CN105992586A - 促进伤口愈合的药物组合物 - Google Patents

促进伤口愈合的药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN105992586A
CN105992586A CN201480075392.6A CN201480075392A CN105992586A CN 105992586 A CN105992586 A CN 105992586A CN 201480075392 A CN201480075392 A CN 201480075392A CN 105992586 A CN105992586 A CN 105992586A
Authority
CN
China
Prior art keywords
wound
pharmaceutical composition
skin
unsubstituted
group
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201480075392.6A
Other languages
English (en)
Inventor
伽柏·厄洛斯
多尼兹·德哥怀斯
彼得拉·哈特曼
拉琼斯·科曼尼
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Szegedi Tudomanyegyetem
Original Assignee
Szegedi Tudomanyegyetem
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Szegedi Tudomanyegyetem filed Critical Szegedi Tudomanyegyetem
Publication of CN105992586A publication Critical patent/CN105992586A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及包含作为活性剂的式I化合物的药物组合物在处理皮肤伤口中的用途。该组合物可用于促进影响上皮下层的包括真皮和子真皮结缔组织的更深层的伤口愈合，该伤口是割伤、扎伤、切伤或起源于组织灌注不足、慢性疾病或其它伤害。该组合物被配制为局部应用，并可包括除了式I化合物以外的其它有助于伤口愈合的活性剂。

Description

促进伤口愈合的药物组合物
技术领域
本发明涉及一种包含式(I)化合物的药物组合物，该药物组合物用于处理皮肤伤口。局部用药物组合物可用于处理影响包括结缔组织的更深层皮肤的伤口。该药物组合物可包含除了式I化合物以外的其它有助于伤口愈合的活性剂。
背景技术
皮肤是人体最大的器官，其提供保护以对抗物理和化学伤害及病原体。因此，皮肤伤口的适当愈合是体内平衡所必需的。伤口再生是一个复杂的过程，其需要不同的细胞类型的相互协调。
已知若干个局部制剂已被用于治疗皮肤伤口。它们中的大多数通过促进上皮化并发挥抗炎和抗感染作用促进浅表伤口和擦伤的愈合(例如：含有泛醇的制剂促进灼伤和刺激中的上皮化，也可以用作慢性伤口的补充治疗)。
抗菌酊剂(例如聚维酮碘，乙基己基甘油)和消毒剂溶液(例如过氧化氢)消除病原体，但也可能会损坏表皮和真皮。此外，伤口上残留的消毒剂可能会产生刺激、炎症。
含有透明质酸的制剂促进组织更新，并且可以用于促进正常的伤口愈合，如用于慢性伤口的治疗。抗菌剂(例如锌，磺胺嘧啶银)通常被加入到含有透明质酸的制剂中。
纤维蛋白溶酶(fibrinolizine)和脱氧核糖核酸酶的联合应用导致受损细胞衰减，这就可以清洁创面，有助于更好地愈合。应用的领域包括感染的伤口或携带感染风险的伤口，慢性伤口和溃疡。含有胶原酶或蛋白酶的制剂具有相同的作用机制。如果在使用酶制剂之前，用消毒剂处理伤口，酶可能由于消毒剂不适当的漂洗而失活。此外，酶可能会刺激伤口周围的正常组织。
二硫代水杨酸钠钐，一种非甾体抗炎药(NSAID)，被应用于某些形式的急性皮炎中。
在临床实践中，负压伤口治疗、NO、高压氧、CO2和生长因子也可应用于慢性伤口的处理中。(Daróczy et al,2011eztkell,magyarul nem ez van)。
丹曲林是乙内酰脲的衍生物，自1960年为人所知。该化合物通过其对兰尼碱受体的作用来抑制肌肉收缩，特别是横纹肌。然而，所提到的作用也是心脏和平滑肌的特征。丹曲林的最初适应症是肌肉松弛。在美国和许多欧洲国家，人们将它作为市售的肌肉松弛剂，特别应用于其它药物无法起效的痉挛性肌肉松弛症。
在七十年代，丹曲林就已被描述为对恶性高热的治疗是有效的，恶性高热是一种威胁生命的源自兰尼碱受体I型突变的麻醉并发症。直到现在，丹曲林对于这种疾病是唯一有效的治疗(哈里森(Harrison)，1975)。恶性高热是丹曲林使用的主要适应症，但丹曲林也可以用于治疗抗精神病药恶性综合征和摇头丸中毒。
匈牙利国家药房所建议丹曲林仅用于治疗恶性高热(见研究所网站上的说明)。
US20090306163专利申请揭露了一种包含丹曲林的美容产品，其通过丹曲林的肌肉松弛作用可适用于预防或治疗皱纹。
JP2007308403专利申请描述了一种包含丹曲林的医疗产品，其可以在炎性病症和灼伤中被局部应用。该发明利用了丹曲林的肌肉松弛作用，因为肌肉松弛药物缓和损害后的肌肉收缩，改善微循环并减轻炎症反应。
JP2011250728专利申请描述了一种化合物的筛选方法，该化合物可以在浅表损伤后或由于皮肤老化，再生受损的屏障功能。由该方法识别的药物可以用于防止皮肤脱水的美容产品中。该方法的优点在于，它可以在测试化妆品成分中代替动物实验。该方法已识别了抑制兰尼碱受体的化合物。因此，这个例子提及丹曲林是兰尼碱受体的拮抗剂。
根据传田(Denda)和他的同事在动物实验中获得的数据(Denda et al，2012)，在除去表皮的最上层后局部应用丹曲林可促进屏障的再生。
在研究活动过程中，我们意外地认识到，丹曲林对大面积全层皮肤伤口愈合的积极影响。
定义
皮肤伤口，如本文所用是指皮肤的不连续性，以及可选的皮肤和下面组织的不连续性。伤口可以是简单的或复杂的。简单的、浅表的或中度深的伤口影响皮肤，而复杂的或深的伤口可能还会影响下面的肌肉、神经、骨骼和血管。术语皮肤伤口如本文所用是指急性和慢性的、难以愈合的伤口。全层伤口是影响皮肤的每一层的伤口，包含结缔组织，以及可选的皮下结缔组织。
皮肤组织(简称皮肤)是具有屏障功能的延伸器官，包括以下3层：表皮、真皮和皮下组织。
表皮是角质化的复层鳞状上皮，其细胞从基底层被连续地更替。黑素细胞也可在表皮中被发现。在本说明书中，皮肤的上层是指表皮或其最上的细胞层。
真皮由疏松结缔组织组成，并包含血管、神经末梢和皮肤附属器(毛囊、皮脂腺和汗腺)。
皮下组织包含结缔组织和脂肪。
受试者是需要促进皮肤伤口愈合治疗的人或其它脊椎动物。
(伤口)敷料被定义为在伤口处理时可以利用的交互产品。交互式敷料与伤口构建了物理或化学相互作用。该类别包括水凝胶、水胶体、基于藻酸盐的绷带、薄膜、基质绷带和浸渍丝网。
整个说明书中，术语包括，包含表明包含一些组分的客体也可以包括其它组分。因此，动词“包括”、“包含”之后的一个或多个元素列表并不排除其它组分的存在。例如包括活性物质的医药制品也可包括其它药剂或任意类型的添加剂。动词由…组成的特殊变型是基本由一些组分组成，这意味着包含所列组分的客体除该列表外包括仅不对其主要作用做出贡献的这类组分。例如，基本由某种活性剂组成的医药制品可以含有不改变(尤其是大体上不改变)生物效应的添加剂，但该产品不包含任何其它活性剂。
在该说明书中，使用的单数形式或定冠词并不排除在确定的保护范围被解释为复数，除非它被指示或上下文有说明，反之亦然。
除非另有说明或在上下文中另有要求，术语“一个(one)”、“一种(a、an)”是被用作不定冠词，而不是用作数词。
发明的简要描述
本发明涉及一种药物组合物，该药物组合物用于需要这种处理的受试者的皮肤伤口的处理中，其中所述药物组合物包含作为活性剂、兰尼碱受体拮抗剂的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，例如其钠盐，以及药学上可接受的媒介物，载体和/或赋形剂；
其中，在式(I)中
Q是吸电子基团，优选选自卤素原子，所述卤素原子优选Br、Cl或F；拟卤素，如叠氮基、氰硫基、或氰基；硝基、未被取代的氨基、取代的氨基，所述取代的氨基优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基；羟基、C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基优选甲氧基或乙氧基；
X1和X2是(a)连接有H或甲基的sp2碳原子，或(b)sp2氮原子，其中优选的，当X1被定义为(b)时，X2被定义为(a)，而当X2被定义为(b)时，X1被定义为(a)，或X1和X2均被定义为(a)。
R1是氢原子、C1-4烷基、C2-4烯烃基，所述烷基或烯烃基是未取代的或取代的，其中取代基优选选自由卤素原子，优选I、Br、Cl或F；叠氮基、未取代的或取代的氨基，优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基组成的组；或者
R1是芳基或杂芳基，优选苯基、苄基或甲苯基，其是未取代的或取代的，其中取代基优选选自由卤素原子，优选I、Br、Cl或F；叠氮基、未取代的或取代的氨基，优选甲基氨基、乙基甲基氨基、或二甲基氨基组成的组，和
R2是氢原子、羟基、C1-4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；未取代的或取代的C1-4烷基，其中取代基优选选自由卤素原子，优选I、Br、Cl或F；叠氮基、可以是未取代的或取代的氨基，优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基组成的组。
在优选的实施例中，组合物的活性剂为通式(I)的化合物，或其药学上可接受的盐；
其中在式(I)中
Q是吸电子基团，优选的，选自卤素原子，优选Br、Cl或F；拟卤素，如叠氮基、氰硫基、或氰基；硝基、未被取代的氨基、取代的氨基，优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基；羟基、C1-4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；
X1和X2是(a)连接有H或甲基的sp2碳原子，或(b)sp2氮原子，其中优选的，当X1被定义为(b)时，X2被定义为(a)，而当X2被定义为(b)时，X1被定义为(a)，或X1和X2均被定为(a)。
R1是氢原子、C1-4烷基、C2-4烯烃基，所述烷基或烯烃基是未取代的或取代的，其中取代基优选选自由卤素原子，优选I、Br、Cl或F、叠氮基、可以是未取代的或取代的氨基，优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基组成的组；或者
R1是C6-14芳基或C4-14杂芳基，其中杂芳基包含1至5个，优选1至3个选自N、O、S的杂原子；其中所述芳基或杂芳基可以是未取代的或取代的，其中取代基优选选自由甲基、乙基、丙基、异丙基、卤素，优选I、Br、Cl或F；叠氮基、羟基、未取代的或取代的氨基，优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基组成的组，和/或可选的，R1不为H。
R2是氢原子、羟基、C1-4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；未取代或取代的C1-4烷基，其中取代基优选选自由卤素原子，优选I、Br、Cl或F；叠氮基、可以是未取代的或取代的氨基，优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基组成的组。
优选地，当Q是取代的氨基，Q通过氨基的N被连接，和/或当Q为烷氧基，Q通过烷氧基的O被连接。
在优选的实施例中，在根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的结构中，
Q选自Br、Cl或F、叠氮基、硝基和氨基，
X1和X2均为＝CH–(连接有H原子的sp2碳原子)，
R1是H、甲基或乙基，
R2是H或羟基。
优选地，在根据通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐的结构中
Q选自Br或Cl、硝基和氨基，
X1和X2均为＝CH–(连接有H原子的sp2碳原子)，
R1是H或甲基，
R2是H或羟基。
根据本发明的药物组合物中的活性剂高度优选地选自由阿珠莫林、羟基丹曲林、氨基丹曲林和丹曲林及其药学上可接受的盐组成的组。化合物优选的或高度优选的为丹曲林或其药学上可接受的盐。
本发明的化合物是兰尼碱受体(RyR)拮抗剂。优选的，本发明的化合物增加血流量，尤其是伤口边缘和毛细血管中的血流量，尤其是通过激光多普勒监测。优选的，本发明的化合物增大血管的直径，尤其是通过IVM(活体显微镜)监测。
优选的，皮肤伤口是延伸到表皮下层的伤口。
高度优选的，皮肤伤口延伸到皮肤的所有层中，包括结缔组织，可选的皮下结缔组织。
高度优选的，皮肤伤口与慢性疾病相关联，其中，慢性疾病优选为糖尿病。
皮肤伤口优选不是灼伤。优选地，皮肤伤口不是可以或者应当用与处理灼伤伤口的方法相同的方法被处理的伤口，尤其不是冻伤、电击引起的伤口或腐蚀性化学品引起的伤口。高度优选的，伤口不是基本上或主要通过针对炎症的处理方法来处理的伤口或者基本上或主要用肌肉松弛剂来处理的伤口。
根据优选的实施例，药物组合物被配制用于局部使用。该药物组合物可以是以软膏、霜剂、凝胶剂、喷雾剂、滑石粉、泡沫组合物、贴剂、伤口敷料、溶液或悬浮液的形式。
该药物组合物可以包括有助于伤口愈合的其它药物。有助于伤口愈合的其它药物例如选自镇痛化合物，循环增强剂化合物，抗炎化合物，具有肌肉松弛作用的化合物，抗菌化合物，抗微生物化合物，组织形成增强剂，促进损伤或死亡细胞退化的化合物，生长因子，消毒剂。
受试者优选是脊椎动物，高度优选为哺乳动物，尤其优选为人。
根据本发明的进一步实施例，涉及一种处理需要这种处理的受试者的皮肤损伤的方法，其中皮肤的损坏区与通式(I)的化合物相接触
其中式中的Q，X1，X2，R1和式R2如本文所定义，例如以上。
优选地，本发明的方法中的皮肤伤口是延伸到表皮下层的伤口。
高度优选的，皮肤损伤延伸到皮肤的所有层中，包括结缔组织，可选的，皮下结缔组织。
高度优选的，皮肤伤口与慢性疾病相关联，其中，慢性疾病优选为糖尿病。
根据优选的实施例，式(I)化合物以药物组合物的形式被使用到受伤的皮肤。高度优选的，组合物被配制用于局部使用。该药物组合物可以是以软膏、乳膏、凝胶剂、喷雾剂、滑石粉、泡沫组合物、贴剂、伤口敷料、溶液或悬浮液的形式。
高度优选的，该组合物每日1至10次，优选1至4次，高度优选的每日2至3次被使用到受伤的皮肤浅表。
高度优选的，本文所描述的药物组合物被用在本发明的方法中。
附图的简要说明
每个图中描述了中位数及25％位数和75％位数。在每个图中，X意味着相比对照p<0.05，Da：丹曲林处理组，对照：盐水处理的对照组。
图1：对照组和丹曲林处理组的肉眼可见伤口闭合。
图2：对照组和丹曲林处理组的毛细血管中的红血细胞速度。
图3：对照组和丹曲林处理组的伤口边缘的血管直径。
图4：对照组和丹曲林处理组的毛细血管微静脉中的白细胞粘附性。
图5：在丹曲林应用前后，由激光多普勒测定的伤口区域的血流量。
图6：对照组和丹曲林处理组的上皮化区域的扩展(相对于伤口的初始直径)。
图7：对照组和丹曲林处理组的皮肤再生(相对于完整皮肤的真皮)发明的具体描述
人体皮肤由三层组成：表皮、真皮和皮下组织。表皮是多层的复层鳞状上皮，其中细胞从基底层连续地被补充。在表皮中还发现有黑素细胞。真皮的基底是含有血管、神经末梢和皮肤附属器(例如毛囊、皮脂腺和汗腺)的疏松结缔组织。脂肪组织可以在皮下组织的组织纤维中被找到。这里，我们将皮肤的最上层定义为表皮或表皮的上层细胞层。
扩展至皮肤的上面几层、优选是扩展至表皮的下面几层的皮肤的伤口频繁发生，且根据现有技术的状态，需要进一步的治疗方法。
根据本发明的方法处理的皮肤伤口可以是影响表皮的浅表伤口，和直接穿透到真皮的下皮层或中等深度的伤口。复杂的或深度的皮肤伤口不仅影响皮肤，还延伸到皮肤下的肌肉层，神经，骨骼和血管。考虑到病因，皮肤伤口可发生于磨擦、切伤、割伤、穿孔、破碎、划伤、咬、血供应不足(如动脉粥样硬化相关溃疡)、慢性疾病(如由于糖尿病引起的足部溃疡)、坏死(如褥疮)、热危害(例如灼伤)、和化学挑战(例如氨基酸)或其它危害。根据某些优选的实施例，皮肤伤口不是热(例如灼伤)伤口或同一机理的伤口或与灼伤伤口需要相同处理的伤口。本文中使用的术语皮肤伤口可指急性和慢性(难治愈)的伤口。优选地，伤口是全层皮肤伤口。全层伤口影响皮肤的各层，包括真皮的结缔组织和可选的皮下组织的结缔组织。
据我们所知，背景技术没有提供任何信息关于丹曲林或本发明中所描述的充当兰尼碱受体拮抗剂的那些其它化合物在表皮的最上层下的皮肤层中，优选在皮肤下的表皮和组织层下的层中的作用。还没有阐明何种兰尼碱受体发生在皮肤的深层，因此，没有关于它们在这些组织中的分布和生理作用的信息。
本领域技术人员无需过多困难便可以测试作为兰尼碱受体拮抗剂的药物活性。通过贾佳尔(Jaggar)等，1998年；阿伦少特斯和泰(Arendshorst&Thai)，2009年；传田等人，2012和由这些作者引用的其它出版物说明了合适的方法。已知的是兰尼碱受体在不同器官和组织起到不同的作用。虽然兰尼碱受体首次发现于肌肉组织中，但人们已经认识到，它们也出现在其它组织中。兰尼碱受体1型(RyR-1)是横纹肌的特征，2型(RyR-2)可在心肌中找到，并且在胰岛中也已被描述。兰尼碱受体1型和3型被证明存在于白细胞中。兰尼碱受体3型(RyR-3)最初在哺乳动物大脑中被识别，但根据目前的知识，它的出现可被认为是普遍的，它可在皮肤、横纹肌、平滑肌和白细胞中被找到，尽管数量较低且其作用不完全清楚。RyR-1和RyR-2也在脑中表达。然而，它们的表达模式也是不同的。RyR-1大量出现在小脑的浦金野氏细胞中，RyR-2主要表达在齿状回区，而RyR-3表达在海马的锥体细胞(Ca1区)、基底神经节和嗅球中。所有的同种型均存在于平滑肌细胞中(库什尼尔(Kushnir)等，2010)。
兰尼碱影响横纹肌和心脏肌肉收缩的机理不同。在横纹肌中，它诱导收缩，导致强直性痉挛，同时它可通过减少心脏收缩而导致心脏骤停。虽然这两种效应都基于钙释放，但在横纹肌和心肌中，钙清除机制的活性是不同的。
已描述了兰尼碱受体可以在几种器官的不同口径的血管中被发现，例如在肾脏(Arendshorst&Thai，2009年)、尿道、输精管、肠系膜动脉(鲍里索娃(Borisova)等，2009年)、横纹肌(提睾肌)(韦斯科特和杰克逊(Westcott&Jackson)，2011)和脑(艾伯特兰特(Dabertrand)等，2012)中。兰尼碱受体影响血管平滑肌中的细胞内钙水平，从而调节血管的强直性(tonus)。但是，它们在不同的器官中可起到不同的作用。已发现兰尼碱受体的抑制导致血管收缩(Jaggar等，1998)。然而，兰尼碱受体的抑制可以舒缓肾脏中的血管收缩(Arendshorst&Thai，2009)。咖啡因，其激活兰尼碱受体，导致脑和脑膜血管中的血管收缩(Dabertrand等，2012，诺特(Knot)等，1998)。由于抑制兰尼碱受体，肌肉组织的营养动脉显示血管扩张(Westcott&Jackson，2011)。
传田等人发表的论文(Denda et al.，2012)和专利申请JP 2011250728揭示了丹曲林和另一种已知的兰尼碱受体拮抗剂——二溴化-1,1-二庚基-4,4-联吡啶鎓(DHBP)改善小鼠表皮水份损耗，其中，屏障功能在上表皮的胶带剥离后被破坏。作者通过免疫组化的手段证明了兰尼碱受体存在于角质细胞中。此外，所有的亚型的表达(mRNA水平)在已分化的角质细胞中更加明显。RyR-1和RyR-2被定位在表皮的上层中。因此，笔者推测，由丹曲林和DHBP诱导的屏障重建的推进源于兰尼碱受体的抑制作用。
据我们所知，没有数据报道关于兰尼碱受体在皮肤循环中的作用及其对影响表皮上部的下层的真皮损伤的影响。
在我们的实验中，我们研究了丹曲林对伤口愈合的不同参数的影响。在实验中使用SKH-1无毛雄性小鼠。全层伤口在背部皮肤褶皱处建模。丹曲林或生理盐水(对照组)对伤口愈合的影响通过照片文件、活体显微镜(IVM)和激光多普勒血流仪进行监测。实验装置是根据索格(Sorg)等(Sorg et al.，2007)描述的模型建立的。每日用丹曲林或生理盐水处理伤口。
出乎意料的是，我们的研究结果已经表明，丹曲林促进了伤口闭合并降低了白细胞-内皮相互作用的次数。另一个意想不到的效果是，丹曲林增加了伤口边缘的血流量，IVM记录评估显示用丹曲林处理的动物中血管直径显著高于对照组的血管直径。在毛细血管中监测了更高的红血细胞速度。激光多普勒血流仪测得了比基线值更高的血流量。在两个不同的组织层中检测到丹曲林的这种微循环改善效果，鉴于上述提及的公布数据，这是不可被预测的。
IVM可以看到伤口边缘的真皮血管，表明丹曲林的应用增加了血管直径，同时将激光多普勒传感器放置在伤口的基部上，并监测在皮肤褶皱的相反侧的肌肉层中的血流量。该检测显示了肌肉中升高的血流量。
通过用特殊软件来评价照片评估肉眼可见伤口闭合。组织学用于表征上皮化和真皮再生。两组中肉眼可见伤口闭合达到近100％。丹曲林处理组中的伤口闭合速率在第4、8和12天显著高于对照组。由丹曲林诱导的更快的真皮再生是一个意想不到的结果，因为在此之前没有任何信息说明丹曲林和/或兰尼碱受体在皮肤的下层中的再生或任何其它效果。兰尼碱受体在不同组织中调节不同的效果，并且同一配体对于不同的亚型也可诱导不同的效果。因此，在实验之前，本领域技术人员并不能预测到伤口处的丹曲林渗透到皮肤的深层的效果。
基于我们的实验，丹曲林通过真皮和肌肉层的血管和微循环发挥了有益的效果。虽然根据专利申请JP 2011250728和传田及其同事(Denda et al.，2012)所描述的结果，丹曲林对于表皮的屏障功能和再生的效果可能被推测，但没有专利(申请)或稿件描述丹曲林或任何其它兰尼碱拮抗剂对于伤口的相邻血管循环的影响。因此，丹曲林的这种效果及其对伤口愈合的作用是我们实验的新颖的且不可预见的结果。
专利申请JP 2011250728中描述的对伤口愈合有用的组合物包含丹曲林，但基于其描述，技术人员无法得到本文中所描述的结论。专利申请JP 2011250728中描述的组合物是一种肌肉松弛剂，它被用来针对炎症，而不是直接用于伤口愈合的目的，虽然它被应用在皮肤伤口，该皮肤伤口的愈合也取决于炎症过程。
丹曲林——类似于专利申请JP 2011250728中描述的其它肌肉松弛剂，通过抑制损伤后肌肉控制起到肌肉松弛效果来降低炎症。然而，在本发明中，肌肉控制不显著处的皮肤伤口的愈合被促进，因为在实验模型中，我们不仅使用了皮肤组织的上层和中间层，还移除了肌肉的下层。因此，根据本发明，丹曲林对伤口愈合的效果不能由其肌肉松弛效果进行说明。
在我们的实验中，形成的是切除伤口，其愈合倾向与JP2007308403中公开的灼伤伤口不同。如通过使用类固醇来降低炎症在不严重的烧伤伤口的情况下是被推荐的，但对于其它来源的伤口，使用类固醇则会恶化愈合倾向。因此，降低炎症没有明显导致改善的伤口愈合。
根据我们的试验结果，我们可以正确地假设，丹曲林对于类似于上面描述的实验中的那些伤口，如糖尿病和心血管功能衰竭相关的愈合缓慢和慢性伤口的伤口愈合将发挥相同的愈合效果。为了支持我们的假设，我们设计了以下实验：在利用诱导菌素诱导小鼠产生糖尿病后，在皮肤褶皱室模型中应用丹曲林来促进伤口愈合。
根据文献数据(李(Lee)等，2014，朗格(Langer)等，2002)，通过腹膜内(ip)注射菌素(5×50mg/kg)诱导糖尿病。5周后，测定血糖含量，动物以16.6和33.2mmol/L葡萄糖水平被登记在实验中。在耳背侧制作标准尺寸的伤口。根据实施例和以上提到的方法将对伤口愈合进行考察。
根据本发明的药物组合物可以用作局部制剂。该制剂可以是例如软膏、乳膏、凝胶、滑石粉、泡沫组合物、贴剂、伤口敷料(例如水凝胶、薄膜绷带、藻朊酸盐丝网、乳膏浸渍)、溶液或悬浮液。给药可以照常加入制剂或有所不同；例如软膏剂可以以一薄层每日一次或多次涂布到皮肤上，溶液可以每日一次或多次滴到伤口上以润湿伤口，贴剂或伤口敷料可以一日或一周多次被更换以覆盖伤口。
根据本发明的药物组合物中活性剂的浓度取决于配方和应用说明。可以是例如：对于膏剂，1-100mg/kg；对于溶液，1-100mg/ml或1-1000μM，或优选为10-500μM。
基于活性剂及其效果来处理皮肤伤口及确定处理方法在本领域技术人员的知识中是隐含的。有关皮肤伤口处理的进一步信息可以参考凯茜托马斯·赫斯(Cathy ThomasHess)“皮肤和伤口护理的临场指导(Clinical Guide to Skin and Wound Care)”第7版，2012，和阿维沙伊(Avi Shai)和霍华德.I.梅巴赫(Howard I.Maibach)“皮肤的伤口愈合和溃疡(Wound Healing and Ulcers of the Skin)-诊断和治疗(Diagnosis and Therapy)-实践方法(The Practical Approach)”2005，和：“非治愈性(慢性)皮肤伤口治疗的指导”，由匈牙利皮肤病学院审核的指导(2011)的修订版(“A nem gyógyuló(krónikus)ellátásánakirányelve.”ASzakmai Kollégium jóváhagyásával készült irányelv2011.átdolgozott formája)(“Guidelines to the therapy ofnon-healing(chronic)dermal wounds”.Revised version of the Guidelines(2011)approved by the Hungarian College of Dermatology)。
实施例
实施例1.丹曲林对小鼠的全层皮肤伤口愈合的影响
实验使用我们自己饲养的雄性SKH-1无毛小鼠进行(体重：36-44g)。程序和原则经主管部门批准(许可证号：V./145/2013)。仅使用无任何类型损伤的健康动物，舍弃有任何疾病迹象的小鼠。在进行干预措施之前，使用氯胺酮(西格玛(Sigma))(90mg/kg)和赛拉嗪(Sigma)(25mg/kg)的混合物腹腔内给药来麻醉动物。根据索格等人(Sorg et al.，2007)的描述，皮肤褶皱形成于背侧区域，并用两个对称的、有孔钛板进行固定(IROLA GmbH公司，绍纳赫(Schonach)，德国)。
干预和处理：
在背侧区域的中线，放置两个保持线圈以形成皮肤褶皱。这个皮肤褶皱由两个对称的、有孔钛板夹在中间形成。将板用缝合线、螺栓和螺母固定。在皮肤褶皱的一侧上，通过向下直到另一侧的肌肉层移除组织来制作圆形全层伤口(伤口的直径为4mm，而用于激光多普勒血流仪检测的那些伤口制成11mm)。伤口用并入到钛架窗口的玻璃盖玻片覆盖着。仅在处理和测量期间移除玻璃。在对照组(n＝6)中，伤口用100μL的无菌盐水每日一次处理伤口，而在丹曲林处理组(n＝6)中，则用100μL的含有丹曲林钠盐的溶液(100μM)每日一次处理伤口(该盐溶解在无菌盐水中)。观测期为20天(根据我们以前的结果，这是4mm的伤口约100％愈合所需要的时间段)。
检查：
肉眼可见伤口闭合。在手术后和第4、8、12、16和20天立即拍摄伤口照片。将拍照条件标准化(相同的光源和距离)。将采用我们工作小组开发的软件对这些图像进行评价。该软件是ImageJ软件的一个配件功能，能够在校准后对色强度(etal.，2014)和面积量度进行测定。相对于基线值的伤口区域的减小以百分比给出。
活体显微镜(IVM)。使用IVM的方法在第4、8和12天监测伤口边缘的微循环。麻醉后，将标记葡聚糖(2％)的80μL葡聚异硫氰酸荧光素(FITC)和80μL罗丹明-6G溶液眼球后注射。这些对比材料允许我们在适当波长下，看到微循环及白细胞-内皮细胞的相互作用。微循环的视频记录通过离线使用Pictron IVM软件进行评价。在毛细血管中测定了红血细胞速度(RBCV)，测量了评估的视图区域中的每根毛细血管的直径(仅测量6μm以上的直径)，并对毛细血管微静脉中粘附的白细胞进行了计数(该参数是相对于血管壁的区域，并以细胞/μm2给出)。
激光多普勒血流仪。在另一组中(n＝6)，在伤口建模后的第1天对动物进行了麻醉。激光多普勒设备的传感器被放置在伤口上。在测量10分钟后移开该传感器，并将200μL丹曲林溶液施加到伤口上。10分钟后再进行一次测量。
组织学。在第4天和第20天，将对照组和丹曲林处理的动物处死，然后切除伤口，固定在甲醛溶液中，用石蜡包埋，并用苏木精和伊红染色。使用全景查看器(PannoramicViewer)软件进行评估。上皮化区域被定义为从伤口边缘开始测量的上皮再生的延伸，并给出了相对于伤口的初始直径的百分比。还测定了真皮再生(在伤口区域内测定了真皮结缔组织的厚度，并给出了相对于在完整皮肤中测定的百分比)。
结果的统计学分析
利用曼-惠特尼(Mann-Whitney)检验比较了对照组和丹曲林处理组，p<0.05被认为在统计学上是显著的。
结果
肉眼可见伤口闭合。在第20天，两组中的参数均达到近100％。在第4、8、12天，丹曲林处理组中的伤口闭合率显著高于对照组。在第16天，两组之间没有发现差异(图1)。
毛细血管中的RBCV。发现丹曲林处理的动物的RBCV在所有时间的测量值(第4、8和12天)均高于对照组(图2)。
伤口边缘处的血管直径。在相应的时间，在暴露于丹曲林的小鼠的伤口边缘测定的血管直径明显高于对照组中在小鼠的伤口边缘测定的血管直径(图3)。
在毛细血管微静脉中粘附的白细胞。考虑到白细胞-内皮相互作用，所述参数被评估作为炎症指标。我们的研究结果表明，在第4和第8天，丹曲林的应用显著降低粘附的白细胞数目。在第12天，统计学无显著性差异(图4)。
伤口区域的血流量。激光多普勒血流仪显示在丹曲林处理后，血流量显著升高(图5)。
上皮化区域的延伸。在第4天，相比于对照组，用常规组织学测定的上皮化(上皮化区域)在丹曲林处理的小鼠中延伸的更多(图6)。
皮肤再生。在第4天，相比于对照组，所述参数在接受丹曲林的动物中表达的更多(图7)。
实施例2.丹曲林对糖尿病伤口愈合的影响
实验使用我们自己饲养的12-15周龄SKH-1无毛小鼠进行(最小体重：30g)。程序和原则经主管部门批准(许可证号：V./145/2013)。适当的温度(24±2℃)，12小时黑暗光周期并提供获取标准实验室食物和水的自由。仅使用健康的动物、无任何类型损伤的动物，有任何疾病迹象(除糖尿病)的小鼠将被丢弃。
干预和处理：
根据近期数据，可用链脲佐菌素(每日腹膜内注射50mg/kg，5天)诱导糖尿病(Leeet al.，2014)。在糖尿病诱导后5周，将确定血糖值。血糖水平在16.6和33.2mmol/L之间的动物将用于研究(Langer et al.，2002)。在进行干预措施之前，使用氯胺酮(90mg/kg)和赛拉嗪(25mg/kg)的混合物腹腔内给药来麻醉动物。之后轻轻拉伸动物耳朵。在耳背侧，将标记一个直径为2.5mm的圆形区域。使用这个标志，在手术显微镜下，采用显微剪刀方法将切除全层真皮层直到底层的软骨(Langer et al.，2002)。伤口将用含丹曲林的制剂(100μM)进行处理，而对照组将接受没有活性剂的媒介物。观察期需要15天。
检查
肉眼可见伤口闭合。
在手术后及第4、7、12和15天，按照标准化(相同的光源和距离)立即拍摄伤口照片。将拍照条件标准化(相同的光源和距离)。将采用我们工作小组开发的软件对这些图像进行评价。该软件是ImageJ软件的一个配件功能，能够在校准后对色强度(et al.，2014)和面积量度进行测定。
活体显微镜(IVM)：使用IVM的方法在第4、7和12天监测伤口边缘的微循环。麻醉后，将标记葡聚糖(2％)的80μL葡聚异硫氰酸荧光素(FITC)和80μL罗丹明-6G溶液眼球后注射。这些对比材料允许我们在适当波长下，看到微循环及白细胞-内皮细胞的相互作用。微循环的视频记录通过离线使用Pictron IVM软件进行价。在毛细血管中测定了红血细胞速度(RBCV)，测量了评估的视图区域中的每根毛细血管的直径(仅6μm以上的直径被测量)，并对毛细血管微静脉中粘附的白细胞进行计数(该参数是相对于血管壁的区域，并以细胞/μm2给出)。
组织学：组织学。在第15天，将动物处死，然后切除伤口，固定在甲醛溶液中，用石蜡包埋，并用苏木精和伊红染色。将使用全景查看器(pannoramic Viewer)软件进行评估。上皮化区域被定义为从伤口边缘开始测量的上皮再生的延伸，并给出了相对于伤口的初始直径的百分比。
参考文献
Daróczy J.és mtsai.A nem gyógyuló(krónikus)ellátásánaknyzott irányelve.ASzakmai Kollégium jóváhagyásával készült irányelv 2011.átdolgozott formája.
http://sebkezeles.hu/download/iranyelv.pdf
Denda S,Kumamoto J,Takei K,Tsutsumi M,Aoki H,Denda M:Ryanodinereceptors are expressed in epidermal keratinocytes and associated withkeratinocyte differentiation and epidermal permeability barrier homeostasis.JInvest Dermatol 2012；132:69-75.
Kushnir A,Betzenhause M,Marks AR.Ryanodine Receptor Studies UsingGenetically Engineered Mice.FEBS Lett 2010；584(10):1956-1965.
Balschun D,Wolfer DP,Bertocchini F,Barone V,Conti A,Zuschratter W,Missiaen L,Lipp HP,Frey JU,Sorrentino V.Deletion of the ryanodine receptortype 3(RyR3)impairs forms of synaptic plasticity and spatial learning.EMBOJ.1999；18:5264–73
Zucchi R,Ronca-Testoni S.The Sarcoplasmic Reticulum Ca2+Channel/Ryanodine Receptor:Modulation by Endogenous Effectors,Drugs and DiseaseStates.Pharmacol Rev.1997(49):1-52
Arendshorst WJ,Thai TL:Regulation of the renal microcirculation byryanodine receptors and calcium-induced calcium release.Curr Opin NephrolHypertens 2009；18:40-49.
Borisova L,Wray S,Eisner DA,Burdyga T:How structure,Ca signals,andcellular communications underlie function in precapillary arterioles.CircRes2009；105:803-810.
Westcott EB,Jackson WF:Heterogeneous function of ryanodine receptors,but not IP3receptors,in hamster cremaster muscle feed arteries andarterioles.Am J Physiol Heart Circ Physiol 2011；300:H1616-H1630.
Dabertrand F,Nelson MT,Brayden JE:Ryanodine receptors,calciumsignaling,and regulation of vascular tone in the cerebral parenchymalmicrocirculation.Microcirculation 2012；20:307-316.
Hess,Cathy Thomas”Clinical Guide to Skin and Wound Care”7.kiad.2012
M,Stevenson AS,Lederer WJ,Knot HJ,Bonev AD,Nelson MT:Ca2+channels,ryanodine receptors and Ca2+-activated K+channels:a functional unit forregulating arterial tone.Acta Physiol Scan 1998；164:577-587.
Dabertrand F,Nelson MT,Brayden JE:Acidosis dilates brain parenchymalarterioles by conversion of calcium waves to sparks to activate BKchannels.Circ Res 2012；110:285-294.
Knot HJ,Standen NB,Nelson MT:Ryanodine receptors regulate arterialdiameter and wall[Ca2+]in cerebral arteries of rat by membrane potential andintravascular pressure.J Physiol 1998；508(Pt I):211-221.
Shai Aviés Maibach Howard I.”Wound Healing and Ulcers of the Skin-Diagnosis and Therapy-The Practical Approach”2005
Sorg H,Krueger C,Vollmar B:Intravital insights in skin wound healingusing the mouse dorsal skin fold chamber.J Anat 2007；211:810-818.
www.ogyi.hu/kiseroirat/ah/ah_0000015827_20090323104723.doc
Harrison GC:Control of the malignant hyperpyrexic syndrome in MHSswine by dantrolene sodium.Br J Anaesth 1975；47:62-65.
G,Kurgyis Z,Németh IB,Csizmazia E,BerkóS,Szabó-Révész P,Kemény L,Csányi E:The irritant effects of pharmaceutically applied surfactants.JSurfact Deterg 2014；17(1):67-70.
Lee E,Kim DY,Chung E,Lee EA,Park KS,Son Y:Transplantation of cyclicstretched fibroblasts accelerates the wound-healing process instreptozotocin-induced diabetic mice.Cell Transplant 2014；23:285-301.
Langer S,Born F,Breidenbach A,Schneider A,Uhl E,Messmer K:Effect ofC-peptide on wound healing and microcirculation in diabetic mice.Eur J MedRes2002；7:502-508.

Claims (11)

1.一种药物组合物，所述药物组合物用于需要这种处理的受试者的皮肤伤口的处理中，其中所述药物组合物包含作为活性剂、兰尼碱受体拮抗剂的通式(I)的化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的媒介物、载体和/或赋形剂；
其中，在式(I)中
Q是吸电子基团，优选选自卤素原子，优选为Br、Cl或F；叠氮基、氰硫基、硝基、未取代的氨基、取代的氨基，所述取代的氨基优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基；羟基、C1-4烷氧基，所述C1-4烷氧基优选甲氧基或乙氧基；
X1是＝CH-或＝N-，
X2是＝CH-或＝N-，
R1是氢原子、C1-4烷基、C2-4烯烃基，所述烷基或烯烃基是未取代的或取代的，其中取代基优选选自由I、Br、Cl或F、叠氮基、未取代的或取代的氨基组成的组，所述取代的氨基优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基；或者
R1是芳基或杂芳基，优选苯基、苄基或甲苯基，和
R2是氢原子、羟基、C1-4烷氧基，优选甲氧基或乙氧基；未取代的或取代的C1-4烷基，其中取代基优选选自由I、Br、Cl或F、叠氮基、未取代的或取代的氨基组成的组，所述取代的氨基优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基。
2.根据权利要求1所述的供使用的药物组合物，其特征在于，在式(I)中
Q选自Br，Cl或F，未取代的氨基，甲基氨基，二甲基氨基，乙基甲基氨基或羟基，甲氧基或乙氧基，
X1是＝CH-或＝N-，
X2是＝CH-或＝N-，
R1是氢原子、C1-4烷基、C2-4烯烃基，所述烷基或烯烃基是未取代的或取代的，其中取代基选自由I、Br、Cl或F、未取代的氨基或甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基组成的组；或者
R1是C6-14芳基或C4-14杂芳基，其中所述杂芳基包含1至5个选自N、O、S的杂原子；优选未取代的或取代的苯基、苄基或甲苯基，其中取代基优选的选自由甲基、乙基、丙基或异丙基、I、Br、Cl或F、叠氮基、羟基、未取代的或取代的氨基组成的组，所述取代的氨基优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基，和
R2是氢原子、羟基、甲氧基或乙氧基、未取代的或取代的C1-4烷基，其中取代基选自由I、Br、Cl或F、未取代的或取代的氨基组成的组，所述取代的氨基优选甲基氨基、乙基甲基氨基或二甲基氨基。
3.根据权利要求1所述的供使用的药物组合物，其特征在于，式(I)的化合物是丹曲林或其药学上可接受的盐。
4.根据权利要求1或2所述的供使用的药物组合物，其特征在于，所述皮肤伤口是延伸至表皮下层的伤口。
5.根据权利要求3所述的供使用的药物组合物，其特征在于，所述皮肤伤口延伸至皮肤的所有层中，包括结缔组织，可选的皮下结缔组织。
6.根据权利要求1-4任一项所述的供使用的药物组合物，其特征在于，所述皮肤伤口与慢性疾病相关联，优选与糖尿病相关联。
7.根据权利要求1-4任一项所述的供使用的药物组合物，其特征在于，所述皮肤伤口不是由灼伤造成的伤口。
8.根据权利要求1-6任一项所述的供使用的药物组合物，其特征在于，所述药用组合物被配制为局部使用。
9.根据权利要求7所述的供使用的药物组合物，其中，所述药物组合物是以软膏、霜剂、凝胶剂、滑石粉、泡沫组合物、贴剂、伤口敷料、溶液或悬浮液的形式。
10.根据权利要求1-8任一项所述的供使用的药物组合物，其中，所述药物组合物还包括其它的有助于伤口愈合的活性剂。
11.根据权利要求1-9任一项所述的供使用的药物组合物，其中，所述受试者为人或脊椎动物。
CN201480075392.6A 2013-12-12 2014-12-12 促进伤口愈合的药物组合物 Pending CN105992586A (zh)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
HUP1300720 2013-12-12
HU1300720A HUP1300720A2 (hu) 2013-12-12 2013-12-12 Gyógyászati készítmények sebgyógyulás elõsegítésére
PCT/HU2014/000124 WO2015087097A2 (en) 2013-12-12 2014-12-12 Pharmaceutical compositions for facilitating wound healing

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN105992586A true CN105992586A (zh) 2016-10-05

Family

ID=89991355

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201480075392.6A Pending CN105992586A (zh) 2013-12-12 2014-12-12 促进伤口愈合的药物组合物

Country Status (6)

Country Link
US (1) US9757360B2 (zh)
EP (1) EP3079691B1 (zh)
CN (1) CN105992586A (zh)
HU (2) HUP1300720A2 (zh)
SI (1) SI3079691T1 (zh)
WO (1) WO2015087097A2 (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA127738C2 (uk) 2017-10-20 2023-12-20 Іґл Рісерч Лебс Лімітед Проліки дантролену і способи їх застосування

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132119A (en) * 1989-07-31 1992-07-21 Massachusetts Institute Of Technology Treatment of hypertrophic wound healing disorders with calcium channel blockers
JP2007308403A (ja) * 2006-05-17 2007-11-29 Kenji Yoshida 皮膚外用剤
JP2011250728A (ja) * 2010-06-01 2011-12-15 Shiseido Co Ltd リアノジン受容体を用いた皮膚バリアー機能回復促進物質のスクリーニング方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4049650A (en) * 1976-10-18 1977-09-20 Morton-Norwich Products, Inc. 1-[[[5-(Substituted phenyl)-2-oxazolyl]methylene]amino]-2,4-imidazolidinediones
US20090306163A1 (en) 2008-06-10 2009-12-10 Pamela Renee Lipkin Topical compositions comprising imidazolidinedione analogs and their use to treat or prevent the appearance of skin wrinkling
WO2012037519A2 (en) 2010-09-16 2012-03-22 University Of Miami Acceleration of wound healing by growth hormone releasing hormone and its agonists

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5132119A (en) * 1989-07-31 1992-07-21 Massachusetts Institute Of Technology Treatment of hypertrophic wound healing disorders with calcium channel blockers
JP2007308403A (ja) * 2006-05-17 2007-11-29 Kenji Yoshida 皮膚外用剤
JP2011250728A (ja) * 2010-06-01 2011-12-15 Shiseido Co Ltd リアノジン受容体を用いた皮膚バリアー機能回復促進物質のスクリーニング方法

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JOSEPH STILL等: "Neuroleptic malignant syndrome in a burn patient", 《BURNS》 *
MICHAEL SCHUNCK等: "Artificial Barrier Repair in Wounds by Semi-Occlusive Foils Reduced Wound Contraction and Enhanced Cell Migration and Reepithelization in Mouse Skin", 《J INVEST DERMATOL》 *
SUMIKO DENDA等: "Ryanodine Receptors Are Expressed in Epidermal Keratinocytes and Associated with Keratinocyte Differentiation and Epidermal Permeability Barrier Homeostasis", 《JOURNAL OF INVESTIGATIVE DERMATOLOGY》 *
粱玮 等: "《糖尿病》", 31 October 2002, 内蒙古科学技术出版社 *

Also Published As

Publication number Publication date
US9757360B2 (en) 2017-09-12
WO2015087097A3 (en) 2015-09-11
WO2015087097A2 (en) 2015-06-18
HUP1300720A2 (hu) 2015-06-29
US20160303085A1 (en) 2016-10-20
EP3079691B1 (en) 2020-07-01
EP3079691A2 (en) 2016-10-19
HUE050861T2 (hu) 2021-01-28
SI3079691T1 (sl) 2020-12-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Fabbrocini et al. Skin needling to enhance depigmenting serum penetration in the treatment of melasma
JPS60218320A (ja) オピオイド拮抗体の生長調整関連用途
Suzuki et al. Ability of NMDA and non-NMDA receptor antagonists to inhibit cerebral ischemic damage in aged rats
CN104306358B (zh) 止痒祛疤涂膜剂
JP7017311B2 (ja) シリコンベースの生体光組成物およびその使用
CN106420381A (zh) 青蒿素类成分或其组合物在皮肤护理中的新应用
WO2015196272A1 (en) Biophotonic compositions comprising halogen and uses thereof
Humbert et al. Bateman purpura (dermatoporosis): a localized scurvy treated by topical vitamin C–double‐blind randomized placebo‐controlled clinical trial
EP3586926B1 (en) Compositions and methods for treating skin conditions using light and glucosamine hydrochloride
Gendreau et al. Pigmented skin models: understand the mechanisms of melanocytes
CN105992586A (zh) 促进伤口愈合的药物组合物
CN104136029A (zh) 用于治疗皮肤疾病和病状的包含7-(1h-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的药物组合物
KR20150119244A (ko) 피부의 표피 및 진피층을 자극하기 위한 국소적 조성물
Zasada et al. A blinded study assessment of the efficacy of an original formula with retinol in combination with sonophoresis
He et al. [Retracted] Clinical Effect of Microneedle Injection Combined with Blood Transfusion in the Treatment of Severe Anemia Complicated with Vitiligo under Regenerative Medical Technology
ES2396572T3 (es) Utilización de una composición que comprende una asociación de hidroquinona de acetonida, de fluocinolona, y de tretinoina, destinada al tratamiento de los signos cutáneos de fotoenvejecimiento
KR102047193B1 (ko) 글루타밀아미도에틸인돌을 활성 성분으로 포함하는 피부 트러블 개선용 외용제 조성물 및 광역학적 치료 조성물
KR20140010111A (ko) Ｎ-(４-메톡시페닐)-１-페닐-1ｈ-피라졸-３-아민 및 관련 화합물의 사용
Chisaki et al. Phenol solutions for deep peels
Xu et al. Protocol for modulating the noradrenergic pathway from locus coeruleus to heart to prevent sudden unexpected death in epilepsy in mouse models
RU2631593C1 (ru) Способ экстренного отбеливания и удаления кровавой корочки с кожи на месте выдавленного угря
Landau Deep chemical peels (phenol)
Fritz et al. Microneedles and Cosmetic Uses
Cleveland The medical treatment of ringworm of the scalp
Yip Re-pigmentation of skin following wounding

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20161005

WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication