CN103402522A - N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1h-吡唑-3-胺及相关化合物的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了使用包含N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)及相关化合物的药物或化妆品组合物来治疗其中Kit蛋白激酶的抑制可能是有益的疾病或病症的方法。本发明还涉及皮肤疾患诸如色素沉着过度及皮肤肥大细胞增生症的治疗，及涉及化妆品的用途诸如皮肤增白。

Description

N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺及相关化合物的用途
相关申请的交叉引用
本申请要求2011年3月1日提交的美国临时专利申请第61/448,080号的优先权，该申请在此通过引用被全文并入。
发明领域
本发明涉及使用包含N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)及相关化合物的组合物抑制Kit受体酪氨酸激酶的活性，且涉及其中Kit激酶的抑制可能是有利的病症的相关治疗方法。本发明还涉及皮肤疾患诸如色素沉着过度及皮肤肥大细胞增生症的治疗以及涉及化妆品的用途，诸如皮肤增白。
发明背景
Kit激酶是生物重要的，经临床确证的药物靶
Kit及Kit-配体；Kit信号的生物角色
人类受体酪氨酸激酶Kit(又称c-Kit或干细胞因子受体)已经识别乃病毒性致癌基因v-Kit的细胞同系物[Yarden等人(1987)EMBO J6：3341]。1988年，发现小鼠的白斑病损以编码Kit基因，及随后发现新颖肥大细胞生长因子被识别为Kit受体的配体[Geissler等人(1988)Cell55：185；Chabot等人(1988)Nature335：88]。其后不久，Kit受体的配体的编码序列被映像至小鼠的青灰(steel)病损，及该蛋白质被识别为造血干细胞的生长因子[Zsebo等人(1990)Cell63：213；Zsebo等人(1990)Cell63：195]。因此，Kit-配体又称肥大细胞生长因子、青灰因子及干细胞生长因子。
Kit蛋白含有其细胞外部分内的五个免疫球蛋白状结构域，单一跨膜结构域及其细胞内部分内的酪氨酸激酶结构域。二聚物Kit-配体结合至两个Kit受体分子导致受体的二聚作用及酪氨酸激酶活性的活化，受体在酪氨酸残基处变成自行磷酸化，获得的磷酸酪氨酸残基用作含有磷酸酪氨酸结合SH2及PTB结构域的信号转导分子的对接位点。Kit序列内的特异性点突变也可能导致受体酪氨酸激酶的配体独立性活化[Kitayama等人(1995)Blood85：790]。
Kit受体酪氨酸激酶以多种细胞型表现，包括造血细胞、黑素细胞、肥大细胞、周边血液嗜伊红细胞、血管平滑肌细胞及上皮细胞[Reber等人(2006)Eur J Pharmacol533：327]。Kit参与由各种酶及结合至磷酸化Kit的衔接蛋白所介导的多重信号转导路径，包括Ras/MAPK、Jak/STAT及AKT路径[Roskoski(2005)Biochem Biophys Res Commun338：1307]，其是涉及各种生物响应，包括趋化性、增殖、分化及存活
Figure BDA0000374762880000022
(2004)Cell MolLife Sci61：2535]。Kit信号对于血球生成、淋巴球生成、肥大细胞发育及功能、巨细胞生成、配子生成及黑素细胞生成上是重要的(2004)Cell Mol Life Sci61：2535]。
Kit的异常活化涉及恶性
Kit酪氨酸激酶的异常活化涉及多种癌症。于数种肿瘤类型中，发现自体分泌回路，亦即肿瘤制造Kit-配体及Kit二者，结果导致自生刺激。这样的肿瘤包括小细胞肺癌、大肠直肠癌、乳癌、妇科肿瘤及神经母细胞瘤[Krystal等人(1996)Cancer Res56：370；Inoue等人(1994)Cancer Res54：3049；
Figure BDA0000374762880000021
(2004)Cell Mol Life Sci61：2535]。Kit的过表达已经暗示涉及胸腺癌的发展[Pan等人(2004)J Pathol202：375]及某些黑素瘤[Smalley等人(2009)Histol Histopathol24：643]。Kit的功能增益突变已经出现于多种癌症，包括肥大细胞白血病、急性骨髓性白血病[Ning等人(2001)Blood97：3559]、生殖细胞肿瘤(精细胞瘤及恶性胚细胞瘤)[Tian等人(1999)Am J Pathol154：1643]及黑素瘤的某些亚群[Curtin等人(2006)J ClinOncol24：4340]及胃肠道基质瘤(GIST)[Hirota等人(1998)Science279：577]，以及肥大细胞增生症[Longley等人(1996)Nat Genet12：312；Nagata等人(1995)Proc Natl Acad Sci USA92：10560]。皮肤肥大细胞瘤亦即犬的最常见皮肤肿瘤常见活化Kit突变[Khanna等人(2009)Clin Cancer Res15：3645]。
Kit激酶乃数种病理的经临床证实的药物靶
伊马替尼(Imatinib)为小分子蛋白激酶，原先发展作为Abl抑制剂用以治疗慢性骨髓性白血病。除了其原先靶外，认知其对抗Kit激酶的抑制活性，促成对此种药剂用于治疗胃肠道基质瘤(GIST)，此乃以Kit受体的活化为特征的恶性病的使用，及随后验证其临床功能[Tuveson等人(2001)Oncogene20：5054；Joensuu等人(2001)N Engl J Med344：1052；ImatinibFDA Label2009]。额外小分子Kit抑制剂，诸如达莎替尼(dasatinib)及尼洛替尼(nilotinib)随后发展用于治疗GIST。此外，识别Kit激酶于新颖病理学背景中的角色，结果导致验证Kit抑制剂的新颖用途。其实例包括：失禁[Biers等人(2006)BJU Int97：612；Kubota等人(2007)Hinyokika Kiyo53：435]，类风湿性关节炎[Juurikivi等人(2005)Ann Rheum Dis64：1126；Vernon等人(2009)J Clin Rheumatol15：267；Eklund等人(2008)J ClinRheumatol14：294]，黑素瘤亚群[Smalley等人(2009)Histol Histopathol24：643]，包括黏膜黑素瘤[Satzager等人(2010)Dermatology220：77]，及皮肤色素沉着疾患[Legros等人(2005)Br J Dermatol153：691]。伊马替尼也已经证实用于患有由活化Kit突变所引起的系统性肥大细胞增生症有效[Gotlib(2006)Immunol Allergy Clin North Am26：575]。今日本领域技术人员众所周知在许多其中涉及Kit信号的任何病理中须考虑使用Kit抑制剂。
Kit激酶乃皮肤及毛发脱色的经高度证实的靶
容后详述，Kit乃黑素细胞(色素沉着的发展需要的皮肤细胞)的维持及发挥功能所需。对抗Kit的中和抗体在动物体内产生可逆性脱色[Moss等人(2003)J Pharmacol Exp Ther307：476]。于人体Kit丧失功能缺陷结果导致白斑病，此乃斑点脱色疾患[Giebel等人(1991)Proc Natl Acad Sci USA88：8696]。Kit的小分子系统性抑制剂(例如肿瘤学药伊马替尼及舒尼替尼(sunitinib))在病人体造成可逆性皮肤及毛发脱色为副作用[Zhao等人(2009)Int J Hematol89：445]。结果，Kit表示新颖局部用脱色剂发展的经高度证实的靶。
Kit激酶抑制剂：所需要的新治疗选项
如前记，Kit激酶乃重要治疗靶。2001年以来由美国食品药物管理局(FDA)核准的小分子蛋白激酶抑制剂中，伊马替尼及另外至少五种其它药剂可抑制Kit蛋白激酶。但全部这样的药物皆为具有显著副作用的肿瘤用药；全部皆为系统性药物，但许多涉及Kit激酶的疾病，诸如皮肤病及疾患皆可于局部被有效解决。显然需要有更安全的Kit激酶抑制剂药，特别为局部用药，其中系统性暴露减低将减少系统性毒性的潜力，其特征为目前可用的抑制剂。本发明通过提供Kit激酶抑制剂包括局部生物可用性抑制剂的此种及其它需要。
FPL-62064
FPL-62064乃费逊氏公司(Fisons plc.)(艾普史维克，萨福克，英国)对N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺的开发代码。化合物及其制备方法是描述于美国专利第4,810,719号(全文在此通过引用并入，授权日期：1989年3月7日)；该专利进一步公开1,N-二芳基吡唑-3-胺，含FPL-62064用于炎性疾患的治疗或预防，包括类风湿性关节炎、骨关节炎及发炎的关节；湿疹及牛皮癣；结膜炎；及哮喘喘。相关类似物是公开于美国专利第5,428,044号，在此通过引用全文并入。
FPL-62064据报告可通过5-脂肪氧合酶(5-LO)及前列腺素合成酶(PGS)酶的双重抑制作用而抑制花生四烯酸代谢作用。于体外试验中，FPL-62064抑制5-LO，具有3.5-11.5μM的IC50值，及抑制PGS，具有3.1μM的IC50值。于完好的RBL-1细胞中，抑制5-LO，具由31μM的IC50值，及抑制PGS，具有3.6μM的IC50值[Blackham等人(1990)Agents Actions30：432]。于动物试验中，FPL-62064于天竺鼠抑制紫外光辐射诱发红斑及前列腺素E2的形成，于小鼠耳朵由花生四烯酸诱导水肿的形成及类二十烷酸的制造；及又，当与花生四烯酸共同注射时，于兔子皮肤诱发水肿及类二十烷酸的生成。FPL-62064呈盐水中的精制悬浮液而被腹腔注射时，于小鼠验证对免疫复合物诱导腹部发炎具有局部活性[Blackham等人(1990)AgentsActions30：432；Blackham等人(1988)Br J Pharmacol95：536p]。
FPL-62064乃具有局部生物利用性及期望用作为局部用药，当静脉施用时可快速且全面性地代谢；于大鼠对鹿角菜胶足水肿，借口服途径以高达200毫克/千克口服途径不具活性[Blackham等人(1988)Br J Pharmacol95：536p；Blackham等人(1990)Agents Actions30：432]。FPL-62064的2％局部用配制剂已经于1980年代及1990年代由费逊氏公司发展用作为牛皮癣的治疗。引用初步资料，Blackham等人报告药物的局部施用为安全且用于人类的耐受性良好[Blackham等人(1990)Agents Actions30：432]。
发明概述
本领域极度需要开发安全、有效、且部位地(locally)例如局部地(topically)生物可利用的治疗剂以治疗及预防可通过Kit激酶抑制而治疗的疾患，例如疾病或病症，特别是涉及皮肤的疾患；这样的疾病包括色素沉着过度、肥大细胞增生症及某些癌症。此外，大众对获得满意的化妆效果诸如改善美丽或减少外观年龄的新颖手段有极大需求。本发明通过提供具有式I、II或III的化合物而解决此项及其它需求，本公开内容的“用于本发明方法的化合物”章节中描述的，该化合物为Kit激酶抑制剂。有用的本发明的化合物为FPL-62064(N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺)。
本公开内容描述了需要其的受试者获得化妆上期望的结果的方法，包含对受试者的皮肤局部施用包含有效降低皮肤色素沉着程度的量的化合物的组合物，其中该化合物选自具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
本公开内容描述用于局部施用至皮肤的化妆品组合物，包含有效降低皮肤色素沉着程度的量的化合物，其中该化合物选自具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
本公开内容描述了用在用于局部施用至皮肤的化妆品组合物中的化合物，其中该化合物选自具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
本公开内容描述了化合物在制造用于局部施用至皮肤的化妆品组合物中的用途，其中该化合物选自具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
本公开内容描述用于在需要其的受试者中减少皮肤或毛发色素沉着或抑制皮肤或毛发色素沉着增加来治疗皮肤色素沉着病症或治疗癌症或肥大细胞增生症的化合物，其中该化合物选自具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
在某些实施中，此处涵盖的色素沉着病症是皮肤的色素沉着过度，诸如眶周色素沉着过度、炎性色素沉着过度或药物诱发色素沉着过度。在其它示例性实施中，该皮肤色素沉着病症为黑斑病、雀斑、斑点、咖啡牛奶斑(cafe-au-lait macules)、黑棘皮病(nigricans)或痣。
本公开内容也描述了选自具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药的化合物用于制造用于在需要其的受试者中减少或防止皮肤或毛发色素沉着增加来治疗皮肤色素沉着病症或治疗癌症或肥大细胞增生症的药物的用途。
本公开内容也描述了用于减少或防止皮肤或毛发色素沉着增加来治疗皮肤色素沉着病症或治疗癌症或肥大细胞增生症的方法，包括对需要其的受试者施用有效量的化合物，其中该化合物选自具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
本公开内容描述用于在需要其的受试者中减少皮肤或毛发色素沉着或用于防止、减少或抑制此种色素沉着增加的组合物。这些组合物包括治疗上有效量或化妆上有效量的具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。在一种实施中，此处公开的使用组合物减少皮肤或毛发色素沉着被实践来获得期望的美容效果。
在一种实施中，包含具有式I、II或III的化合物的组合物以药学上可接受的局部配制剂被施用至受试者的皮肤。在某些实施中，该药学上可接受的局部配制剂为化妆品配制剂，其包括化妆上有用的物质及成分诸如，香料、抗氧化剂、氨基酸、维生素、着色剂包括着色阻断剂、防晒剂、增稠剂、或采用以给配制剂提供怡人触感性质的胶凝剂等。
本公开内容也描述化妆品组合物及用于受试者获得期望的美容结果或效果的组合物，其包括化妆上有效量的具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
在某些示例性实施中，期望的美容效果为减少或抑制皮肤色素沉着增加；换言之，肤色的增白、均匀、光滑、透明、发亮或变亮；增加肤色及表面的均匀；增加肤色或肤表至类似珍珠、象牙、雪白、银白、乳白、雪花石膏等的程度；皮肤漂白或脱色；或赋与怡人的及诱人的称作明亮、灿烂、光泽、闪亮或发亮感觉的品质；或减少老化外观或老化的皮肤感觉；目视可见的肤色瑕疵、暗沉、无光泽、斑块状或不均等减少或消失等。于某些实施中，期望的美容效果是通过美容上不期望的结果诸如，觉察皮肤老化、肤色无光泽或不均匀、出现目测可见的瑕疵等的防止或抑制来获得。
本公开内容也描述用于受试者实现增白(形成较浅的肤色或着色)及防止或抑制暗沉(形成较深的肤色或着色)的组合物，包括化妆上有效量的具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。于某些实施中，此处公开的组合物用于获得化妆上怡人的结果诸如获得期望的皮肤增白，或防止或减少或抑制化妆上不期望的结果诸如肤色的暗沉。
本公开内容也描述用于需要其的受试者治疗皮肤色素沉着病症的组合物，包括治疗有效量的具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。
在某些实施中，此处公开的组合物是施用至一区域，例如明确划界的区域，诸如目测可见皮损的区域或局部的色素沉着区，或预期可能出现不期望的着色或色素沉着的皮损区或一区域。在某些其它实施中，此处公开的组合物被宽泛地施用至受试者。
本公开内容也描述需要其的受试者治疗癌症或肥大细胞增生症的组合物包括治疗有效量的具有式I、II或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。在某些实施中，该癌症是为胃肠道间质瘤、生殖细胞瘤或黑素瘤。
在一种实施中，包含具有式I、II或III的化合物的配制剂被局部施用。于又一实施中，该配制剂是通过注射例如皮损内注射施用。于一个方面中，该配制剂为延长释放的配制剂，例如使用可生物降解的凝胶基体的长效可注射配制剂(depot injectable formulation)，提供集中的局部作用效果及方便的施用计划，诸如每周施用一次。本文公开进一步涵盖一种组合部位施用例如通过注射与局部施用的治疗方案。此项组合可包括一旦已经获得期望的效果时，从通过注射的部位施用变换成局部施用。本公开内容进一步涵盖用途或包含组合物的试剂盒，其中此处公开的组合物首先是以一种浓度、量或组成例如相对较高浓度使用，及随后诸如在已经获得期望的效果后，以另一种浓度、量或组成例如相对较低浓度使用，因而维持该期望的效果，诸如疗效或美容效果。
本公开内容也描述本发明化合物及组合物结合物理治疗模态(physicaltreatment modality)诸如手术、强脉冲光(IPL)治疗、超声波治疗、射频治疗或激光治疗来防止、缓和或抑制，或继发于施用物理治疗模态的不期望的色素沉着过度的其它治疗。在某些实施中，本发明化合物及组合物是在物理治疗模态施用之前或之后1小时、2至6小时、12小时至一日、或一周施用至受试者。于某些实施中，使用本发明化合物及组合物治疗的区域实质上是与物理治疗模态的施用区域相同。于某些实施中，使用本发明化合物及组合物治疗的区域是治疗中暴露于物理治疗模态的皮肤区域，例如下方组织。本公开内容也描述本发明化合物及组合物结合化疗模态诸如人工皮的使用。
在特定的方面中，本公开内容提供了用于在细胞内抑制Kit激酶活性的方法，该方法是包括让该细胞接触有效抑制量的具有式I、II、或III的化合物及其药学上可接受的盐、酯及前药。在某些实施中，该细胞为成黑素细胞或黑素细胞、肥大细胞或癌细胞。
对本领域技术人员明显的是，此处公开的全部实施方案仅是本发明范围内的实施例；且此外，全部这样的示例性实施方案可以多种方式描述而仍然落入本发明的范围内，包括以下方面：本发明的化合物用于制造治疗此处涵盖的任何病症的或用于制造获得此处涵盖的任何期望的化妆效果的药物或化妆品的用途；或包含本发明的化合物的组合物；或使用本发明的化合物来治疗此处涵盖的任何疾病，或用于获得此处涵盖的任何期望的化妆效果的方法；及本发明化合物于此处也意图用作治疗此处涵盖的任何疾病，或治疗此处涵盖的任何化妆上或美感上不期望的状况或情况的化合物。
于此处描述的任何实施中，包括用于美容用途、用于减少皮肤或毛发色素沉着、用于治疗皮肤色素沉着疾患及治疗癌症或肥大细胞增生症的组合物中，具有式I、II或III的化合物可为如此处描述的FPL-62064。
附图简述
图1是显示了Millipore KinaseProfiler的基于辐射计量的过滤结合检定分析测定的FPL-62064对Kit激酶生化活性的抑制作用的图。该图报告激酶的％残余活性。
图2为报告如通过普罗昆芮公司(ProQinase GmbH)(德国弗莱堡)底物特异性夹层酶联免疫吸附检定分析(ELISA)测定的FPL-62064对M07e细胞中Kit激酶自行磷酸化的抑制作用的图。
图3为报告了临床研究期间使用FPL-62064的不同配制剂来降低较暗沉肤色的受试者皮肤的黑素指数的柱状图。配制剂A：2％FPL-62064；配制剂B：4％FPL-62064；配制剂C：8％FPL-62064；配制剂D：载体。
详述
本发明至少部分是基于出人意表地发现先前开发用作牛皮癣的治疗用的一种局部活性药FPL-62064乃强力Kit激酶抑制剂。如实例1公开的，于生物化学检定分析中，FPL-62064以6.89μM(2微克/毫升)的IC50抑制Kit激酶。此外，FPL-62064以1.2μM(0.3微克/毫升)的IC50抑制M07e细胞中的Kit的自行磷酸化作用。因此，Kit激酶是由FPL-62064以低且临床上相关的浓度抑制。如发明背景及示例性疾病的章节描述，Kit蛋白激酶于多种疾病的病因上相当重要，包括但非仅限于某些癌症及肥大细胞增生症。举例言之，Kit对皮肤色素沉着过度是重要的：对Kit具有活性的激酶抑制剂药(诸如肿瘤化疗药伊马替尼及舒尼替尼)已经于病人体引发可逆的皮肤及毛发脱色作为副作用，及抗Kit的中和抗体在动物体造成可逆性脱色(例如参考Moss等人(2003)实验治疗学药理期刊307：47)。因此，本发明尤其提供了FPL-62064及式I、II及III中的相关化合物的药物组合物对疾患及疾病及特别为皮肤疾患及疾病的预防、抑制或治疗是有价值的，其中Kit信号扮演某种角色，例如关键性的角色，诸如某些癌症、肥大细胞增生症及色素沉着过度。因FPL-62064于局部施用时有效，故临床上使用此种及相关化合物用于局部治疗色素沉着过度及其它疾病以及用于此处预期涵盖的化妆品应用上将比较使用目前核准的Kit抑制剂诸如伊马替尼相伴的副作用减少。
此外，本发明至少部分是基于发现FPL-62064用于人体可减少皮肤色素沉着，如实施例3所述。因此，并不必要遵循FPL-62064的作用机制，本发明包括下述构想：此处公开的包含FPL-62064及式I、II及III中的相关化合物的各种组合物可用以获得色素沉着的期望改变，或防止或抑制色素沉着的不期望改变，如于本文它处更完整提供。
于个人体表即便些微的色素沉着特性在观察者脑海中对该个人的整体印象的形成上也扮演重要角色；举例言之，皮肤的色素沉着不均匀可能使得个人显得过老，可能较不具吸引力。因此，由于就色素沉着方面的用途，此处描述的化合物可用以于个人体表达成期望的美容效果，例如当用于局部化妆品组合物时。本发明意图获得的期望美容效果可以美容及化妆品领域常用的每个术语表示，诸如皮肤亮泽，人变年轻，或提供更年轻或更有活力的外观，或甚至更一般术语，诸如”改善”外观或让皮肤显得”更美”；本领域技术人员显然易知述及化妆上期望的外观(例如”增白”或”匀白”)或与整体觉察的期望化妆结果直接相关(“年轻”或”美丽”)等方面这样的及其它术语为可互换使用。因此，本发明并非限于达成”白皙”等，同时更概略言之，是就个人体表而言，使用此处公开的方法及组合物而达成主观满意的结果。本领域技术人员显然易知本文公开涵盖减少、抑制、防止、或减轻化妆上不期望的结果，诸如体表色素沉着过度或不均匀的发展，例如是由于老化、曝晒日光、或摩擦所导致的结果。
本发明涵盖以符合其安全有效使用的各种纯度，例如大体上纯质形式使用FPL-62064及式I、II及III中的相关化合物。同样也涵盖此处描述的化合物的各种水合物及非共价复合形式的使用，及其结晶型、多晶型等形式的使用。此处描述的化合物可呈溶液或多种其它形式使用，例如呈更粗的或更细的固体或部分固体形式，诸如微粉化或纳米分散形式。
FPL-62064为具有下式的1，N-二芳基吡唑-3-胺：
Figure BDA0000374762880000111
如此处公开，Kit受体酪氨酸激酶是通过FPL-62064以6.89μM(2微克/毫升)的化合物浓度得到抑制，类似抑制先前已知的药物靶亦即5-脂肪氧合酶及前列腺素合成酶需要的化合物浓度。如此处公开，就局部施用而言，2％、4％及8％FPL-62064配制剂在人体皮肤产生黑素指数(黑素含量的度量)的统计上显著减低。FPL-62064以低的微摩尔化合物浓度对Kit受体酪氨酸激酶具有活性，及对人体皮肤的色素沉着有效等发现对本化合物及相关化合物的重要药学及化妆品应用上开启了新纪元。
定义
下列定义是只为了清楚例示说明目的提供而绝非限制本发明的范围。
“烷基”一词是指只由碳及氢原子组成的直链或支链烃基团，不含不饱和度，含1至18个碳原子，及其是通过单键而附接至分子的其余部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(异丙基)、正丁基、正戊基及1，1-二甲基乙基(叔丁基)。优选地烷基将含1-6个碳原子。烷基可为环状烷基，诸如环丙基或环丁基。”C1-6烷基”一词是指含1至6个碳原子的烷基链，及具有类似下标的术语诸如”C1-3烷基”或”C1-18烷基”是指较低下标至较高下标(含)的碳原子数范围的烷基链。
“芳基”是指含6至12个碳及其是通过单键而附接至分子其余部分的芳香族碳环基团，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。芳基可任选地被一个或多个卤素、烷基、烷氧基、羟基、羧基(-CO2H)、甲酰烷氧基(-CO2烷基)、氨基、烷基氨基(-NH-烷基)、或二烷基氨基(-N(烷基)2)。
“烷酰基”一词是指烷基酰基(-C(＝O)-烷基)基团，其是通过单键而附接至分子的其余部分，例如乙酰基(-C(＝O)CH3)、丙酰基(-C(＝O)CH2CH3)、3-甲基丁酰基(-C(＝O)CH2CH(CH3)2)等。”C1-18烷酰基”一词是指含1至18个碳原子的烷基酰基。
“烷氧基”一词是指只由碳及氢原子组成的直链或支链烃基团，不含不饱和度，含1至18个碳原子，该碳基团是附接至氧原子。该氧原子为烷氧基基团通过单键附接至分子其余部分的附接点，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(异丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基及1，1-二甲基乙氧基(叔丁氧基)。
“三卤甲基”一词是指被至多三个卤原子取代的甲基基团，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯甲基、碘甲基、二溴甲基等。
Kit(NCBI基因ID：3815)于本领域也以其它识别符为已知，包括v-kit哈第-祖克曼(Hardy-Zuckerman)4猫肉瘤病毒性致癌基因同系统、肥大/干细胞生长因子受体、SCFR、原致癌基因酪氨酸蛋白质激酶KIT、c-KIT及CD117抗原。表示人类Kit的核苷酸及氨基酸序列是分别地列举于基因存库存取号码NM_000222及NP_000213。本发明涵盖的动物物种不仅限于人类；本领域技术人员显然易知容易取得例如从NCBI基因存库取得表示其它动物物种的Kit的核苷酸及氨基酸序列。本发明进一步涵盖而非限制性Kit的其它转录形式(诸如剪接变异株)及突变体形式及任何相对应的蛋白质异构型，其可于转译后进一步修改，其中这样的蛋白质具有激酶活性且可由式I、II、或III化合物抑制。于本文公开中，”Kit激酶”是用作为Kit的同义词，但更进一步强调Kit的酵促激酶活性，或具有该活性的Kit蛋白部分，如本领域技术人员从该背景显然易知。
Kit-配体(NCBI基因ID：4254)，亦即Kit的同源配体也以其它识别符为本领域技术人员所已知，包括KITLG、青湿因子、干细胞因子、SCF、肥大细胞生长因子及MGF。表示人类Kit-配体的核苷酸及氨基酸序列分别是列举于基因存库存取号码NM_000899及NP_000890。本发明涵盖的动物物种不仅限于人类；本领域技术人员显然易知容易取得例如从NCBI基因存库取得表示其它动物物种的表示Kit-配体的核苷酸及氨基酸序列。本发明进一步涵盖而非限制性Kit-配体的其它转录形式(诸如剪接变异株)及突变体形式及任何相对应的蛋白质异构型，其可于转译后进一步修改，其中这样的蛋白质具有Kit激酶活化能力。
“疾病”、”疾患”及”病症”等词及具有类似意义的术语是互换使用，其各自其中数者的任一项组合涵盖不期望状态的整个范围，包括例如葛雷夫氏病以及其它单独化妆上不期望的或不便的病症，除非上下文另行明白陈述。有关此处陈述的任何病症，”处理”、”治疗”等词表示减少、抑制、或消除与该病症相联结的至少一个症状，或停止、减慢、或逆转此种病症的进行，或延迟发作和／或防止、抑制、或减低病症发展或恶化的风险。
“化妆品组合物”一词是指就视觉知觉上，或通过嗅觉或触觉的感觉产生、增强、改善、或恢复、或防止或抑制体表包括毛发的美丽、美感、外观、或吸引力的降级或减低，涵盖意图用于增强、变更、或减轻个人哮喘味的组合物，及意图用以提升或修改体表或毛发触感的组合物；及又涵盖意图用于清洁的组合物。
“化妆上期望的结果”一词是指就视觉知觉上，或通过嗅觉或触觉的感觉产生、增强、改善、或恢复、或防止或抑制体表包括毛发的美丽、美感、外观、或吸引力、或外观健康或年轻的降级或减低；及进一步是指老化外观或老化皮肤知觉的减低；及进一步涵盖清洁。
可进行例如使用分光光度计CM-2600D(可你佳美丽达(Konica Minolta)日本大坂)测量皮肤色泽例如受试者色素沉着病损或正常皮肤的客观评比。此种手持式仪器利用CIE L*a*b*色是。色彩是使用3-位数输出L*，a*，b*量化，于该处L*测量具有0至100的数值的灰阶的皮肤反射比或亮度，于该处0为黑色，及100为白色。总表皮黑素含量是与人类皮肤的L*值有高度相关性[Alaluf等人(2002)色素细胞研究15：119]。L*值增加是相对应于皮肤的变淡[Brazzelli等人(2006)小儿皮肤科学23：175]。
也可通过例如测量人类皮肤的黑素指数进行例如受试者色素沉着病损或正常皮肤的客观评比，例如使用美莎仪
Figure BDA0000374762880000131
MXl8仪器(柯吉及柯札卡(Courage&Khazaka德国科隆)[Clarys等人(2000)皮肤研究技术6：230]。例如运用本仪器例如参考Huh等人(2010)皮肤科学年报22：21。
皮肤增白的客观评比也可通过目测进行广目测评比”或”目测评分”)，由有执照皮肤科学师或其它训练有素的观察员记录，使用0至4的分数，其中0表示无变化及4表示完美或最大可能效果的接受处理区的状况，选择性地，以定期间隔例如每周比较未经处理区；参考实施例3。
可决定一样本诸如皮肤样本或毛发样本中的黑素数量(黑素含量)，该决定例如是使用[Rosenthal等人(1973)Anal Biochem56：91]，使用已知数量的合成黑素获得的标准曲线。黑素也可依据冯大拿-梅森(Fontana-Masson)方法检测与定量(例如说明于[Yoon等人(2003)Anal Biochem318：260])。
“有效抑制量”或”有效量”当指称激酶抑制剂的用量时为足够抑制激酶活性达至少25％的化合物用量。激酶活性抑制作用可使用本领域已知的任一种方法测量，例如使用辐射计量过滤结合检定分析，诸如MilliporeKinaseProfiler(密里波激酶轮廓仪)检定分析。
“局部”一词就治疗、组合物、配制剂等而言表示施用至或意图外部施用至体表包括皮肤；黏膜例如阴道、肛门、口腔或喉咙的黏膜、眼及耳；毛发；指甲及牙齿。
“化妆上有效”一词应用至剂量或数量是指式I、II或III化合物或含有这样的化合物的药物组合物在施用至受试者后是足够达成化妆上有利的或期望的效果。
“有效降低皮肤的色素沉着程度”一词及”化妆上有效”一词，或”有效”一词当就皮肤增白，或就减少或抑制皮肤或毛发色素沉着的增加使用时是指在施用至受试者之后，或施用体外研究模型后，历经一段适当的观察周期(诸如针对受试者，1周、4周、1个月、2个月或以上；或针对体外研究模型，1小时、6小时、12小时、1日、3日或以上)，依据本领域已知的任一种客观评估方法，该剂量或用量是足够就皮肤或毛发(视何者适合而定)造成皮肤或毛发色素沉着的改变，举例言之：L*值增加至少1单位；黑素指数值减少至少5％或至少10单位；或于客观目测评比皮肤色素沉着，达成0至4等级的至少2的读数；或黑素含量至少减少5％。可运用皮肤模型例如3-D重建皮肤模型，诸如黑素皮(MelanoDerm)(玛泰公司(MatTekCorp.)，麻州艾徐兰)。至于防止或抑制色素沉着的增加，剂量或用量是相对于无治疗存在下色素沉着的增加决定。
美容效果例如可改善身体外观和／或美感。组合物的化妆上有效量可取决于接受治疗的特殊部位、受试者的年龄及身体状况、病症严重度、治疗期、合并治疗的性质、采用的特定化合物或其它活性成分、利用的特定载剂等本领域众所周知的因素而改变。
“治疗上有效”一词及当就治疗疾病或病症使用时，”有效”一词应用于剂量或用量时是指本发明化合物或含有这样的化合物的药物组合物的数量当施用需要其的动物体时是足够治疗本发明意图涵盖的疾病或病症。
如连结本发明组合物使用”药学上可接受的”一词是指分子实体及这样的组合物的其它成分其为生理上可耐受且当施用哺乳动物(例如人类)时不会典型地产生不期望反应。优选的地，”药学上可接受的”一词表示由政府管理机关核准或列举于美国药典或其它一般认知的药典用于哺乳动物，及更特别为人类。
“酯”一词是指通过由含氧酸与羟基化合物诸如醇或酚反应衍生的化学化合物。酯类通常是衍生自无机酸或有机酸，其中至少一个-OH(羟基)是由-O-烷基(烷氧基)所置换，及最常见是通过缩合羧酸与醇。本发明化合物有用的酯类包括例如经由具有羟基的本发明化合物与本领域用以制成药学上可接受的盐的羧酸反应所形成的酯。
“前药”表示于体内转换而获得本发明化合物的一化合物，包括其解离部分、盐、水合物或溶剂合物。变换可通过本领域已知的每个机制发生，例如讨论于前药设计，Bundgaard H编辑阿姆斯特丹：艾瑟维尔(Elsevier)1985；药物设计的生物可逆载体，编辑Edward B.Roche，派加蒙出版社1987；前药，Stella VJ等人编辑，纽约：史普灵吉2007；及前药与靶递送，Mannhold R等人，编辑Weinheim：威利-VCH2011。供局部递送的本发明化合物有用的前药设计办法的额外实施例特别可参考Sloan等人(2006)Pharm Res23：2729；Sloan等人(2003)Med Res Rev23：763；及前药：局部及眼部药物递送，Sloan KB编辑纽约：M.Dekker1992；酯、N-酰基及软N-及S-烷基衍生物为此处涵盖的前药的实施例。
本发明化合物可部位施用或全身施用。“部位”一词是指一种施用途径包括例如局部、皮内、表皮下、黏膜、口内、吸入、经皮、穿黏膜、病损内、玻璃体内、直肠、阴道、耳及鼻内及以靶向于胃肠道的生物黏着性口服配制剂形式的化合物的经口施用。局部施用是用来意图达成药物的集中局部作用及防止、减少或延迟药物的全身暴露。“全身”一词是指一种施用途径包括例如意图将药物施用全身循环的肠道外施用，诸如静脉内或动脉内、经口、经皮、经黏膜、鼻内及经颊施用。肠道外施用包括皮下、静脉、肌肉、血管内、窦内、腹内、肝内及颅内施用。
据本发明的优选的施用途径将主要是取决于接受治疗的适应症，包括局部、黏膜、口内、吸入、经皮、经黏着、病损内、使用长效可注射配制剂进行皮内施用、玻璃体内、直肠、阴道、耳及鼻内施用。
“约”一词表示针对本领域技术人员决定的该特定值在一可接受的误差范围内，该值至少部分是取决于该值的测量或决定方式。举例言之，”约”可表示遵照本领域的规范在可接受的偏差或误差范围内。另外，”约”可表示一给定直的高达±10％范围内。另外，特别是就生物系统或处理而言，”约”一词可表示在一值的3.16倍以内。除非另行载明否则当此处提供特定值时暗示”约”一词。
除非上下文另行明白指示否则”受试者”、”病人”等词可互换使用及表示任何动物，包括哺乳动物。更明确言之，该词可指人类、非人灵长类、牛、羊、马、猪、犬、猫、或啮齿类诸如小鼠或大鼠。
除非上下文另行明白指示否则如本说明书及随附的权利要求各项中使用，单数型”一”及”该”包括复数型；雄性、中性或雌性型是指任一者或全部；及在列表中使用”或”等是为包含。表示法诸如”包括”、”例如”、”诸如”等及任何述及一个”实例”等是介绍非限制性实例。”本发明”化合物、组合物等是指本发明的该等化合物、组合物等。
用于本发明方法的化合物
本发明提出具有如下结构式的式I化合物的使用：
式I
Figure BDA0000374762880000171
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、C02R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5：
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3或4：
本发明提出具有如下结构式的式II化合物的使用：
式II
Figure BDA0000374762880000172
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p—C1-18烷基、-S(O)p—Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
l为0、1、2、3、4或5：
m为0、1或2：
n为0、1、2、3、4或5：及
p为0、1或2；
本发明提出具有如下结构式的式III化合物的使用：
式III
Figure BDA0000374762880000181
其中
R15选自H和C1—3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(=O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
本发明的特定化合物为如下示：
Figure BDA0000374762880000191
FPL-62064，N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺
此处也涵盖本发明化合物的药学上可接受的盐、前药、酯及异构体及其各种水合物及配位型。
在某些优选的实施例中，式I、II或III化合物是呈其”药学上可接受的盐”形式；前述术语是指本发明化合物的无毒盐，其通常是经由自由态碱与合宜有机或无机酸反应制备，或经由酸与合宜有机或无机碱反应制备。代表性盐类包括盐酸盐、硫酸盐、硼酸盐、硝酸盐、乙酸盐、磷酸盐、草酸盐、油酸盐、月桂酸盐、硬脂酸盐、棕榈酸盐、戊酸盐、苯甲酸盐、萘甲酸盐、甲烷磺酸盐、甲苯磺酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、顺丁烯二酸盐、丁二酸盐、酒石酸盐、反丁烯二酸盐等；例如参考Berge等人(1977)，J PharmSci66：1。
包括于本发明范围内者为式I、II或III表示的化合物的个别异构体及其全部或部分平衡的混合物。某些本发明化合物可以立体异构型(例如非对映异构体及对映异构体)存在，本发明延伸至这样的立体异构型中的各者及包括外消旋物的其混合物。不同的立体异构型可通过已知方法彼此分离，或任一种给定的异构体通过立体特异性或非对称性合成法获得。本发明也延伸至其任何互变异构型及其混合物。
本发明化合物可通过美国专利案第4,810,719及5,428,044号所述方法制备，该两份专利在此通过引用全文并入。
示例性疾病
此处提出治疗或预防其中Kit激酶抑制作用可能有利的疾病或病症，特别是用于皮肤疾病或病症的治疗或预防有用的方法及组合物。不欲限制本发明的通用性，此处意图涵盖的疾病或病症包括皮肤色素沉着过度、皮肤及毛发色素沉着过度或不期望及其中Kit信号扮演关键要角的不同器官的癌症。使用本发明化合物可治疗的疾病的特选实例容后详述。
皮肤色素沉着过度、皮肤及毛发色素沉着过度或不期望
黑素乃决定人类皮肤着色的色素是由称作为黑素细胞的细胞制造。黑素细胞在称作为黑素体的小器官内制造黑素。黑素体从黑素细胞移转至角质细胞，亦即较接近皮肤外表面的制造角质的一层细胞。制造的黑素愈多，则移转至角质细胞的黑素体愈多，则皮肤显得愈黑。此项过程在任何皮肤型别或种族的个人皆可改变。导致太黑的变化称作为色素沉着过度。人类毛发的色泽也是黑素颗粒从驻在毛囊的黑素细胞的相似过程的结果。
既有的抗色素沉着剂诸如氢醌、类维生素A酸、抗坏血酸及曲酸的效果有限，且有多种不期望的效应包括潜在癌症发生、皮肤刺激及皮肤敏化。氢醌保持为最广用的皮肤增白剂，但其安全性轮廓使得其有争议[Briganti等人(2003)色素细胞研究16：101；Draelos(2007)皮肤治疗学20：308]。需要新治疗剂。
Kit及Kit-配体在黑素细胞生物学及色素沉着扮演基本角色
受体酪氨酸激酶Kit与其配体分子，此处称作Kit-配体的交互作用对原先是以一对小鼠着色突变株决定特征，亦即分别为白斑(W)及青灰(S1)。这样的突变特别影响神经嵴衍生的黑素细胞的命运及存活[Russel(1979)Adv Genet 20：357]。同型接合子突变株具有特征性黑眼珠/白皮毛表现型，杂合子动动验证稀皮毛色泽具有特定青灰色样外观及白斑在前额及腹部。
于人类，Kit基因的杂合子突变结果导致色素沉着疾患白斑病，偶尔称作为部分白化症[Giebel等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88：8696；Spritz(1994)J Invest Dermatol 103：137S]。患者具有脱色的先天性皮肤斑块及毛发，其中完全不存在有黑素细胞。
于小鼠，于Kit或Kit-配体病损的无效突变阻挡迁移及黑素细胞前驱物的存活[Mizoguchi(2004)色素细胞研究17：533]。成人小鼠表皮并不表现Kit-配体且不含黑素细胞；黑素细胞排它地是位在毛囊，因此小鼠具有脱色的皮肤但带色素的皮毛[Nishimura等人(1999)Dev Biol 215：155]。
与小鼠相反，Kit-配体是表现在成人的表皮，于该处其对表皮Kit受体表现黑素细胞的体内恒定扮演关键要角[Grichnik等人(1998)皮肤科学研究期刊111：233；Spritz(1994)J Invest Dermatol 103：148]。人类角质细胞及纤维母细胞分泌Kit-配体[Morita等人(1994)Arch Dermatol Res 286：276；Imokawa等人(1998)Biochem J 330：1235]。将Kit或Kit-配体阻断抗体注入接枝在裸鼠的人皮肤外植体内导致黑素细胞的丧失。相反地，将Kit-配体的可溶性形式注入造成外植体皮肤组织的色素沉着过度[Grichnik等人(1998)皮肤科学研究期刊111：233]。同理，小鼠表皮的强制表现Kit-配体防止表皮黑素细胞的丧失，导致高度色素沉着的表皮[Nishimura等人(1999)Dev Biol 215：155；Kunisada等人(1998)J Exp Med 187：1565；Kunisada等人(1998)发展125：2915]。如此提示于小鼠及人类二者，表皮黑素细胞要求恒定角质细胞衍生的Kit-配体刺激用于维护。
Kit-配体/Kit路径针对发展鼠黑素细胞的关键角色是使用抗Kit-配体抗体ACK2进一步验证。本抗体阻断Kit-配体活化Kit的能力，结果导致黑素细胞的消失[Nishikawa等人(1991)EMBO J 10：2111；Okura等人(1995)J Invest Dermatol 105：322；Reid等人(1995)Dev Biol 169：568]。推定从Kit不相干的黑素细胞干细胞的黑素细胞再生是始于ACK2治疗停止后约1个月后[Kunisada等人(1998)发展125：2915]。
Kit-配体/Kit信号也在临床上涉及色素沉着的生物机制。举例言之，在紫外光(UV)-B诱发褐色天竺鼠皮肤色素沉着过程中，Kit抑制性抗体的皮下注射完全消除在UV-B曝光区诱导色素沉着[Hachiya等人(2001)J InvestDermatol 116：578]。
Kit对色素沉着的影响机制
Kit受体信号相信是通过MITF的调变而控制色素沉着[Hemesath等人(1998)自然391：298；Price等人(1998)J Biol Chem 273：17983；Wu等人(2000)基因衍生物14：301]；MITF为在色素生合成路径中控制数种酶表现的关键转录因子，包括酪氨酸酶[Widlund等人(2003)致癌基因22：3035]，其催化黑素合成的速率限制步骤[Hearing等人(1989)色素细胞研究2：75]。添加Kit-配体已知使得例如于黑素瘤细胞系中的酪氨酸酶活性增高[Luo等人(1995)黑素瘤研究5：303]。
Kit抑制剂药造成人类皮肤及毛发脱色
今日有相当大量证据证实Kit抑制剂药(伊马替尼及较新的Kit抑制剂诸如达莎替尼、舒尼替尼及帕左帕尼(pazopanib))影响病人的皮肤及毛发色素沉着；例如参考Arora等人(2004)Ann Oncol 15：358；Sharma等人(2005)印度J Dermatol Venereol Lepro1 71：45；Deshmukh等人(2005)印度内科医师协会期刊53：291；Sunita等人(2006)印度药理期刊38：66；Leong等人(2004)癌症100：2486-7；及Zhao等人(2009)国际血液学期刊89：445。当接受Kit抑制剂药治疗时皮肤脱色及色素沉着不足等副作用在有色人种病人极为普及，某些研究中的报告发生率接近80％。于浅色皮肤病人，皮肤脱色常见关联毛发的脱色，报告发生率超过60％(例如[Faivre等人(2006)临床肿瘤学期刊24：25])，或关联既有的色素沉着过度病损[Campbell等人(2009)皮肤科学档案集145：1313；McPartlin等人(2005)英国血液学期刊129：448]。
黑斑病
黑斑病乃常见的后天系统性过度黑素沉着症，其特征为在脸上及偶尔在其它阳光曝晒区包括前臂及背部有不规则的浅褐色至灰褐色斑。黑斑病是由于特异性黑素细胞功能亢进造成黑色素过度沉积在表皮及真皮的结果[Grimes等人(2005)美国皮肤病理学期刊27：96]。Kit及Kit-配体二者的表现在病损皮肤比较非病损皮肤增加，提示Kit及Kit-配体于黑斑病的色素沉着过度的机制上扮演关键要角[Kang等人(2006)英国皮肤科学期刊154：1094]。因此使用本发明化合物干扰Kit信号，预期可改进黑斑病外观。
老年性雀斑样痣
老年性雀斑样痣(LS)病损又称老人斑，乃色素沉着斑，其特征为位在表皮的基底层及基底上层的黑色素沉积物增加，促成黑素细胞的刺激性增殖及黑素生成活性。于LS病损表皮中，酪氨酸酶阳性黑素细胞数目的增加伴随有皮肤酪氨酸酶Mrna的表现增加[Kadono等人(2001)J InvestDermatol 116：571]。LS的临床及组织化学特征是就通常高度集中于日光曝晒区而言，类似UVB诱发色素沉着过度，以及基底色素沉着及棘皮病外观[Hattori等人(2004)J Invest Dermatol 122：1256]。比较非病损皮肤，Kit-配体蛋白质在病损表皮过度表现，暗示Kit-配体于LS病损的表皮色素沉着过度上扮演某种角色[Hattori等人(2004)J Invest Dermatol 122：1256]。因此使用本发明化合物干扰Kit信号预期可改善老年性雀斑样痣(LS)的外观。
要言之，Kit激酶乃针对涉及皮肤或毛发色素沉着过度或不期望的色素沉着的高度经证实的药物靶。因此，本发明提出用于这样的病症的治疗或预防用的组合物，以及达成期望的美容效果，诸如皮肤增白或在无病理存在下防止肤色的暗沉。本发明涵盖的色素沉着增加或不期望的色素沉着病症包括但非仅限于下列：雀斑；眶周色素沉着过度；咖啡牛奶斑；炎性色素沉着过度；贝克氏(Becker’s)痣、色素沉着有毛表皮痣；太田痣；荷利氏(Hori’s)痣、后天性皮肤黑素细胞增生症；黑斑病、黄褐斑、妊娠面斑；雀斑、雀斑；遗传性对称性色素异常症、肢端对称性色素异常症；网状肢端色素异常症；普兹-杰吉(Peuiz-Jeghers)症候群；内分泌病变继发色素沉着；蒙古斑、先天性皮肤黑素细胞增生症；伊藤氏母斑、背肌褐青痣；色素失调症；黑棘皮病；李尔黑斑病；药物诱发色素沉着过度；持久性色素异常性红斑；及痣。
肥大细胞增生症
肥大细胞增生症或肥大细胞症乃异源性病症，以每个器官常见于皮肤的肥大细胞数目增加为特征[Longley(1999)Cutis 64：281]。其中一种形式着色性荨麻疹是以多重离散式色素沉着过度病损为特征。多项研究提示异常Kit信号可能引发肥大细胞增生症。这样的包括验证于患有皮肤肥大细胞增生症病人的皮肤中Kit-配体(也称作肥大细胞生长因子)含量增高[Longley等人(1993)N Engl J Med 328：1302]，及突变的识别结果导致在病人皮肤肥大细胞表现Kit受体的组成性活化[Longley等人(1996)Nat Genet12：312；Longley等人(2000)Hematol Oncol Clin North Am 14：697]。要言之，Kit激酶的抑制呈现治疗至少某些肥大细胞增生症亚型的有展望的策略。也参考美国专利案第6,977,159号(核发日期：2005年12月20日)公开一种抑制Kit-配体/Kit信号用以治疗肥大细胞增生症的方法。因此，本发明提出化合物及组合物用以通过Kit激酶活性的抑制作用而治疗对Kit抑制敏感的皮肤肥大细胞增生症。
本发明化合物可并同(例如同时或循序地，于一种或不同组合物，给予一个或不同部位)其它治疗或化合物，其中此种合并施用可增强本发明化合物及组合物用于Kit疾病的治疗应用，或达成化妆上有用的结果，例如涉及减少皮肤或毛发色素沉着。这样的组合治疗可包括例如消炎药(例如糖皮质激素或类固醇)、皮肤增白剂或抗色素沉着剂(例如维生素A酸、氢醌乙醇酸、三氯乙酸、熊果素、或曲酸)、抗纤维化剂(例如皮菲尼隆(pirfenidone)、卤氟吉侬(halofuginone)、或崔尼拉特(tranilast))、抗搔痒剂(例如抗组织胺诸如二芬海明(diphenhydramine))、防晒剂、芦荟-大黄苷及消毒剂诸如抗生素类或抗真菌剂。
本发明的药物组合物及施用途径
为了施用至人类及动物病患，本发明的化合物可组合一种或多种药学上可接受的载体和/或赋形剂，诸如任何常规的溶剂和稀释剂(例如水、生理溶液、甘油、乙醇以及类似物)及其组合、缓冲剂、润湿剂、抗氧化剂、稳定剂、保藏剂、包衣剂、着色剂、香料及风味剂、崩解剂、乳化剂、填充剂、润滑剂、渗透或穿透加强剂、吸收延迟剂、抗菌剂及抗真菌剂以及可提升组合物的一种或多种活性成分的储存寿命或功效的其他众所周知的剂配制成药物组合物。这样的有用的物质的实例可见于例如雷明顿：制药科学与规范，Lippincott Williams&Wilkins 2005；及药学赋形剂手册，Rowe RC、Sheskey PJ、Quinn ME编辑，药学出版社2009年；确实，这样的物质的使用是并入于本领域的规范，也广泛地讨论于此处提供的其它参考文献。除非任何常规的介质或剂与活性成分不相容，否则也涵盖其用于本发明。
本发明的组合物可配制用于通过本领域已知的任何途径递送。局部施用乃优选的施用途径。本发明有用的局部组合物可通过本领域技术人员已知的任何手段被配制，例如述于局部及透皮药物递送：原理及规范，BensonHAE、WatkinsonAC编辑，威利2011；及局部药物递送配制，Osborne DW、Amann AH编辑，玛索迪克尔1990。举例言之，本发明的化合物可配制为软膏剂，通过将其悬浮于或溶解于与下列中的一种或多种的混合物：矿物油、矿脂、丙二醇、乳化蜡、聚山梨醇酯、鲸蜡硬脂醇、苯甲醇及水；配制成包含乳化剂的乳液剂；或配制成凝胶，使用胶凝剂的水基凝胶，胶凝剂诸如天然树胶、丙烯酸及丙烯酸酯聚合物及共聚物及纤维素衍生物(例如羟甲基纤维素及羟丙基纤维素)。局部用组合物可制成多种产品类型，包括溶液、洗液、乳膏、凝胶、棒形剂、喷雾剂、软膏、糊状物、发泡剂、粉末、慕斯、贴剂、水凝胶及膜。本领域技术人员将考虑使配制剂的性质与预期用途匹配的满意情况，使得例如于用在皮肤上的局部配制剂中，优先锁定皮肤的适当层；举例言之，针对意图修改皮肤色素沉着而锁定皮肤表皮层的黑素细胞，一种有用的办法是选择优先沉积或保留配制剂的活性成分诸如本发明的化合物于表皮层附近的配制剂。
本发明的药物组合物可被配制成当施用至受试者时，修改与控制存在于组合物中的物质(例如本发明的化合物)的分布；这样的控制释放配制剂是众所周知且为本领域广为实施；例如参考Wise DL，药学控制释放技术手册，纽约：玛索迪克尔2000年；及Li XP、Jasti BR，控制释放药物递送系统设计，纽约：麦克罗希尔2006年。
本发明的药物组合物包括化妆品组合物。这样的化妆品组合物优选是局部的，任选地除了通常用于如此处公开的局部配制剂的其它物质及成分以外，且还可以包含一种或多种化妆上有用的物质或成分，诸如香料、抗氧化剂、氨基酸、肽、植物或其它萃取物、维生素、着色剂包括着色阻断剂、防晒剂、增稠剂、或用于给配制剂提供怡人触感性质的胶凝剂以及类似物。这样的化妆上有用的物质或成分为本领域众所周知；选择的实例以及本领域技术人员可用于制备化妆品组合物的有用指南可参考例如FlickEW，化妆品及卫浴配制，美国纽泽西州公园脊：诺耶斯出版社1989；DraelosZK、ThamanLA，皮肤保养品的化妆品配制剂，纽约：泰勒及弗朗西斯2006；Brel AO、Paye M、Maibach HI，化妆品科学及技术手册，纽约：健康照护信息2009；及Rosen MR，个人照护及化妆产品递送系统手册：技术、应用与配制，纽约州诺威雀：威廉安德鲁出版公司2005。
化合物的施用及有效量
借助于本公开内容，本领域技术人员将能够推出含有本发明化合物的多种合适的组合物中的任一种的合适的施用剂量和施用方案。如此处公开的，适用于施用至受试者的化合物数量是已经确定为通常安全的且为治疗上或化妆上有效的那些。化合物例如可以约0.02毫克/千克至约200毫克/千克的剂量被部位施用，或于局部施用中，相当于待治疗面积，以含有按重量计约0.01％至20％，例如0.1％至10％，例如1％至5％的本发明化合物的剂量。
本发明的范围内的药物组合物包括组合物，其中本发明的活性成分以有效用于抑制细胞内的Kit激酶活性的量被包含。本发明化合物及组合物的效果可使用体外和体内检定分析测定。有用的体外检定分析包括用以监测Kit激酶抑制作用的检定分析，诸如(i)基于辐射计量的过滤结合检定分析(例如Millipore KinaseProfiler检定分析)；(ii)闪烁邻近检定分析(例如得自普罗昆芮(ProQinase)的快闪板检定分析)；(iii)酶联免疫吸附检定分析(ELISA)(例如普罗昆芮公司(德国弗莱堡)底物特异性夹层酶联免疫吸附检定分析)；及(iv)发光检定分析(例如普罗美嘉(Promega)激酶辉光发光激酶检定分析)；Ma等人(2008)药物发现的专家意见3：607提出良好介绍。
依据本发明的治疗上有效的剂量可通过下列办法的组合而逐步决定，诸如：(i)使用Kit激酶活性作为读取值来表征体外检定分析中的化合物的有效剂量，接着(ii)使用Kit激酶活性表征细胞培养和/或使用例如美拉诺皮(MelanoDerm)检定分析表征黑素产生的减少，接着为(iii)使用例如于UV照射试样中的黑素量作为读取值于动物研究中表征，接着为(iv)使用色素沉着病损的皮肤色彩的客观比色评比作为读取值于人体试验中表征。治疗上有效剂量可于特定施用途径及给药计划的背景中决定。于一优选的实施例中，施用途径为局部施用。于一进一步优选的实施方案中，治疗上有效剂量是通过使用局部配制剂中按重量计2％至8％的FPL-62064的先前测试剂量的临床实验([Blackham等人(1990)试剂作用30：432]及实施例3)作为起点来决定。于一个方面中，给药计划为每日二次(bid)，早晚各一次。于优选的实施例中，用法用量是由健康专业人员观察受试者调整或由该受试者调整。于一个方面中，剂量是于一旦达成期望疗效时调整，使得新剂量例如减低剂量是足以维持期望的效果。
依据本发明的化妆上有效剂量例如用于局部化妆品配制意图提引出皮肤色调的增白，可通过下列办法的组合而逐步决定，诸如：(i)使用Kit激酶活性作为读取值而于体外检定分析表征化合物的有效剂量，接着为(ii)使用Kit激酶活性表征细胞培养和/或使用例如美拉诺皮(MelanoDerm)检定分析表征黑素产生的减少，接着为(iii)使用例如于UV照射试样中的黑素量作为读取值于动物研究中表征，接着为(iv)使用皮肤色彩的客观比色评比或例如由受试者评比的主观效果的评比作为读取值于人体试验中表征。化妆上有效剂量可于特定施用途径及给药计划的背景中决定。于一优选的实施例中，施用途径为局部施用。于一进一步优选的实施方案中，化妆上有效剂量是通过使用局部配制剂中按重量计2％至8％的FPL-62064的先前测试剂量的临床实验([Blackham等人(1990)试剂作用30：432]及实施例3)作为起点来决定。于一个方面中，给药计划为每日二次(bid)，早晚各一次。于优选的实施例中，用法用量是由该受试者调整。于一个方面中，剂量是于一旦达成期望的美容效果时调整，使得新剂量例如减低剂量是足以维持期望的效果。
遵照本领域已经明确确立的方法，在体外试验中表现良好的本发明化合物及组合物的有效剂量及毒性可于研究中使用小动物模型(例如小鼠、大鼠或天竺鼠)决定，其中发现这样的药物为有效，及其中这样的药物可通过人体试验提示的相同途径施用。至于用于本发明方法的任一种药物组合物，衍生自动物系统的剂量-反应曲线可用以决定施用人体的试验剂量。于每个组合物的安全性决定中，施用剂量及频率须符合或超过任何临床试验所预期者。安全性试验及适当组成及剂量的选择是讨论于例如，药物发现与评估：安全性及药力学检定分析，Vogel HG、Hock FJ、Maas J、Mayer D编辑，史普灵吉2006；临床前期发展手册：毒理学，Gad SC编辑，霍波肯，纽泽西州：威利科际公司2008；及特别有关局部用药及化妆品讨论于皮肤毒理学，Chilcott RP、Price S编辑，霍波肯，纽泽西州：约翰威利父子公司2008；Marzulli及Maibach’s皮肤毒理学，Maibach HI、Wilhelm K-P、Zhai H编辑，波卡雷顿：CRC出版社2008；及皮肤科、医学美容及化妆品发展，Walters KA、Roberts MS编辑，纽约：健康照护信息2008。
适当治疗上或化妆上有效量的本发明化合物及组合物可经实验决定，考虑下列因素诸如确切施用模式、化合物的施用剂型、欲解决的适应症、涉及的受试者(例如体重、健康、年龄、性别等)、临床医师或兽医师的偏好及经验；或用于化妆应用，考虑个人的偏好。
于本发明的实施中，用于本发明化合物的治疗性施用的配制及剂量将取决于治疗的病症的严重度、是否施用其它药物、受试者体重、年龄及性别及其它标准。于局部施用中，本发明组合物的施用量当然将取决于接受治疗的部位的范围。技艺精湛的医事从业人员或化妆师将能够鉴于这样的标准及根据已公开的临床试验结果而选择合宜的配制剂、用量及剂量。通过监视期望的效果例如皮肤色素沉着，将可针对一特定受试者进一步调整用法用量。
用于本发明方法的组合物可额外地包含其它物质，包括能够促成此种组合物的预期施用效果的物质。例如本发明组合物可包含已知可增白皮肤的其它药剂。在某些实施例中，含有本发明化合物以及其它活性成分的效果可为活性成分各自或部分的用量可显著减少，例如协同性增效效果(比较独立使用产生相同效果所需这样的成分的用量)，同时维持相同效果；或另外，比较使用等量活性成分的效果将显著增高；前述现象可为加成性，或超加成性，或协同增效性。
物理治疗模态用于此处指称通过施用由装置所发射的集中能，或通过施用机械力或手段而发挥功效的一种治疗模态包括例如，手术诸如美容手术、针灸、微磨皮、强力脉冲光(IPL)、激光、射频治疗及超声波治疗模态。使用物理治疗模态的治疗诸如手术、IPL或激光为本领域已知偶尔可能导致不期望的色素沉着的发生。因此，本文公开所述方法、化合物及组合物可结合物理治疗模态使用以治疗、抑制或防止此种不期望的色素沉着。
强力脉冲光(IPL)：治疗性IPL装置是根据选择性光热解原理，其中组织内的一个发色基团以光源激发，造成局部高热而摧毁不期望的组织。IPL源广用在各项美容问题用的药物，包括血管性病变、色素沉着不规则、毛细管扩张、多毛及除皱。IPL与激光的差异在于使用非同调(非单一波长)光。IPL治疗是讨论于Gold(2007)北美面部整容手术临床15：145及Ciocon等人(2009)Facial Plast Surg25：290面部整容手术。激光：同调(单一波长)低发散光源称作为激光。有多种可用的激光装置包括脉冲染料激光(PDL)、定性切换(Q-切换)激光例如Nd：YAG(掺钕钇铝石榴石)激光及烧蚀激光系统例如CO2激光，于医学上应用于无数用途，特别为皮肤科学及美容治疗[应用激光医学，Breuer H、Krasner N编辑，史普灵吉2003]。用于皮肤科学的特选用途为去除表浅血管异常、刺青与除毛及减轻色素沉着病变[Watanabe(2008)Arch Dermatol Res300Suppl1：S21，Jasim等人(2007)J AmAcad Dermatol57：677]。射频治疗：射频技术使用电能而非光能以在超出治疗性激光光源所能达到的深度的深部真皮及皮下组织造成热损伤。射频技术已经用在例如痤疮的治疗及光回春。超声波：”超声波”一词是指高达约100MHz及以上的高频声波，能够在组织诱发高热(在身体的一区为了治疗目的诱生升高的温度)或孔蚀。通过使用超声波加热，可能施加应力至或甚至烧蚀不期望组织或甚至生病组织而不会显著伤害周围的健康组织。超声波的医药用途是说明于医用超声波的物理原理，Hill CR编辑，约翰威利父子公司2004。
实施例
将通过下列特定实施例进一步描述本发明。但这样的实施例的使用是仅供例示说明而非意图限制本发明的或任何术语实例的范围或意义。本发明绝非意图限于此处描述的任何特定优选的体现或实施例。确实，当研读本说明书时许多本发明的修改及变化将为本领域技术人员所显然易知，及不悖离本发明的精髓及范围可做出这样的”相当物”。因此本发明仅受随附的权利要求各项连同权利要求所应拥有的相当物的完整范围所限。
实施例1：FPL-62064抑制Kit受体酪氨酸激酶的功效的生化研究
为了表征FPL-62064对抗Kit激酶的抑制活性，药物是使用MilliporeKinaseProfiler基于辐射计量过滤结合检定分析(EMD密里波公司，麻州毕德利卡)试验。于25微升的终反应体积中，Kit(人类)(5-10mU)是与8MmMOPS Ph7.0、0.2mM EDTA、10mM MnCl2、0.1毫克/毫升poly(Glu，Tyr)4∶1、10mM乙酸镁及10μM[γ33P-ATP](比活性约500cpm/pmol)。反应是通过添加MgATP混合物引发。于室温培养40分钟后，通过添加5微升3％磷酸溶液中止反应。然后10微升反应点样至过滤席(Filtermat)A上及于72mM磷酸内洗三次历时5分钟，及于甲醇中洗一次，随后干燥及闪烁计数。如图1所示，FPL-62064是以6.9μM(2微克/毫升)的IC50抑制Kit激酶。
实施例2：FPL-62064对细胞中Kit受体酪氨酸激酶的激酶活性的抑制影响
为了表征FPL-62064对细胞性Kit的激酶活性的抑制影响，药物是于普罗昆芮公司(德国弗莱堡)测试如下。内生表现高浓度野生型Kit的人类急性巨核母细胞性白血病细胞系M07e是用在细胞性Kit磷酸化检定分析。这样的细胞使用人类Kit-配体刺激结果导致受体酪氨酸自行磷酸化。M07e细胞接种于多孔细胞培养孔板中的补充有20％FCS及10奈克/毫升GM-CSF的RPMI。于血清-及生长因子-饥饿过夜后，细胞系与试验化合物于不含血清的培养基内一起培养。预稀释的试样以1∶100添加至细胞培养基内，导致终DMSO浓度1％。于37℃培养90分钟后，细胞使用100奈克/毫升人类Kit-配体刺激3分钟。使用十字孢碱(staurosporine)处理的细胞定义为低对照，单独使用溶剂处理的细胞定义为高对照。经试样处理的细胞以及高及低对照是以相同方式刺激。底物磷酸化的量化是在96孔孔板内透过夹层ELISA，使用底物特异性捕捉抗体及抗磷酸酪氨酸检测抗体评估。相对于设定为100％的高对照，原始数据换算成底物磷酸化百分比。IC50值是使用GraphPad Prism5.01软件，具有限制底为0及顶为100，使用匹配可变希尔(Hill)斜率的非线性回归曲线决定。方程式为四参数逻辑方程式。通过比较参考化合物(舒尼替尼)的IC50值与使用本化合物于早期试验回合获得的参考值而判定数据质量。目前计划期间针对舒尼替尼获得的IC50值(IC50＝1.3nM)再现0.8nM的预期值(先前在普罗昆芮进行三个回合求出的平均IC50)。描述Kit介导自行磷酸化的FPL-62064的抑制作用的IC50曲线是显示于图2。数据显示FPL-62064于细胞可有效地抑制Kit激酶活性，具有1.2μM(0.3微克/毫升)的IC50。
实施例3：皮肤增白剂FPL-62064对暗沉的人类皮肤的安全性和功效：单盲式初步临床研究
本初步研究的目的是使用客观仪器数据及目测评估，评估FPL-62064比较其载体是否具有增白效果。开始调查研究之前，研究内容及告知同意书经过广州机构审查委员会(中国广州)审查与批准。
入选标准：受试者若符合以下全部标准即可合格入选此项研究：(1)受试者为中国人且有较暗沉的肤色；(2)受试者(男性或女性)至少18岁，且由医疗病史及研究人员评估目前健康状况判定为健康；(3)受试者并无明显皮肤病；(4)受试者愿意在研究期间不在背部使用任何局部用产品；(5)受试者愿意在研究期间不曝晒日光；(6)受试者了解他(她)在研究中的责任及角色且同意接受全部计划好的治疗，返回诊所接受追踪访视，及遵守全部研究要求；(7)受试者已签下机构审查委员会(IRB)核准的告知同意书。
排除标准：受试者若适用下列任一项标准即不合格纳入此项研究：(1)受试者为孕妇或授乳妇；(2)任何医疗、心理或其它疾患的显著过去史或目前证据，就研究人员观点将排除召募入本研究；(3)在研究期间在背部使用任何皮肤用药治疗(包括局部用皮质类固醇)或其它护肤产品；(4)皮肤对乙醇敏感，使用”乙醇贴片试验”测定：含70％乙醇的吸收材料贴片施用至皮肤历时15分钟，观察受试者1小时。贴片的施用部位出现一过性红斑(典型地出现于20至30分钟内)，指示乙醇敏感。
受试者：全部受试者皆是召募自广州地区(中国)的小区，且由研究人员筛选。召募六人(1男5女；平均年龄26岁，22至34岁范围)进入研究。受试者2、3及4是在第一天进入研究；受试者8、9及10是在第四天进入研究。全部六名受试者皆完成研究。
试验材料：准备下列试验配制剂及测量各配制剂的pH，显示如下。全部材料皆为药物级、分析级或HPLC级。
配制剂A 配制剂B 配制剂C 配制剂D
组成(克/100克) 2％凝胶 4％凝胶 8％凝胶 载体对照
FPL-62064 2 4 8 0
Ultrez10NF 0.4 0.4 0.4 0.4
丙二醇 2 2 2 2
乙醇 56 56 56 56
三乙醇胺 0.4 0.4 0.4 0.4
水 39.2 37.2 33.2 41.2
pH 7.64 7.41 7.58 7.68
配制剂E含有与FDA核准的品牌药品Tri-Luma(Galderma)相同的活性成分：氟新诺隆(fluocinolone)丙酮化物0.01％，氢醌4％，维生素A酸0.05％于商用亲水性乳膏基质中。
应用：每一个受试者的下背部用作为试验区。在每个受试者皮肤标明五个相同大小的施药部位(3厘米×3厘米平方)及标为A至E。由训练有素的技术员使用戴手套的手指从注射器中挤出测得各0.1克材料施用至适当部位，施药部位是由皮肤上的标示及施用部位图指示。施药是在经批准的门诊病人单位每日两次(上午及下午/晚上)每周6天(星期日不治疗)进行。整个研究期间，以相同方式持续进行该程序。受试者2、3及4是在第一天(星期五)进入研究，各接受48次治疗(并无任何受试者错过任一次治疗)。受试者8、9及10是在第四天(星期一)进入研究及各接受44次治疗。并无任何受试者错过任一次治疗。
评比与测量计划：目测评分级别：0＝无变化；1＝几乎无可目测的增白；2＝清楚增白；3＝中度增白；4＝显著增白。目测评分是由有照临床皮肤科医师进行。仪器测量：L值(亮度)读数是使用分光光度计CM-2600d(KonicaMinolta日本大坂)重复读取。黑素M指数读数是使用美莎仪(
Figure BDA0000374762880000321
)MX18仪器(Courage&Khazaka德国科隆)重复读取。受试者2、3及4是在研究的第一天而受试者8、9及10是在研究的第四天，在做任何处理前进行”基准线”目测评比及仪器测量。针对全部受试者，在研究的第8、15及22日在上午处理前进行目测评比及仪器测量。针对全部受试者，在研究的第29日进行末次目测评比及仪器测量。
统计分析：统计分析是在微软窗口计算机上使用计算机程序SingmaStat11(Systat Software Inc.)，美国伊利诺伊州芝加哥)进行。针对全部资料(目测评分(VS)、L值(亮度)(L)及黑素指数(M))，在分析前扣除基准线读数。针对L值及M值各自，分析是使用二读数的平均进行。针对非参数数据(目测分数)，数据是运用福里曼排序上变因的重复测量分析组合相较于对照组的多重比较的丹尼特方法(配制剂D，载体)分析。参数数据(L及M值)是使用单向重复测量变因分析(ANOVA)组合相较于对照组的多重比较的丹尼特方法(配制剂D，载体)分析。p＜0.05的统计显著是可接受的。
安全性与不良事件：FPL-62064：研究期间于任何时间点针对含FPL-62064的任何配制剂(配制剂A、B及C)未观察得水肿、红斑、落屑、或任何其它敏感或刺激证据。阳性对照：对受试者2、3、4、8及10观察得红斑、落屑、丘疹、搔痒和/或色素沉着过度区。全部病例中，当治疗结束时使用配制剂E治疗部位的状况皆改善。载体：研究期间于任何时间点针对载体对照(配制剂D)未观察得水肿、红斑、落屑、或任何其它敏感或刺激证据。
皮肤增白资料：针对全部受试者于第8、15、22及29日求取平均的目测分数(VS)及L值(L)及黑素指数(M)各自与基线值的差列举如下。基线值针对受试者2、3及4为第1日；而针对受试者8、9及10为第4日。针对配制剂E阳性对照的末次测量(于第29日)的进行试图避开目视可见的刺激、落屑或色素沉着过度区；虽言如此，前述各项因素混淆阳性对照组效果的解释。
Figure BDA0000374762880000331
皮肤增白资料分析：目测分数(VS)：于第29日，使用配制剂C(FPL-620648％)治疗部位证实比较对照部位(配制剂D，载体)的目测增白分数显著(p＜0.05)增高。针对配制剂C(8％FPL-62064)报告6人中有4人为目测分数2，”清楚增白”。L值(亮度)：于第29日，使用配制剂B及C(分别为FPL-620644％及8％)治疗部位证实比较对照部位(配制剂D，载体)的距基线值的L值(亮度)显著(p＜0.05)增高，与皮肤增白一致。黑素指数：于研究的第29日，使用配制剂A、B及C(分别为FPL-620642％、4％及8％)及配制剂E(日性对照)的治疗部位各自证实比较对照部位(配制剂D，载体)的距基线值的黑素指数(M)显著(p＜0.05)减低，与皮肤增白一致。随着研究过程的黑素指数的改变显示于图3。
概述：(1)于全部使用浓度(2％、4％及8％)FPL-62064的耐受性良好：在整个研究中皆未观察得造成任何受试者的不良效应。(2)FPL-62064显示作为皮肤增白剂的活性：(a)针对配制剂C(8％FPL-62064)，于研究结束时，依据所采用的全部三项量表皮肤增白皆为统计上显著：目测分数、L值(亮度)及黑素M指数；(b)针对配制剂B(4％FPL-62064)，于研究结束时，L值(亮度)及黑素M指数皆观察得统计上显著变化；(c)针对配制剂A(2％FPL-62064)，于研究结束时，黑素M指数观察得统计上显著变化；(d)针对配制剂C(8％FPL-62064)，于研究结束时，报告6人中有4人为目测分数2”清楚增白”；(e)于研究结束时，黑素M指数比基线值平均减低针对配制剂A(2％FPL-62064)为19.7单位，针对配制剂B(4％FPL-62064)为24.6单位，及针对配制剂C(8％FPL-62064)为26.3单位；(f)测量的黑素M指数减低显著呈浓度相依性。
其它实施方案
本发明并非限于此处描述的特定实施方案的范围。确实，除了此处描述的那些外，从前面的描述可知，本发明的各项修改将对本领域的技术人员是明显的。这样的修改意图落入随附权利要求的范围内。
此处引述的所有参考文献包括全部专利、公开的专利申请及公开的科学文章基于所有目的在此通过引用被全文并入。

Claims (33)

1.一种化合物，所述化合物用于在需要其的受试者中减少皮肤或毛发色素沉着或抑制皮肤或毛发色素沉着增加来治疗皮肤色素沉着病症或治疗癌症或肥大细胞增生症，其中所述化合物选自具有下式I、II及III的化合物和其药学上可接受的盐类、酯类及前药：
式I
Figure FDA0000374762870000011
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5；
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3或4；
式II
Figure FDA0000374762870000021
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
1为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；及
p为0、1或2；
式III
其中
R15选自H及C1-3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(=O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
2.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是依据式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
3.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是依据式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
4.如权利要求1所述的化合物，其中所述化合物是依据式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其是用于治疗皮肤色素沉着病症。
6.如权利要求5所述的化合物，其中所述皮肤色素沉着病症选自由以下组成的组：黑斑病、雀斑、斑点、咖啡牛奶斑、黑棘皮病、痣、眶周色素沉着过度、炎性色素沉着过度及药物诱发色素沉着过度。
7.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其用于治疗癌症或肥大细胞增生症。
8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中所述化合物是N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
9.化合物在制造用于在需要其的受试者中减少皮肤或毛发色素沉着或防止皮肤或毛发色素沉着增加来治疗皮肤色素沉着病症或治疗癌症或肥大细胞增生症的药物中的用途，其中所述化合物选自具有下式I、II及III的化合物及其药学上可接受的盐类、酯类及前药：
式I
Figure FDA0000374762870000041
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5；
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3或4；
式II
Figure FDA0000374762870000051
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
1为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；及
p为0、1或2；
式III
Figure FDA0000374762870000061
其中
R15选自H和C1-3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(=O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
10.如权利要求9所述的用途，其中所述化合物是依据式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
11.如权利要求9所述的用途，其中所述化合物是依据式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
12.如权利要求9所述的用途，其中所述化合物是依据式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
13.如权利要求9至12中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗皮肤色素沉着病症。
14.如权利要求13所述的用途，其中所述皮肤色素沉着病症选自由以下组成的组：黑斑病、雀斑、斑点、咖啡牛奶斑、黑棘皮病、痣、眶周色素沉着过度、炎性色素沉着过度及药物诱发色素沉着过度。
15.如权利要求9至12中任一项所述的用途，其中所述药物用于治疗癌症或肥大细胞增生症。
16.如权利要求9至15中任一项所述的用途，其中所述化合物是N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
17.一种用于减少皮肤或毛发色素沉着或抑制皮肤或毛发色素沉着增加来治疗皮肤色素沉着病症或治疗癌症或肥大细胞增生症的方法，所述方法包括向需要其的受试者施用有效量的化合物，其中所述化合物选自具有下式I、II及III的化合物及其药学上可接受的盐类、酯类及前药：
式I
Figure FDA0000374762870000071
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5；
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3或4；
式II
Figure FDA0000374762870000081
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
l为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；及
p为0、1或2；
式III
Figure FDA0000374762870000091
其中
R15选自H及C1-3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(=O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是依据式I的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
19.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是依据式II的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
20.如权利要求17所述的方法，其中所述化合物是依据式III的化合物或其药学上可接受的盐、酯或前药。
21.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其用于治疗皮肤色素沉着病症。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述皮肤色素沉着病症选自由以下组成的组：黑斑病、雀斑、斑点、咖啡牛奶斑、黑棘皮病、痣、眶周色素沉着过度、炎性色素沉着过度及药物诱发色素沉着过度。
23.如权利要求17至20中任一项所述的方法，其用于治疗癌症或肥大细胞增生症。
24.如权利要求17至23中任一项所述的方法，其中所述化合物是N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
25.一种用于在需要其的受试者中获得化妆上期望的结果的方法，所述方法包括向所述受试者的皮肤局部施用包含有效降低所述皮肤的色素沉着程度的量的化合物的组合物，其中所述化合物选自具有下式I、II及III的化合物及其药学上可接受的盐类、酯类及前药：
式I
Figure FDA0000374762870000101
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5；
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3或4；
式II
Figure FDA0000374762870000111
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
l为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、或2；
n为0、1、2、3、4或5；及
p为0、1或2；
式III
其中
R15选自H和C1-3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(=O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
26.如权利要求25所述的方法，其中所述化合物是N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
27.一种用于局部施用至皮肤的化妆品组合物，所述化妆品组合物包含有效降低所述皮肤的色素沉着程度的量的化合物，其中所述化合物选自具有下式I、II及III的化合物及其药学上可接受的盐类、酯类及前药：
式I
Figure FDA0000374762870000131
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5；
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3或4；
式II
Figure FDA0000374762870000132
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(＝O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
l为0、1、2、3、4或5；
m为0、1、或2；
n为0、1、2、3、4或5；及
p为0、1或2；
式III
Figure FDA0000374762870000141
其中
R15选自H和C1-3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(＝O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
28.如权利要求27所述的组合物，其中所述化合物是N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
29.一种用在用于局部施用至皮肤的化妆品组合物中的化合物，其中所述化合物选自具有下式I、II及III的化合物及其药学上可接受的盐类、酯类及前药：
式I
Figure FDA0000374762870000151
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5；
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3或4；
式II
Figure FDA0000374762870000161
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(＝O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
l为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；及
p为0、1或2；
式III
其中
R15选自H和C1-3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(＝O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
30.如权利要求29所述的化合物，其中所述化合物是N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
31.化合物在制造用于局部施用至皮肤的化妆品组合物中的用途，其中所述化合物选自具有下式I、II及III的化合物及其药学上可接受的盐类、酯类及前药：
式I
Figure FDA0000374762870000181
其中
R1选自H、OR6、烷基及芳基；
R2选自H、烷基及芳基；
每个R3、R4及R5独立地选自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基及芳基；
每个R6独立地选自H、烷基及芳基；
i为0、1、2、3、4或5；
j为0、1或2；及
k为0、1、2、3、或4；
式II
其中
R7选自H、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R8和R9独立地选自卤素、羟基、-CN、-COR11、三卤甲基、烷氧基、被-COR11取代的烷氧基、被-NR12R13取代的烷氧基、C1-18烷基、被-COR11取代的C1-18烷基、被-NR12R13取代的C1-18烷基、被Ar取代的烷氧基、-OC(＝O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13及-OAr；
每个R10独立地选自H、卤素、Ar、C1-18烷基及被Ar取代的C1-18烷基；
每个R11独立地选自H、C1-18烷基、-OR14及-NR12R13；
每个R12和R13独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar；
每个R14独立地选自H、C1-18烷基或Ar；
每个Ar独立地选自苯基或萘基；
l为0、1、2、3、4或5；
m为0、1或2；
n为0、1、2、3、4或5；及
p为0、1或2；
式III
其中
R15选自H和C1-3烷基；
R16选自H、C1-18烷基、Ar1、-C(＝O)C1-18烷基、被-COR20取代的C1-18烷基、被-NR21R22取代的C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R17和R19独立地选自卤素、羟基、-COR20、三卤甲基、烷氧基、被-COR20取代的烷氧基、C1-18烷基及被-NR21R22取代的C1-18烷基；
每个R18独立地选自H、卤素、Ar1、C1-18烷基及被Ar1取代的C1-18烷基；
每个R20独立地选自H、C1-18烷基、-OR23及-NR21R22；
每个R21和R22独立地选自H、C1-18烷基、C1-18烷酰基及Ar1；
每个R23独立地选自H、C1-18烷基及Ar1；
每个Ar1独立地选自苯基或萘基；
q为0、1、2、3、4或5；
r为0、1或2；及
s为0、1、2、3或4。
32.如权利要求31所述的用途，其中所述化合物是N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
33.如权利要求31所述的用途，其中所述化合物以有效降低所述皮肤的色素沉着程度的量使用。
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Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5580492B2 (ja) * 2011-03-01 2014-08-27 エヌファルマコン，エルエルシー Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１ｈ−ピラゾール−３−アミンおよび関連化合物の使用
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
US20060193797A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Galileo Pharmaceuticals, Inc Chroman derivatives as lipoxygenase inhibitors
US7132441B2 (en) * 1996-02-13 2006-11-07 G.D. Searle & Co. Immunosuppressive effects of administration of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor

Family Cites Families (15)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP0178035B1 (en) * 1984-05-12 1990-01-03 FISONS plc Anti-inflammatory 1,n-diarylpyrazol-3-amines, compositions containing them and processes for their preparation
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
ATE301457T1 (de) * 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
US6989248B2 (en) 1999-05-06 2006-01-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of use of compounds which inhibit the stem cell signaling pathway
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
BRPI0313165B8 (pt) * 2002-08-02 2021-05-25 Ab Science 2-(3-aminoaril)amino-4-aril-tiazóis e sua utilização como inibidores de c-kit
AR042052A1 (es) * 2002-11-15 2005-06-08 Vertex Pharma Diaminotriazoles utiles como inhibidores de proteinquinasas
JP4971797B2 (ja) * 2003-10-23 2012-07-11 アブ サイエンス チロシンキナーゼ阻害薬としての２−アミノアリールオキサゾール化合物
KR20080016621A (ko) * 2005-06-09 2008-02-21 바이올리폭스 에이비 염증성 질병 치료용 조성물 및 방법
WO2007026251A2 (en) * 2005-07-14 2007-03-08 Ab Science Use of dual c-kit/fgfr3 inhibitors for treating multiple myeloma
US20070135368A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Knapp Pamela E Cell-to-cell transmission of siRNA induced gene silencing in mammalian cells
JP5583346B2 (ja) * 2006-01-18 2014-09-03 エルジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミテッド ｃ−Ｋｉｔ活性阻害剤、及び、肌美白剤
US7868177B2 (en) * 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
EA018551B1 (ru) * 2008-02-22 2013-08-30 Айрм Ллк ГЕТЕРОЦИКЛИЧЕСКИЕ СОЕДИНЕНИЯ И СОДЕРЖАЩИЕ ИХ КОМПОЗИЦИИ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ КИНАЗ c-KIT И PDGFR
JP5580492B2 (ja) * 2011-03-01 2014-08-27 エヌファルマコン，エルエルシー Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１ｈ−ピラゾール−３−アミンおよび関連化合物の使用

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7132441B2 (en) * 1996-02-13 2006-11-07 G.D. Searle & Co. Immunosuppressive effects of administration of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a 5-lipoxygenase inhibitor
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
US20060193797A1 (en) * 2005-02-25 2006-08-31 Galileo Pharmaceuticals, Inc Chroman derivatives as lipoxygenase inhibitors

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