyacetophenon von Stufe 1 (5,0 g, 29,7 mMol). Nach 16 stündigem Rühren wurde 1 N HCl (50 ml) zugesetzt. Die organische Schicht wurde gesammelt und gewaschen mit Wasser (2 · 50 ml), getrocknet über wasserfreiem MgSO&sub4;, filtriert und Hexanen zugesetzt unter Ausfällung eines hellbraunen Feststoffes (7,0 g, 96%): Schmelzpunkt 70-72ºC.

Stufe 3: Herstellung von 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1- yl]benzolsulfonamid.

4,4-Difluor-1-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-butan-1,3-dion von Stufe 2 (7,0 g, 28,4 mMol) wurde gelöst in Ethanol (150 ml). Dem gerührten Gemisch wurde 4-Sulphonamidophenylhydrazinhydrochlorid (7,4 g, 33 mMol) zugesetzt und bei Rückfluss übernacht gerührt (16 Stunden). Das Gemisch wurde gekühlt und Wasser wurde zugesetzt bis langsam Kristalle erschienen. Das Produkt wurde isoliert durch Filtration und luftgetrocknet unter Bildung des gewünschten Produktes als ein hellbrauner Feststoff (9,8 g, 87%): Schmelzpunkt 159-161ºC. Analyse berechnet für C&sub1;&sub7;H&sub1;&sub4;N&sub3;SO&sub3;SO&sub3;F&sub3;: C, 51,38; H, 3,55; N, 10,57. Gefunden: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.

Beispiel 3

N'-[3-[5-(4-Fluorphenoxy)furyl-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff

N'-[3-[5-(4-Fluorphenoxy)furyl-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff wurde synthetisiert wie beschrieben im WO Dokument 92101682: Analyse berechnet für C&sub1;&sub5;H&sub1;&sub3;N&sub2;O&sub4;F: C, 59,21, H, 4,31, N, 9,21. Gefunden: C, 58,93, H, 4,32, N, 9,07.

BIOLOGISCHE BEWERTUNG

Die Kombinationen der Erfindung wurden bewertet wie in folgenden Tests beschrieben.

Transplantation und Bewertung von Transplantatabstoßung

Die angewandte Methode zur Hauttransplantation ist früher beschrieben worden [D. Steinmuller, Skin Grafting. Surgical Techniques in Immunology, Methods Enzymol. 108, 20 (1984)]. Kurz gesagt, eine Schwanzhaut von einer 8-12 Wochen alten männlichen B10.Br Maus wurde entfernt und in kalter Kochsalzlösung aufbewahrt. Männliche C57BL/10 Mäuse wurden anästhetisiert und ihre Rücken wurden rasiert. Die Rücken wurden mit Alkohol abgerieben und ein 1 cm² Stück Haut wurde entfernt. Ein Stück Haut gleicher Größe wurde von der Schwanzhaut der B10.Br Maus herausgeschnitten und auf den freigelegten Bereich auf dem Rücken des C57BL/10 Tieres aufgebracht. Ein mit Vaseline beschichteter Verband wurde über das Implantat getan und durch eine einzige chirurgische Klammer festgehalten. Verbindungen wurden hergestellt als eine Suspension in 0,5% Methyizellulose (Sigma, St. Louis, MO) und 0,025% Tween® 20 (Sigma). Die Verbindungen wurden verabreicht durch i.p. Injektion in einem Volumen von 0,1 ml, beginnend am Tag der Hauttransplantation und fortgesetzt bis zur Transplantatabstoßung. Cyclosporin A (csa) wurde geliefert als "Sandimmune lnjection" von einer Apotheke. Verbindungen wurden verabreicht allein oder als Kombinationen von COX-2 und 5-LO Inhibitor. Die Verbände wurden angelassen bis 8 Tage nach dem Transplantieren. Zu diesem Zeitpunkt wurden sie entfernt und die Transplantate wurden täglich beobachtet für Zeichen von Abstoßung. Abstoßung wurde bestimmt durch vollständiges schwarz werden oder schorfig werden der transplantierten Haut. Die Ergebnisse werden in Tabelle 1 gezeigt. Tabelle 1 Hauttransplantat Abstoßungszeit
Dosierungsbereiche:
Beispiel 1 @ M,W,F @ 10 mpk/Tag;
Beispiel 2 @ 30 mpk/Tag, q.d.;
Beispiel 3 @ 10 mpk/Tag, q.d.;
csa @ 5 mpk/Tag, b.d.
Es ist somit ersichtlich, dass die Behandlung mit entweder einem COX-2 Inhibitor oder dem 5-LO Inhibitor allein in einer nicht signifikanten Verlängerung von Transplantatüberleben in 2 getrennten Versuchen resultierte, verglichen mit den Träger behandelten Kontrolltieren. Die Kombination von Beispiel 2 und Beispiel 3 zeigte eine signifikante Verzögerung der Abstoßungszeit in 2 Versuchen. Die Transplantatabstoßung wurde verzögert durch 2,4 und 3,0 Tage, verglichen mit dem Träger. Die gleichzeitige Verabreichung von Beispiel 1 und Beispiel 3 mit einer niedrigen Dosis des Immunsuppressanten Cyclosporins A resultierte in einer signifikanten 5,1 tägigen Verlängerung des Transplantatüberlebens. Das Cyclosporin allein verlängerte ebenfalls nicht signifikant das Überleben des Transplantats. Diese Ergebnisse zeigen an, dass die doppelte Blockade der COX-2 und 5-LO Enzyme die Verlängerung von Transplantatüberleben erhöhen können und additive oder synergistische Wirkungen aufweisen, wenn sie mit Cyclosporin kombiniert werden.

Beispiel 4

Eine Formulierung wird hergestellt mit den folgenden Komponenten:
700 mg eines Cyclooxygenase-2 Inhibitors und 700 mg eines 5-Lipoxygenase Inhibitors.

Beispiel 5

Eine Formulierung wird hergestellt mit den folgenden Komponenten:

350 mg 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid und 700 mg N'-[[5-(4-Flurophenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff.

Ebenfalls umfasst von dieser Erfindung ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, enthaltend die wirksamen Verbindungen dieser Kombinationstherapie zusammen mit einem oder mehreren nicht-toxischen, pharmazeutisch verträglichen Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Adjuvanzien (allesamt hier als "Träger"materialien bezeichnet) und gegebenenfalls andere Wirkstoffe. Die wirksamen Verbindungen der vorliegenden Erfindung können verabreicht werden auf irgendeinem geeigneten Weg, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die an diesem Weg angepasst ist und in einer Dosis, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Die wirksamen Verbindungen und Zusammensetzungen können beispielsweise oral, intravasculär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
Zur oralen Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung in Form von beispielsweise einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise hergestellt in Form einer Dosierungseinheit, enthaltend eine bestimmte Menge des wirksamen Bestandteils. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der Wirkstoff kann außerdem durch Injektion verabreicht werden als eine Zusammensetzung, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als ein geeigneter Träger verwendet werden kann.
Die Menge an therapeutisch wirksamen Verbindungen, die verabreicht werden und der Dosierungsplan zur Behandlung eines krankhaften Zustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung hängt von einer Vielzahl von Faktoren ab, einschließlich dem Alter, Gewicht, Geschlecht und medizinischem Zustand des Patienten, der Schwere der Erkrankung, der Route und Häufigkeit der Verabreichung und der jeweiligen verwendeten Verbindung und kann somit weitestgehend schwanken. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können Wirkstoffe im Bereich von etwa 0,1 bis 200 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg und am bevorzugtesten zwischen etwa 1 bis 100 mg enthalten. Eine tägliche Dosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,05 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht und am bevorzugtesten zwischen etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht kann angebracht sein. Die tägliche Dosis kann in einer oder vier Dosen pro Tag verabreicht werden.
Im Fall von Psoriasis und anderen Hautzuständen kann es vorzuziehen sein, ein topisches Präparat von erfindungsgemäßen Verbindungen auf den betroffenen Bereich zwei bis viermal täglich aufzubringen.
Für Störungen des Auges oder anderen äußeren Geweben, z. B. Mund oder Haut werden die Formulierungen vorzugsweise als eine topische Salbe oder Creme aufgebracht oder als ein Suppositorium, enthaltend die Wirkstoffe in einer Gesamtmenge von etwa 0,075 bis 30% G/G, vorzugsweise 0,2 bis 20% G/G und am bevorzugtesten 0,4 bis 15% GIG. Bei der Formulierung in einer Salbe können die Wirkstoffe verwendet werden entweder mit einer paraffinischen oder mit einer wasser-mischbaren Salbenbasis. Wahlweise können die Wirkstoffe formuliert werden in einer Creme auf einer Öl-in-Wasser Cremebasis. Gewünschtenfalls kann die wässrige Phase der Cremebasis beispielsweise mindestens 30% GIG eines mehrwertigen Alkohols enthalten wie Propylenglykol, Butan-1,3-Diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische davon. Die topische Formulierung kann gegebenenfalls eine Verbindung enthalten, die die Absorption oder Penetration des Wirkstoffs durch die Haut oder andere befallene Bereiche erhöht. Beispiele solcher dermalen Penetrationserhöher umfassen Dimethylsulfoxid und ähnliche Analoge. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können außerdem verabreicht werden durch eine transdermale Vorrichtung. Vorzugsweise wird topische Verabreichung erfolgen unter Verwendung eines Pflasters entweder vom reservoir- und porösen Membrantyp oder einer festen Matrixvarietät. In jedem Falle wird der Wirkstoff kontinuierlich freigesetzt vom Reservoir oder Mikrokapseln durch eine Membran in den für den Wirkstoff durchlässigen Kleber, der in Kotakt mit der Haut oder Schleimhaut des Empfängers ist. Wenn der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorbestimmter Fluss des Wirkstoffs an den Empfänger verabreicht. Im Fall von Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel ebenfalls als die Membran funktionieren.
Die ölige Phase von erfindungsgemäßen Emulsionen kann zusammengesetzt sein aus bekannten Bestandteilen auf bekannte Weise. Während die Phase nur einen Emulgator enthalten kann, kann sie ein Gemisch aus mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit beidem ein Fett und ein Öl enthalten. Vorzugsweise ist ein hydrophiler Emulgator enthalte zusammen mit einem lipophilen Emulgator, die als Stabilisator wirken. Es wird außerdem vorgezogen, sowohl Öl und ein Fett einzuarbeiten. Zusammen bildet der Emulgator bzw. d Emulgatoren mit oder ohne Stabilisator bzw. Stabilisatoren das sogenannte emulgierende Wachs und das Wachs zusammen mit dem Öl und dem Fett bildet die sogenannte emulgierende Salbenbase, die die ölige dispergierte Phase der Creme Formulierung bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die sich zur Verwendung der Formulierung der vorliegenden Erfindung eignen, umfassen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat u. a.
Die Wahl von geeigneten Ölen oder Fetten für die Formulierung basiert auf der Erzielung der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der wirksamen Verbindung in der meisten von pharmazeutischen Emulsionsformulationen verwendeten Ölen sehr niedrig ist. Somit sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettendes, nicht fleckenbildendes und waschbares Produkt sein, mit geeigneter Konsistenz, um das Auslaufen aus Tuben oder anderen Behältern zu vermeiden. Gerade- oder verzweigtkettige, mono- oder dibasische Alkylester wie Diisoadipa Isocetylstearat, Propylenglycoldiester oder Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat, Isopropylpalmitat, Butylstearat, 2-Ethylhexylpalmitat oder eine Mischung von verzweigtkettigen Estern kann verwendet werden. Diese können allein oder in Kombination verwendet werden in Abhängigkeit von den gewünschten Eigenschaften. Wahlweise können hochschmelzende Lipide wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin oder andere Mineralöle verwendet werden.
Formulierungen, die zur topischen Verabreichung an das Auge geeignet sind enthalten außerdem Augentropfen, worin die Aktivstoffe gelöst oder suspendiert sind in einem geeigneten Träger, insbesondere einem wässrigen Lösungsmittel für die Wirkstoffe. Die entzündungshemmenden Wirkstoffe liegen vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10% und insbesondere etwa 1,5% G/G vor.
Für therapeutische Zwecke werden die wirksamen Verbindungen dieser Kombinationserfindung gewöhnlich kombiniert mit einem oder mehreren Adjuvanzien, die sich für die angezeigte Verabreichungsroute eignen. Wenn per os verabreicht wird, können die Verbindungen vermischt werden mit Laktose, Saccharose, Stärkepulver, Zelluloseester oder Alkansäuren, Zelluloseaikylester, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Akaziengummi, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylalkohol und dann tablettiert oder verkapselt werden zur zweckmäßigen Verabreichung. Solche Kapseln oder Tabletten können eine kontrollierte Freigabeformulierung enthalten, wie sie geliefert wird in einer Dispersion von wirksamer Verbindung in Hydroxypropylmethylzellulose. Formulierungen zur parenteralen Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht wässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder Suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können hergestellt werden aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel, wie sie zur Verwendung in den Formulierungen zur oralen Verabreichung genannt wurden. Die Verbindungen können gelöst werden in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkohol, Natriumchlorid, und/oder verschiedenen Puffern. Andere Adjuvanzien und Arten der Verabreichung sind wohl und weitgehendst in der pharmazeutischen Technik bekannt.

Claims

1. Verwendung eines 5-Lipoxygenaseinhibitors und eines Cyclooxygenase-2 Inhibitors, ausgewählt aus Dupont Dup 697, Taisho NS-398, Meloxicam, Flosulid und Verbindungen der Formel I:

worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Cyclopentenyl, Phenyl und Pyridyl;

worin R¹ mindestens ein Substituent ist ausgewählt aus Heterocyclo, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Alkyl, Haloalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Haloalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halo, Alkoxy und Alkylthio;

worin R ausgewählt ist aus Alkyl und Amino und

worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Halo, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclooxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Haloalkyl, Heterocyclo, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N- aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N- Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-Arylaminosulfonyl

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon zur Herstellung eines Medikamentes zum Supprimieren der Immunantwort der akuten oder verzögernden Art von Hypersensitivität in einem Patienten.

2. Verwendung von Anspruch 1, worin dieser 5-Lipoxygenaseinhibitor und dieser Cyclooxygenase-2 Inhibitor nacheinander verabreicht werden.

3. Verwendung von Anspruch 1, worin dieser 5-Lipoxygenaseinhibitor und dieser Cyclooxygenase-2 Inhibitor im wesentlichen gleichzeitig verabreicht werden.

4. Verwendung von Anspruch 1, worin der 5-Lipoxygenaseinhibitor ausgewählt ist aus Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[(5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff (Abbott A-78773), (R) (+)N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyi]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, Bunaprolast, Cytomed CMI-392, Takeda CV-6504, Efamol EF-40, Ciba-Geigy CGS-26529, Enazadrem Phosphat, Leo Denmark, ETH-615, Fiezelastinhydrochlorid, Merck Frosst L 663536, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Schering Plough SCH 40120, Tepoxalin, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487 und Zeneca 2D-2138.

5. Verwendung von Anspruch 4, worin der 5-Lipoxygenaseinhibitor ausgewählt ist aus Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-78773), (R) (+)N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Ciba-Geigy CGS-26529, Biofor BF-389, Cytomed CMI-392, Leo Denmark ETH-615, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487 und Zeneca 2D-2138.

6. Verwendung von Anspruch 1, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxyzolyl, Dihydrofuryl, Imidazolyl und Pyrazolyl; worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclo und Aryl ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl; worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resteh ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Haloalkyl, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino. Phenylamino, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio; worin R² Amino ist und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Oxo, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;Carboxyalkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Cyanoalkyl, Halo, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Haloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclo, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylaminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyiamino, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Aminoalkyl, C&sub1;- C&sub6;-Alkylaminoalkyl, Phenyloxy und Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

7. Verwendung von Anspruch 6, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl; worin R¹ Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N- Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Nitro, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio; worin R² Amino ist und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert- Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Fluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyfoxy und Phenyloxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

8. Verwendung von Anspruch 7, worin der Cyclooxygenase-2 Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen, deren Vorarzneimittel und deren pharmazeutisch verträglichen Salze der Gruppe bestehend aus

3-(3,4-Difluorphenyi)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon; 3-Phenyl-4-4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzoisulfonamid; 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-(5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-Methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-5-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-(2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Methyl-3-phenyfisoxazol-4-yl] benzolsulfonamid; 4-[5-Hydroxyethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; [2-Trifluormethyl-5-(3,4-difluorphenyl)-4-oxazolyl]benzoisulfonamid; 4-[2-Methyl-4-phenyl-5-oxazolyl]benzolsulfonamid und 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl)-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.

9. Eine Kombination, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Cyclooxygenase-2 Inhibitors, eines 5-Lipoxygenaseinhibitors und ein Immunsuppresiva, ausgewählt aus antiproliferativen Mitteln, entzündungshemmenden Mitteln und Inhibitoren von Leukozytenaktivierung.

10. Die Kombination von Anspruch 9, worin der Cyclooxygenase-2 Inhibitor ausgewählt ist aus Dupont Dup-697, Taishe NS-398, Meloxicam, Flosulid und Verbindungen der Formel I

worin R² ausgewählt ist aus Alkyl und Amino und

worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Halo, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclooxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Haloalkyl, Heterocyclo, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-Naralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N- Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

11. Die Kombination von Anspruch 9, worin der 5-Lipoxygenaseinhibitor ausgewählt ist aus Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff (Abbott A-78773), (R) (+)N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor 8F-389, Bunaprolast, Cytomed CMI-392, Takeda CV-6504, Efamol EF-40, Enazadremphosphat, Leo Denmark ETH-615, Flezelastinhydrochlorid, Merck Frosst L 663536, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Schering Plough SCH 40120, Tepoxalin, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D-2138, Abbott A 72694, Abbott A-80263, Biofor BF-397, Bristol-Myers Squibb BU-4601A, Carbazomycin C, Lagunamycin, Wellcome BW-70C, Ciba-Geigy CGS-26529, Warner- Lambert CI 1004, Warner-Lambert PD-136005, Warner-Lambert PD-145246, Elsai E 3040, Fujirebio F-1322, Fisons FPL-64170, Fujisawa FR 110302, Nippon Hypox HX 0386, Merck & Co L-699333, Merck Frosst L 739010, Lilly LY-269415, Lilly LY 178002, Meiji Milk mm-7002, Hoechst Roussel P 8892, Hoechst Roussel P 8977, SmithKline Beecham SB-202235, Green Cross SS-81-OH, Terumo Keio University TMK 685, American Home Products WAY-121520, American Home Products WAY-125007, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487, 1,2-Dihydro-n- (2-thiazolyl)-1-oxopyrrolo(3,2,1-kl)phenothiazin-1-carboxamid, Abbott A-65260, Abbott A-69412, Abbott Abbott-63162, American Home Products AHR-5333, Bayer Bay-q-1531, Boehringer Ingelheim Bi-L-357, Boehringer Ingelheim BI-L-93BS, Boehringer Ingelheim BIL 226XX, Bristol- Myers Squibb BMY-30094, Carbazomycin B, Wellcome BW 4C, Wellcome BW-B218C, Wellcome BW-B70C, Chauvin CBS-1114, Ciba-Geigy CGS-21595, Ciba-Geigy CGS-22745, Ciba-Geigy CGS-23885, Ciba-Geigy CGS 24891, Ciba-Geigy CGS-8515, Chiesi CHF-1909, Warner-Lambert CI-986, Warner-Lambert CI 987, Cirsiliol, Docebenon, DuPont Merck DuP-654, Eisai E 5110, Eisai E-6080, Green Cross EN-105, Enofelast, Epocarbazolin-A, Eprovafen, Evandamin, Forsythiasid, Fisons FPL 62064, Glaxo GR-80907, Zeneca ICI-211965, Isoflävans, Kyowa Hakko KF-8940, Merck & Co L-651392, Merck & Co L-651896, Merck & Co L-652343, Merck & Co L-656224, Merck & Co L-670630, Merck & Co L-674636, Merck & Co L-691816, Lilly LY-233569, Lilly LY-280810, Merck & Co MK-591, Merck & Co MK-886, Nitrosoxacin-A, Ono ONO-5349, Ono ONO-LP-219, Ono ONO- LP-269, Warner-Lambert PD-127443, Purdue Frederick PF-5901, Sandoz QA-208-199, Johnson & Johnson R-68151, Johnson & Johnson R-85355, Rhone-Poulenc Rorer Rev-5367, Rhone-Poulenc Rorer RG-5901-A, Rhone-Poulenc Rorer RG-6866, Roussel-Uclaf RU-46057, Searle SC-41661A, Searle SC-45662, Sandoz SDZ-210-610, SmithKline Beecham SK&F-104351, SmithKline Beecham SK&F-104493, SmithKline Beecham SK&F-105809, Synthelabo SL-81-0433, Teijin TEI-8005, Terumo TMK-777, Terumo TMK-781, Terumo TMK-789, Terumo TMK-919, Terumo TMK-992, Teikoku Hormone TZI-2721, Teikoku Hormone TZI-41127, American Home Products WAY-120739, American Nome Products WY 47288, American Home Products Wy-48252, American Home Products Wy-50295 und Yoshitomi Y-19432.

12. Die Kombination von Anspruch 11, worin der 5-Lipoxygenaseinhibitor ausgewählt ist aus Masoprocol, Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yl]-1-methyl-2-propynyf]-N'-hydroxyharnstoff (Abbott A-78773), (R) (+)N'-[[5-(4-Ffuorphenoxy)furan-2-yl- 1 -methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175); Abbott ABT 761, Dainippon AL-3264, Bayer Bay-x-1005, Biofor BF-389, Bunaprolast, Cytomed CMI-392, Takeda CV-6504, Efamol EF-40, Ciba-Geigy CGS-26529, Enazadremphosphat, Leo Denmark ETH-615, Flezelastinhydrochlorid, Merck Frosst L 663536, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Rilopirox, Schering Plough SCH 40120, Tepoxalin, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487 und Zeneca 2D-2138.

13. Die Kombination von Anspruch 12, worin der 5-Lipoxygenase Inhibitor ausgewählt ist aus Tenidap, Zileuton, Flobufen, Lonapalen, Tagorizin, Abbott A-121798, Abbott A-76745, N-[[5-(4-Fluorphenoxy)füran-2-yl]-1-methyl-2-propynyl]-N'-hydroxyharnstoff (Abbott A-78773), (R) (-i-)N'-[[5-(4-Fluorphenoxy)furan-2-yf]-1-methyl-2-propynyl]-N-hydroxyharnstoff (Abbott A-79175), Abbott ABT 761, Ciba-Geigy CGS-26529, Biofor BF-389, Cytomed CMI-392, Leo Denmark ETH-615, Merck Frosst L 699333, Merckle ML-3000, 3M Pharmaceuticals R-840, Linazolast (TMK-688), Tanabe T-757, Tanabe T-799, Zeneca 2D 7717, Zeneca ZM-216800, Zeneca ZM 230487 und Zeneca 2D-2138.

14. Die Kombination von Anspruch 10, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Cyclopentenyl, Phenyl und Pyridyl; worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclo, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, C&sub4;-C&sub8;-Cycloalkenyl und Aryl ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Haloalkyl, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyi, C&sub1;-C&sub6;-Haloafkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Phenylamino, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio; worin R² ausgewählt ist aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl und Amino und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Halo, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Cyanoalkyl, Heteroaryloxy, C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Haloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclo, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, Heteroaryloxy, Alkoxycarbonyl, Aminocarbonyl, Alkylaminocarbonyl, Alkylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, Aryloxy und Aralkoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

15. Die Kombination von Anspruch 14 worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxyzolyl, Dihydrofuryl, Imidazolyl und Pyrazolyl: worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclo und Aryl ausgewählt ist aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Haloalkyl, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;- Haloalkoxy, Amino, C&sub1;-C&sub6;-Alkylamino, Phenylamino, Nitro, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkylsulfinyl, Halo, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxy und C&sub1;-C&sub6;-Alkylthio; worin R² Amino ist und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Oxo, Cyano, Carboxyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkoxycarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;Carboxyalkyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Cyanoalkyl, Halo, C&sub1;-C&sub1;&sub0;- Alkyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyloxy, C&sub3;-C&sub8;-Cycloalkyl, Phenyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Haloalkyl, 5- oder 6-gliedriges Heterocyclo, C&sub1;-C&sub6;-Hydroxyalkyl, Aryl-C&sub1;-C&sub1;&sub0;-alkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Alkoxyalkyl. 5- oder 6-gliedriges Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Aminocarbonyl, C&sub1;-C&sub6;-Alkyiamino, C&sub1;-C&sub1;&sub0;-Aminoalkyl, C&sub1;-C&sub6;- Alkylaminoalkyl, Phenyloxy und Aryl-C&sub1;-C&sub6;-alkoxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

16. Die Kombination von Anspruch 15, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Imidazolyl und Pyrazolyl; worin R¹ Phenyl ist, gegebenenfalls substituiert an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Nitro, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio; worin R² Amino ist und worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert- Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Fluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl, Dichlorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyloxy und Phenyloxy oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

17. Die Kombination von Anspruch 16, ausgewählt aus Verbindungen, deren Vorarzneimittel und deren pharmazeutisch verträglichen Salze der Gruppe bestehend aus

3-(3,4-Difluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon; 3-Phenyl-4-4-methylsulfonylphenyl)-2-(5H)-furanon; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methyl phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazoi-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-Methy(sulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-5-[1-(4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(5-Methylpyrid in-3-yl)-4-(trifluormethyi)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Methyl-3-phenylisoxazol-4-yflbenzolsulfonamid; 4-[5-Hydroxyethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; [2-Trifiuormethyi-5-(3,4-difluorphenyl)-4-oxazolyl]benzolsulfonamid; 4-[2-Methyl-4-phenyl-5-oxazolyl]benzolsulfonamid und 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl)-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.

18. Die Zusammensetzung von Anspruch 9, worin der Leukozytenaktivierungsinhibitor ein Cyclosporin ist.

19. Die Zusammensetzung des Anspruchs 18, worin das Cyclosporin Cyclosporin A ist.

20. Eine pharmazeutische Zusammensetzung, enthaltend einen pharmazeutisch verträglichen Träger und eine therapeutisch wirksame Menge eines 5-Lipoxygenaseinhibitors, eines Cyclosporins und eines Cyclooxygenase-2 Inhibitors, ausgewählt aus Dupont Dup 697, Taisho NS-398, Meloxicam, Flosulid und Verbindungen der Formel I

worin R¹ mindestens ein Substituent ist ausgewählt aus Heterocyclo, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R¹ gegebenenfalls substituiert ist an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten ausgewählt aus Alkyl, Haloalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Haloalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Haio, Alkoxy und Alkylthio;

worin R² ausgewählt ist aus Alkyl und Amino und

worin R³ ein Rest ist ausgewählt aus Halo, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclooxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Haloalkyl, Heterocyclo, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocycloalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N- aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N- Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl. Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-Arylaminosulfonyl

oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon.

21. Verwendung von Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Medikament geeignet ist zur Behandlung zur Supprimierung von Immunantwort in einem Patienten, der empfindlich ist gegen oder leidet unter der Abstoßung eines Organs, das dem Patienten transplantiert wurde; Transplantat contra Empfänger Erkrankung; einer Autoimmunerkrankung, einer entzündlichen Erkrankung oder einem Zustand, bei dem er autoimmunen oder entzündlichen Reaktivitäten oder Antworten unterliegt; einer Allergie; Asthma; Luftweghypersensitivität; septischer Schock; Myesthemie Gravis; Autoimmunthyroiditis; Graves Erkrankung; autoimmuner hemolytischer Anämie; autoimmuner thrombocytopenischer Purpura; gemischter connectiver Gewebeerkrankung; idiopathischer Addison's Erkrankung; Sjogren's Syndrom; Urtikaria und akuter Hypersensitivitätsantwort oder einer verzögerten Hypersensitivitätsantwort; Goodpastures Syndrom; hemolytische Anämie; Kontaktdermatitis, Granulom; Antikörper-induzierte Thrombocytopenie; Hypersensitivitätspneumonitis; Glomerulonephritis; Thyroiditis; Encephalomyelitis oder Meningitis.