CN104136029A - 用于治疗皮肤疾病和病状的包含7-(1h-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，其包括施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉，或它的单独对映异构体或其互变异构体，或其药学上可接受的盐。

Description

用于治疗皮肤疾病和病状的包含7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5,6,7,8-四氢-喹啉的药物组合物
相关申请
本申请要求2011年11月10日提出的美国临时申请序列号61/558,104的权益，所述申请的公开内容以全文引用的方式并入本文。
发明背景
本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，其包括施用包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其对映异构体或其互变异构体，或其药学上可接受的盐的药物组合物。
相关技术的概述
三种α1和三种α2肾上腺素能受体已通过分子和药理学方法进行了表征。所述α受体的活化引起具有有用的治疗作用的生理反应。α肾上腺素能激动剂对外周血管系统起作用，引起血管收缩并由此减轻炎症性皮肤病症的症状，包括红斑或泛红。α肾上腺素能激动剂可用于眼粘膜组织以治疗结膜泛红(充血)，用于鼻粘膜作为治疗过敏性鼻炎的减充血剂，和用于适合于治疗和治愈痔疮的直肠粘膜施用。
H.E.Baldwin在Journal of Drugs in Dermatology2012，第11(6)卷第725-730页中描述了红斑痤疮和相关皮肤疾病的诊断和实际治疗。
美国专利号6,680,062公开了用于治疗皮肤的局部化妆品和药物组合物。
美国专利申请公布号2012/0035123描述了用于治疗皮肤疾病的化合物的组合。
美国专利号7,812,049公开了一种用于治疗由红斑痤疮导致的红斑的方法，其包含羟甲唑啉。羟甲唑啉是一种选择性α-1激动剂和部分α-2激动剂局部减充血剂。
已知化合物7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉是有效的α1和α2肾上腺素能受体泛激动剂。美国专利号7,323,477B2公开了7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的外消旋混合物和两个对映异构体。美国专利号7,943,641公开了一种包含(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的用于治疗青光眼或高眼压的组合物。
发明概述
现已发现，(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的药物组合物可用于治疗皮肤疾病和皮肤病状。
本发明涉及含有7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的用于治疗皮肤疾病和皮肤病状的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及含有(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的用于治疗皮肤疾病和皮肤病状的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及含有(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的用于治疗皮肤疾病和皮肤病状的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的皮肤疾病的方法，其包括施用包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的皮肤疾病的方法，其包括施用包含治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于治疗有需要的患者的皮肤疾病的方法，其包括施用包含治疗有效量的(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于改善有需要的患者的皮肤疾病的方法，其包括施用包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于改善有需要的患者的皮肤疾病的方法，其包括施用包含治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
在另一方面中，本发明涉及一种用于改善有需要的患者的皮肤疾病的方法，其包括施用包含治疗有效量的(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其药学上可接受的盐的药物组合物。
所述化合物可通过不同途径施用，包括但不限于局部皮肤涂敷有效剂量、直接注射或可进一步增强较长作用持续时间的制剂，如缓释药丸、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、霜剂、软膏、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、贴片、血清、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微胶囊、囊泡、微粒、湿布、干布、面巾或持续递送装置如本领域中已知的任何合适的药物递送系统。
附图简述
图1示出局部(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉在大鼠爪子中抑制37℃诱发的皮肤血管扩张在单次涂敷之后的治疗后持续至少4小时并且在4次每天涂敷之后的治疗后持续至少6小时。
图2示出在离体人类躯干皮肤制备物中经皮吸收速率与在皮肤下方的受体溶液中出现的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉通量的关系
图3示出离体人类躯干皮肤的48小时剂量暴露之后作为回收物质的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的分布
图4示出在用(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉局部治疗之后对LL-37诱发的小鼠皮肤炎症的抑制
图5示出在用(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉治疗之后UVB诱发的小鼠皮肤红斑(泛红)减轻持续至少48小时。
图6示出在用(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉治疗之后UVB诱发的小鼠耳朵皮肤血管扩张减轻持续至少48小时。
图7示出在用(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉治疗之后4小时UVB暴露小鼠皮肤的触觉超敏性降低。
发明详述
在本发明的一个方面中，提供一种用于治疗有需要的患者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，其包括以下步骤、主要由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、主要由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其对映异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗有需要的患者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，其包括以下步骤、主要由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、主要由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗的有需要的患者的皮肤疾病和皮肤病状的方法，其包括以下步骤、主要由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、主要由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
“皮肤疾病”应理解为与列出的疾病相关的任何病状、不适或病痛。
可用含有7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或它的对映异构体：(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的药物组合物治疗的皮肤疾病和皮肤病状包括但不限于：红斑痤疮、暴发性红斑痤疮、晒伤、银屑病、与更年期相关的潮热、与潮热相关的潮红和泛红、与潮热相关的红斑、由睾丸切除术异位性皮炎导致的潮热、由虫咬导致的泛红和瘙痒的治疗、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部的毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、血管扩张(angioectasias)、肥大性酒渣鼻(伴滤泡性扩张的鼻肥大)、痤疮样皮疹(可能渗出或结痂)、灼烧感或刺痛感、皮肤红斑、伴皮肤血管扩张的皮肤机能亢进、莱尔氏综合症(Lyell′s syndrome)、史蒂文斯-约翰逊综合症(Stevens-Johnson syndrome)、与痔疮相关的局部瘙痒和不适、痔疮、轻型多形性红斑、重型多形性红斑、结节性红斑、眼部浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、异位性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和湿疹。
导致红斑痤疮的皮肤病状可由以下诱发：摄入辛辣食物、酒精、巧克力、热饮或酒精饮料，温度变化，热，暴露于紫外线或红外线辐射，暴露于低相对湿度，皮肤暴露于强风或气流，皮肤暴露于表面活性剂，刺激物，刺激性皮肤局部药剂和化妆品或心理压力。
在任何给定情况下施用的化合物的实际量将由医生考虑到相关情况来确定，如病状的严重性、患者的年龄和体重、患者的一般身体状况、病状的原因和施用途径。
在本发明的另一方面中，提供一种用治疗皮肤疾病的方法，其中包含治疗有效量的4-溴-N-(咪唑烷-2-亚基)-1H-苯并咪唑-5-胺、主要由其组成或由其组成的药物组合物选自包含混悬剂、凝胶剂、溶液剂、霜剂、洗剂、软膏剂、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、血清、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微胶囊、囊泡、微粒、湿布、干布、面巾的局部皮肤涂敷，可进一步增强较长作用持续时间的涂敷和制剂如缓释药丸、直接注射或持续递送装置如本领域中已知的任何合适的药物递送系统。本发明的药物组合物可用于局部施用，包括其溶液剂、凝胶剂、洗剂、霜剂、软膏剂、泡沫、摩丝、乳剂、微乳剂、乳状物、血清、气雾剂、喷雾剂、分散剂、贴片、胶束、脂质体、微胶囊、囊泡和微粒。
乳剂如可用作局部载剂的霜剂和洗剂和它们的制备公开于Remington：The Science and Practice of Pharmacy282-291(Alfonso R.Gennaro编第19版1995)中，其以引用的方式并入本文中。
用于本发明中的合适凝胶公开于Remington：The Science andPractice of Pharmacy1517-1518(Alfonso R.Gennaro编第19版1995)中，其以引用的方式并入本文中。用于本发明中的其它合适凝胶公开于美国专利号6,387,383、美国专利号6,517,847和美国专利号6,468,989中。
在本发明的另一方面中，提供一种用于通过向有需要的患者施用含有7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的药物组合物而改善皮肤疾病的方法，包括但不限于：红斑痤疮、暴发性红斑痤疮、晒伤、银屑病、与更年期相关的潮热、与潮热相关的潮红和泛红、与潮热相关的红斑、由睾丸切除术异位性皮炎导致的潮热、由虫咬导致的泛红和瘙痒的治疗、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部的毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、血管扩张、肥大性酒渣鼻(伴滤泡性扩张的鼻肥大)、痤疮样皮疹(可能渗出或结痂)、灼烧感或刺痛感、皮肤红斑、伴皮肤血管扩张的皮肤机能亢进、莱尔氏综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、与痔疮相关的局部瘙痒和不适、痔疮、轻型多形性红斑、重型多形性红斑、结节性红斑、眼部浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、异位性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、湿疹。
在本发明的另一方面中，提供一种用于通过向有需要的患者施用含有(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的药物组合物而改善皮肤疾病的方法，包括但不限于：红斑痤疮、暴发性红斑痤疮、晒伤、银屑病、与更年期相关的潮热、与潮热相关的潮红和泛红、与潮热相关的红斑、由睾丸切除术异位性皮炎导致的潮热、由虫咬导致的泛红和瘙痒的治疗、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部的毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、血管扩张、肥大性酒渣鼻(伴滤泡性扩张的鼻肥大)、痤疮样皮疹(可能渗出或结痂)、灼烧感或刺痛感、皮肤红斑、伴皮肤血管扩张的皮肤机能亢进、莱尔氏综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、与痔疮相关的局部瘙痒和不适、痔疮、轻型多形性红斑、重型多形性红斑、结节性红斑、眼部浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、异位性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、湿疹。
在本发明的另一方面中，提供一种用于通过向有需要的患者施用含有(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的药物组合物而改善皮肤疾病的方法，包括但不限于：红斑痤疮、暴发性红斑痤疮、晒伤、银屑病、与更年期相关的潮热、与潮热相关的潮红和泛红、与潮热相关的红斑、由睾丸切除术异位性皮炎导致的潮热、由虫咬导致的泛红和瘙痒的治疗、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部的毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、血管扩张、肥大性酒渣鼻(伴滤泡性扩张的鼻肥大)、痤疮样皮疹(可能渗出或结痂)、灼烧感或刺痛感、皮肤红斑、伴皮肤血管扩张的皮肤机能亢进、莱尔氏综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、与痔疮相关的局部瘙痒和不适、痔疮、轻型多形性红斑、重型多形性红斑、结节性红斑、眼部浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、异位性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌、湿疹。
在本发明的另一方面中，提供一种局部涂敷治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉减小与红斑痤疮治疗方案相关的皮肤刺激的方法，用治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉治疗毛细管扩张或血管扩张的方法，并且因此，其还包括减轻与红斑痤疮的出现相关的泛红的方法。
在本发明的另一方面中，提供一种局部涂敷治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉减小与红斑痤疮治疗方案相关的皮肤刺激的方法，用治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉治疗毛细管扩张或血管扩张的方法，并且因此，其还包括减轻与红斑痤疮的出现相关的泛红的方法。
在本发明的另一方面中，提供一种局部涂敷治疗有效量的(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉减小与红斑痤疮治疗方案相关的皮肤刺激的方法，用治疗有效量(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉治疗毛细管扩张或血管扩张的方法，并且因此，其还包括减轻与红斑痤疮的出现相关的泛红的方法。
在本发明的另一方面中，提供一种治疗皮肤疾病的方法，所述皮肤疾病包括但不限于：由摄入辛辣食物、巧克力、酒精、热饮或酒精饮料，温度变化，热，暴露于紫外线或红外线辐射，暴露于低相对湿度，皮肤暴露于强风或气流，皮肤暴露于表面活性剂，刺激物，刺激性皮肤局部药剂和化妆品或心理压力诱发的红斑痤疮。
(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉可如美国专利号7,491,383B2中所公开与效力增强组分一起配制。
在本发明的另一方面中，提供一种包含包装材料和含于所述包装材料内的药剂的制品，其中所述药剂对治疗皮肤疾病具治疗有效性，并且其中所述包装材料包含指明所述药剂可用于治疗皮肤疾病的标签，并且所述药剂包含有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其盐。
在本发明的另一方面中，提供一种包含包装材料和含于所述包装材料内的药剂的制品，其中所述药剂对治疗皮肤疾病具治疗有效性，并且其中所述包装材料包含指明所述药剂可用于治疗皮肤疾病的标签，并且所述药剂包含有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其盐。
在本发明的另一方面中，提供一种包含包装材料和含于所述包装材料内的药剂的制品，其中所述药剂对治疗皮肤疾病具治疗有效性，并且其中所述包装材料包含指明所述药剂可用于治疗皮肤疾病的标签，并且所述药剂包含有效量的(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其盐。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗有需要的患者的眼部疾病和病状的方法，其包括以下步骤、主要由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、主要由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其对映异构体或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗有需要的患者的眼部疾病和病状的方法，其包括以下步骤、主要由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、主要由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗有需要的患者的眼部疾病和病状的方法，其包括以下步骤、主要由以下步骤组成或由以下步骤组成：施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含以下物质、主要由以下物质组成或由以下物质组成：治疗有效量的(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其互变异构体或其药学上可接受的盐。
“眼部疾病”应理解为列出的疾病相关的任何病状、不适或病痛。
可用含有7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或它的对映异构体：(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉作为活性成分的药物组合物治疗的眼部疾病和病状包括但不限于：眼红斑痤疮、翼状胬肉、泛红、充血、结膜充血、眼瘢痕性类天疱疮和史蒂文斯-约翰逊综合症。
(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉化合物具有特别是当药物连续递送(例如通过皮肤贴片向皮肤连续递送)时有益于持续活性的生理化学和药代动力学性质。
如本文所使用的“药物组合物”意指适合于向人类患者施用的用于疾病治疗的组合物。在一个实施方案中，本发明化合物被配制成药学上可接受的盐，其进一步包括一种或多种适合于皮肤涂敷的有机或无机载剂或赋形剂。药学上可接受的赋形剂可包括一种或多种皮肤渗透剂、保湿剂、防腐剂、胶凝剂、保护剂、水包油型乳剂、油包水型乳剂、水包油包水型乳剂和油包水包油型乳剂。药物组合物可包含赋形剂、粘结剂、润滑剂、溶剂、崩解剂、或皮肤渗透增强剂并且优选局部施用。活性成分的使用量基于组合物总重量为约0.01重量％至约20重量％，并且优选地为约0.1重量％至约10重量％。
“药学上可接受的盐”指保持游离碱的生物有效性和性质并且通过与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或有机酸例如像乙酸、羟基乙酸、丙酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、富马酸、马来酸、草酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸、抗坏血酸、苯甲酸、单宁酸、双羟萘酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲酸和水杨酸等等反应获得的盐(Handbook of Pharmaceutical Salts，P.Heinrich Stahal和Camille G.Wermuth(编)，Verlag Helvetica Chemica Acta-Zürich，2002，329-345)。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗皮肤疾病和皮肤病状的方法，其中包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉、主要由其组成或由其组成的药物组合物选自局部皮肤涂敷、直接注射、可进一步增强较长作用持续时间的涂敷和制剂，如缓释药丸、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、霜剂、软膏剂、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、血清、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微胶囊、囊泡、微粒、湿布、干布、面巾。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗皮肤疾病和皮肤病状的方法，其中包含治疗有效量的(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉、主要由其组成或由其组成的药物组合物选自局部皮肤涂敷、直接注射、可进一步增强较长作用持续时间的涂敷和制剂，如缓释药丸、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、霜剂、软膏剂、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、血清、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微胶囊、囊泡、微粒、湿布、干布、面巾。
在本发明的另一方面中，提供一种用于治疗皮肤疾病和皮肤病状的方法，其中包含治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉、主要由其组成或由其组成的药物组合物选自局部皮肤涂敷、直接注射、可进一步增强较长作用持续时间的涂敷和制剂，如缓释药丸、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、霜剂、软膏剂、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、血清、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微胶囊、囊泡、微粒、湿布、干布、面巾。
本发明可与局部涂敷药剂的红斑痤疮治疗结合使用，所述局部涂敷药剂如阿维菌素家族的大环内酯、称为嘧吡霉素的大环内酯、其它α1或α2受体激动剂、类视色素、植物鞘氨醇、绿茶提取物、杜鹃花酸(azaleic acid)。
本发明还可与其它类化合物结合使用，如：
抗微生物剂(如抗寄生虫药、抗细菌剂、抗真菌剂、抗病毒剂)；
甲硝唑、伊维菌素、克林霉素、红霉素、四环素、强力霉素、米诺环素；
固醇和非固醇抗炎剂(如糖皮质激素、他克莫司(tacrolimus)、匹美莫司(pimecrolimus)、环孢素A)；
抗血管生成剂；
抗分支杆菌剂(如氨苯砜)；
遮光剂防晒霜或起类似遮光/防晒作用的任何事物(如二氧化钛、氧化锌、阿伏苯宗(avobenzone))；
抗氧化剂(如维生素C、维生素E、槲皮素、白藜芦醇)；
其它α激动剂(如溴莫尼定(brimonidine)、羟甲唑啉(oxymetazoline)、可乐定(clonidine))；
β阻断剂(如纳多洛尔(nadolol)、普萘洛尔(propanolol)、卡维地洛(carvedilol))；
抗组胺剂；
类视色素(如维甲酸、阿达帕林(adapalene)、他扎罗丁(tazarotene)、异维甲酸、视黄醛)
过氧化苯甲酰；
薄荷醇和其它“冷却”剂；
磺胺醋酰钠和衍生物；
抗真菌剂(如咪唑衍生物、多烯化合物、烯丙胺化合物)；
丝氨酸蛋白酶(激肽释放酶)抑制剂(如氨基己酸)；
本发明在范围上并不限于示例的实施方案，示例的实施方案仅意欲作为本发明的具体方面的说明。除了本文所公开的以外，通过仔细阅读最初提交的包括权利要求在内的本说明书，本发明的不同修改对于本领域的普通技术人员来说是显而易见的。意欲所有此类修改都落入所附权利要求的范围内。
实施例1
大鼠血流测定
背景
红斑痤疮可由热暴露引发。生理交感神经系统介导的对身体冷却的反应是皮肤血管收缩并且对身体升温的反应是皮肤血管舒张。对交感神经系统传出起作用的α-肾上腺能激动剂可以回应于温度改变来调节皮肤血流。
方法
使用激光多普勒微血管灌注监测仪(激光多普勒血流计技术，LDP)监测后足垫微血管系统中的红细胞灌注。激光多普勒血流计(LDP)是来自Oxford Optronix LTd.UK的OxyFlo MicrovascularPerfusion Monitor。
简单地说，将15μL测试品局部涂敷一次，或重复地(连续4天每天一次)涂敷到麻醉的无毛CD大鼠的一只后足垫上，并且将15μL媒介物涂敷到另一只足垫上。
在最后测试品施用之后至多8小时的不同时间点，每15秒测量并记录动态血流改变持续4分钟每温度间隔，持续5个间隔(22℃→37℃→4℃→37℃→22℃)。将大鼠置放在37℃热板上以升高它们的温度并且置放在冰板上以将它们的温度降到4℃。比较两只爪子的血流水平。
图1示出在0.1％的浓度下对皮肤单次局部给药之后，局部(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉显著抑制37℃诱发的血管扩张持续至多4小时。在局部给药4天(每天一次)之后，统计学上显著抑制的持续时间增加到至少6小时。将血流抑制％计算为药物治疗与媒介物治疗爪子之间的激光多普勒记录的峰1(第一个8分钟加热和冷却间隔)的AUC的差量％。数据是每组8至10只大鼠的抑制平均值％。
所述数据表明，局部(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉可抑制大鼠的热诱发的皮肤血管扩张(或总体皮肤血流)，并且一次局部涂敷(15μl0.1％凝胶)的作用持续至少4小时。在4天重复给药之后存在至少6小时的延长持续时间。
实施例2
体外人类皮肤渗透性测定
把人类离体躯干皮肤切割成多个较小切片，所述切片足够大以便安放在标称2cm2静态Franz扩散池上。将皮肤受体室用由0.1X磷酸盐缓冲溶液与0.1％油醇聚醚-20组成的受体溶液填充到最大容量，并且使表皮腔室(烟囱状物(chimney))保持对周围实验室环境开放。将所述池置放在扩散装置中，其中将与真皮下侧接触的受体溶液在约600RPM下磁力搅拌并且保持它的温度以达到32.0±1.0℃的皮肤表面温度。
为了确保各皮肤切片的完整性，在涂敷测试产物之前测定它对氚化水的渗透性。认为3H2O吸收率小于1.56μL-当量/cm2的皮肤试样是可接受的。
将(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉涂敷到三(3)个对于各供体来说供体皮肤相同的重复切片，从而评估三(3)个供体的指定剂量持续时间。将5mg制剂/cm2/皮肤切片的剂量使用玻璃棒均匀地分散并擦到皮肤表面中。
在指定时间点和在研究给药持续时间结束时，将受体溶液全部去除，并保存预定体积等分试样用于后续分析。在收集最后一个受体样品之后，去除供体室(烟囱状物)，并清洗皮肤表面两次，以从皮肤表面收集任何未被吸收的制剂。在表面清洗之后，将皮肤用胶带剥离以去除角质层。将胶带在乙腈中萃取过夜并分析关注的化合物的含量。然后将皮肤从扩散池中移出、分成表皮和真皮，并将各皮肤样品在分别用于表皮和真皮的50％∶50％(v/v)乙醇/水或50％∶50％(v/v)甲醇水中萃取过夜。分析皮肤切片样品的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的含量。将所有样品储存在约-20℃(±15℃)下等待分析。(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的定量通过液相色谱与串联质谱(PLC/MS)进行分析。
对供体内的重复实验取平均值并针对各主要参数计算标准偏差。然后检验供体内的平均值并且计算整个供体群体内的平均值与平均值标准误差。
图2示出在0.58％(w/w)剂量之后，经皮吸收速率与皮肤下方的受体溶液中出现的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉通量的关系。
图3示出在将0.58％(w/w)剂量暴露于离体人类躯干皮肤的48小时剂量暴露之后作为回收物质的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉在各皮肤层中的分布。
数据表明，使用体外分散池时，(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉确实渗透进并穿过离体人类躯干皮肤。在18和36小时的时间点增大的通量速率(图2)和表皮中较高的浓度(图3)表明，药物贮积在皮肤中，其与重复给药之后较长的作用持续时间和延长的持续时间一致。
实施例3
LL-37诱发的皮肤炎症小鼠模型
背景
红斑痤疮皮肤与LL-37杀菌肽(cathelicidin)的含量与正常皮肤相比增加有关。将LL-37皮内注射到小鼠中诱发与在红斑痤疮皮肤中见到的皮肤炎症类似的皮肤炎症(Yamasaki2007)。
方法
将(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉凝胶或它的相应媒介物涂敷到BALB/c小鼠的耳朵背表面。涂敷之后一个小时，向左耳真皮内注射LL-37肽并向右耳注射磷酸盐缓冲盐水(PBS)。在注射LL-37后至多8小时的不同时间点用数显卡尺(Mitutoyo)进行耳朵厚度测量。耳朵肿胀是炎症的一个指标。
图4示出在用(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉局部治疗之后6小时和9小时对LL-37诱发的皮肤炎症产生了统计学上显著的抑制。数据是每组9至10只小鼠的平均值。
数据表明局部施用(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉具有与治疗红斑痤疮相关的抗炎作用。
实施例4
紫外线B诱发的小鼠晒伤模型
背景
红斑痤疮可通过暴露于紫外线(UV)光而引发。将无毛小鼠暴露于UVB照射导致特征为持续至少48小时的红斑、皮肤血管扩张、触觉超敏性和炎症的类晒伤反应。
方法
将俯卧并左侧被覆盖的SKH1无毛小鼠暴露于强度是120mJ/cm2的UVB持续91秒。在照射之后大约30分钟，将(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉凝胶或它的相应媒介物局部涂敷到背部和耳朵背表面区域。在UVB照射后至多48小时的不同时间点，进行下列评估：
1.暴露和未暴露耳朵中的血管系统面积，这是通过使用ImagePro Premier(Media Cybernetics)软件对数码相片进行图像分析而评估。将图像转换成灰阶、放大并根据各耳朵的基线像素值对图像应用阈值处理。阈值处理从背景(即皮肤组织)分辨出所要的“对象”特征(即血管系统网络)。然后将“对象”像素量化并报道成血管系统面积。
2.暴露和未暴露背部上的红斑，这是使用比色计(Konica Minolta)进行评估。
3.触觉超敏性评估，这是使用画笔试验进行评估。超敏性通过在35分钟内用小画笔每5分钟轻敲小鼠侧腹来评估。行为反应评分如下：0，没有反应；1，轻声尖叫并企图逃离笔刷；2，笔刷引起大声尖叫，撕咬笔刷并努力逃窜。将八个时间点的分数加在一起，因此各小鼠的最大超敏性分数可为16。将暴露(右)和未暴露(左)侧腹独立评分。
图5示出UVB暴露之后30分钟对背部局部给予(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉导致红斑(用比色计测量)统计学上显著减轻到接近基线水平持续至少48小时。数据是每组6只小鼠的平均值。
图6示出UVB暴露之后30分钟对耳朵局部给予(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉导致统计学上显著的皮肤血管收缩(测量为皮肤血管系统面积减小)到接近基线水平持续至少48小时。数据是每组6只小鼠的平均值。
图7示出UVB暴露之后30分钟对背部局部给予(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉导致UVB照射之后4小时评估的触觉超敏性(通过对用画笔敲击的反应评分)统计学上显著降低。在UV暴露和对照侧都存在超敏性降低。数据是每组6只小鼠的平均值。
数据表明，局部施用(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉对作为许多皮肤疾病和病状的体征和症状的炎症、红斑(泛红)和超敏性具有长效的有益效果。研究结果与治疗晒伤、红斑痤疮和银屑病尤为相关。

Claims (15)

1.一种治疗罹患皮肤病状的患者的皮肤病状的方法，其包括用包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉，或其单独对映异构体，或其单独互变异构体，或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗所述患者。
2.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉。
3.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物包含(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉。
4.根据权利要求1所述的方法，其中所述治疗的病状选自：红斑痤疮、暴发性红斑痤疮、晒伤、银屑病、与更年期相关的潮热、与潮热相关的潮红和泛红、与潮热相关的红斑、由睾丸切除术异位性皮炎导致的潮热、由虫咬导致的泛红和瘙痒的治疗、光老化、脂溢性皮炎、痤疮、过敏性皮炎、面部的毛细管扩张(先前存在的小血管的扩张)、血管扩张、肥大性酒渣鼻(伴滤泡性扩张的鼻肥大)、痤疮样皮疹(可能渗出或结痂)、灼烧感或刺痛感、皮肤红斑、伴皮肤血管扩张的皮肤机能亢进、莱尔氏综合症、史蒂文斯-约翰逊综合症、与痔疮相关的局部瘙痒和不适、痔疮、轻型多形性红斑、重型多形性红斑、结节性红斑、眼部浮肿、荨麻疹、瘙痒、紫癜、静脉曲张、接触性皮炎、异位性皮炎、钱币状皮炎、泛发性表皮脱落性皮炎、淤滞性皮炎、慢性单纯性苔癣、口周皮炎、须部假性毛囊炎、环状肉芽肿、光化性角化病、基底细胞癌、鳞状细胞癌和湿疹。
5.根据权利要求1所述的方法，其中所述病状是红斑痤疮。
6.根据权利要求1所述的方法，其中所述病状是银屑病。
7.根据权利要求1所述的方法，其中所述病状是暴发性红斑痤疮。
8.根据权利要求1所述的方法，其中所述病状是面部的毛细管扩张。
9.根据权利要求1所述的方法，其中所述病状是皮肤红斑。
10.根据权利要求1所述的方法，其中所述药物组合物是呈适于局部皮肤施用、混悬剂、凝胶剂、溶液剂、霜剂、洗剂、软膏剂、泡沫剂、乳剂、微乳剂、乳状物、血清、气雾剂、喷雾剂、分散剂、微胶囊、囊泡、微粒、湿布、干布、面巾或直接注射制剂的形式。
11.一种包含包装材料和含于所述包装材料内的药剂的制品，其中所述药剂对治疗皮肤病状具治疗有效性，并且其中所述包装材料包括指明所述药剂可用于治疗皮肤病状的标签，并且所述药剂包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉或其对映异构体。
12.根据权利要求11所述的制品，其中所述药剂包含治疗有效量的(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉。
13.一种用于治疗罹患眼红斑痤疮、翼状胬肉或结膜充血的患者的眼红斑痤疮、翼状胬肉或结膜充血的方法，其包括用包含治疗有效量的7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉，或其单独对映异构体，或其单独互变异构体，或其药学上可接受的盐的药物组合物治疗所述患者。
14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物包含(R)-(-)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉。
15.根据权利要求13所述的方法，其中所述药物组合物包含(S)-(+)-7-(1H-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉。
CN201280065945.0A 2011-11-10 2012-11-08 用于治疗皮肤疾病和病状的包含7-(1h-咪唑-4-基甲基)-5，6，7，8-四氢-喹啉的药物组合物 Pending CN104136029A (zh)

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