KR20140010111A - Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용 - Google Patents

Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용 Download PDF

Info

Publication number
KR20140010111A
KR20140010111A KR1020137025536A KR20137025536A KR20140010111A KR 20140010111 A KR20140010111 A KR 20140010111A KR 1020137025536 A KR1020137025536 A KR 1020137025536A KR 20137025536 A KR20137025536 A KR 20137025536A KR 20140010111 A KR20140010111 A KR 20140010111A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
substituted
independently
cor
compound
Prior art date
Application number
KR1020137025536A
Other languages
English (en)
Other versions
KR101821226B1 (ko
Inventor
드미트리 리배축
필릭스 세이너맨
Original Assignee
엔파마콘, 엘엘씨
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 엔파마콘, 엘엘씨 filed Critical 엔파마콘, 엘엘씨
Publication of KR20140010111A publication Critical patent/KR20140010111A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR101821226B1 publication Critical patent/KR101821226B1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
    • A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
    • A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
    • A61K8/49—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds
    • A61K8/494—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing heterocyclic compounds with more than one nitrogen as the only hetero atom
    • A61K8/4946—Imidazoles or their condensed derivatives, e.g. benzimidazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
    • A61Q19/00—Preparations for care of the skin
    • A61Q19/02—Preparations for care of the skin for chemically bleaching or whitening the skin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K2800/00—Properties of cosmetic compositions or active ingredients thereof or formulation aids used therein and process related aspects
    • A61K2800/74—Biological properties of particular ingredients
    • A61K2800/78—Enzyme modulators, e.g. Enzyme agonists
    • A61K2800/782—Enzyme inhibitors; Enzyme antagonists
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Birds (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Cosmetics (AREA)

Abstract

본 발명은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064) 및 관련 화합물을 포함하는 약학적 또는 화장료 조성물을 사용하는, Kit 단백질 키나제의 억제가 이로울 수 있는 질환 또는 상태의 치료를 위한 방법을 제공한다. 본 발명은 또한 과색소침착 및 피부의 비만세포증과 같은 피부 장해의 치료, 그리고 피부 미백과 같은 미용적 사용에 관한 것이다.

Description

Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1Ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용{USE OF N-(4-METHOXYPHENYL)-1-PHENYL-1H-PYRAZOL-3-AMINE AND RELATED COMPOUNDS}
관련 출원의 상호 참조
본 출원은 2011년 3월 1일에 출원된 미국 가 특허출원 제61/448,080호의 이익을 주장하며, 이것은 그 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.
기술분야
본 발명은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064) 및 관련 화합물을 포함하는 조성물을 사용하는 Kit 수용체 티로신 키나제의 활성의 억제, 그리고 Kit 키나제의 억제가 이로울 수 있는 상태의 치료의 관련된 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 과색소침착 및 피부의 비만세포증과 같은 피부 장해의 치료, 그리고 피부 미백과 같은 미용적 사용에 관한 것이다.
Kit 키나제는 생물학적으로 중요한, 임상적으로 입증된 약물 표적이다.
Kit 및 Kit - 리간드 ; Kit 신호화의 생물학적 역할
사람 수용체 티로신 키나제 Kit(또한 c-Kit 또는 줄기 세포 인자 수용체로서 언급됨)는 바이러스성 발암유전자 v-Kit의 세포 상동체로서 확인되었다[Yarden et al. (1987) EMBO J 6:3341]. 1988년에, 마우스의 화이트 스팟팅 자리(white spotting locus)가 Kit 유전자를 코드화하는 것으로 발견되었고, 이어서 신규 비만세포 성장 인자가 Kit 수용체를 위한 리간드로서 확인되었다[Geissler et al. (1988) Cell 55:185, Chabot et al. (1988) Nature 335:88]. 곧 그 후, Kit 수용체의 리간드를 위한 코드화 서열이 마우스의 스틸(steel) 자리에 맵핑되고, 단백질이 조혈모세포를 위한 성장 인자로서 확인되었다[Zsebo et al. (1990) Cell 63:213, Zsebo et al. (1990) Cell 63:195]. 따라서, Kit 리간드는 비만세포 성장 인자, 스틸 인자, 및 줄기 세포 인자로서 또한 알려졌다.
Kit 단백질은 그것의 세포외 부분 내의 5개의 면역글로불린-유사 도메인, 단일 막관통 도메인, 그리고 그것의 세포내 부분 내의 티로신 키나제 도메인을 함유한다. 이합체 Kit-리간드의 2개의 Kit 수용체 분자에 대한 결합은 티로신 키나제 활성의 수용체 이합체화 및 활성화를 가져오고, 수용체는 티로신 잔기에서 자기인산화되고, 결과되는 포스포티로신 잔기는 포스포티로신-결합 SH2 및 PTB 도메인을 함유하는 신호 전달 분자를 위한 도킹 부위의 역할을 한다. Kit 서열 내의 특정 지점 돌연변이는 수용체 티로신 키나제의 리간드-독립적인 활성화를 또한 가져올 수 있다[Kitayama et al. (1995) Blood 85:790].
Kit 수용체 티로신 키나제는 조혈세포, 멜라닌세포, 비만세포, 말초혈액 호산구, 혈관평활근 세포, 및 상피 세포를 포함하는 여러 가지 세포 타입에서 발견된다[Reber et al. (2006) Eur J Pharmacol 533:327]. Kit는 Ras/MAPK, Jak/STAT, 및 AKT 경로를 포함하는 인산화된 Kit에 결합하는 여러 가지 효소 및 어댑터 단백질에 의해 매개된 다중 신호 전달 경로에 참여하는데[Roskoski (2005) Biochem Biophys Res Commun 338:1307], 이것은 주화성, 증식, 분화 및 생존을 포함하는 다양한 생물학적 반응에 포함된다[Ronnstrand (2004) Cell Mol Life Sci 61:2535]. Kit 신호화는 적혈구생성, 림프구생성, 비만세포 발달 및 기능, 거핵구생성, 배우자형성 그리고 멜라닌형성에서 중요하다[Ronnstrand (2004) Cell Mol Life Sci 61:2535].
Kit 의 이상 활성화가 악성 종양에 수반된다.
Kit 티로신 키나제의 이상 활성화는 수많은 암에 연루된다. 몇 가지 종양 타입에서, 오토크라인 루프가 발견되었고, 즉 종양은 자율 자극을 가져오는 Kit-리간드 및 Kit를 둘 다 생성한다. 이들은 소세포 폐암종, 결직장암종, 유방암종, 부인과 종양 및 신경아세포종을 포함한다[Krystal et al. (1996) Cancer Res 56:370, Inoue et al. (1994) Cancer Res 54:3049, Ronnstrand (2004) Cell Mol Life Sci 61:2535]. Kit의 과발현은 흉선암종[Pan et al. (2004) J Pathol 202:375] 및 특정 흑색종[Smalley et al. (2009) Histol Histopathol 24:643]의 발달에 연루되었다. Kit의 기능획득 돌연변이는 비만세포성 백혈병, 급성 골수성 백혈병[Ning et al. (2001) Blood 97:3559], 배아세포 종양(생식세포종 및 미분화배세포종)[Tian et al. (1999) Am J Pathol 154:1643], 및 흑색종의 특정 하위군[Curtin et al. (2006) J Clin Oncol 24:4340], 및 위장관 기질 종양(GIST)[Hirota et al. (1998) Science 279:577]을 포함하는 많은 암에서, 그뿐만 아니라 비만세포증[Longley et al. (1996) Nat Genet 12:312, Nagata et al. (1995) Proc Natl Acad Sci USA 92:10560]에서 발견되었다. Kit 돌연변이를 활성화하는 것은 피부의 비만세포 종양 - 개의 가장 흔한 피부 종양에서 빈번하다[Khanna et al. (2009) Clin Cancer Res 15:3645].
Kit 키나제는 몇 병리소견을 위해 임상적으로 입증된 약물 표적이다.
이마티닙은 만성 골수성 백혈병의 치료를 위한 Abl 억제제로서 원래 개발된 소분자 단백질 키나제 억제제이다. 그것의 원래의 표적에 더하여, Kit 키나제에 대해 그것의 억제 활성의 인식은 위장관 기질 종양(GIST) - Kit 수용체의 활성화를 특징으로 하는 악성 종양의 치료를 위해 이 제제의 사용 및 임상 효과의 후속 증명의 조사를 신속하게 하였다[Tuveson et al. (2001) Oncogene 20:5054, Joensuu et al. (2001) N Engl J Med 344:1052, Imatinib FDA Label, 2009]. 다사티닙 및 닐로티닙과 같은, 추가 소분자 Kit 억제제는 GIST의 치료를 위해 이어서 개발되었다. 게다가, 새로운 병리 상황에서 Kit 키나제의 역할의 확인은 Kit 억제제를 위한 새로운 유용성을 증명했다. 예는: 실금(incontinence)[Biers et al. (2006) BJU Int 97:612, Kubota et al. (2007) Hinyokika Kiyo 53:435], 류마티스 관절염[Juurikivi et al. (2005) Ann Rheum Dis 64:1126, Vernon et al. (2009) J Clin Rheumatol 15:267, Eklund et al. (2008) J Clin Rheumatol 14:294], 점막의 흑색종[Satzger et al. (2010) Dermatology 220:77]을 포함하는 흑색종의 하위군[Smalley et al. (2009) Histol Histopathol 24:643], 및 피부 색소침착 장해[Legros et al. (2005) Br J Dermatol 153:691]를 포함한다. 이마티닙은 또한 Kit 돌연변이를 활성화함으로써 야기된 전신성 비만세포증을 갖는 환자에서 효능이 증명되었다[Gotlib (2006) Immunol Allergy Clin North Am 26:575]. Kit 억제제의 사용은 Kit 신호화가 연루된 어떤 병리소견에서 고려되어야 한다는 것이 이제 당업자에 의해 잘 인식된다.
Kit 키나제는 피부 및 모발 탈색소를 위해 매우 입증된 표적이다.
아래에서 더 잘 논의되는 바와 같이, Kit는 멜라닌세포(색소침착의 발달에 필요한 피부 세포)의 유지 및 기능에 필요하다. Kit에 대한 항체를 중화하는 것은 동물에서 가역 탈색소를 생성한다[Moss et al. (2003) J Pharmacol Exp Ther 307:476]. 사람에서, Kit의 기능손실 결함은 부분백색증, 스팟팅된 탈색소 장해를 가져온다[Giebel et al. (1991) Proc Natl Acad Sci USA 88:8696]. Kit의 소분자 전신 억제제(예를 들어, 종양학 약물 이마티닙 및 수니티닙)는 사람 환자에서 부작용으로서 가역 피부 및 모발 탈색소를 생성한다[Zhao et al. (2009) Int J Hematol 89:445]. 결과적으로, Kit는 새로운 국소 탈색제의 개발을 위해 매우 입증된 표적을 나타낸다.
Kit 키나제 억제제: 새로운 필요한 치료 선택
상기 주목된 바와 같이, Kit 키나제는 중요한 치료적 표적이다. 2001년 이후 미국식품의약국(FDA)에 의해 승인된 소분자 단백질 키나제 억제제 중에서, 이마티닙 및 적어도 5가지 다른 제제는 Kit 단백질 키나제를 억제한다. 그러나, 모든 이들 약물은 상당한 부작용을 갖는 종양학 약물이고; 이들 모두는 전신성 약물인 한편, 피부의 질환 및 장해와 같은 Kit 키나제를 수반한 많은 질환은 효과적으로 국소적으로 해결될 수 있다. 더 안전한 Kit 키나제 억제제 약물, 특히 감소된 전신 노출이 전신 독성의 잠재성을 감소시킬, 국소 약물이 분명히 필요한데, 이것이 현재 이용가능한 억제제의 특징이다. 본 발명은 국소적으로 생체이용가능한 억제제를 포함하는, Kit 키나제의 억제제를 제공함으로써 이러한 그리고 다른 필요를 해결한다.
FPL -62064
FPL-62064는 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민에 대한 Fisons pic.(Ipswich, Suffolk, United Kingdom) 개발 코드이다. 이것을 제조하는 화합물 및 합성 방법은 미국 특허 제4,810,719호(1989년 5월 7일에 출원되고, 그 전체가 본원에 참고자료로 포함됨)에 기술되고; 특허는 류마티스 관절염, 골관절염, 및 관절 염증; 습진 및 건선증; 결막염; 및 천식을 포함하는 염증 상태의 치료 또는 예방을 위해, FPL-62064를 포함하는 1,N-디아릴피라졸-3-아민의 사용을 더 개시한다. 관련된 유사체가 미국 특허 제5,428,044호에 개시되고, 그 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.
FPL-62064는 5-리폭시게나제(5-LO) 및 프로스타글란딘 신시타제(PGS) 효소의 이중 억제를 통해 아라키돈산 대사를 억제하는 것으로 보고되었다. 시험관내 어세이에서, FPL-62064는 5-LO를 3.5 - 11.5 μM의 IC50 값으로, 그리고 PGS를 3.1 μM의 IC50로 억제한다. 무손상 RBL-1 세포에서, 5-LO는 31 μM의 IC50로, 그리고 PGS는 3.6 μM의 IC50로 억제된다[Blackham et al. (1990) Agents Actions 30:432]. 동물 시험에서, FPL-62064는 기니피그에게서 UV 조사-유도 홍반 및 프로스타글란딘 E2 형성을 억제하고, 마우스 귀에서 아라키돈산에 의해 유도된 부종 형성 및 에이코사노이드 생성을 억제하고, 또한 아라키돈산과 공동-주사될 때, 래빗 피부에서 부종 및 에이코사노이드 형성을 억제하였다. 식염수 중의 미세 현탁액으로서 복강내 주사된, FPL-62064는 마우스에서 면역복합체-유도 복막염에 대해 국소 활성을 증명하였다[Blackham et al. (1990) Agents Actions 30:432, Blackham et al. (1988) Br J Pharmacol 95:536p].
FPL-62064는 국소적으로 생체이용가능하고, 국소 약물에 대해 바람직하며, 이것은 정맥내 투약으로 신속히 그리고 광범위하게 대사되고; 이것은 래트에서 200 mg/kg까지의 용량으로 구강 경로에 의해 카라기딘 족부종에 대해 비활성이다[Blackham et al. (1988) Br J Pharmacol 95:536p, Blackham et al. (1990) Agents Actions 30:432]. FPL-62064의 2% 국소 조제물은 건선증에 대한 치료로서 1980년대 및 1990년대에 Fisons pic.에 의해 개발되었다. Blackham et al.은 예비 데이터를 인용하면서, 사람에게 안전하고 내성이 강한 약물의 국소 적용을 보고하였다[Blackham et al. (1990) Agents Actions 30:432].
Kit 키나제 억제를 통해 치료할 수 있는 장해, 예를 들어 질환 또는 상태, 특히 피부를 포함하는 것들을 치료하고 예방하는 안전하고, 효과적이고, 국부적으로, 예를 들어 국소적으로 생체이용가능한 치료제를 개발하는 것이 본 분야에 매우 필요하며; 이러한 질환은 과색소침착, 비만세포증, 및 특정 암을 포함한다. 더욱이, 뷰티를 개선하거나 또는 외관 나이를 감소시키는 것과 같은 바람직한 미용적 효과를 달성하는 새로운 수단에 대한 큰 대중적 요구가 있다. 본 발명은 Kit 키나제의 억제제인, 본 출원의 "본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물" 섹션에서 설명되는 식 I, II, 및 III의 화합물을 제공함으로써 이러한 그리고 다른 필요를 해결한다. 본 발명의 유용한 화합물은 FPL-62064(N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민)이다.
본 발명은 필요한 대상에게 미용적으로 바람직한 결과를 달성하기 위한 방법을 설명하고, 피부의 색소침착의 수준을 감소시키는데 유효한 양의 화합물을 포함하는 조성물을 대상의 피부에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하며, 화합물은 식 I, II, 및 III의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택된다.
본 발명은 피부의 색소침착의 수준을 감소시키는데 유효한 양의 화합물을 포함하는, 피부에 국소 적용하기 위한 화장료 조성물을 설명하며, 화합물은 식 I, II, 및 III의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택된다.
본 발명은 피부에 국소 적용하기 위한 화장료 조성물에서 사용하기 위한 화합물을 설명하며, 화합물은 식 I, II, 및 III의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택된다.
본 발명은 피부에 국소 적용하기 위한 미용적 제조에서 화합물의 사용을 설명하며, 화합물은 식 I, II, 및 III의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택된다.
본 발명 피부 또는 모발 색소침착의 증가를 감소시키거나 또는 억제하는데 사용하기 위한, 피부 색소침착 상태를 치료하기 위한, 또는 필요한 대상의 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 화합물을 설명하며, 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택된다.
특정 시행에서, 본원에 고려된 피부 색소침착 상태는 눈주위 과색소침착, 염증후 과색소침착, 또는 약물-유도 과색소침착과 같은, 피부의 과색소침착이다. 다른 예시적인 시행에서, 피부 색소침착 상태는 기미, 주근깨, 검버섯, 밀크커피 반점, 흑색극세포증, 또는 모반(nevi)이다.
본 발명은 피부 또는 모발 색소침착의 증가를 감소시키거나 또는 예방하기 위한, 피부 색소침착 상태를 치료하기 위한, 또는 필요한 대상의 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 식 I, II, 및 III의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택된 화합물의 사용을 또한 설명한다.
본 발명은 피부 또는 모발 색소침착의 증가를 감소시키거나 또는 예방하기 위한, 피부 색소침착 상태를 치료하기 위한, 또는 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 방법을 또한 설명하고, 필요한 대상에게 유효한 양의 화합물을 투여하는 단계를 포함하며, 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물, 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택된다.
본 발명은 피부 또는 모발 색소침착을 감소시키기 위한, 또는 필요한 대상의 이러한 색소침착의 증가를 예방하거나, 감소시키거나, 또는 억제하기 위한 조성물을 설명한다. 이들 조성물은 식 I, II, 또는 III의 화합물, 혹은 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그의 치료적으로 또는 미용적으로 유효한 양을 포함한다. 한 시행에서, 본원에 개시된 조성물을 사용하여 피부 또는 모발 색소침착을 감소시키는 것이 바람직한 미용적 효과를 달성하기 위해 실시된다.
한 시행에서, 식 I, II, 또는 III의 화합물을 포함하는 조성물은 대상의 피부에 약학적으로 허용가능한 국소 조제물로 적용된다. 특정 시행에서, 약학적으로 허용가능한 국소 조제물은 조제물 상에 만족하는 촉감 성질을 수반하기 위해 사용되는 착색 차단제, 자외선차단제, 증점제, 또는 겔화제를 포함하는 향, 항산화제, 아미노산, 비타민, 착색제 등과 같은 미용적으로 유용한 물질 및 성분을 포함하는 미용적 조제물이다.
본 발명은 식 I, II, 또는 III의 화합물, 혹은 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그의 미용적으로 유효한 양을 포함하는, 화장료 조성물, 및 대상에게 바람직한 미용적 결과 또는 효과를 달성하기 위한 조성물을 또한 설명한다.
특정 예시적인 시행에서, 바람직한 미용적 효과는 피부 색소침착의 증가를 감소시킴, 또는 억제함; 즉, 피부 톤의 미백, 고르게함, 매끈하게함, 깨끗하게함, 밝게함 또는 빛나게함; 안색의 페어니스(fairness)를 증가시킴; 피부 톤 또는 안색이 진주, 상아, 눈, 은, 우유, 설화 석고 등을 닮는 정도로 증가시킴; 피부를 표백함 또는 탈색소함; 또는 생기, 휘도, 글림(gleam), 또는 글로우(glow)로서 언급된 매력 및 매력 감지된 품질을 부여함; 또는 노화의 외관 또는 노화된 피부의 자각을 감소시킴; 피부 톤의 보이는 결점, 어두워짐, 칙칙함, 지저분함, 또는 고르지 않음의 감소 또는 사라짐, 등이다. 특정 시행에서, 바람직한 미용적 효과는 피부의 감지된 노화, 피부 톤의 칙칙함 또는 고르지 않음, 보이는 결점의 출현, 등과 같은 미용적으로 바람직하지 않은 결과의 예방 또는 억제를 통해 달성된다.
본 발명은 식 I, II, 또는 III의 화합물, 혹은 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그의 미용적으로 유효한 양을 포함하는, 대상에서, 미백(더 밝은 피부 톤 또는 착색의 발전)을 달성하기 위한, 그리고 어두워짐(더 어두운 피부 톤 또는 착색의 발전)을 예방하거나 또는 억제하기 위한 조성물을 또한 설명한다. 특정 시행에서, 본원에 개시된 조성물은 피부의 바람직한 미백을 달성하는 것과 같은 미용적으로 만족스러운 결과, 또는 피부의 어두워짐과 같은 미용적으로 바람직하지 않은 결과를 예방하거나 또는 감소시키거나 또는 억제하는 것을 달성하기 위해 사용된다.
본 발명은 식 I, II, 또는 III의 화합물, 혹은 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그의 치료적으로 유효한 양을 포함하는, 필요한 대상의 피부 색소침착 상태를 치료하기 위한 조성물을 또한 설명한다.
특정 시행에서, 본원에 개시된 조성물은 영역, 예를 들어, 보이는 병변의 영역 또는 색소침착의 편재된 영역과 같은 잘-기술된 영역, 또는 바람직하지 않은 착색 또는 색소침착의 병변 또는 영역이 출현할 것으로 예상되는 영역에 적용된다. 특정 다른 시행에서, 본원에 개시된 조성물은 대상에게 더 광범위하게 적용된다.
본 발명은 식 I, II, 또는 III의 화합물, 혹은 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그의 치료적으로 유효한 양을 포함하는 필요한 대상의 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 조성물을 또한 설명한다. 특정 시행에서, 암은 위장관간질종양, 배아세포 종양, 또는 흑색종이다.
한 시행에서, 식 I, II, 또는 III의 화합물을 포함하는 조제물이 국소적으로 투여된다. 추가 시행에서, 조제물은 주사, 예를 들어, 장내 주사에 의해 투여된다. 한 양태에서, 조제물은 집중된 국소 작용 및 1주 1회 투여와 같은 편리한 투여 일정의 이득을 제공하는, 연장된 방출 조제물, 예를 들어 생분해성 겔 매트릭스를 사용하는 데포 주사가능 조제물이다. 본 발명은 예를 들어 주사에 의한 국부 투여를 국소 투여와 조합하는 치료 요법을 더 고려한다. 이러한 조합은 일단 원하는 효과가 달성되면, 주사에 의한 국부 투여로부터 국소 투여로의 전이를 포함할 수 있다. 본 발명은 본원에 개시된 조성물이 치료적 또는 미용적 효과와 같은 원하는 효과를 유지하기 위해, 하나의 농도, 양, 또는 조성물, 예를 들어 비교적 더 높은 농도로 먼저 사용되고, 그리고 이어서 원하는 효과가 달성된 후에, 다른 농도, 양, 또는 조성물과 같은, 예를 들어 비교적 더 낮은 농도로 사용되는, 조성물을 포함하는 사용 또는 Kit를 더 고려한다.
본 발명은 물리적 치료 양식의 용도로 바람직하지 않은 2차 과색소침착의 예방, 완화 또는 억제, 또는 다른 치료를 위한 수술, 극단파 백색광(IPL) 치료, 초음파 치료, 라디오-주파수 치료, 또는 레이저 치료와 같은 물리적 치료 양식과 함께 본 발명 화합물 및 조성물의 사용을 또한 설명한다. 특정 시행에서, 본 발명 화합물 및 조성물은 물리적 치료 양식의 적용에 앞서 또는 후속으로 1시간, 2 내지 6시간, 12시간 내지 1일, 또는 1주일 내에 대상에 적용된다. 특정 시행에서, 본 발명 화합물 또는 조성물로 치료되는 영역은 물리적 치료 양식이 적용되는 곳과 실질적으로 같은 영역이다. 특정 시행에서, 본 발명 화합물 또는 조성물로 치료된 영역은 예를 들어 하부 조직을 치료하면서 물리적 치료 양식에 노출되는 피부의 영역이다. 본 발명은 화학적 박피와 같은 화학적 치료 양식과 함께 본 발명 화합물 및 조성물의 사용을 또한 설명한다.
특정 양태에서, 본 발명은 세포에서 Kit 키나제의 활성을 억제하는 방법을 제공하고, 방법은 세포를 식 I, II, 또는 III의 화합물, 혹은 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그의 효과적인 억제 양과 접촉하는 단계를 포함한다. 특정 시행에서, 세포는 멜라닌형성세포 또는 멜라닌세포, 비만세포, 또는 암 세포이다.
본원에 개시된 모든 구체예는 단지 본 발명의 범위 내의 예이고; 게다가, 모든 이러한 예시적인 구체예는 본 발명의 범위 내에 있으면서 여러 가지 방식으로 설명될 수 있고, 본원에 고려된 어떤 상태의 치료를 위한 약제 또는 화장품의 제조를 위한, 또는 본원에 고려된 어떤 바람직한 미용적 효과의 달성을 위한 본 발명 화합물의 사용에 관하여; 또는 본 발명 화합물을 포함하는 조성물에 관하여; 또는 본원에 고려된 어떤 질환의 치료를 위한, 또는 본원에 고려된 어떤 바람직한 미용적 효과의 달성을 위한 본 발명 화합물의 사용 방법에 관하여 포함하고; 본 발명 화합물은 본원에 고려된 어떤 질환의 치료에 사용하기 위한, 또는 본원에 고려된 어떤 미용적으로 또는 심미적으로 바람직하지 않은 상태 또는 질환의 치료를 위한 화합물로서 본원에 또한 고려된다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
미용적 사용을 위한, 피부 또는 모발 색소침착을 감소시키기 위한, 피부 색소침착 장해를 치료하기 위한, 그리고 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 조성물을 포함하는, 본원에 설명된 어떤 시행에서, 식 I, II, 또는 III의 화합물은 본원에 정의된 FPL-62064일 수 있다.
도 1은 Millipore KinaseProfiler 방사측정-기반 여과 결합 어세이에서 측정된 바와 같은 FPL-62064에 의한 Kit 키나제 생화학적 활성의 억제를 나타내는 그래프이다. 도면은 키나제의 % 잔류 활성을 보고한다.
도 2는 ProQinase GmbH(Freiburg, Germany) 기질 특이적 샌드위치 효소-연결 면역흡수 어세이(ELISA)에 의해 측정된 바와 같은 FPL-62064에 의해 M07e 세포에서 Kit 키나제 자기인산화의 억제를 보고하는 그래프이다.
도 3은 FPL-62064의 다른 조제물들로 임상 연구 동안 더 어두운 피부 대상의 피부에서 멜라닌 지수의 감소를 보고하는 막대 그래프이다. 조제물 A: 2% FPL-62064; 조제물 B: 4% FPL-62064; 조제물 C: 8% FPL-62064; 조제물 D: 부형제.
본 발명은 적어도 부분적으로, 건선증의 치료로서 이전에 개발된 국소 활성 약물인, FPL-62064가 Kit 키나제의 강력한 억제제이다 라는 예상외의 발견에 기초한다. 실시예 1에 설명된 바와 같이, 생화학적 어세이에서, FPL-62064는 Kit 키나제를 6.89 μM(2 ㎍/㎖)의 IC50로 억제한다. 게다가, FPL-62064는 M07e 세포에서 Kit의 자기인산화를 1.2 μM(0.3 ㎍/㎖)의 IC50로 억제한다. 따라서, Kit 키나제는 낮은 임상적으로 관련된 농도에서 FPL-62064에 의해 억제된다. 배경 및 예시적인 질환 섹션에 논의된 바와 같이, Kit 단백질 키나제는 특정 암 및 비만세포증을 포함하나 이에 제한되지 않는, 여러 가지 질환의 발병학에서 중요하다. 예를 들어, Kit는 피부 과색소침착에 있어서 중요하고: Kit에 대해 활성인 키나제 억제제 약물(예컨대 종양학 화학치료제 이마티닙 및 수니티닙)은 사람 환자에서 부작용으로서 가역 피부 및 모발 탈색소를 야기하였고, Kit에 대해 항체를 중화하는 것은 동물에서 가역 탈색소를 생성한다(예를 들어 Moss et al. (2003) J Pharmacol Exp Ther 307:47 참고). 따라서, 본 발명은 그중에서도, Kit 신호화가 특정 암, 비만세포증, 및 과색소침착과 같은 역할, 예를 들어 중요한 역할을 하는, 장해 및 질환, 및 특히 피부 장해 및 질환의 예방, 억제, 또는 치료를 위해 식 I, II, 및 III의 FPL-62064 및 관련 화합물의 약학적 조성물이 가치가 있다는 것을 제공한다. FPL-62064가 국소 투여에 효과적이기 때문에, 본원에 고려된 미용적 용도를 위해서뿐만 아니라 과색소침착 및 다른 질환을 국소적으로 치료하기 위해, 이것 및 관련 화합물의 임상 사용은 이마티닙과 같은 현재 승인된 전신성 Kit 억제제의 사용보다 적은 부작용과 관련될 것이다.
더욱이, 본 발명은 적어도 부분적으로, FPL-62064가 실시예 3에서 설명된 바와 같이 사람 대상에서 피부 색소침착을 감소시킨다는 발견에 기초한다. 따라서, FPL-62064에 대한 작용의 특정 메카니즘을 반드시 고수할 필요없이, 본 발명은 본 명세서의 다른 곳에서 더 충분히 제공되는 바와 같이, 식 I, II, 및 III의 FPL-62064 및/또는 관련 화합물을 포함하는, 본원에 개시된 여러 가지 조성물이 색소침착의 바람직한 변화를 달성하거나, 또는 색소침착의 바람직하지 않은 변화를 예방 또는 억제하는데 유용하다는 개념을 포함한다.
인체 표면의 색소침착의 훨씬 미묘한 특성은 관찰자의 마음에서 그 사람의 전체 인상을 형성하는데 중요한 역할을 하고; 예를 들어, 피부의 고르지 않은 색소침착은 사람을 일찍 노화되어 보이게 하고, 가능하게는 덜 매력적으로 만들 수 있다. 따라서, 색소침착에 대하여 그것들의 유용성 때문에, 본원에 설명된 화합물은, 예를 들어 국소 화장료 조성물에 사용될 때, 사람의 체표면에 대하여 바람직한 미용적 효과를 달성하기에 유용하다. 본 발명에 의해 고려된 바람직한 미용적 효과는 피부를 빛나게 하거나, 감지된 나이를 감소시키거나 또는 더 젊고 또는 더 활기 있는 외관을 제공하는 것과 같은 뷰티 및 화장품의 분야에 흔히 사용된 여러 가지 용어에 의해, 또는 외관을 "개선"하거나 또는 피부를 "더 아름답게" 나타나도록 만드는 것과 같은 훨씬 더 일반적인 용어에 의해 언급될 수 있고; 이들 및 다른 것들은 미용적으로 바람직한 외관(예를 들어, "빛나게함" 또는 "균일하게 고르게함")의 특정 측면을 의미하거나 또는 그것의 전체("젊음" 또는 "뷰티")에서 감지된 원하는 미용적 결과를 직접 의미하는 호환성 용어인 것이 당업자에게 명백할 것이다. 따라서, 본 발명은 "미백" 등을 달성하는 것에 제한되지 않을 뿐만 아니라, 더 일반적으로 대상의 체표면에 대하여, 본원에 개시된 방법 및 조성물을 사용하는 주관적으로 바람직한 결과를 달성하는 것도 의미한다. 본 명세서는 예를 들어 시간의 경과, 일광, 또는 마찰의 결과로서, 체표면의 과도한 또는 고르지 않은 색소침착의 발달과 같은, 미용적으로 바람직하지 않은 결과의 감소, 억제, 예방, 또는 완화를 망라한다는 것이 당업자에게 명백할 것이다.
본 발명은 식 I, II, 및 III 내에서 FPL-62064 및 관련 화합물의 안전하고 효과적인 사용과 일관된 여러 가지 수준의 순도에서, 예를 들어 본질적으로 순수한 형태로 그것들의 사용을 고려한다. 본원에 설명된 화합물의 여러 가지 수화물 또는 비공유 착체 형태의 사용은 마찬가지로 고려되고 모든 그것들의 결정, 다형체, 및 유사 형태의 사용과 같다. 본원에 설명된 화합물은 용액으로서, 또는 여러 가지 다른 형태로, 예를 들어 미분화된 또는 나노분산물 형태와 같은 여러 가지 더 거친 또는 더 미세한 고체 또는 부분적으로 고체 형태로 사용될 수 있다.
FPL -62064는 하기 식을 갖는 1,N- 디아릴 피라졸 -3- 아민이다 :
Figure pct00001
본원에 개시된 바와 같이, Kit 수용체 티로신 키나제는 약물의 이전에 알려진 표적인, 5-리포옥시게나제 및 프로스타글란딘 신시타제를 억제하는데 필요한 화합물 농도와 유사한 - 6.89 μM(2 ㎍/㎖)의 화합물 농도에서 FPL-62064에 의해 억제된다. 본원에 개시된 바와 같이, 국소 용도와 관련하여, 2%, 4%, 및 8%의 FPL-62064의 조제물은 사람 피부에서 멜라닌 지수(멜라닌 함량의 측정)의 통계적으로 유의한 감소를 야기시켰다. 낮은 마이크로몰 화합물 농도에서 Kit 수용체 티로신 키나제에 대해 FPL-62064의 활성의, 그리고 사람의 피부 색소침착에서 FPL-62064의 효과의 본 발견은 이것 및 관련 화합물들에 대한 중요한 약학적 및 미용적 용도의 새로운 영역을 개시한다.
정의
하기 정의는 단지 명확성 및 예시적인 목적을 위해 제공되고, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
용어 "알킬"은 단지 탄소 및 수소 원자로 구성되고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖고, 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 선형 또는 분기된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미하고, 예를 들어 메틸, 에틸, n-프로필, 1-메틸에틸(이소프로필), n-부틸, n-펜틸, 및 1,1-디메틸에틸(tert-부틸)이다. 바람직하게는, 알킬은 1 - 6개의 탄소 원자를 가질 것이다. 알킬은 시클로프로필 또는 시클로부틸과 같은 환형 알킬일 수 있다. 용어 "C1 -6 알킬"은 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 알킬 쇄를 의미하고, "C1 -3 알킬" 또는 "C1 -18 알킬"과 같은 유사한 하첨자 용어는 더 낮은 하첨자부터 더 높은 하첨자의 탄소 원자의 수(하첨자의 수 포함)의 범위의 알킬 쇄를 의미한다.
용어 "아릴"은 6 내지 12개의 탄소, 그리고 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 방향족 탄소환형 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 페닐, 1-나프틸, 2-나프틸 등이다. 아릴은 선택적으로 할로겐, 알킬, 알콕시, 히드록시, 카르복시(-CO2H), 카르보알콕시(-CO2알킬), 아미노, 알킬아미노(-NH-알킬), 또는 디알킬아미노(-N(알킬)2)기 중 하나 또는 그 이상으로 치환될 수 있다.
용어 "알카노일"은 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 알킬아실(-C(=0)-알킬) 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 아세틸(-C(=0)CH3), 프로파노일(-C(=0)CH2CH3), 3-메틸부타노일(-C(=0)CH2 CH(CH3)2), 등이다. 용어 "C1 -18 알카노일"은 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 알카노일 쇄를 의미한다.
용어 "알콕시"는 단지 탄소 및 수소 원자로 구성되고, 불포화를 함유하지 않고, 1 내지 18개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분기된 탄화수소 쇄 라디칼을 의미하고, 상기 탄소 라디칼은 산소 원자에 부착되고, 산소 원자는 알콕시 라디칼이 단일 결합에 의해 분자의 나머지에 부착된 지점이며, 예를 들어 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 1-메틸에톡시(이소프로폭시), n-부톡시, n-펜톡시, 및 1,1-디메틸에톡시(tert-부톡시)이다.
용어 "트리할로메틸"은 3개 이하의 할로겐 원자에 의해 치환된 메틸 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 클로로-플루오로메틸, 디클로로메틸, 요오도메틸, 디브로모메틸 등이다.
Kit(NCBI GeneID: 3815)는 v-Kit Hardy-Zuckennan 4 필라인 사르코마 바이러스성 발암유전자 상동체, 비만 / 줄기 세포 성장 인자 수용체, SCFR, 프로토-발암유전자 티로신-단백질 키나제 Kit, c-Kit, 및 CD117 항원을 포함하는 다른 식별자에 의해 본 분야에 또한 알려져 있다. 사람 Kit를 나타내는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 GenBank Accession 번호 NM_000222 및 NP_000213으로 제시된다. 본 발명에서 고려된 동물 종은 사람으로 제한되지 않고; 다른 동물 종에서 Kit를 나타내는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은, 예를 들어 NCBI GenBank로부터 당업자에 의해 쉽게 검색될 수 있다. 본 발명은 제한 없이, Kit의 대안의 전사 형태(예컨대 스플라이스 변이체) 및 돌연변이체 형태, 그리고 번역-후 더 변형될 수 있는 어떤 대응하는 단백질 이소형을 더 고려하며, 이러한 단백질은 키나제 활성을 갖고 식 I, II, 또는 III의 화합물에 의해 억제될 수 있다. 본 발명에서, "Kit 키나제"는 당업자에게 본문으로부터 분명한 바와 같이, Kit와 동의어로 사용되지만, Kit의 효소 키나제 활성, 또는 그 활성을 지니는 Kit 단백질의 부분을 더 강조한다.
Kit의 동족 리간드인, Kit-리간드(NCBI GeneID: 4254)는 KITLG, 스틸 인자, 줄기 세포 인자, SCF, 비만세포 성장 인자, 및 MGF를 포함하는 다른 식별자에 의해 본 분야에 또한 알려져 있다. 사람 Kit-리간드를 나타내는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 각각 GenBank Accession 번호 NM_000899 및 NP_000890으로 제시된다. 본 발명에서 고려된 동물 종은 사람으로 제한되지 않고; 다른 동물 종에서 Kit-리간드를 나타내는 뉴클레오티드 및 아미노산 서열은 예를 들어 NCBI GenBank로부터 당업자에 의해 쉽게 검색될 수 있다. 본 발명은 제한 없이, Kit-리간드의 대안의 전사 형태(예컨대 스플라이스 변이체) 및 돌연변이체 형태, 그리고 번역-후 더 변형될 수 있는 어떤 대응하는 단백질 이소형을 더 고려하며, 이러한 단백질은 Kit 키나제를 활성화할 수 있다.
용어 "질환", "장해", 및 "상태", 및 유사한 의미를 갖는 용어들은 서로 바꾸어 사용되고, 그들 각각 또는 그 중 몇 가지의 어떤 조합은 달리 본문에서 분명히 언급하지 않는 한, 단지 미용적으로 바람직하지 않은 또는 불편한 상태뿐만 아니라 예를 들어 그래이브병을 포함하는, 바람직하지 않은 상태의 전체 범위를 망라한다. 본원에 열거된 어떤 상태에 대하여, 용어 "치료한다", "치료", 등은 이러한 상태와 관련된 적어도 하나의 증상을 감소시키거나, 억제하거나, 또는 제거하는 것, 또는 이러한 상태의 진행을 막거나, 늦추거나, 또는 되돌리는 것, 또는 발병을 지연시키는 것 및/또는 상태의 발달 또는 악화의 위험을 예방하거나, 억제하거나, 또는 감소시키는 것을 의미한다.
용어 "화장료 조성물"은 사람의 냄새를 향상시키거나, 변경시키거나 또는 감소시키기 위한 것으로 의도되는 조성물을 망라하는, 육안으로 감지되거나, 또는 냄새 또는 터치의 감각을 통해, 모발을 포함하는 체표면의 뷰티, 미학, 외관, 또는 매력을 만들거나, 향상시키거나, 개선시키거나, 또는 회복시키는 것, 혹은 악화 또는 축소를 방지하거나 또는 억제하는 것을 의도하는 조성물 그리고 체표면 또는 모발의 촉감을 향상시키거나 또는 변형시키는 것을 의도하는 조성물을 의미하고; 및 클린징을 위한 조성물을 또한 포함한다.
문구 "미용적으로 바람직한 결과"는 육안으로 감지되거나, 또는 냄새 또는 터치의 감각을 통해, 모발을 포함하는 체표면의 뷰티, 미학, 외관, 또는 매력, 혹은 겉보기 건강 또는 젊음을 만들거나, 향상시키거나, 개선시키거나, 또는 회복시키는 것, 혹은 악화 또는 축소를 방지하거나 또는 억제하는 것을 의미하고; 노화의 나타남 또는 노화된 피부의 인지를 감소시키는 것을 의미하고; 클린징을 또한 포함한다.
피부 색의, 예를 들어 개별 색소 병변 또는 정상 피부의 객관적인 평가는 예를 들어 분광광도계 CM-2600d(Konica Minolta, Osaka, Japan)로의 측정에 의해 수행될 수 있다. 이 휴대용 기기는 CIE L*a*b* 색 시스템을 이용한다. 색은 3-자리 출력 L*, a*, b*를 사용하여 정랑화되는데, 여기서 L*는 0이 검은색이고 100이 흰색인, 0 내지 100의 값을 갖는 그레이 스케일(grey scale)에서 피부 반사율 또는 명도를 측정한다. 총 상피 멜라닌 함량은 사람 피부의 L* 값과 크게 상관된다[Alaluf et al.(2002) Pigment Cell Res 15:119]. 증가하는 L* 값은 피부의 밝기에 해당한다[Brazzelli et al. (2006) Pediatr Dermatol 23:175].
피부 색의, 예를 들어 개별 색소 병변의, 또는 정상 피부의 객관적인 평가는 예를 들어 사람 피부에서 멜라닌 지수의 측정에 의해, 예를 들어 Mexameter® MX 18 기기(Courage & Kha-zaka, Cologne, Germany)를 사용하여 또한 수행될 수 있다[Clarys et al. (2000) Skin Res Technol 6:230]. 이 기기를 사용하는 예에 대해, 예를 들어 Huh et al. (2010) Ann Dermatol 22:21 참고.
피부 밝기의 객관적인 평가는 면허 피부과전문의 또는 다른 숙달된 관찰자 기록에 의해, 기간 간격에서, 예를 들어 매주, 선택적으로 치료되지 않은 영역과 비교하여 치료된 영역의 상태를 0은 변화없음을 의미하고 4는 완벽한 또는 최대 가능한 효과를 의미하는 0 내지 4와 같은 스케일을 사용하여, 육안으로("육안 평가" 또는 "육안 점수매기기") 또한 수행될 수 있다; 실시예 3 참고.
피부 샘플 또는 모발 샘플과 같은 샘플에서 멜라닌의 양(멜라닌 함량)은 예를 들어 합성 멜라닌의 알려진 양으로 얻어진 표준 곡선을 사용하는, [Rosenthal et al. (1973) Anal Biochem 56:91]에 기술된 어세이를 사용하여 측정될 수 있다. 멜라닌은 또한 Fontana-Masson의 방법에 따라 검출되고 정량화될 수 있다(예를 들어 [Yoon et al. (2003) Anal Biochem 318:260]에 기술됨).
키나제의 억제제의 양을 언급할 때 용어 "효과적인 억제 양" 또는 "유효한 양"은 적어도 25%로 키나제의 활성을 억제하기에 충분한 화합물의 양이다. 키나제 활성 억제는 예를 들어 Millipore KinaseProfiler 어세이와 같은 방사측정 필터 결합 어세이를 사용하는, 본 분야에 알려진 어떤 방법을 사용하여 측정될 수 있다.
치료, 조성물, 조제물, 등에 대하여 용어 "국소"는 피부; 점막, 예를 들어 질, 항문, 입 또는 목, 눈 및 귀의 점막; 모발; 손톱 및 치아를 포함하는 체표면에 적용되거나, 또는 체표면에 외부적용을 위해 의도되는 것을 의미한다.
용량 또는 양에 적용된 용어 "미용적으로 효과적임"은 대상에게 그것의 투여 후 미용적으로 이로운 또는 바람직한 효과에 충분한, 식 I, II, 또는 III의 화합물 또는 이러한 화합물을 포함하는 약학적 조성물의 양을 의미한다.
피부 미백에 대하여, 또는 피부 또는 모발 색소침착의 증가를 감소시키거나, 또는 억제하는 것에 대하여 사용될 때, 문구 "피부의 색소침착의 수준을 감소시키는데 효과적임", 및 문구 "미용적으로 효과적임", 또는 용어 "효과적임"은, 대상에 또는 시험관내 모델에 투여 후, 적합한 관찰 기간 동안(예컨대, 대상에 대해, 1주일, 4주일, 1개월, 2개월, 또는 그 이상; 또는 시험관내 모델에 대해, 1시간, 6시간, 12시간, 1일, 3일, 또는 그 이상), 피부 또는 모발에 대하여 본 분야에 알려진 어떤 객관적인 평가 방법에 따라 피부 또는 모발 색소침착에서의 변화를 야기시키기에 충분한 용량 또는 양을 의미하고, 예를 들어: 적어도 1 단위의 L* 값의 증가; 적어도 5%, 또는 적어도 10 단위의 멜라닌 지수 값의 감소; 또는 피부 색소침착의 객관적인 육안 평가에서, 0 내지 4의 스케일에서 적어도 2의 판독; 또는 적어도 5%로 멜라닌 함량 감소를 달성하는 것이 적당하다. 피부 모델, 예를 들어 MelanoDerm(MatTek Corp., Ashland, MA)과 같은 3차원 복원 피부 모델이 사용될 수 있다. 색소침착의 증가를 예방하거나 또는 억제하는 것에 대하여, 용량 또는 양은 치료의 부재에서 색소침착의 증가에 대해 측정된다.
미용적 효과는 예를 들어 물리적 외관 및/또는 미학을 개선하는 것일 수 있다. 조성물의 미용적으로 유효한 양은 치료되는 특정 부위, 대상의 나이 및 신체 조건, 상태의 심각도, 치료의 기간, 공존하는 치료의 특성, 사용된 특정 화합물 또는 다른 활성 성분, 이용된 특정 담체, 및 본 분야에서 잘 알려진 유사 인자로 다양할 수 있다.
문구 "치료적으로 효과적임", 그리고 질환 또는 상태의 치료에 대하여 사용될 때, 용량 또는 양에 적용된 용어 "효과적임"은 필요한 동물에게 그것의 투여 후, 본 발명에 고려된 질환 또는 상태를 치료하기에 충분한, 본 발명 화합물, 또는 이러한 화합물을 함유하는 약학적 조성물의 양을 의미한다.
본 발명의 조성물과 관련하여 사용된, 문구 "약학적으로 허용가능함"은 포유동물(예를 들어, 사람)에게 투여될 때 생리학적으로 허용가능하고 전형적으로 부작용을 생성하지 않는 조성물의 분자 엔티티(molecular entities) 및 다른 성분을 의미한다. 바람직하게는, 용어 "약학적으로 허용가능함"은 포유동물에게, 더 구체적으로는 사람에게 사용하기 위해 정부 규제 기관에 의해 승인되거나 또는 U.S. Pharmacopeia 또는 다른 일반적으로 인식된 약전에 열거된 것을 의미한다.
용어 "에스테르"는 옥소산을 알콜 또는 페놀과 같은 히드록실 화합물과 반응시킴으로써 유도된 화합물을 의미한다. 에스테르는 적어도 하나의 -OH(히드록실)기가 -O-알킬(알콕시)기에 의해 치환된 무기산 또는 유기산으로부터 보통 유도되고, 가장 흔하게는 카르복시산을 알콜과 축합함으로써 유도된다. 본 발명 화합물에 유용한 에스테르는 예를 들어 히드록실기를 갖는 본 발명 화합물을 약학적으로 허용가능한 염을 형성하기 위해 본 분야에 사용된 카르복시산과 반응시킴으로써 형성된 에스테르를 포함한다.
용어 "프로드러그"는 본 발명 화합물을 수득하기 위해 생체내에서 변환된 화합물을 의미하고, 그것의 이온화된 부분, 염, 수화물 또는 용매화물을 포함한다. 변환은 예를 들어 Design of Prodrugs. Bundgaard H, eds. Amsterdam: Elsevier 1985; Bioreversible Carriers in Drug Design, ed. Edward B. Roche, Pergamon Press, 1987; Prodrugs. Stella VJ et al., eds. New York: Springer 2007, 및 Prodrugs and Targeted Delivery. Mannhold R et al., eds. Weinheim: Wiley- VCH 2011에 논의된 바와 같이, 본 분야에 알려진 여러 가지 메카니즘에 의해 일어날 수 있다. 국소 전달을 위해 본 발명 화합물에 유용한 프로드러그 설계 접근방법의 추가 예는 특히 Sloan et al. (2006) Pharm Res 23:2729, Sloan et al. (2003) Med Res Rev 23:763, 및 Prodrugs: Topical and Ocular Drug Delivery. Sloan KB, ed. New York: M. Dekker 1992에서 찾을 수 있고; 에스테르, N-아실 및 소프트 N- 및 S-알킬 유도체는 본원에 고려된 프로드러그의 예이다.
본 발명의 화합물은 국소적으로 또는 전신으로 투여될 수 있다. 용어 "국소"는 예를 들어, 흡입, 경피, 경점막, 장내, 유리체내, 직장, 질, 귀, 및 비강내에 의해 국소, 피내, 상피 아래, 점막, 구강내를 포함하는 투여의 경로, 그리고 위장관을 표적화하는 생체접착제용 구강 조제물로 화합물의 구강 투여를 의미한다. 국소 투여는 약물의 집중된 국소 작용을 달성하고 약물의 전신성 노출을 예방하거나, 감소시키거나, 또는 지연시키는 의도로 사용된다. 용어 "전신성"은 예를 들어, 약물을 전신 순환으로 전달하도록 의도된, 정맥내 또는 동맥내, 구강, 경피, 경점막, 비강내, 및 볼내 투여와 같은 비경구 투여를 포함하는 투여의 경로를 의미한다. 비경구 투여는 피하, 정맥내, 근육내, 관절내, 활액내, 복막내, 간장내, 및 두개내 투여를 포함한다.
본 발명에 따르는 바람직한 투여의 경로는 주로 치료되는 표시에 의존할 것이고 흡입, 경피, 경점막, 장내, 데포 주사가능 조제물을 사용한 피내, 유리체내, 직장, 질, 귀, 및 비강내 투여에 의한, 특히, 국소, 점막, 구강내를 포함한다.
용어 "약"은 당업자에 의해 측정된 특정 값에 대한 허용가능 오차 범위 내를 의미하는데, 이것은 어떻게 값이 측정되거나 또는 결정되는지에 부분적으로 의존할 것이다. 예를 들어, "약"은 본 분야의 실시 당, 허용가능 편차 또는 오차 내를 의미할 수 있다. 또 다르게는, "약"은 주어진 값의 ±10% 이하의 범위를 의미할 수 있다. 또 다르게는, 특히 생물학적 시스템 또는 과정에 대하여, 용어 "약"은 값의 3.16배 내를 의미할 수 있다. 특정 값이 본원에서 제공된 경우, 달리 언급되지 않는 한, 용어 "약"이 내포된다.
용어 "대상", "환자" 등은 서로 바꾸어 사용되고, 달리 본문에서 분명히 지시하지 않는 한, 포유동물을 포함하는 어떤 동물을 의미한다. 특히, 용어는 사람, 비사람 영장류, 소, 양, 말, 돼지, 개, 고양이, 혹은 마우스 또는 래트와 같은 설치류를 의미할 수 있다.
본 명세서 및 첨부된 청구범위에서 사용된 바와 같이, 달리 본문이 분명히 지시하지 않는 한, 단수 형태는 복수 언급을 포함하고; 남성, 중성, 또는 여성 형태는 어느 한쪽 또는 전부를 의미하고; 목록 등에서 "또는"의 사용은 일체를 포함한다. "포함하는", "예를 들어", "같은" 등과 같은 표현, 그리고 "예" 등에 대한 어떤 언급은 비제한 예를 도입한다. "본 발명" 화합물, 조성물 등은 본 발명의 어떤 것을 의미한다.
본 발명의 방법에서 사용하기 위한 화합물
본 발명은 하기 구조를 갖는 식 I의 화합물의 사용을 제공한다:
식 I
Figure pct00002
여기서
R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
j는 0, 1, 또는 2이고;
k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
본 발명은 하기 구조를 갖는 식 II의 화합물의 사용을 더 망라한다:
식 II
Figure pct00003
여기서
R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
m은 0, 1, 또는 2이고;
n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
p는 0, 1 또는 2이며;
본 발명은 하기 구조를 갖는 식 III의 화합물의 사용을 더 망라한다:
식 III
Figure pct00004
여기서
R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
r은 0, 1, 또는 2이고;
s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
본 발명의 특정 화합물은 하기와 같다:
Figure pct00005
FPL -62064, N-(4- 메톡시페닐 )-1- 페닐 -1H- 피라졸 -3-아민
본 발명의 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 프로드러그, 에스테르, 및 이성질체, 그리고 그것들의 여러 가지 수화물 및 배위 형태가 또한 망라된다.
일부 바람직한 구체예에서, 식 I, II, 또는 III의 화합물은 그것의 "약학적으로 허용가능한 염"의 형태로 있고; 상기 용어는 일반적으로 유리 염기를 적합한 유기 또는 무기산과 반응시킴으로써 혹은 산을 적합한 유기 또는 무기 염기와 반응시킴으로써 제조된 본 발명 화합물의 비독성 염을 의미한다. 대표적인 염은 염산염, 황산염, 붕산염, 질산염, 아세트산염, 인산염, 옥살산염, 올레산염, 라우르산염, 스테아르산염, 팔미트산염, 발레르산염, 벤조산염, 나프틸산염, 메실산염, 토실산염, 시트르산염, 락트산염, 말레산염, 숙신산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 등을 포함한다; 예를 들어 Berge et al. (1977), J Pharm Sci 66:1 참고.
식 I, II, 또는 III으로 표시된 화합물의 개별 이성질체 그뿐만 아니라 그것의 어떤 전체로 또는 부분적으로 평형화된 혼합물이 또한 본 발명의 범위 내에 포함된다. 어떤 본 발명 화합물은 입체이성질체 형태(예를 들어 부분입체이성질체 및 거울상체)로 존재할 수 있고 본 발명은 각각의 이들 입체이성질체 형태로 그리고 라세미체를 포함하는 그것의 혼합물로 연장된다. 다른 입체이성질체 형태는 알려진 방법에 의해 하나가 다른 것으로부터 분리될 수 있거나, 또는 어떤 주어진 이성질체는 입체특이적 또는 비대칭 합성에 의해 얻어질 수 있다. 본 발명은 또한 어떤 호변이성체 형태 및 그것의 혼합물로 연장된다.
본 발명의 화합물은 미국 특허 제4,810,719호 및 제5,428,044호에 기술된 방법에 의해 제조될 수 있고, 둘 다 그 전체가 본원에 참고자료로 포함된다.
예시적인 질환
Kit 키나제의 억제가 이로울 수 있는 질환 또는 상태를 치료하거나 또는 예방하기에 유용하고, 특히 피부 질환 또는 상태의 치료 또는 예방에 유용한 방법 및 조성물이 본원에 제공된다. 본 발명의 일반성을 제한하지 않고, 본원에 고려된 질환 또는 상태는 피부 과색소침착, 과도한 또는 원치 않는 피부 및 모발 색소침착, 비만세포증, 그리고 Kit 신호화가 중요한 역할을 하는 다른 장기의 암을 포함한다. 본 발명의 화합물을 사용하는 치료가능한 질환의 선택된 예가 아래 상세히 논의된다.
피부 과색소침착 , 과도한 또는 원치 않는 피부 및 모발 색소침착
사람 피부의 착색을 결정하는 색소인, 멜라닌은 멜라닌세포로서 알려진 세포에 의해 생성된다. 멜라닌세포는 멜라닌을 멜라노솜이라는 세포소기관에서 생성한다. 멜라노솜은 멜라닌세포로부터 피부의 외표면에 가까운 각질-생성 세포의 층인 각질형성세포로 이동된다. 더 많은 멜라닌이 생성될수록, 더 많은 멜라노솜이 각질형성세포로 이동되고, 더 어두운 피부가 나타난다. 이 과정은 어떤 피부 타입 또는 인종의 사람들에서 변경될 수 있다. 과도하게 어두워짐을 가져오는 변경은 과색소침착으로서 알려져 있다. 사람 모발의 색은 멜라닌 과립이 모낭에 있는 멜라닌세포로부터 이동하는 유사한 과정의 결과이다.
히드로퀴논, 레티노이드, 아스코르브산, 및 코지산과 같은 현존하는 항-색소침착제는 제한된 효능 그리고 잠재 발암성, 피부 자극, 및 피부 민감화를 포함하는 수많은 원하지 않는 효과를 가진다. 히드로퀴논이 여전히 가장 널리 사용된 피부-미백 제제이지만, 그것의 안전성 프로파일은 그것을 논란이 많게 한다[Briganti et al. (2003) Pigment Cell Res 16:101, Draelos (2007) Dermatol Ther 20:308]. 새로운 치료제가 필요하다.
Kit 및 Kit 리간드는 멜라닌세포 생물학 및 색소침착에서 기본적인 역할을 한다.
본원에 Kit-리간드로서 언급된, 수용체 티로신 키나제 Kit와 그것의 리간드 분자의 상호작용 쌍은 원래 한 쌍의 마우스 착색 돌연변이체 - 각각 화이트 스팟팅(W) 및 스틸(SI)로서 특징지어졌다. 이들 돌연변이는 신경능 유도된 멜라닌세포의 운명 및 생존에 특이적으로 영향을 준다[Russell (1979) Adv Genet 20:357]. 동형접합성 돌연변이체는 특유의 검은-눈/흰-코트 표현형을 나타내는 한편, 이형접합성 동물은 이마 및 배에 특정 스틸-유사 외관 및 흰 반점을 갖는 희석된 코트 색을 증명한다.
사람에서, Kit 유전자의 이형접합성 돌연변이는 때때로 부분 백색증으로 언급된, 색소침착 장해 부분백색증을 가져온다[Giebel et al. (1991) Proc Natl Acad Sci U S A 88:8696, Spritz (1994) J Invest Dermatol 103:137S]. 병에 걸린 개인들은 멜라닌세포가 완전히 부재인 피부 및 모발의 색소침착되지 않은 선천적인 패치가 나타난다.
마우스에서, Kit 또는 Kit-리간드 자리의 삭제돌연변이(null mutations)는 멜라닌세포 전구체의 생존뿐만 아니라 이동을 차단한다[Mizoguchi (2004) Pigment Cell Res 17:533]. 다 자란 마우스 상피는 Kit-리간드를 발현하지 않고 멜라닌세포가 없고; 멜라닌세포는 오로지 모구로 편재되고, 따라서 마우스는 색소침착되지 않은 피부 그러나 색소침착된 털을 가진다[Nishimura et al. (1999) Dev Biol 215:155].
마우스와 대조하여, Kit-리간드는 성인 사람 상피에서 발현되는데, 거기서 그것이 상피의 Kit 수용체-발현 멜라닌세포의 항상성에 중요한 역할을 한다[Grichnik et al. (1998) J Invest Dermatol 111:233, Spritz et al. (1994) J Invest Dermatol 103:148]. 사람 각질형성세포 및 섬유아세포는 둘 다 Kit-리간드를 분비한다[Morita et al. (1994) Arch Dermatol Res 286:273, Imokawa et al. (1998) Biochem J 330:1235]. Kit 또는 Kit-리간드 차단 항체의 누드마우스에 그라프트된 사람 피부 외식편으로의 주사는 멜라닌세포의 손실을 가져온다. 반면, Kit-리간드의 용해성 형태의 주사는 외식된 피부 조직의 과색소침착을 야기한다[Grichnik et al. (1998) J Invest Dermatol 111:233]. 마찬가지로, 마우스 상피에서 Kit-리간드의 강제된 발현은 상피 멜라닌세포의 손실을 방지하여, 매우 색소침착된 상피를 가져온다[Nishimura et al. (1999) Dev Biol 215:155, Kunisada et al. (1998) J Exp Med 187:1565, Kunisada et al. (1998) Development 125:2915]. 이것은 마우스 및 사람 둘 다에서, 상피 멜라닌세포가 그것들의 유지를 위해 일정한 각질형성세포-유도 Kit-리간드 자극을 요한다는 것을 제안한다.
쥐 멜라닌세포를 발달시키기 위한 Kit-리간드 / Kit 경로의 중요한 역할은 항-Kit-리간드 항체 ACK2를 사용하여 추가로 증명되었다. 이 항체는 Kit 리간드가 Kit를 활성화하는 능력을 차단하고 멜라닌세포를 사라지게 한다[Nishikawa et al. (1991) EMBO J 10:2111, Okura et al. (1995) J Invest Dermatol 105:322, Reid et al. (1995) Dev Biol 169:568]. 추정상 Kit-독립적인 멜라닌세포 줄기 세포로부터 멜라닌세포의 재생은 ACK2 치료를 멈춘 후 약 1개월 후부터 시작한다[Kunisada et al. (1998) Development 125:2915].
Kit-리간드 / Kit 신호화는 또한 색소침착의 생물학 메카니즘에 중요하게 포함된다. 예를 들어, 갈색을 띈 기니피그 피부의 자외선(UV)-B-유도 색소침착의 과정에서, Kit 억제 항체의 상피 아래 주사는 UV-B-노출 영역에서 색소침착의 유도를 완전히 제거하였다[Hachiya et al. (2001) J Invest Dermatol 116:578].
색소침착에서 Kit 영향의 메카니즘
Kit 수용체 신호화는 MITF의 변조를 통해 색소침착을 제어하는 것으로 생각되고[Hemesath et al. (1998) Nature 391:298; Price et al. (1998) J Biol Chem 273:17983; Wu et al. (2000) Genes Dev 14:301]; MITF는 멜라닌 합성에서 속도-제한 단계를 촉매작용하는 티로시나제[Hearing et al. (1989) Pigment Cell Res 2:75]를 포함하는 색소 생합성 경로에서 몇 가지 효소의 발현을 제어하는 주요 전사 인자이다[Widlund et al. (2003) Oncogene 22:3035]. Kit-리간드의 첨가는 예를 들어 흑색종 세포주에서 티로시나제 활성의 증가를 야기하는 것으로 알려져 있다[Luo et al. (1995) Melanoma Res 5:303].
Kit 억제제 약물은 사람에서 피부 및 모발 탈색소를 야기한다.
이제 Kit 억제제 약물(다사티닙, 수니티닙, 및 파조파닙과 같은 더 새로운 Kit 억제제뿐만 아니라 이마티닙)이 환자의 피부 및 모발 색소침착에 영향을 준다는 것을 증명하는 압도적인 양의 증거가 있다; 예를 들어 Arora et al. (2004) Ann Oncol 15:358; Sharma et al. (2005) Indian J Dermatol Venereol Leprol 71:45; Deshmukh et al. (2005) J Assoc Physicians India 53:291; Sunita et al. (2006) Indian J Pharmacol 38:66; Leong et al. (2004) Cancer 100:2486-7; 및 Zhao et al. (2009) Int J Hematol 89:445 참고. Kit 억제제 약물로 치료시 피부 탈색소 및 저색소침착 부작용은 인종적으로 색소침착된 환자에 매우 널리 퍼져 있고, 일부 연구에서 80% 근처의 발생률이 보고되었다. 밝은-피부 환자에서, 피부 탈색소는 60%를 초과하는 보고된 발생률을 갖는, 모발의 탈색소와 관련하여(예를 들어, [Faivre et al. (2006) J Clin Oncol 24:25]), 또는 기존의 과색소침착된 병변과 관련하여[Campbell et al. (2009) Arch Dermatol 145:1313; McPartlin et al. (2005) Br J Haematol 129:448] 보통 주목된다.
기미
기미는 얼굴 그리고 때때로 팔뚝(forearm) 및 등을 포함하는 다른 햇볕-노출 영역을 포함하는 불규칙한 밝은 갈색 내지 회갈색 반점을 특징으로 하는 공통의 후천적 대칭 멜라닌과다증이다. 기미는 상피 및 진피에서 과도한 멜라닌 침적을 야기하는 특정 과-기능 멜라닌세포의 결과이다[Grimes et al. (2005) Am J Dermatopathol 27:96]. Kit 및 Kit-리간드 둘 다의 발현은 병변 대 비병변 피부에서 증가되고, Kit 및 Kit-리간드가 기미에서 과색소침착의 메카니즘에 중요한 역할을 한다는 것을 제안한다[Kang et al. (2006) Br J Dermatol 154:1094]. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용하는 Kit 신호화를 방해하는 것은 기미에서 외관을 개선할 것으로 기대된다.
노인성 색소반
나이 반점이라고도 불리는, 노인성 색소반(LS) 병변은 멜라닌세포의 자극된 증식 및 멜라노젠 활성에 기인하는, 상피의 기저 및 기저위 층에 편재된 증가된 멜라닌 침적을 특징으로 하는 색소침착된 반점이다. LS 병변 상피에서, 피부에서 티로시나제 mRNA의 증가된 발현에 의해 수반되는 증가된 수의 티로시나제-양성 멜라닌세포가 있다[Kadono et al. (2001) J Invest Dermatol 116:571]. LS의 임상 및 조직화학적 특징은 태양-노출 영역 그뿐만 아니라 기저 색소침착 및 극세포증의 외관에 일반적으로 높은 국소화에 관하여 UVB-유도 과색소침착과 유사하다[Hattori et al. (2004) J Invest Dermatol 122:1256]. Kit-리간드 단백질은 Kit-리간드를 LS 병변 특유의 상피 과색소침착에 연루시키는, 비병변 피부와 비교해 병변 상피에서 과발현된다[Hattori et al. (2004) J Invest Dermatol 122:1256]. 따라서, 본 발명의 화합물을 사용한 Kit 신호화로의 방해는 LS에서 외관을 개선할 것으로 기대된다.
요약하면, Kit 키나제는 피부 및 모발의 과색소침착 또는 원치 않는 색소침착을 포함하는 상태에 대한 매우 입증된 약학적 표적이다. 따라서, 본 발명은 이러한 상태의 치료 또는 예방, 그뿐만 아니라 병리소견의 부재에서 피부 톤을 밝게하거나 또는 어두워짐을 예방하는 것과 같은 바람직한 미용적 효과를 달성하기 위한 조성물을 제공한다. 본 발명에서 고려된 증가되거나 또는 바람직하지 않은 색소침착의 상태는: 검버섯; 눈주위 과색소침착; 밀크커피 반점; 염증후 과색소침착; Becker 모반, 색소침착된 모발 상피 모반; Ota 모반; Hori 모반, 후천적 진피 멜라닌세포증; 기미, 간반, 임신의 가면; 모반, 주근깨; 유전성 대칭 색소이상증, 사지의 대칭 색소이상증; 망상 선단색소침착증; Peuiz-Jeghers 증후군; 내분비병으로의 색소침착 2차; 몽골 반점, 선천적인 진피 멜라닌세포증; Ito 모반, 모반 검은-반점 아크로미오델토이드(nevus fusco-caeruleus acromiodeltoides); 색소실소증; 흑색극세포증; Riehl 혹피증; 약물-유도 과색소침착; 고정이색소성홍반; 및 모반을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
비만세포증
비만세포증 또는 비만세포 질환은 여러 가지 장기, 빈번하게는 피부에서 비만세포의 증가된 수를 특징으로 하는 상태의 이종성 군이다[Longley (1999) Cutis 64:281]. 한가지 형태인, 색소성 두드러기는 다양한 별도의 과색소침착된 병변을 특징으로 한다. 수많은 연구는 비정상적인 Kit 신호화가 비만세포증을 야기할 수 있다는 것을 제안하였다. 이들은 피부의 비만세포증을 갖는 환자의 피부에서 Kit-리간드(또한 비만-세포 성장 인자로서 언급됨)의 증가된 수준을 증명하고[Longley et al. (1993) N Engl J Med 328:1302], 환자의 피부 비만세포에서 발현된 Kit 수용체의 구성 활성화를 가져오는 돌연변이를 확인하는 것[Longley et al. (1996) Nat Genet 12:312, Longley et al. (2000) Hematol Oncol Clin North Am 14:697]을 포함한다. 요약하면, Kit 키나제의 억제는 비만세포증의 적어도 일부 서브타입의 치료를 위한 유망한 전략을 제공한다. 또한 비만세포증의 치료를 위한 Kit-리간드 / Kit 신호화를 억제하는 방법을 개시하는 미국 특허 제6,977,159호(2005년 12월 20일 출원) 참고. 따라서, 본 발명은 Kit 키나제 활성의 억제를 통해 Kit 억제에 민감한 피부 비만세포증의 치료를 위한 화합물 및 조성물을 제공한다.
본 발명 화합물은 다른 치료 또는 화합물과 (예를 들어, 동시에 또는 순차적으로, 하나 또는 다른 조성물에서, 하나 또는 다른 부위로) 결합하여 투여될 수 있으며, 이러한 결합하는 투여는 Kit 질환의 치료를 위한, 또는 예를 들어 피부 또는 모발 색소침착을 감소시키는 단계를 포함하는 미용적으로 유용한 결과를 달성하기 위한 본 발명 화합물 및 조성물의 유용성을 향상시킬 수 있다. 이러한 조합 치료는 예를 들어, 항-염증제(예를 들어 글루코코르티코이드 또는 스테로이드), 피부 미백 또는 항-과색소침착 제제(예를 들어 레티노이드, 히드로퀴논, 글리콜산, 트리클로로아세트산, 알부틴, 또는 코지산), 항-섬유화제(예를 들어, 피르페니돈, 할로푸지논, 또는 트레닐라스트), 항-소양제(예를 들어, 디펜히드라민과 같은 항히스타민제), 자외선차단제, 앨로우-에머딘(aloe-emodin), 그리고 항생제 또는 항진균제와 같은 항-감염제를 포함할 수 있다.
본 발명의 약학적 조성물 및 투여의 경로
사람 및 동물 환자에 투여를 위해, 본 발명 화합물은 약학적 조성물로 하나 또는 그 이상의 의약품적으로 허용가능 담체 및/또는 부형제, 이러한 어떤 종래의 용매 및 희석제(예를 들어, 물, 생리 용액, 글리세롤, 에탄올, 등) 그뿐만 아니라 이들의 조합, 완충액, 습윤제, 항산화제, 안정제, 보존제, 코팅, 착색제, 향 및 향미제, 붕해제, 에뮬게이터, 충전제, 윤활제, 침투 또는 침입 향상제, 흡수 지연제, 항박테리아 및 항진균 제제, 그뿐만 아니라 조성물의 하나 또는 그 이상의 활성 성분의 유통 기한 또는 효과를 향상시키는 다른 잘-알려진 제제와 조합하여 조제될 수 있다. 이러한 유용한 물질의 예는 예를 들어 Remington: the science and practice of pharmacy, Lippincott Williams & Wilkins 2005, 및 Handbook of pharmaceutical excipients, Rowe RC, Sheskey PJ, Quinn ME, eds., Pharmaceutical Press 2009에서 찾을 수 있고; 실제로, 이러한 물질의 사용은 본 분야의 실시에 통합되고, 또한 본원에 제공된 다른 기준으로 광범위하게 논의된다. 어떤 종래의 매질 또는 제제가 활성 성분과 부적합한 경우를 제외하는 한, 본 발명 조성물에서 그것의 사용이 고려된다.
본 발명의 조성물은 전달을 위해 본 분야에 알려진 어떤 경로를 통해 조제될 수 있다. 국소 투여가 투여의 바람직한 경로이다. 대상 본 발명에 유용한 국소 조성물은 예를 들어 Topical and Transdermal Drug Delivery: Principles and Practice. Benson HAE, Watkinson AC, eds. Wiley 2011, 및 Topical Drug Delivery Formulations. Osborne DW, Amann AH, eds. Marcel Dekker 1990에 기술된 본 분야에 알려진 어떤 수단에 의해 조제될 수 있다. 예를 들어, 본 발명 화합물은: 미네랄 오일, 페트롤라툼, 프로필렌 글리콜, 유화 왁스, 폴리소르베이트, 세테아릴 알콜, 벤질 알콜, 및 물 중 하나 또는 그 이상과의 혼합물에 그것을 현탁하거나 또는 용해시킴으로써 연고로서; 유화제(들)를 포함하는 에멀션으로서; 또는 겔로서, 예를 들어 천연 검, 아크릴산 및 아크릴레이트 중합체 및 공중합체, 그리고 셀룰로스 유도체(예를 들어, 히드록시메틸 셀룰로스 및 히드록시프로필 셀룰로스)와 같은 겔화제를 사용한 물-기반 겔로서 조제될 수 있다. 국소 조성물은 용액, 로션, 크림, 겔, 스틱, 분무제, 연고, 페이스트, 폼, 분말, 무스, 패치, 히드로겔, 및 필름을 포함하는 크게 다양한 제품 타입으로 만들어질 수 있다. 당업자는 예를 들어 피부에 사용하기 위한 국소 조제물에서, 피부의 적당한 층이 우선적으로 표적화되도록 의도된 사용과 조제물의 성질을 매칭하는 바람직함을 고려할 것이고; 예를 들어, 피부 색소침착을 변형할 것으로 의도된 조제물을 위해 피부의 상피층으로 멜라닌세포를 표적화 하기 위해, 한가지 유용한 접근방법은 상피층에 근접하여 본 발명 화합물과 같은 조제물의 활성 성분을 우선적으로 침적하거나 또는 보유하는 조제물을 선택하는 것이다.
본 발명의 약학적 조성물은 대상에 투여시 조성물에 존재하는 물질(예를 들어 본 발명 화합물)의 분포를 변형하고 제어하도록 조제될 수 있고; 이러한 제어된 방출 조제물은 본 분야에 잘 알려져 있고 널리 실시된다; 예를 들어 Wise DL. Handbook of pharmaceutical controlled release technology. New York: Marcel Dekker 2000, 및 Li XP, Jasti BR. Design of controlled release drug delivery systems. New York: McGraw-Hill 2006 참조.
본 발명의 약학적 조성물은 화장료 조성물을 포함한다. 이러한 화장료 조성물은 바람직하게는 국소적이고, 선택적으로 본원에 개시된 국소 조제물에 일반적으로 유용한 다른 물질 및 성분에 더하여, 또한 향, 항산화제, 아미노산, 펩티드, 식물 또는 다른 추출물, 비타민, 착색제, 포함하는 착색 차단제, 자외선차단제, 조제물에 만족스러운 촉감 성질을 수반하기 위해 사용된 증점제 또는 겔화제, 등과 같은 하나 또는 그 이상 미용적으로 유용한 물질 또는 성분을 포함할 수 있다. 이러한 미용적으로 유용한 물질 및 성분은 본 분야에 잘 알려져 있고; 화장료 조성물을 제조하는데 당업자에게 유용한 안내뿐만 아니라 선택된 예는 예를 들어, Flick EW Cosmetic and toilertry formulations. Park Ridge, N.J., U.S.A.: Noyes Publications 1989, Draelos ZK, Thaman LA Cosmetic formulation of skin care products. New York: Taylor & Francis 2006, Barel AO, Paye M, Mai-bach HI. Handbook of Cosmetic science and technology. New York: Infonna Healthcare 2009, 및 Rosen MR Delivery system handbook for personal care and cosmetic products: technology, applications, 및 formulations. Norwich, NY: William Andrew Pub 2005에서 찾을 수 있다.
화합물 투여 및 유효한 양
본 발명의 도움으로, 당업자는 본 발명 화합물을 함유한 수많은 적합한 조성물 중 어떤 것에 대한 투여의 적합한 투약량 및 일정을 유도할 수 있어야 한다. 본원에 개시된 바와 같이, 대상의 투여에 적당한 화합물의 양은 일반적으로 안전하고 또한 치료적으로 또는 미용적으로 효과적이게 확립된 것이다. 화합물은 예를 들어, 국소적으로 약 0.02 mg/kg 내지 약 200 mg/kg의 용량으로, 또는 국소 적용에서, 중량으로 약 0.01% 내지 20%, 예를 들어, 0.1% 내지 10%, 예를 들어, 1% 내지 5%의 본 발명 화합물을 함유하는 조성물의 치료되는 영역과 어울리는 용량으로 투여될 수 있다.
본 발명의 범위 내의 약학적 조성물은 본 발명 활성 성분이 세포에서 Kit 키나제 활성을 억제하기에 유효한 양으로 함유된 조성물을 포함한다. 본 발명 화합물 및 조성물의 효능은 시험관내 및 생체내 어세이를 사용하여 측정될 수 있다. 유용한 시험관내 어세이는 (i) 방사측정-기반 여과 결합 어세이(예를 들어, Millipore's KinaseProfiler 어세이); (ii) 섬광 근접 어세이(예를 들어, ProQinase로부터의 FlashPlate 어세이); (iii) 효소-연결 면역흡수 어세이(ELISA)(예를 들어, ProQinase GmbH(Freiburg, Germany) 기질 특이적 샌드위치 효소-연결 면역흡수 어세이); 및 (iv) 발광 어세이(예를 들어, Promega's Kinase-Glo Luminescent Kinase Assay)와 같은 Kit 키나제의 억제를 모니터링하기 위한 어세이를 포함하고; 양호한 소개가 Ma et al. (2008) Expert Opin Drug Discov 3:607에 의해 제공된다.
본 발명에 따르는 치료적으로 효과적인 투약량은 (i) 판독으로서 Kit 키나제 활성을 사용하는 시험관내 어세이에서 화합물의 효과적인 용량의 특징화 이어서 (ii) 예를 들어 MelanoDerm 어세이를 사용하여, 멜라닌 생성에서 Kit 키나제 활성 및/또는 감소를 사용하여 세포 배양의 특징화, 이어서 (iii) 예를 들어, 판독으로서 UV 조사된 시편에서 멜라닌의 양을 사용하는 동물 연구의 특징화, 이어서 (iv) 판독으로서 색소침착된 병변의 피부 색의 객관적인 비색 평가를 사용하는 사람 시험의 특징화와 같은 접근방법들의 조합에 의해 단계적으로 결정될 수 있다. 치료적으로 효과적인 투약량은 투여의 특정 경로 및 투약 일정의 본문에서 결정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 투여의 경로는 국소적이다. 더 바람직한 구체예에서, 치료적으로 효과적인 투약량은 시작점으로서, 중량으로 2% 내지 8%의 국소 조제물인 FPL-62064의 이전에 시험된 투약량을 사용하는 임상 실험에 의해 측정된다([Blackham et al. (1990) Agents Actions 30:432] 및 실시예 3). 한 양태에서, 투약 일정은 오전 및 저녁에, 1일 2회(제안)이다. 바람직한 구체예에서, 투약 양 및 일정은 대상을 관찰하는 건강 전문가, 또는 대상에 의해 조정된다. 한 양태에서, 일단 원하는 치료적 효과가 달성되면, 새로운 투약 예를 들어 감소된 투약이 원하는 효과를 유지하기에 충분하도록 투여는 조정된다.
예를 들어 피부 톤의 미백을 유도하는 것으로 의도된 국소 미용적 조제물을 위해, 본 발명에 따르는 미용적으로 효과적인 투약량은 예를 들어, (i) 판독으로서 Kit 키나제 활성을 사용하는 시험관내 어세이에서 화합물의 효과적인 용량의 특징화 이어서 (ii) 예를 들어 MelanoDerm 어세이를 사용하여, 멜라닌 생성에서 Kit 키나제 활성 및/또는 감소를 사용하여 세포 배양의 특징화, 이어서 (iii) 예를 들어, 판독으로서 UV 조사된 시편에서 멜라닌의 양을 사용하는 동물 연구의 특징화, 이어서 (iv) 판독으로서 피부색의 객관적인 비색 평가 또는 예를 들어 대상에 의해 효과의 주관적 평가를 사용하는 사람 시험의 특징화와 같은 접근방법들의 조합에 의해 단계적으로 측정될 수 있다. 미용적으로 효과적인 투약량은 투여의 특정 경로 및 투약 일정의 본문에서 결정될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 투여의 경로는 국소적이다. 더 바람직한 구체예에서, 미용적으로 효과적인 투약량은 시작점으로서, 중량으로 2% 내지 8%의 국소 조제물인 FPL-62064의 이전에 시험된 투약량을 사용하는 임상 실험에 의해 측정된다([Blackham et al. (1990) Agents Actions 30:432] 및 실시예 3). 한 양태에서, 투약 일정은 오전 및 저녁에, 1일 2회(제안)이다. 바람직한 구체예에서, 투약 양 및 일정은 대상을 관찰하는 건강 전문가, 또는 대상에 의해 조정된다. 한 양태에서, 일단 원하는 치료적 효과가 달성되면, 새로운 투약 예를 들어 감소된 투약이 원하는 효과를 유지하기에 충분하도록 투약은 조정된다.
본 분야에 잘 확립된 방법론에 따르는, 시험관내 시험에서 잘 수행된 본 발명 화합물 및 조성물의 효과적인 용량 및 독성은 그것들이 치료적으로 효과적이게 발견되고 이들 약물이 사람 시험을 위해 제안된 같은 경로에 의해 투여될 수 있는 소형 동물 모델(예를 들어, 마우스, 래트 또는 기니피그)을 사용한 연구에서 측정될 수 있다. 본 발명의 방법에서 사용된 어떤 약학적 조성물을 위해, 동물 시스템으로부터 유도된 용량-반응 곡선은 사람에게 투여하기 위한 시험 용량을 결정하기 위해 사용될 수 있다. 각 조성물에 대한 안전성 결정에서, 투여의 용량 및 빈도는 어떤 임상 시험에서 사용하기에 기대된 것을 충족하거나 또는 초과해야 한다. 적당한 조성물 및 투약의 안전성 시험 및 선택은 예를 들어 Drug Discovery and Evaluation: Safety and Pharmacokinetic Assays. Vogel HG, Hock FJ, Maas J, Mayer D, eds. Springer 2006, Preclinical development handbook: Toxicology. Gad SC, ed. Hoboken, NJ: Wiley-Interscience 2008에서; 그리고 특히 국소 약물 및 화장품에 관해, Principles and practice of skin toxicology. Chilcott RP, Price S, eds. Hoboken, NJ: John Wiley & Sons 2008, Marzulli and Mai-bach's dermatotoxicology. Maibach HI, Wilhelm K-P, Zhai H, eds. Boca Raton: CRC Press 2008에서, 및 Dermatologic, cosmeceutic, and cosmetic development. Walters KA, Roberts MS, eds. New York: Informa Healthcare 2008에서 논의된다.
본 발명의 화합물 또는 조성물의 적합하게 치료적으로 또는 미용적으로 유효한 양은, 투여의 정확한 모드, 화합물이 투여된 형태, 지정된 표시, 포함된 대상(예를 들어, 체중, 건강, 나이, 성별, 등) 및 담당 의사 또는 수의사의 선호도 및 경험과 같은 인자, 또는 미용적 용도를 위해, 사람 대상의 선호도를 고려하여, 실험상으로 측정될 수 있다.
본 발명의 실시에서, 본 발명 화합물의 치료적 투여를 위한 조제물 및 용량은 치료되는 상태의 심각도, 다른 약물이 투여되는지 아닌지, 대상의 체중, 나이, 및 성별, 그리고 다른 기준에 의존할 것이다. 국소 투여에서, 적용된 본 발명 조성물의 양은 치료되는 부위의 정도에 자연히 의존할 것이다. 숙련된 의사 또는 미용사는 이들 기준을 고려하고 공개된 임상 시험의 결과를 기초로 적당한 조제물, 양, 및 용량을 선택할 수 있을 것이다. 투약량 및 투여 요법은 특정 대상을 위해 원하는 효과, 예를 들어, 피부 색소침착을 모니터링함으로써 더 조정될 수 있다.
본 발명의 방법에 사용된 조성물은 이러한 조성물의 투여의 의도된 효과에 기여할 수 있는 물질을 포함하는 추가 물질을 추가로 포함할 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 조성물은 피부를 밝게 하는 것으로 알려진 다른 제제를 포함할 수 있다. 특정 구체예에서, 본 발명 화합물, 그뿐만 아니라 다른 활성 성분을 갖는 효과는 효과, 예를 들어 (독립적으로 사용될 때 같은 효과를 생성하는데 필요한 이러한 성분(들)의 양과 비교해) 상승 효과를 같게 유지하면서, 활성 성분의 각각 또는 일부의 양이 상당히 감소될 수 있도록 하거나, 또는 대안으로, 효과가 같은 양의 활성 성분으로 상당히 향상될 것이고; 상기 현상은 부가적, 또는 초-부가적, 또는 상승작용일 수 있다.
물리적 치료 양식은 장치에 의해 배출된 집중된 에너지의 적용을 통해, 또는 예를 들어, 미용적 수술과 같은 수술, 침술, 미세연마술, 극단파 백색광(IPL), 레이저, 라디오주파수 치료, 및 초음파 치료 양식을 포함하는 기계적인 힘 또는 수단의 적용을 통해 치료 양식 작업을 의미하는 것으로 본원에 사용된다. 수술, IPL, 또는 레이저와 같은 물리적 치료 양식으로의 치료는 때때로 바람직하지 않은 색소침착의 발달을 가져오는 것으로 본 분야에 알려져 있다. 따라서, 본 발명에 설명되는 방법, 화합물 및 조성물은 이러한 바람직하지 않은 색소침착을 치료, 억제, 또는 예방하는 물리적 치료 양식에 유용하다.
극단파 백색광( IPL ) . 치료적 IPL 장치는 조직의 발색단이 국소 고체온을 야기하고 바람직하지 않은 조직을 파괴하는 광원으로 여기되는, 선택광선열융해의 원리에 기초한다. IPL원은 혈관 병변, 불규칙한 색소침착, 모세관확장증, 다모증, 및 주름(rhytides)을 포함하는 여러 가지 미용적 문제에 대해 의료에서 널리 사용된다. IPL은 비-일관된(단일 파장 아님) 빛이 사용된다는 점에서 레이저와 다르다. IPL 치료는 Gold (2007) Facial Plast Surg Clin North Am 15:145 및 Ciocon et al. (2009) Facial Plast Surg 25:290에서 논의된다. 레이저 . 일관된(단일 파장), 저-발산 광원이 레이저로서 언급된다. 펄스 색소 레이저(PDL), 품질-스위치(Q-switched) 레이저, 예를 들어 Nd:YAG(네오디뮴-도핑 이트륨 알루미늄 가넷) 레이저, 및 박피성 레이저 시스템, 예를 들어 CO2 레이저를 포함하는 여러 가지 레이저 장치가 가능하고, 그것들은 의료 특히 피부과학에, 그리고 미용적 치료에 많은 용도로 적용된다[Applied Laser Medicine. Breuer H, Krasner N, eds. Springer 2003]. 피부과학에서 선택된 적용은 표면적인 혈관 이상의 제거, 문신 및 모발 제거, 및 색소침착된 병변의 완화를 포함한다[Watanabe (2008) Arch Dermatol Res 300 Suppl 1:S21, Jasim et al. (2007) J Am Acad Dermatol 57:677]. 라디오주파수 치료 . 라디오주파수 기술은 치료적 레이저 광원의 범위를 넘어서, 깊은 진피 및 피하 조직에 열 손상을 만들도록 빛 에너지 대신에 전류를 사용한다. 라디오주파수 기술은 예를 들어 여드름의 치료 및 광회춘에서 사용되었다. 초음파 . 용어 "초음파"는 제어된 고체온(높은 온도는 치료적 목적을 위해 신체의 영역에 유도됨) 또는 조직의 공동을 유도하는 것이 가능한, 약 100 MHz 이하 및 그 이상의 고주파수 음파를 의미한다. 초음파로 가열함으로써, 둘러싸인 건강한 조직에 상당한 손상 없이 바람직하지 않은 또는 질환 조직에 응력을 적용하고 심지어 그것을 제거하는 것이 가능하다. 의료에서 초음파의 사용은 Physical principles of medical ultrasonics. Hill CR, ed. John Wiley & Sons 2004에 기술된다.
실시예
본 발명은 하기 특정 예에 의해 더 설명된다. 그러나, 이들 예의 사용은 단지 예시적이고 본 발명 또는 어떤 예시된 용어의 범위 또는 의미를 제한하는 것으로 의도되지 않는다. 또한 본 발명은 본원에 설명된 어떤 특정 바람직한 시행 또는 구체예(들)로 제한되지 않는다. 실제로, 본 발명의 많은 변형 및 변동은 본 명세서를 판독할 시 당업자에게 분명할 것이고, 이러한 "등가물"은 개념 또는 범위가 본 발명에서 벗어나지 않고 만들어질 수 있다. 따라서 본 발명은 청구범위가 제목 붙여진 등가물의 전체 범위와 함께, 첨부된 청구범위에 의해서만 제한된다.
실시예 1: Kit 수용체 티로신 키나제의 FPL -62064 억제 효능의 생화학적 연구
Kit 키나제에 대해 FPL-62064의 억제 활성을 특징화하기 위해, 약물은 Millipore KinaseProfiler 방사측정-기반 여과 결합 어세이(EMD Millipore Corporation, Billerica, MA)를 사용하여 시험되었다. 25 ㎕의 최종 반응 부피에서, Kit(사람)(5-10 mU)를 8 mM MOPS pH 7.0, 0.2 mM EDTA, 10 mM MnCl2, 0.1 mg/mL 폴리(Glu, Tyr) 4:1, 10 mM MgAcetate 및 10 μM[γ33Ρ-ATP](약 500 cpm/pmol의 특이적 활성)로 배양하였다. 반응은 MgATP 혼합물의 첨가에 의해 개시되었다. 실온에서 40분 동안 배양 후, 반응은 5 ㎕의 3% 인산 용액의 첨가에 의해 멈추었다. 그 다음 10 ㎕의 반응물을 Filtermat A 상에 스팟팅하고 건조 및 섬광 계수에 앞서 75 mM 인산에서 5분 동안 3회 및 메탄올에서 1회 세척하였다. 도 1에 나타낸 바와 같이, FPL-62064는 Kit 키나제를 6.9 μM(2 ㎍/㎖)의 IC50로 효율적으로 억제한다.
실시예 2: 세포에서 Kit 수용체 티로신 키나제의 키나제 활성에서 FPL -62064의 억제 영향
Kit의 세포 키나제 활성에서 FPL-62064의 억제 영향을 특징화하기 위해, 약물은 하기와 같이 ProQinase GmbH(Freiburg, Germany)에서 시험되었다. 높은 수준의 야생형 Kit를 내인성으로 발현하는 사람 급성 거대핵세포성 백혈병 세포주 M07e는 세포 Kit 인산화 어세이에 사용된다. 이들 세포의 사람 Kit 리간드로의 자극은 수용체 티로신 자기인산화를 가져온다. M07e 세포는 멀티웰 세포 배양 플레이트에서 20% FCS 및 10 ng/ml GM-CSF로 보충된 RPMI로 플레이트되었다. 밤새도록 혈청 및 성장 인자를 궁핍하게 한 후, 세포를 혈청-없는 배지에서 시험 화합물과 함께 배양하였다. 미리-희석된 시험 샘플을 세포 배양 배지에 1:100으로 첨가하여 1%의 최종 DMSO 농도를 가져왔다. 37℃에서 90분 배양 후, 세포를 100 ng/ml Kit 리간드로 3분 동안 자극시켰다. 스타우로스포린으로 처리된 세포를 낮은 제어(Low control)로서 정의하고, 용매 단독으로 처리된 세포를 높은 제어(High control)로서 정의하였다. 높은 및 낮은 제어뿐만 아니라 시험 샘플-처리 세포를 동일한 방식으로 자극하였다. 기질 인산화의 정량은 96 웰 플레이트에서 기질 특이성 포획 항체 및 항-포스포티로신 검출 항체를 사용하는 샌드위치 ELISA를 통해 평가되었다. 원 데이터는 100%로 설정된 높은 제어에 대해 퍼센트 기질 인산화로 전환되었다. IC50 값은 가변성 힐 슬로프(Hill slope)로 맞춰진 비선형 회귀 곡선을 사용하는 저부로 0 그리고 상부로 100의 제한을 갖는 GraphPad Prism 5.01 소프트웨어를 사용하여 측정되었다. 식은 4-파라미터 로그 방정식이다. 데이터 품질은 기준 화합물(수니티닙)의 IC50 값을 앞선 시험 가동에서 이 화합물로 얻어진 기준 값과 비교함으로써 판단되었다. 현재 프로젝트 동안 수니티닙에 대해 얻어진 IC50 값(IC50 = 1.3 nM)은 0.8 nM의 기대된 값을 재현하였다(평균 IC50는 ProQinase에서 이전에 수행된 3회 이상 가동을 계산하였음). Kit 매개 자기인산화의 FPL-62064 억제를 설명하는 IC50 곡선이 도 2에 나타난다. 데이터는 FPL-62064가 세포에서 Kit 키나제 활성을 1.2 μM(0.3 ㎍/㎖)의 IC50로 효율적으로 억제한다는 것을 나타낸다.
실시예 3: 더 어두운 사람 피부에서 피부 미백 제제 FPL -62064의 안전성 및 효능: A 단일-블라인드 소규모 임상 연구
이 소규모 연구의 목적은 FPL-62064가 객관적인 기기 데이터 및 육안 점수매기기를 이용하여, 그것의 부형제에 비해서 미백 효과를 지니는지 아닌지를 평가하는 것이다. 연구 프로토콜 및 피험자 동의서는 연구의 개시에 앞서 Guangzhou Institutional Review Board(Guangzhou, China)에 의해 검토되고 승인되었다.
포함 기준. 대상은 모든 아래 기준이 충족되면 이 연구에서 포함될 자격이 있었다: (1) 대상은 더 어두운 피부 톤을 갖는 중국인이었다; (2) 대상(남성 또는 여성)은 적어도 18세이고 병력 및 현재의 건강을 조사자 평가에 의해 판단함에 따라 건강하였다; (3) 대상은 명백한 피부 질환이 없었다; (4) 대상은 연구 동안 기꺼이 그(그녀)의 등에 어떤 국소 제품도 사용하는 것을 삼가하였다; (5) 대상은 시험기간 동안 기꺼이 태양 노출을 삼가하였다; (6) 대상은 연구에서 그들의 책임 및 역할을 이해하였고 모든 일정된 치료를 위해 나타났고, 추가 방문을 위해 클리닉에 돌아왔고, 모든 연구 요건을 준수할 것에 동의하였다; (7) 대상은 Institutional Review Board(IRB)-승인 피험자 동의서에 서명하였다.
배제 기준. 대상은 하기 기준: (1) 임신 또는 육아 여성; (2) 조사자의 견해에서 연구에 등록을 못 하게 할 어떤 의료적, 심리적 또는 다른 장해의 상당한 병력 또는 현재 증거; (3) 연구 동안 등에 어떤 피부과학적인 약물 치료(국소 코르티코스테로이드 포함) 또는 다른 피부 보호제의 사용; (4) "에탄올 패치 시험": 70% 에탄올을 함유하는 흡수제 재료의 패치를 피부에 15분 동안 적용하고, 대상을 1시간 동안 관찰하는 시험을 사용하여 측정된 에탄올에 대한 피부 민감성 중 어떤 것이 적용되면 이 연구에서 포함될 자격이 없었다. 패치 적용의 부위에서 일시적인 홍반의 출현(전형적으로 20-30분 내에 관찰됨)은 에탄올 민감성을 나타낸다.
대상. 모든 대상을 Guangzhou 영역(China) 지역사회에서 모집하였고 조사자에 의해 검진하였다. 6명의 개인(1명 남성 및 5명 여성; 평균 나이 26세, 22 - 34세 범위)을 등록하였고 연구에 참여시켰다. 대상 2, 3, 및 4를 제1일에 연구에 참여시키고; 대상 8, 9, 및 10을 제4일에 연구에 참여시켰다. 모든 6명의 대상은 연구를 완료하였다.
시험 재료. 하기 시험 조제물을 제조하였고 각 조제물의 pH를 아래 나타낸 바와 같이 측정하였다. 모든 재료는 약학, 분석, 또는 HPLC 등급이었다.
Figure pct00006
조제물 E는 FDA-승인 브랜드 약학적 제품 Tri-Luma(Galderma)(상용 친수성 크림 베이스 중 플루오시놀론 아세토나이드 0.01%, 히드로퀴논 4%, 트레티노인 0.05%)의 그것과 동일한 활성 성분을 함유하였다.
적용. 각 대상의 등 아래 부분을 시험 영역으로서 사용하였다. 5개의 동일한 크기의 적용 부위(3 cm × 3 cm의 정사각형)를 각 대상의 피부에 마킹하고 A 내지 E로 표지하였다. 주사기로부터의 압출에 의해 측정된 0.1 그램의 각 재료는 숙달된 기술자의 장갑 낀 손가락을 사용하여 피부에 마킹 및 적용 부위 다이아그램에 의해 안내된 적당한 부위에 적용되었다. 적용은 인가된 외래 환자 시설에서 1일 2회(오전 및 오후/저녁), 1주일당 6일(일요일에는 치료 없음) 수행되었다. 과정은 연구의 기간 동안 같은 방식으로 계속하였다. 대상 2, 3 및 4는 제1일(금요일)에 연구에 참여시켰고 각각은 48회의 치료를 받았다(어떤 대상도 치료들 중 어떤 것도 놓치지 않음). 대상 8, 9, 및 10은 제4일(월요일)에 연구에 참여시켰고 각각은 44회의 치료를 받았다. 어떤 대상도 치료들 중 어떤 것도 놓치지 않았다.
평가 및 측정 일정. 육안 점수매기기 스케일: 0 = 변화 없음; 1 = 거의 밝아지지 않음; 2 = 분명한 밝기; 3 = 중간 밝기; 4 = 뚜렷한 밝기. 육안 점수매기기는 면허 임상 피부과전문의에 의해 수행되었다. 기기 측정: L 값(밝기) 판독을 분광광도계 CM-2600d(Konica Minolta, Osaka, Japan)로 2회 수행하였다. 멜라닌(M) 지수 판독을 Mexameter® MX18(Courage & Khazaka, Cologne, Germany)로 2회 수행하였다. 어떤 치료에 앞서 연구의 제1일에는 대상 2, 3 및 4에 대해, 그리고 연구의 제4일에는 대상 8, 9, 및 10에 대해, "베이스라인" 육안 평가 및 기기 측정을 수행하였다. 모든 대상에 대해, 육안 평가 및 기기 측정을 오전 치료에 앞서 연구의 제8일, 제15일, 및 제22일에 수행하였다. 모든 대상에 대해, 최종 육안 평가 및 기기 측정을 제29일에 수행하였다.
통계분석. 통계분석을 Microsoft Windows 컴퓨터상에서 컴퓨터 프로그램 SigmaStat 11(Systat Software Inc., Chicago, IL, USA)을 사용하여 수행하였다. 모든 데이터(육안 점수매기기(VS), L 값(밝기)(L), 및 멜라닌 지수(M))에 대해, 베이스라인 판독 값을 분석에 앞서 뺐다. L 및 M 값 각각에 대해, 분석은 2회 판독의 평균을 사용하여 수행되었다. 비-파라미터 데이터(육안 점수)에 대해, 데이터는 Dunnett's Method for the Multiple Comparisons versus Control Group(조제물 D, 부형제)과 조합된 Friedman Repeated Measures Analysis of Variance on Ranks를 이용하여 분석되었다. 파라미터 데이터(L 및 M 값)를 Dunnett's Method for the Multiple Comparisons versus Control Group(조제물 D, 부형제)과 조합된 One Way Repeated Measures Analysis of Variance(ANOVA)로 분석하였다. 통계 유의성을 p<0.05에서 허용하였다.
안전성 및 부작용 보고. FPL -62064: FPL-62064를 함유하는 조제물 중 어떤 것(조제물 A, B, 및 C)에 대해 연구 동안 어떤 시점에서도 부종, 홍반, 스케일링(scaling), 또는 민감성 또는 자극의 어떤 다른 증거도 관찰되지 않았다. 양성 대조: 홍반, 스케일링, 구진(papules), 가려움, 및/또는 과색소침착의 영역이 대상 2, 3, 4, 8, 및 10에 대해 관찰되었다. 모든 경우에서, 조제물 E로 치료된 부위의 상태는 치료의 종료에서 개선되었다. 부형제: 부형제 대조(조제물 D)에 대해 연구 동안 어떤 시점에서도 부종, 홍반, 스케일링, 또는 민감성 또는 자극의 어떤 다른 증거도 관찰되지 않았다.
피부 밝기 데이터. 육안 점수(VS), 및 L 값(L) 및 멜라닌 지수(M)의 각각에 대해 베이스라인과의 상이 값을 모든 대상에 걸쳐 평균을 냈고, 제8일; 제15일; 제22일; 및 제29일은 아래에 주어진다. 베이스라인은 대상 2, 3 및 4에 대해서는 제1일이었고; 대상 8, 9, 및 10에 대해서는 제4일이었다. 양성 대조인, 조제물 E에 대한 최종 측정(제29일에)은 보이는 자극, 스케일링, 또는 과색소침착의 영역을 피하도록 수행되었으나; 그럼에도 불구하고, 상기 인자는 양성 대조의 효능의 해석을 교란했다.
Figure pct00007
피부 밝기 데이터 분석. 육안 점수( VS ) : 제29일에, 조제물 C(FPL-62064 8%)로 치료된 부위는 육안 명도 점수에서 대조 부위(조제물 D, 부형제)에 비해서 상당한(p<0.05) 증가를 증명하였다. "분명한 밝기"인 육안 점수 2가 조제물 C(8% FPL-62064)에 대해 6명의 대상 중 4명이 기록되었다. L 값(밝기) : 제29일에, 조제물 B 및 C(각각, FPL-62064 4% 및 8%)로 치료된 부위는 베이스라인으로부터의 L 값(밝기) - 피부 밝기와 일관됨 - 대 대조 부위(조제물 D, 부형제)에서 상당한(p<0.05) 증가가 나타났다. 멜라닌 지수 : 연구의 제29일에, 조제물 A, B 및 C(각각, FPL-62064 2%, 4%, 및 8%), 및 조제물 E(양성 대조)로 치료된 각각의 부위는 대조 부위(조제물 D, 부형제)와 비교해, 피부 밝기와 일관된 베이스라인으로부터 멜라닌 지수(M)의 상당한(p<0.05) 감소를 증명하였다. 연구의 과정에 걸쳐 멜라닌 지수의 변화를 도 3에 나타낸다.
요약. (1) 사용된 모든 농도(2%, 4%, 및 8%)에서 FPL-62064는 내성이 강하였다: 연구 전반에 어떤 대상도 부작용 보고가 관찰되지 않았다. (2) FPL-62064는 피부 미백 제제로서 활성을 나타내었다: (a) 연구의 종료에서, 조제물 C(8% FPL-62064)에 대해, 피부 밝기는 사용된 모든 3가지의 메트릭스: 육안 점수, L 값(밝기), 및 멜라닌 M 지수에 따라 통계적으로 상당하였다; (b) 연구의 종료에서, 조제물 B(4% FPL-62064)에 대해, L 값(밝기) 및 멜라닌 M 지수에서 통계적으로 상당한 변화가 관찰되었다; (c) 연구의 종료에서, 조제물 A(2% FPL-62064)에 대해, 멜라닌 M 지수에서 통계적으로 상당한 변화가 관찰되었다; (d) 연구의 종료에서, "분명한 밝기"인 육안 점수 2는 6명의 대상 중 4명에서 조제물 C(8% FPL-62064)에 대해 보고되었다; (e) 연구의 종료에서, 베이스라인으로부터 멜라닌 M 지수의 평균 감소는 조제물 A(2% FPL-62064)에 대해 19.7 단위, 조제물 B(4% FPL-62064)에 대해 24.6 단위, 및 조제물 C(8% FPL-62064)에 대해 26.3 단위이었다; (f) 멜라닌 M 지수의 측정된 감소는 농도-의존 방식으로 일어나는 것이 나타난다.
다른 구체예
본 발명은 본원에 설명된 특정 구체예에 의한 범위에 제한되지 않는다. 실제로, 본원에 설명된 것에 더하여 본 발명의 여러 가지 변형은 당업자에게 상기 명세서로부터 명백할 것이다. 이러한 변형은 첨부된 청구범위의 범위 내에 있는 것으로 의도된다.
모든 특허, 공개된 특허 출원, 및 공개된 과학 논문을 포함하는, 본원에 인용된 모든 참고자료는 모든 목적을 위해 그 전체가 참고자료로 포함된다.

Claims (33)

  1. 피부 색소침착 상태를 치료하기 위한 피부 또는 모발 색소침착의 증가를 감소시키거나 또는 억제하는데 사용하기 위한, 또는 필요한 대상의 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 화합물로서, 여기서 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물:
    식 I
    Figure pct00008

    여기서
    R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    식 II
    Figure pct00009

    여기서
    R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
    각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
    각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    식 III
    Figure pct00010

    여기서
    R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  2. 제 1항에 있어서, 화합물은 식 I에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
  3. 제 1항에 있어서, 화합물은 식 II에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
  4. 제 1항에 있어서, 화합물은 식 III에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 화합물.
  5. 피부 색소침착 상태를 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
  6. 제 5항에 있어서, 피부 색소침착 상태는 기미, 주근깨, 검버섯, 밀크커피 반점, 흑색극세포증, 모반, 눈주위 과색소침착, 염증후 과색소침착, 및 약물-유도 과색소침착으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 화합물.
  7. 암 또는 비만세포증을 치료하는데 사용하기 위한 제 1항 내지 제 4항 중 어느 한 항에 따르는 화합물.
  8. 제 1항 내지 제 7항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064)인 것을 특징으로 하는 화합물.
  9. 피부 색소침착 상태를 치료하기 위한 피부 또는 모발 색소침착의 증가를 감소시키거나 또는 예방하기 위한, 또는 필요한 대상의 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 약제의 제조에서, 아래 식 I, II, 및 III의 화합물 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물의 사용:
    식 I
    Figure pct00011

    여기서
    R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    식 II
    Figure pct00012

    여기서
    R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
    각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
    각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    식 III
    Figure pct00013

    여기서
    R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  10. 제 9항에 있어서, 화합물은 식 I에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 사용.
  11. 제 9항에 있어서, 화합물은 식 II에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 사용.
  12. 제 9항에 있어서, 화합물은 식 III에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 사용.
  13. 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 피부 색소침착 상태를 치료하는 것을 특징으로 하는 사용.
  14. 제 13항에 있어서, 피부 색소침착 상태는 기미, 주근깨, 검버섯, 밀크커피 반점, 흑색극세포증, 모반, 눈주위 과색소침착, 염증후 과색소침착, 및 약물-유도 과색소침착으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 사용.
  15. 제 9항 내지 제 12항 중 어느 한 항에 있어서, 약제는 암 또는 비만세포증을 치료하는 것을 특징으로 하는 사용.
  16. 제 9항 내지 제 15항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064)인 것을 특징으로 하는 사용.
  17. 피부 색소침착 상태를 치료하기 위한 피부 또는 모발 색소침착의 증가를 감소시키거나 또는 예방하기 위한, 또는 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 방법으로서, 필요한 대상에게 유효한 양의 화합물을 투여하는 단계를 포함하고, 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택되는 방법:
    식 I
    Figure pct00014

    여기서
    R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    식 II
    Figure pct00015

    여기서
    R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
    각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
    각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    식 III
    Figure pct00016

    여기서
    R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  18. 제 17항에 있어서, 화합물은 식 I에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법.
  19. 제 17항에 있어서, 화합물은 식 II에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법.
  20. 제 17항에 있어서, 화합물은 식 III에 따르는 화합물, 또는 그것의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그인 것을 특징으로 하는 방법.
  21. 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 있어서, 피부 색소침착 상태를 치료하는 것을 특징으로 하는 방법.
  22. 제 21항에 있어서, 피부 색소침착 상태는 기미, 주근깨, 검버섯, 밀크커피 반점, 흑색극세포증, 모반, 눈주위 과색소침착, 염증후 과색소침착, 및 약물-유도 과색소침착으로 구성된 군으로부터 선택되는 것을 특징으로 하는 방법.
  23. 암 또는 비만세포증을 치료하기 위한 제 17항 내지 제 20항 중 어느 한 항에 따르는 방법.
  24. 제 17항 내지 제 23항 중 어느 한 항에 있어서, 화합물은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064)인 것을 특징으로 하는 방법.
  25. 필요한 대상에게 미용적으로 바람직한 결과를 달성하기 위한 방법으로서, 방법은 피부의 색소침착의 수준을 감소시키는데 유효한 양의 화합물을 포함하는 조성물을 대상의 피부에 국소적으로 적용하는 단계를 포함하고, 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택되는 방법:
    식 I
    Figure pct00017

    여기서
    R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    식 II
    Figure pct00018

    여기서
    R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
    각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
    각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    식 III
    Figure pct00019

    여기서
    R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  26. 제 25항에 있어서, 화합물은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064)인 것을 특징으로 하는 방법.
  27. 피부의 색소침착의 수준을 감소시키는데 유효한 양의 화합물을 포함하는, 피부에 국소 적용하기 위한 화장료 조성물로서, 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택되는 화장료 조성물:
    식 I
    Figure pct00020

    여기서
    R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    식 II
    Figure pct00021

    여기서
    R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
    각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
    각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    식 III
    Figure pct00022

    여기서
    R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  28. 제 27항에 있어서, 화합물은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  29. 피부에 국소 적용하기 위한 화장료 조성물에 사용하기 위한 화합물로서, 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택되는 화합물:
    식 I
    Figure pct00023

    여기서
    R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    식 II
    Figure pct00024

    여기서
    R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
    각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
    각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    식 III
    Figure pct00025

    여기서
    R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  30. 제 29항에 있어서, 화합물은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064)인 것을 특징으로 하는 조성물.
  31. 피부에 국소 적용하기 위한 화장료 조성물의 제조에서 화합물의 사용으로서, 화합물은 아래 식 I, II, 및 III의 화합물 그리고 이들의 약학적으로 허용가능한 염, 에스테르, 및 프로드러그로부터 선택되는 사용:
    식 I
    Figure pct00026

    여기서
    R1은 H, OR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    R2는 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R3, R4 및 R5는 독립적으로 H, N(R6)2, OR6, CON(R6)2, CO2R6, COR6, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    각 R6는 독립적으로 H, 알킬, 및 아릴로부터 선택되고;
    i는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    j는 0, 1, 또는 2이고;
    k는 0, 1, 2, 3, 또는 4이며;
    식 II
    Figure pct00027

    여기서
    R7은 H, C1 -18 알킬, 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R8 및 R9은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -CN, -COR11, 트리할로메틸, 알콕시, -COR11에 의해 치환된 알콕시, -NR12R13에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, -COR11에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR12R13에 의해 치환된 C1 -18 알킬, Ar에 의해 치환된 알콕시, -OC(=O)C1-18 알킬, -S(O)p-C1 -18 알킬, -S(O)p-Ar, -NR12R13, 및 -OAr로부터 선택되고;
    각 R10은 독립적으로 H, 할로겐, Ar, C1 -18 알킬 및 Ar에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R11은 H, C1 -18 알킬, -OR14, 및 -NR12R13으로부터 선택되고;
    각 R12 및 R13은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar로부터 선택되고;
    각 R14은 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 또는 Ar로부터 선택되고;
    각 Ar은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    l은 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    m은 0, 1, 또는 2이고;
    n은 0, 1, 2, 3, 4 또는 5이고;
    p는 0, 1 또는 2이며;
    식 III
    Figure pct00028

    여기서
    R15은 H, 및 C1 -3 알킬로부터 선택되고;
    R16은 H, C1 -18 알킬, Ar1, -C(=0)C1-18 알킬, -COR20에 의해 치환된 C1 -18 알킬, -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R17 및 R19은 독립적으로 할로겐, 히드록시, -COR20, 트리할로메틸, 알콕시, -COR20에 의해 치환된 알콕시, C1 -18 알킬, 및 -NR21R22에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R18은 독립적으로 H, 할로겐, Ar1, C1 -18 알킬, 및 Ar1에 의해 치환된 C1 -18 알킬로부터 선택되고;
    각 R20는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, -OR23, 및 -NR21R22로부터 선택되고;
    각 R21 및 R22는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, C1 -18 알카노일, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 R23는 독립적으로 H, C1 -18 알킬, 및 Ar1으로부터 선택되고;
    각 Ar1은 독립적으로 페닐 또는 나프틸이고;
    q는 0, 1, 2, 3, 4, 또는 5이고;
    r은 0, 1, 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3, 또는 4이다.
  32. 제 31항에 있어서, 화합물은 N-(4-메톡시페닐)-1-페닐-1H-피라졸-3-아민(FPL-62064)인 것을 특징으로 하는 사용.
  33. 제 31항에 있어서, 화합물은 피부의 색소침착의 수준을 감소시키는데 유효한 양으로 사용되는 것을 특징으로 하는 사용.
KR1020137025536A 2011-03-01 2012-03-01 Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용 KR101821226B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161448080P 2011-03-01 2011-03-01
US61/448,080 2011-03-01
PCT/US2012/027298 WO2012141815A1 (en) 2011-03-01 2012-03-01 Use of n-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-1h-pyrazol-3-amine and related compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20140010111A true KR20140010111A (ko) 2014-01-23
KR101821226B1 KR101821226B1 (ko) 2018-01-23

Family

ID=47009631

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020137025536A KR101821226B1 (ko) 2011-03-01 2012-03-01 Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용

Country Status (9)

Country Link
US (1) US9161894B2 (ko)
EP (1) EP2680846A4 (ko)
JP (2) JP5580492B2 (ko)
KR (1) KR101821226B1 (ko)
CN (1) CN103402522A (ko)
AU (1) AU2012243226A1 (ko)
CA (1) CA2827875A1 (ko)
MX (1) MX2013009961A (ko)
WO (1) WO2012141815A1 (ko)

Families Citing this family (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2827875A1 (en) * 2011-03-01 2012-10-18 Npharmakon, Llc Use of n-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-1h-pyrazol-3-amine and related compounds
US11034669B2 (en) 2018-11-30 2021-06-15 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3575130D1 (de) 1984-05-12 1990-02-08 Fisons Plc Antiinflammatorische 1,n-diarylpyrazol-3-amine, deren zusammensetzungen und verfahren zu deren herstellung.
GR900100380A (el) * 1989-05-20 1991-10-10 Fisons Plc Μέ?οδος παρασκευής αντι-φλεγμονωδών παραγώγων αμινοφενόλης.
ATE301457T1 (de) * 1995-06-12 2005-08-15 Searle & Co Mittel, enthaltend einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen 5-lipoxygenase inhibitor
EP0888127B1 (en) * 1996-02-13 2001-12-12 G.D. Searle & Co. Combinations having immunosuppressive effects, containing cyclooxygenase-2-inhibitors and 5-lipoxygenase inhibitors
US6989248B2 (en) 1999-05-06 2006-01-24 The Trustees Of Columbia University In The City Of New York Methods of use of compounds which inhibit the stem cell signaling pathway
DE10121252A1 (de) * 2001-04-30 2002-11-07 Christos C Zouboulis Behandlung der Akne
ATE375342T1 (de) * 2002-08-02 2007-10-15 Ab Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazole und ihre verwendung als c-kit inhibitoren
TWI335913B (en) * 2002-11-15 2011-01-11 Vertex Pharma Diaminotriazoles useful as inhibitors of protein kinases
PL1684750T3 (pl) * 2003-10-23 2010-10-29 Ab Science 2-Aminoarylooksazole jako inhibitory kinazy tyrozynowej
WO2005115385A1 (en) * 2004-05-24 2005-12-08 Ab Science Use of c-kit inhibitors for treating acne
MX2007010327A (es) * 2005-02-25 2007-10-16 Lilly Co Eli Inhibidores de lipoxigenasa novedosos.
DK1888033T3 (da) * 2005-06-09 2014-05-26 Meda Ab Fremgangsmåde og sammensætning til behandling af inflammatoriske sygdomme
EP1904065A2 (en) * 2005-07-14 2008-04-02 AB Science Use of dual c-kit/fgfr3 inhibitors for treating multiple myeloma
US20070135368A1 (en) * 2005-12-09 2007-06-14 Knapp Pamela E Cell-to-cell transmission of siRNA induced gene silencing in mammalian cells
JP5583346B2 (ja) * 2006-01-18 2014-09-03 エルジー ハウスホールド アンド ヘルスケア リミテッド ｃ−Ｋｉｔ活性阻害剤、及び、肌美白剤
US7868177B2 (en) * 2006-02-24 2011-01-11 Amgen Inc. Multi-cyclic compounds and method of use
JP5230755B2 (ja) * 2008-02-22 2013-07-10 アイアールエム・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー ｃ−ｋｉｔおよびＰＤＧＦＲキナーゼ阻害剤としてのヘテロ環化合物および組成物
CA2827875A1 (en) * 2011-03-01 2012-10-18 Npharmakon, Llc Use of n-(4-methoxyphenyl)-1-phenyl-1h-pyrazol-3-amine and related compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR101821226B1 (ko) 2018-01-23
JP2014506931A (ja) 2014-03-20
JP2014111607A (ja) 2014-06-19
JP5580492B2 (ja) 2014-08-27
EP2680846A1 (en) 2014-01-08
AU2012243226A1 (en) 2013-09-26
MX2013009961A (es) 2013-09-26
JP5914532B2 (ja) 2016-05-11
CA2827875A1 (en) 2012-10-18
US9161894B2 (en) 2015-10-20
WO2012141815A1 (en) 2012-10-18
EP2680846A4 (en) 2014-08-06
CN103402522A (zh) 2013-11-20
US20140010773A1 (en) 2014-01-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Lehraiki et al. Inhibition of melanogenesis by the antidiabetic metformin
Alexeev et al. Distinctive role of the cKit receptor tyrosine kinase signaling in mammalian melanocytes
Tian et al. Melanosome transport and regulation in development and disease
Yussif et al. Minimally invasive non-surgical locally injected vitamin C versus the conventional surgical depigmentation in treatment of gingival hyperpigmentation of the anterior esthetic zone: a prospective comparative study
JP6014032B2 (ja) 皮膚色素沈着活性を有する化合物およびそれらを含有する医薬または化粧品組成物
Polańska et al. Elastosis perforans serpiginosa: a review of the literature and our own experience
JP5914532B2 (ja) Ｎ−（４−メトキシフェニル）−１−フェニル−１ｈ−ピラゾール−３−アミンおよび関連化合物の使用
Reifenberger Basal Cell Carcinoma
JP2014532694A (ja) 皮膚の色素沈着の誘導並びに皮膚の色素異常及び白斑の治療のためのｎｇｆを含有する局所用製剤
KR20010060882A (ko) 미백용 피부외용제 조성물
ES2748609T3 (es) Agonista de receptor beta-2-adrenérgico para igualar el color de las cicatrices de la piel
TW201338776A (zh) Ｎ－（４－甲氧基苯基）－１－苯基－１ｈ－吡唑－３－胺及相關化合物之用途
Adhikari et al. Perspective in pigmentation disorders
Böhm Disorders of Melanin Pigmentation
KR20130002307A (ko) 형질 전환 세포주와 백반증 마우스를 이용한 백모 방지 물질 스크리닝 방법 및 그 백모 방지 물질을 함유하는 백모방지용 조성물
WO2022063307A1 (zh) 靶向tert在调节皮肤及毛发色素中的应用
CN106334188A (zh) 一种治疗皮肤黑色素相关疾病及皮肤美白的药物作用靶点
Proietti et al. Efficacy and Tolerability of a Microneedling Device plus Exosomes for Treating melasma
Reifenberger Basal Cell Carcinoma
CN105992586A (zh) 促进伤口愈合的药物组合物
Baran et al. The melanocyte system of the nail and its disorders
Manasa A Comparative Study on the Efficacy of Topical 5% Tranexamic Acid Solution Vs 3% Hydroquinone Cream in Melasma
CN118215461A (zh) 用于减少色素沉着的组合物和方法
Chagani et al. General Introduction: Melanocytes, Ultraviolet Radiation-Induced DNA Damage and Mutation; Role of Nuclear Receptors in Melanomagenesis
Scott Mechanisms and functional consequences of small molecule-induced epidermal thickening

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
A302 Request for accelerated examination
E902 Notification of reason for refusal
E701 Decision to grant or registration of patent right
GRNT Written decision to grant