KR20140107237A - 피부 질환 및 그 상태를 치료하기 위한 7-(1h-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 을 포함하는 약제학적 조성물 - Google Patents
피부 질환 및 그 상태를 치료하기 위한 7-(1h-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 을 포함하는 약제학적 조성물 Download PDFInfo
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Abstract
본 발명은 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 개별적 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들 및 피부 상태들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
Description
모하메드 I.
디바스
, 에드워드 C.
히시아
, 존 E.
도넬로
및 다니엘 W. 길에 의함
관련 출원
본 출원은 2011년 11월 10일자로 출원된 미국 가특허 출원 제61/558,104호의 우선권을 주장하며, 그의 개시 내용을 참고 문헌으로서 그의 전문으로 이에 인용한다.
본 발명은 피부 질환들 또는 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들 또는 피부 상태들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
관련 기술의 요약
3개의 알파 1 및 3개의 알파 2 아드레날린성 수용체들이 분자 및 약리학적 방법들에 의해 특성화되어 왔다. 이들 알파 수용체들의 활성화는 유용한 치료학적 작용들을 갖는 생리학적 반응들을 유발한다. 알파 아드레날린성 효능제들은 말초 혈관 구조에서 작용하여 혈관수축을 유발하고 그로 인해 홍반 또는 발적을 포함하는 염증성 피부 질환들의 증상들을 완화시킨다. 알파 아드레날린성 효능제들은 결막의 발적 (충혈)을 치료하기 위해 안구 점막 조직에 대해 유용하고, 알레르기성 비염의 치료를 위한 충혈완화제로서 비강 점막에 대해 유용하며, 치질들을 치료 및 치유하기에 적합한 직장 점막 투여를 위해 유용하다.
H. E. 볼드윈은 피부병학 2012, 제11(6)권 725-730 페이지의 약물들의 저널에서 장미증(rosacea) 및 관련 피부 질환들의 진단과 실제 치료들에 대해 기재하고 있다.
미국 특허 제6,680,062호는 피부의 치료를 위한 국소 화장품 및 약제학적 조성물들을 기재하고 있다.
미국 특허출원 공보 제2012/0035123호는 피부 질환들을 치료하기 위한 화합물들의 조합들을 기재하고 있다.
미국 특허 제7,812,049호는 옥시메타졸린을 포함하는 장미증로부터 초래되는 홍반을 치료하는 방법을 기재하고 있다. 옥시메타졸린은 선택적인 알파-효능제 및 부분 알파-2 효능제 국소 충혈완화제이다.
화합물 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린은 강력한 알파 1 및 알파 2 아드레날린성 수용체 팬 효능제로서 공지되어 있다. 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 라세미체 혼합물 및 2개의 거울상 이성질체들은 미국 특허 제7,323,477 B2호에 기재되어 있다. 미국 특허 제7,943,641호는 녹내장 또는 고안압증의 치료를 위한 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 조성물을 개시하고 있다.
7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
(R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로퀴놀린
발명의 간단한 요약
현재 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 약제학적 조성물들은 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료에 유용한 것으로 밝혀졌다.
본 발명은 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료를 위한 활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료를 위한 활성 성분으로서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료를 위한 활성 성분으로서 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물들에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들을 치료하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들을 개선하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들을 개선하는 방법에 관한 것이다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 피부 질환의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 피부 질환들을 개선하는 방법에 관한 것이다.
이 화합물은 효과적인 복용량, 직접 주사, 또는 서방형 펠렛들, 현탁제들, 젤제들, 용액제들, 크림제들, 연고제들, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 패치제들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들, 얼굴용 직물들, 또는 당 분야에 공지된 임의의 적합한 약물 전달 시스템과 같은 지연된 전달 장치들 등의 긴 작용 기간을 추가로 증진시킬 수 있는 제형의 국소용 피부과적 도포를 포함하지만 이들로만 제한되지 않는 상이한 경로들을 통해 투여될 수 있다.
도 1은 국소 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸 -4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린이 단일 도포 후 적어도 4시간의 후처리 동안 및 4일의 매일 도포 후 적어도 6시간의 후처리 동안 쥐의 발들에서 37 ℃-유도된 피하 혈관 팽창을 억제함을 보여준다.
도 2는 생체 외 인간의 몸통 피부 제제에서 피부 아래의 수용체 용액에 나타나는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 플럭스로서 피하 흡수율을 보여준다.
도 3은 회수된 질량으로서 생체외 인간의 몸통 피부에 48시간 용량 노출 후 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 분포를 보여준다.
도 4는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 국소 치료 후 LL-37-유도된 마우스의 피부 염증의 억제를 보여준다.
도 5는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 처리 후 적어도 48시간 동안 UVB-유도된 마우스의 피부 홍반 (발적)의 감소를 보여준다.
도 6은 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 퀴놀린에 의한 처리 후 적어도 48시간 동안 마우스의 귀들에서 UVB-유도된 피하 혈관 팽창의 감소를 보여준다.
도 7은 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 처리 후 4시간 동안 UVB 노출된 마우스의 피부에서 촉각 과민증의 감소를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 측면에서, 피부 질환들 또는 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 피부 질환들 또는 피부 상태들을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들 또는 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 피부 질환들 또는 피부 상태들을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들 또는 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 피부 질환들 또는 피부 상태들을 치료하는 방법이 제공된다.
"피부 질환들"에 의해 열거된 질환들과 연관된 임의의 상태, 불만, 또는 고통이 이해되어야 한다.
활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체들: 즉, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물들로 치료될 수 있는 피부 질환들 및 피부 상태들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 피부의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들에만 국한되지 않는다.
장미증에서 기인하는 피부 상태들은 매운 음식, 알콜, 초콜릿, 뜨거운 또는 알콜성 음료들의 섭취, 온도 변화, 열, 자외선 또는 적외선에 노출, 낮은 상대 습도에 노출, 강한 바람이나 공기 흐름에 대한 피부의 노출, 계면 활성제, 자극제들, 자극성 피부과적 국소 작용제들, 및 화장품들에 대한 피부의 노출, 또는 심리적 스트레스에 의해 유도될 수 있다.
임의의 주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련된 상황들, 예컨대 상태의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 상태의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들을 치료하는 방법이 제공되고, 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 4-브로모-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)-1H-벤즈이미다졸-5-아민을 포함하거나, 필수적으로 이들로 약제학적 조성물은 현탁제들, 겔제들, 용액제들, 크림제들, 로션제들, 연고제들, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들, 얼굴용 직물들, 서방형 펠렛들, 직접적인 주사, 또는 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 약물 전달 시스템과 같은 지속된 전달 장치들과 같이 장기간의 작용들의 지속을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들을 포함하는 국소 피부 용도들로부터 선택된다. 본 발명의 약제학적 조성물들은 용액제들, 겔제들, 로션제들, 크림제들, 연고제들, 발포제들, 무스들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 패치들, 미셀들, 리포좀들, 미세캅셀제들, 소포들 및 이의 미세입자들을 포함하는 국소 투여에 사용될 수 있다.
국소 담체들로서 사용될 수 있는 크림제 및 로션제들과 같은 유제들 및 이들의 제조 방법은 하기에 기재되어 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 282-291 (Alfonso R. Gennaro 제19판. 1995), 이는 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 겔제들은 하기에 기재되어 있다: The Science and Practice of Pharmacy 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro 제19판. 1995), 이는 본원에 참고 문헌으로 인용된다. 본 발명에서 사용하기 위한 다른 적합한 겔제들은 미국 특허 제6,387,383호, 미국 특허 제6,517,847호 및 미국 특허 제6,468,989호에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들의 치료를 요하는 환자에게 활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 피부 질환들을 개선시키는 방법에 제공되고, 상기 피부 질환들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 얼굴의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들의 치료를 요하는 환자에게 활성 성분으로서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 피부 질환들을 개선시키는 방법에 제공되고, 상기 피부 질환들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 얼굴의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들의 치료를 요하는 환자에게 활성 성분으로서 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 피부 질환들을 개선시키는 방법에 제공되고, 상기 피부 질환들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 안면의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들에만 국한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 국소적으로 도포된 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 장미증 치료 요법과 관련된 피부 자극을 감소시키는 방법, 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 모세혈관 확장증 또는 혈관 확장증의 치료 방법이 제공되고, 그에 따라서, 장미증의 출현과 연관된 발적을 감소시키는 방법을 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 국소적으로 도포된 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 장미증 치료 요법과 관련된 피부 자극을 감소시키는 방법, 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 모세혈관 확장증 또는 혈관 확장증의 치료 방법이 제공되고, 그에 따라서, 장미증의 출현과 연관된 발적을 감소시키는 방법을 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 국소적으로 도포된 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 장미증 치료 요법과 관련된 피부 자극을 감소시키는 방법, 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 모세혈관 확장증 또는 혈관 확장증의 치료 방법이 제공되고, 그에 따라서, 장미증의 출현과 연관된 발적을 감소시키는 방법을 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 매운 음식, 알콜, 초콜릿, 뜨거운 또는 알콜성 음료들의 섭취, 온도 변화, 열, 자외선 또는 적외선에 대한 노출, 낮은 상대 습도에 대한 노출, 강한 바람이나 공기 흐름에 대한 피부의 노출, 계면 활성제, 자극제들, 자극성 피부과적 국소 작용제들, 및 화장품들에 대한 피부의 노출, 또는 심리적 스트레스에 의해 유도된 장미증을 포함하지만 이들로만 한정되지 않는 피부 질환들을 치료하는 방법이 제공된다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린은 미국 특허 제7,491,383 B2호에 개시된 바의 효능 증진 성분들과 함께 제형될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료에 함유된 제약학적 작용제를 포함하고, 여기서 제약학적 작용제는 피부 질환을 치료하기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 포장 재료는 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제약학적 작용제를 지시하는 라벨을 포함하고, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체를 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료에 함유된 제약학적 작용제를 포함하고, 여기서 제약학적 작용제는 피부 질환을 치료하기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 포장 재료는 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제약학적 작용제를 지시하는 라벨을 포함하고, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료에 함유된 제약학적 작용제를 포함하고, 여기서 제약학적 작용제는 피부 질환을 치료하기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 포장 재료는 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제약학적 작용제를 지시하는 라벨을 포함하고, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 안구 질환들 및 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 안구 질환들 및 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 안구 질환들 및 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 안구 질환들 및 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 안구 질환들 및 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 안구 질환들 및 상태들의 치료 방법이 제공된다.
"안구 질환들"에 의해 열거된 질환들과 연관된 임의의 상태, 불만, 또는 고통이 이해되어야 한다.
활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체들: 즉, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물들로 치료될 수 있는 안구 질환들 및 상태들은 안구 장미증, 익상편, 발적, 충혈, 결막 충혈, 각막 혈관 신생, 안구의 반흔성 유사물집증 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 화합물은 약물이 연속적으로 (예, 피부 패치에 의해 피부에) 전달될 때 특히 지속적인 활성에 유리한 물리화학적 및 약동학적 특성들을 가지고 있다.
본원에 사용된 바의 "약제학적 조성물"는 질환 치료를 위해 인간 환자들에게 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부과적 용도들에 적합한 하나 이상의 유기 또는 무기 담체들 또는 부형제들을 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 염으로서 제형화된다. 약제학적으로 허용되는 부형제들은 하나 이상의 피부-침투제들, 습윤화제들, 방부제들, 겔화제들, 보호성 작용제들, 수중-유, 유중-수, 수중-유중-수, 실리콘중-수중-유 유제들을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 부형제들, 결합제들, 윤활제들, 용매들, 붕해제들, 또는 피하 침투 증진제들을 포함할 수 있고, 바람직하게는 국소로 투여될 수 있다. 활성 성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 염"는 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성들을 유지하고 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 또는 예를 들면, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로피온산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 살리실산 등과 같은 유기산과 반응시켜 수득되는 염들을 의미한다 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zuerich, 2002, 329-345).
본 발명의 또 다른 측면에서, 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린으로 구성되는 약제학적 조성물이 국소 피부 도포, 직접 주사, 서방형 펠렛들, 현탁제, 겔제, 용액제, 크림제, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들 등의 장기간의 작용들을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들로부터 선택되는 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린으로 구성되는 약제학적 조성물이 국소 피부 도포, 직접 주사, 서방형 펠렛들, 현탁제, 겔제, 용액제, 크림제, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들 등의 장기간의 작용들을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들로부터 선택되는 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린으로 구성되는 약제학적 조성물이 국소 피부 도포, 직접 주사, 서방형 펠렛들, 현탁제, 겔제, 용액제, 크림제, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들 등의 장기간의 작용들을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들로부터 선택되는 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 아버멕틴 계열, 밀베마이신들로 공지된 마크롤라이드들, 다른 알파 1 또는 알파 2 수용체 효능제들, 레티노이드들, 파이토신고신, 녹차 추출물, 아잘레산의 마크로사이클릭 락톤들과 같이 국소로 도포된 작용제의 장미증 치료들과 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 다음과 같은 다른 부류들의 화합물들과 함께 사용될 수 있다:
항미생물제들(예를 들면, 항기생충제, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제);
메트로니다졸, 이버멕틴, 클린다마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린;
스테로이드성 및 비-스테로이드성 소염제들(예를 들면, 코르티코스테로이드들, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 사이클로스포린 A);
항혈관형성제들;
항미코박테리아제 (예를 들면, 답손);
썬스크린서 썬블록들 또는 썬스크린/썬블록과 같이 기능하는 것들 (예를 들면, 이산화티탄, 산화아연, 아보벤존);
항산화제들(예를 들면, 비타민 C, E, 쿠에르세틴, 레스베라톨);
기타 알파 효능제들(예를 들면, 브리모니딘, 옥시메타졸린, 클로니딘);
베타 차단제들(예를 들면, 나돌롤, 프로파놀롤, 카르베딜롤);
항히스타민제들;
레티노이드들(예를 들면, 트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐, 이소트레티노인, 레틴알데하이드);
벤조일 퍼옥사이드;
멘톨 및 다른 "쿨링(cooling)" 제들;
나트륨 설파세타미드 및 유도체들;
항진균제들 (예를 들면, 이미다졸 유도체들, 폴리엔 화합물들, 알릴아민 화합물들);
세린 프로테아제(칼리크레인) 억제제들(예를 들면, 아미노카프로산).
본 발명은 단지 본 발명의 특정 측면들의 예시로서 의도된 예시적인 구체예들에 의해 범위가 제한되는 것은 아니다. 본원에 개시된 것들 이외에, 본 발명의 다양한 변형들이 특허 청구 범위를 포함하여 원래 출원된 바의, 본 명세서의 숙독에 의해 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 변형들은 첨부된 특허 청구의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
실시예 1
랫트 혈류 검정
배경
장미증은 열 노출에 의해 시동될 수 있다. 몸의 냉각에 대한 생리적 교감 신경계-매개 반응은 피하 혈관 수축이고 몸의 온난화에 대한 반응은 피하 혈관 확장이다. 온도 변화들에 대한 반응으로 피하 혈류를 조절할 수 있는 교감 신경계 유출에 대해 작용하는 α-아드레날린성 효능제들.
방법
레이저 도플러 미세혈관 관류 모니터 (레이저 도플러 흐름 측정 기법, LDP)는 뒷 발바닥의 미소혈관 내 적혈구 세포 관류를 모니터링하기 위해 사용되었다. 레이저 도플러 흐름 측정 (LDP)는 OxyFlo Microvascular Perfusion Monitor (Oxford Optronix LTd. UK)이다.
간단히, 15 μL의 시험 물품들이 국소로 한 번 또는 반복적으로 (4 일 연속 하루에 한 번) 마취된 무모 CD 쥐들의 한쪽 뒤 발바닥에 도포되었고 15 μL의 비히클이 다른 발바닥에 도포되었다.
최종 시험 물품 투여 후 8 시간에 이르는 다양한 시점들에서 동적 혈류 변화가 측정되었고 5 간격으로 온도당 4분 동안 15 초마다 기록되었다 (22 ℃→37 ℃→4 ℃→37 ℃→22 ℃). 쥐들은 그들의 온도를 증가시키기 위해 37 ℃ 열 패드 상에 놓였고 그들의 온도를 4 ℃로 감소시키기 위해 아이스 패드 상에 놓였다. 두 발의 혈류 레벨들이 비교되었다.
도 1은 국소 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸 -4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린이 0.1%의 농도로 피부에 단일 국소 투약 후 4시간에 이르기까지 37 ℃-유도된 혈관 팽창을 현저히 억제함을 보여준다. 국소 투약한지 4일 후 (하루에 한 번), 통계학적으로 현저한 억제 기간은 적어도 6시간으로 증가된다. % 혈류 억제는 약물-처리된 발과 비히클-처리된 발 사이의 레이저 도플러 기록의 피크 1의 AUC의 % 차이 (처음 8 분 가열 및 냉각 간격)로 계산된다. 데이터는 그룹당 8-10 쥐들로부터 평균 % 억제 값이다.
이 데이터는 국소 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린이 쥐들에서 열-유도된 피하 혈관 팽창 (또는 전체적인 피하 혈류)를 억제할 수 있고, 한 번의 국소 도포의 효과 (15 μl의 0.1% 겔) 가 적어도 4시간 동안 지속됨을 나타낸다. 4-일 반복 투약 후 적어도 6시간의 연장된 기간이 존재한다.
실시예 2
시험관 내 인간 피부 침투능 검정
인간, 생체 외, 트렁크 피부는 공칭 2cm2 정적 프란츠 확산 세포들에 들어맞을 만큼 큰 여러 개의 작은 부분들로 절단되었다. 피부 수용체 구역은 0.1% Oleth-20에 의해 0.1 X 인산염 완충된 용액으로 구성된 수용체 용액에 의해 용량까지 충전되었고, 표피 챔버 (굴뚝)는 주변 실험실 환경에 대해 열려진 채로 남겨진다. 세포들은 피부의 아래 쪽과 접촉하는 수용체 용액이 ~600 RPM에서 자기적으로 교반되고, 그의 온도는 32.0 ± 1.0 ℃의 피부 표면 온도를 달성하도록 유지되는 확산 장치 속에 놓였다.
각각의 피부 섹션의 통합성을 보장하기 위해, 삼중 수소화수에 대한 투과성은 시험 제품들의 적용 전에 결정되었다. 3H2O의 흡수율이 1.56 μL-equ/cm2 미만인 피부 표본들은 허용될 수 있는 것으로 고려되었다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린은 각각의 공여자에 대해 동일한 공여자의 3개의 복제 섹션들에 도포되었고, 지정된 투약 기간 동안 3명의 공여자들을 평가하였다. 5 mg의 제형/cm2/피부 섹션들의 투약량은 균일하게 분산되고 유리 막대를 사용하여 피부 표면으로 문질러졌다.
연구 투역 기간의 지정된 시점들 및 말기에, 수용체 용액은 그의 전체로 제거되었고 소정의 용적의 분취량이 후속된 분석을 위해 저장되었다. 최종 수용체 샘플들이 수집된 후, 공여자 구획(굴뚝)이 제거되었고, 피부의 표면은 2회 세정되어 임의의 - 흡수되지 않은 제형을 피부 표면으로부터 수집하였다. 피부 세정 후, 피부는 테이프 박리되어 각질층을 제거하였다. 테이프 박리물들은 밤새 아세토니트릴 속에서 추출되었고 관심있는 화합물의 함량에 대해 분석되었다. 이어서 피부는 확산 세포로부터 제거되었고, 표피와 진피로 분할되었고, 각각의 피부 샘플은 표피와 진피 각각에 대해 50%:50% (v/v) 에탄올/물에서 또는 50%:50% (v/v) 메탄올 물에서 밤새 추출되었다. 피부 섹션 샘플들은 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 함량에 대해 분석되었다. 모든 샘플들은 분석을 진행하면서 ~ -20 ℃ (± 15 ℃)에서 저장되었다. (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 정량화는 직렬식 질량 분광법과 함께 액체 크로마토그래피 (PLC/MS)에 의해 분석되었다.
공여자들 사이의 복제물들은 평균내졌고 표준 편차가 각각의 핵심 매개변수에 대해 계산되었다. 이후에, 공여자 내에서 평균들이 수집되었고 공여자 집단간 평균이 이 평균의 표준 오차와 함께 계산되었다.
도 2는 0.58% (w/w) 투약 후 피부 아래의 수용체 용액에서 출현하는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 플럭스로서 경피 흡수율을 보여준다.
도 3은 회수된 질량으로서 생체 외 인간의 몸통 피부에 대한 0.58% (w/w) 투약량의 48시간 투약량 노출 후 각각의 피부층 내에서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 분포를 보여준다.
이 데이터는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린이 18 및 36 시간 시점들 (도 2) 및 표피의 높은 농도 (도 3)에서 플럭스의 증가된 속도는 피부에서 약물 데포들이 긴 작용 기간과 일치하고 반복된 투약 후 연장된 기간과 일치함을 시사한다.
실시예 3
LL -37-유도된 피부 염증 마우스 모델
배경
장미증 피부는 정상 피부에 비해 증가된 레벨의 LL-37 카텔리시딘과 연관되어 있다. 마우스 내로 LL-37 피내 주사는 장미증 피부에서 보여진 것과 유사한 피부 염증을 유발한다 (야마자키 2007).
방법
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 겔 또는 그의 대응하는 비히클은 BALB/c 마우스들의 귀들의 등쪽 표면에 도포되었다. 도포한지 한 시간 후, 왼쪽 귀는 LL-37 펩티드에 의해 피내로 주사되었고, 오른쪽 귀는 인산염-완충된 생리 식염수 (PBS)로 주사되었다. 귀 두께 측정들은 LL-37로 주사 후 8 시간에 이르기까지 다양한 시점에서 디지털 캘리퍼스 (미투토요)에 의해 이루어졌다. 귀 부종은 염증의 지표이다.
도 4는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 국소 처리 후 6시간 및 9시간에 LL-37-유도된 피부 염증의 통계학적으로 현저한 억제를 보여준다. 데이터는 그룹당 9-10 마우스들로부터 평균 값들이다.
이 데이터는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투여가 장미증의 치료와 관련된 항염증 효과를 갖는 것을 지시한다.
실시예 4
자외선 B-유도된 마우스 일광 화상 모델
배경
장미증은 자외선 (UV) 광선에 대한 노출에 의해 시동될 수 있다. UVB 조사에 대한 무모 마우스들의 노출은 적어도 48시간 동안 지속되는 홍반, 피하 혈관 팽창, 촉각 과민증 및 염증으로 특징되는 일광화상-형 반응을 초래한다.
방법
자신들의 왼쪽 측면이 덮이도록 자신들의 배를 깔고 누운 SKH1 무모 마우스들은 91초 동안 120 mJ/cm2의 강도로 UVB에 노출되었다. 조사한지 약 30분 후, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 겔 또는 그의 대응하는 비히클은 귀들의 뒷면과 등쪽 표면에 국소적으로 도포되었다. UVB-조사 후 48시간에 이르기까지 다양한 시점들에서, 다음과 같은 평가들이 이루어졌다:
1. 이미지프로 프리미어 (미디어 인공 두뇌학) 소프트웨어를 사용한 디지털 사진들의 이미지 분석에 의한 노출된 귀 및 노출되지 않은 귀에서 혈관 영역. 이미지들은 각각의 귀의 기준 화소 값들에 기초하여 그레이-스케일, 확장 및 임계화로 변환된다. 임계화는 배경 (즉, 피부 조직)으로부터 목적하는 "대상" 특징들 (즉, 혈관 네트워크)를 차별화한다. 이어서 "대상" 화소들은 정량화되고 혈관 영역으로서 기록된다.
2. 크로마미터 (코니카 미놀타)를 사용한 노출된 등 및 노출되지 않은 등 상의 홍반.
3. 페인트 브러시 시험을 사용한 촉각 과민증 평가. 과민증은 35분에 걸쳐 5분마다 작은 페이트 브러시에 의해 마우스들의 옆구리의 가벼운 스트로킹에 의해 평가된다. 행동 반응은 다음과 같이 점수화된다: 0, 무응답; 1, 브러시로부터 멀리 이동하려는 시도에 의한 약한 찍찍거림; 2, 브러시를 물고 탈출하려는 강한 노력으로 브러시에 의해 유발되는 격렬한 찍찍거림. 8개의 시점들에서 점수들이 합산되고 결과적으로 각각의 마우스들에 대한 최대 과민증은 16일 수 있다. 노출된 (오른쪽) 측면 및 노출되지 않은 (왼쪽) 측면은 독립적으로 득점되었다.
도 5 는 UVB 노출 후 다시 30분의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투약이 적어도 48시간 동안 지속되는 거의 기준 레벨들로 홍반의 통계학적으로 현저한 감소 (크로마미터에 의해 측정됨)를 초래함을 보여준다. 데이터는 그룹당 6마리 마우스들로부터 값들의 평균이다.
도 6은 UVB 노출 후 다시 30분의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투약이 적어도 48시간 동안 지속되는 거의 기준 레벨들로 통계학적으로 현저한 피하 혈관 수축 (피하 혈관 영역의 감소로서 측정됨)을 초래함을 보여준다. 데이터는 그룹당 6마리 마우스들로부터 값들의 평균이다.
도 7은 UVB 노출 후 다시 30분의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투약이 UVB 조사 후 4 시간 동안 평가된 촉각 과민증의 통계학적으로 현저한 감소 (페인트 브러시에 의한 스트로킹에 대한 응답으로 득점)를 초래함을 보여준다. UV-노출된 측면 및 대조군 측면 모두에서 과민증의 감소가 있었다. 데이터는 그룹당 6마리 마우스들로부터 값들의 평균이다.
이 데이터는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투여가 많은 피부 질환들 및 상태들의 징후들 및 증상들인 염증, 홍반 (발적) 및 과민증에 장기간-지속되는 유익한 효과를 가짐을 지시한다. 결과치들은 특히 일광화상, 장미증 및 건선의 치료와 관련된다.
도 2는 생체 외 인간의 몸통 피부 제제에서 피부 아래의 수용체 용액에 나타나는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 플럭스로서 피하 흡수율을 보여준다.
도 3은 회수된 질량으로서 생체외 인간의 몸통 피부에 48시간 용량 노출 후 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 분포를 보여준다.
도 4는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 국소 치료 후 LL-37-유도된 마우스의 피부 염증의 억제를 보여준다.
도 5는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 처리 후 적어도 48시간 동안 UVB-유도된 마우스의 피부 홍반 (발적)의 감소를 보여준다.
도 6은 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 퀴놀린에 의한 처리 후 적어도 48시간 동안 마우스의 귀들에서 UVB-유도된 피하 혈관 팽창의 감소를 보여준다.
도 7은 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 처리 후 4시간 동안 UVB 노출된 마우스의 피부에서 촉각 과민증의 감소를 보여준다.
발명의 상세한 설명
본 발명의 일 측면에서, 피부 질환들 또는 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 피부 질환들 또는 피부 상태들을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들 또는 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 피부 질환들 또는 피부 상태들을 치료하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들 또는 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들로 구성된 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 피부 질환들 또는 피부 상태들을 치료하는 방법이 제공된다.
"피부 질환들"에 의해 열거된 질환들과 연관된 임의의 상태, 불만, 또는 고통이 이해되어야 한다.
활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체들: 즉, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물들로 치료될 수 있는 피부 질환들 및 피부 상태들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 피부의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들에만 국한되지 않는다.
장미증에서 기인하는 피부 상태들은 매운 음식, 알콜, 초콜릿, 뜨거운 또는 알콜성 음료들의 섭취, 온도 변화, 열, 자외선 또는 적외선에 노출, 낮은 상대 습도에 노출, 강한 바람이나 공기 흐름에 대한 피부의 노출, 계면 활성제, 자극제들, 자극성 피부과적 국소 작용제들, 및 화장품들에 대한 피부의 노출, 또는 심리적 스트레스에 의해 유도될 수 있다.
임의의 주어진 경우에 투여될 화합물의 실제 양은 관련된 상황들, 예컨대 상태의 중증도, 환자의 연령 및 체중, 환자의 일반적인 신체 조건, 상태의 원인, 및 투여 경로를 고려하여 의사에 의해 결정될 것이다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들을 치료하는 방법이 제공되고, 필수적으로 또는 치료학적으로 효과적인 양의 4-브로모-N-(이미다졸리딘-2-일리덴)-1H-벤즈이미다졸-5-아민을 포함하거나, 필수적으로 이들로 약제학적 조성물은 현탁제들, 겔제들, 용액제들, 크림제들, 로션제들, 연고제들, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들, 얼굴용 직물들, 서방형 펠렛들, 직접적인 주사, 또는 당해 분야에 공지된 어떠한 적합한 약물 전달 시스템과 같은 지속된 전달 장치들과 같이 장기간의 작용들의 지속을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들을 포함하는 국소 피부 용도들로부터 선택된다. 본 발명의 약제학적 조성물들은 용액제들, 겔제들, 로션제들, 크림제들, 연고제들, 발포제들, 무스들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 패치들, 미셀들, 리포좀들, 미세캅셀제들, 소포들 및 이의 미세입자들을 포함하는 국소 투여에 사용될 수 있다.
국소 담체들로서 사용될 수 있는 크림제 및 로션제들과 같은 유제들 및 이들의 제조 방법은 하기에 기재되어 있다: Remington: The Science and Practice of Pharmacy 282-291 (Alfonso R. Gennaro 제19판. 1995), 이는 본원에 참고 문헌으로 인용된다.
본 발명에서 사용하기에 적합한 겔제들은 하기에 기재되어 있다: The Science and Practice of Pharmacy 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro 제19판. 1995), 이는 본원에 참고 문헌으로 인용된다. 본 발명에서 사용하기 위한 다른 적합한 겔제들은 미국 특허 제6,387,383호, 미국 특허 제6,517,847호 및 미국 특허 제6,468,989호에 기재되어 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들의 치료를 요하는 환자에게 활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 피부 질환들을 개선시키는 방법에 제공되고, 상기 피부 질환들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 얼굴의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들의 치료를 요하는 환자에게 활성 성분으로서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 피부 질환들을 개선시키는 방법에 제공되고, 상기 피부 질환들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 얼굴의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 피부 질환들의 치료를 요하는 환자에게 활성 성분으로서 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 약제학적 조성물을 투여함으로써 피부 질환들을 개선시키는 방법에 제공되고, 상기 피부 질환들은 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 안면의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 습진을 포함하지만 이들에만 국한되지 않는다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 국소적으로 도포된 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 장미증 치료 요법과 관련된 피부 자극을 감소시키는 방법, 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 모세혈관 확장증 또는 혈관 확장증의 치료 방법이 제공되고, 그에 따라서, 장미증의 출현과 연관된 발적을 감소시키는 방법을 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 국소적으로 도포된 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 장미증 치료 요법과 관련된 피부 자극을 감소시키는 방법, 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 모세혈관 확장증 또는 혈관 확장증의 치료 방법이 제공되고, 그에 따라서, 장미증의 출현과 연관된 발적을 감소시키는 방법을 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 국소적으로 도포된 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 장미증 치료 요법과 관련된 피부 자극을 감소시키는 방법, 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 모세혈관 확장증 또는 혈관 확장증의 치료 방법이 제공되고, 그에 따라서, 장미증의 출현과 연관된 발적을 감소시키는 방법을 또한 포함한다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 매운 음식, 알콜, 초콜릿, 뜨거운 또는 알콜성 음료들의 섭취, 온도 변화, 열, 자외선 또는 적외선에 대한 노출, 낮은 상대 습도에 대한 노출, 강한 바람이나 공기 흐름에 대한 피부의 노출, 계면 활성제, 자극제들, 자극성 피부과적 국소 작용제들, 및 화장품들에 대한 피부의 노출, 또는 심리적 스트레스에 의해 유도된 장미증을 포함하지만 이들로만 한정되지 않는 피부 질환들을 치료하는 방법이 제공된다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린은 미국 특허 제7,491,383 B2호에 개시된 바의 효능 증진 성분들과 함께 제형될 수 있다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료에 함유된 제약학적 작용제를 포함하고, 여기서 제약학적 작용제는 피부 질환을 치료하기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 포장 재료는 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제약학적 작용제를 지시하는 라벨을 포함하고, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체를 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료에 함유된 제약학적 작용제를 포함하고, 여기서 제약학적 작용제는 피부 질환을 치료하기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 포장 재료는 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제약학적 작용제를 지시하는 라벨을 포함하고, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 포장 재료 및 상기 포장 재료에 함유된 제약학적 작용제를 포함하고, 여기서 제약학적 작용제는 피부 질환을 치료하기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 포장 재료는 피부 질환을 치료하기 위해 사용될 수 있는 제약학적 작용제를 지시하는 라벨을 포함하고, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 염을 포함하는 제조 물품이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 안구 질환들 및 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 안구 질환들 및 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 안구 질환들 및 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 안구 질환들 및 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 안구 질환들 및 상태들의 치료를 요하는 환자에게 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 거울상 이성질체들, 또는 그의 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염들을 포함하는 치료학적으로 효과적인 양의 약제학적 조성물을 투여하는 단계로 필수적으로 구성된 안구 질환들 및 상태들의 치료 방법이 제공된다.
"안구 질환들"에 의해 열거된 질환들과 연관된 임의의 상태, 불만, 또는 고통이 이해되어야 한다.
활성 성분으로서 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체들: 즉, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 함유하는 약제학적 조성물들로 치료될 수 있는 안구 질환들 및 상태들은 안구 장미증, 익상편, 발적, 충혈, 결막 충혈, 각막 혈관 신생, 안구의 반흔성 유사물집증 및 스티븐스-존슨 증후군을 포함하지만 이들로만 제한되지 않는다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 화합물은 약물이 연속적으로 (예, 피부 패치에 의해 피부에) 전달될 때 특히 지속적인 활성에 유리한 물리화학적 및 약동학적 특성들을 가지고 있다.
본원에 사용된 바의 "약제학적 조성물"는 질환 치료를 위해 인간 환자들에게 투여하기에 적합한 조성물을 의미한다. 하나의 구체예에서, 본 발명의 화합물은 피부과적 용도들에 적합한 하나 이상의 유기 또는 무기 담체들 또는 부형제들을 추가로 포함하는 약제학적으로 허용되는 염으로서 제형화된다. 약제학적으로 허용되는 부형제들은 하나 이상의 피부-침투제들, 습윤화제들, 방부제들, 겔화제들, 보호성 작용제들, 수중-유, 유중-수, 수중-유중-수, 실리콘중-수중-유 유제들을 포함할 수 있다. 약제학적 조성물은 부형제들, 결합제들, 윤활제들, 용매들, 붕해제들, 또는 피하 침투 증진제들을 포함할 수 있고, 바람직하게는 국소로 투여될 수 있다. 활성 성분은 조성물의 총 중량을 기준으로 약 0.01 중량% 내지 약 20 중량%, 바람직하게는 약 0.1 중량% 내지 약 10 중량%의 양으로 사용된다.
"약제학적으로 허용되는 염"는 유리 염기의 생물학적 효능 및 특성들을 유지하고 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산과 같은 무기산, 또는 예를 들면, 아세트산, 하이드록시아세트산, 프로피온산, 락트산, 피루브산, 말론산, 푸마르산, 말레산, 옥살산, 타르타르산, 숙신산, 말산, 아스코르브산, 벤조산, 탄닌산, 팜산, 시트르산, 메틸설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, 포름산, 살리실산 등과 같은 유기산과 반응시켜 수득되는 염들을 의미한다 (Handbook of Pharmaceutical Salts, P.Heinrich Stahal& Camille G. Wermuth (Eds), Verlag Helvetica Chemica Acta- Zuerich, 2002, 329-345).
본 발명의 또 다른 측면에서, 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린으로 구성되는 약제학적 조성물이 국소 피부 도포, 직접 주사, 서방형 펠렛들, 현탁제, 겔제, 용액제, 크림제, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들 등의 장기간의 작용들을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들로부터 선택되는 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린으로 구성되는 약제학적 조성물이 국소 피부 도포, 직접 주사, 서방형 펠렛들, 현탁제, 겔제, 용액제, 크림제, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들 등의 장기간의 작용들을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들로부터 선택되는 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 측면에서, 필수적으로 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린으로 구성되는 약제학적 조성물이 국소 피부 도포, 직접 주사, 서방형 펠렛들, 현탁제, 겔제, 용액제, 크림제, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들 등의 장기간의 작용들을 추가로 향상시킬 수 있는 용도들 및 제형들로부터 선택되는 피부 질환들 및 피부 상태들의 치료 방법이 제공된다.
본 발명은 아버멕틴 계열, 밀베마이신들로 공지된 마크롤라이드들, 다른 알파 1 또는 알파 2 수용체 효능제들, 레티노이드들, 파이토신고신, 녹차 추출물, 아잘레산의 마크로사이클릭 락톤들과 같이 국소로 도포된 작용제의 장미증 치료들과 관련하여 사용될 수 있다.
본 발명은 또한 다음과 같은 다른 부류들의 화합물들과 함께 사용될 수 있다:
항미생물제들(예를 들면, 항기생충제, 항세균제, 항진균제, 항바이러스제);
메트로니다졸, 이버멕틴, 클린다마이신, 에리트로마이신, 테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린;
스테로이드성 및 비-스테로이드성 소염제들(예를 들면, 코르티코스테로이드들, 타크롤리무스, 피메크롤리무스, 사이클로스포린 A);
항혈관형성제들;
항미코박테리아제 (예를 들면, 답손);
썬스크린서 썬블록들 또는 썬스크린/썬블록과 같이 기능하는 것들 (예를 들면, 이산화티탄, 산화아연, 아보벤존);
항산화제들(예를 들면, 비타민 C, E, 쿠에르세틴, 레스베라톨);
기타 알파 효능제들(예를 들면, 브리모니딘, 옥시메타졸린, 클로니딘);
베타 차단제들(예를 들면, 나돌롤, 프로파놀롤, 카르베딜롤);
항히스타민제들;
레티노이드들(예를 들면, 트레티노인, 아다팔렌, 타자로텐, 이소트레티노인, 레틴알데하이드);
벤조일 퍼옥사이드;
멘톨 및 다른 "쿨링(cooling)" 제들;
나트륨 설파세타미드 및 유도체들;
항진균제들 (예를 들면, 이미다졸 유도체들, 폴리엔 화합물들, 알릴아민 화합물들);
세린 프로테아제(칼리크레인) 억제제들(예를 들면, 아미노카프로산).
본 발명은 단지 본 발명의 특정 측면들의 예시로서 의도된 예시적인 구체예들에 의해 범위가 제한되는 것은 아니다. 본원에 개시된 것들 이외에, 본 발명의 다양한 변형들이 특허 청구 범위를 포함하여 원래 출원된 바의, 본 명세서의 숙독에 의해 당업자에게 명백할 것이다. 이러한 모든 변형들은 첨부된 특허 청구의 범위 내에 속하는 것으로 의도된다.
실시예 1
랫트 혈류 검정
배경
장미증은 열 노출에 의해 시동될 수 있다. 몸의 냉각에 대한 생리적 교감 신경계-매개 반응은 피하 혈관 수축이고 몸의 온난화에 대한 반응은 피하 혈관 확장이다. 온도 변화들에 대한 반응으로 피하 혈류를 조절할 수 있는 교감 신경계 유출에 대해 작용하는 α-아드레날린성 효능제들.
방법
레이저 도플러 미세혈관 관류 모니터 (레이저 도플러 흐름 측정 기법, LDP)는 뒷 발바닥의 미소혈관 내 적혈구 세포 관류를 모니터링하기 위해 사용되었다. 레이저 도플러 흐름 측정 (LDP)는 OxyFlo Microvascular Perfusion Monitor (Oxford Optronix LTd. UK)이다.
간단히, 15 μL의 시험 물품들이 국소로 한 번 또는 반복적으로 (4 일 연속 하루에 한 번) 마취된 무모 CD 쥐들의 한쪽 뒤 발바닥에 도포되었고 15 μL의 비히클이 다른 발바닥에 도포되었다.
최종 시험 물품 투여 후 8 시간에 이르는 다양한 시점들에서 동적 혈류 변화가 측정되었고 5 간격으로 온도당 4분 동안 15 초마다 기록되었다 (22 ℃→37 ℃→4 ℃→37 ℃→22 ℃). 쥐들은 그들의 온도를 증가시키기 위해 37 ℃ 열 패드 상에 놓였고 그들의 온도를 4 ℃로 감소시키기 위해 아이스 패드 상에 놓였다. 두 발의 혈류 레벨들이 비교되었다.
도 1은 국소 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸 -4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린이 0.1%의 농도로 피부에 단일 국소 투약 후 4시간에 이르기까지 37 ℃-유도된 혈관 팽창을 현저히 억제함을 보여준다. 국소 투약한지 4일 후 (하루에 한 번), 통계학적으로 현저한 억제 기간은 적어도 6시간으로 증가된다. % 혈류 억제는 약물-처리된 발과 비히클-처리된 발 사이의 레이저 도플러 기록의 피크 1의 AUC의 % 차이 (처음 8 분 가열 및 냉각 간격)로 계산된다. 데이터는 그룹당 8-10 쥐들로부터 평균 % 억제 값이다.
이 데이터는 국소 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린이 쥐들에서 열-유도된 피하 혈관 팽창 (또는 전체적인 피하 혈류)를 억제할 수 있고, 한 번의 국소 도포의 효과 (15 μl의 0.1% 겔) 가 적어도 4시간 동안 지속됨을 나타낸다. 4-일 반복 투약 후 적어도 6시간의 연장된 기간이 존재한다.
실시예 2
시험관 내 인간 피부 침투능 검정
인간, 생체 외, 트렁크 피부는 공칭 2cm2 정적 프란츠 확산 세포들에 들어맞을 만큼 큰 여러 개의 작은 부분들로 절단되었다. 피부 수용체 구역은 0.1% Oleth-20에 의해 0.1 X 인산염 완충된 용액으로 구성된 수용체 용액에 의해 용량까지 충전되었고, 표피 챔버 (굴뚝)는 주변 실험실 환경에 대해 열려진 채로 남겨진다. 세포들은 피부의 아래 쪽과 접촉하는 수용체 용액이 ~600 RPM에서 자기적으로 교반되고, 그의 온도는 32.0 ± 1.0 ℃의 피부 표면 온도를 달성하도록 유지되는 확산 장치 속에 놓였다.
각각의 피부 섹션의 통합성을 보장하기 위해, 삼중 수소화수에 대한 투과성은 시험 제품들의 적용 전에 결정되었다. 3H2O의 흡수율이 1.56 μL-equ/cm2 미만인 피부 표본들은 허용될 수 있는 것으로 고려되었다.
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린은 각각의 공여자에 대해 동일한 공여자의 3개의 복제 섹션들에 도포되었고, 지정된 투약 기간 동안 3명의 공여자들을 평가하였다. 5 mg의 제형/cm2/피부 섹션들의 투약량은 균일하게 분산되고 유리 막대를 사용하여 피부 표면으로 문질러졌다.
연구 투역 기간의 지정된 시점들 및 말기에, 수용체 용액은 그의 전체로 제거되었고 소정의 용적의 분취량이 후속된 분석을 위해 저장되었다. 최종 수용체 샘플들이 수집된 후, 공여자 구획(굴뚝)이 제거되었고, 피부의 표면은 2회 세정되어 임의의 - 흡수되지 않은 제형을 피부 표면으로부터 수집하였다. 피부 세정 후, 피부는 테이프 박리되어 각질층을 제거하였다. 테이프 박리물들은 밤새 아세토니트릴 속에서 추출되었고 관심있는 화합물의 함량에 대해 분석되었다. 이어서 피부는 확산 세포로부터 제거되었고, 표피와 진피로 분할되었고, 각각의 피부 샘플은 표피와 진피 각각에 대해 50%:50% (v/v) 에탄올/물에서 또는 50%:50% (v/v) 메탄올 물에서 밤새 추출되었다. 피부 섹션 샘플들은 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 함량에 대해 분석되었다. 모든 샘플들은 분석을 진행하면서 ~ -20 ℃ (± 15 ℃)에서 저장되었다. (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 정량화는 직렬식 질량 분광법과 함께 액체 크로마토그래피 (PLC/MS)에 의해 분석되었다.
공여자들 사이의 복제물들은 평균내졌고 표준 편차가 각각의 핵심 매개변수에 대해 계산되었다. 이후에, 공여자 내에서 평균들이 수집되었고 공여자 집단간 평균이 이 평균의 표준 오차와 함께 계산되었다.
도 2는 0.58% (w/w) 투약 후 피부 아래의 수용체 용액에서 출현하는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 플럭스로서 경피 흡수율을 보여준다.
도 3은 회수된 질량으로서 생체 외 인간의 몸통 피부에 대한 0.58% (w/w) 투약량의 48시간 투약량 노출 후 각각의 피부층 내에서 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 분포를 보여준다.
이 데이터는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린이 18 및 36 시간 시점들 (도 2) 및 표피의 높은 농도 (도 3)에서 플럭스의 증가된 속도는 피부에서 약물 데포들이 긴 작용 기간과 일치하고 반복된 투약 후 연장된 기간과 일치함을 시사한다.
실시예 3
LL -37-유도된 피부 염증 마우스 모델
배경
장미증 피부는 정상 피부에 비해 증가된 레벨의 LL-37 카텔리시딘과 연관되어 있다. 마우스 내로 LL-37 피내 주사는 장미증 피부에서 보여진 것과 유사한 피부 염증을 유발한다 (야마자키 2007).
방법
(S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 겔 또는 그의 대응하는 비히클은 BALB/c 마우스들의 귀들의 등쪽 표면에 도포되었다. 도포한지 한 시간 후, 왼쪽 귀는 LL-37 펩티드에 의해 피내로 주사되었고, 오른쪽 귀는 인산염-완충된 생리 식염수 (PBS)로 주사되었다. 귀 두께 측정들은 LL-37로 주사 후 8 시간에 이르기까지 다양한 시점에서 디지털 캘리퍼스 (미투토요)에 의해 이루어졌다. 귀 부종은 염증의 지표이다.
도 4는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린에 의한 국소 처리 후 6시간 및 9시간에 LL-37-유도된 피부 염증의 통계학적으로 현저한 억제를 보여준다. 데이터는 그룹당 9-10 마우스들로부터 평균 값들이다.
이 데이터는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투여가 장미증의 치료와 관련된 항염증 효과를 갖는 것을 지시한다.
실시예 4
자외선 B-유도된 마우스 일광 화상 모델
배경
장미증은 자외선 (UV) 광선에 대한 노출에 의해 시동될 수 있다. UVB 조사에 대한 무모 마우스들의 노출은 적어도 48시간 동안 지속되는 홍반, 피하 혈관 팽창, 촉각 과민증 및 염증으로 특징되는 일광화상-형 반응을 초래한다.
방법
자신들의 왼쪽 측면이 덮이도록 자신들의 배를 깔고 누운 SKH1 무모 마우스들은 91초 동안 120 mJ/cm2의 강도로 UVB에 노출되었다. 조사한지 약 30분 후, (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 겔 또는 그의 대응하는 비히클은 귀들의 뒷면과 등쪽 표면에 국소적으로 도포되었다. UVB-조사 후 48시간에 이르기까지 다양한 시점들에서, 다음과 같은 평가들이 이루어졌다:
1. 이미지프로 프리미어 (미디어 인공 두뇌학) 소프트웨어를 사용한 디지털 사진들의 이미지 분석에 의한 노출된 귀 및 노출되지 않은 귀에서 혈관 영역. 이미지들은 각각의 귀의 기준 화소 값들에 기초하여 그레이-스케일, 확장 및 임계화로 변환된다. 임계화는 배경 (즉, 피부 조직)으로부터 목적하는 "대상" 특징들 (즉, 혈관 네트워크)를 차별화한다. 이어서 "대상" 화소들은 정량화되고 혈관 영역으로서 기록된다.
2. 크로마미터 (코니카 미놀타)를 사용한 노출된 등 및 노출되지 않은 등 상의 홍반.
3. 페인트 브러시 시험을 사용한 촉각 과민증 평가. 과민증은 35분에 걸쳐 5분마다 작은 페이트 브러시에 의해 마우스들의 옆구리의 가벼운 스트로킹에 의해 평가된다. 행동 반응은 다음과 같이 점수화된다: 0, 무응답; 1, 브러시로부터 멀리 이동하려는 시도에 의한 약한 찍찍거림; 2, 브러시를 물고 탈출하려는 강한 노력으로 브러시에 의해 유발되는 격렬한 찍찍거림. 8개의 시점들에서 점수들이 합산되고 결과적으로 각각의 마우스들에 대한 최대 과민증은 16일 수 있다. 노출된 (오른쪽) 측면 및 노출되지 않은 (왼쪽) 측면은 독립적으로 득점되었다.
도 5 는 UVB 노출 후 다시 30분의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투약이 적어도 48시간 동안 지속되는 거의 기준 레벨들로 홍반의 통계학적으로 현저한 감소 (크로마미터에 의해 측정됨)를 초래함을 보여준다. 데이터는 그룹당 6마리 마우스들로부터 값들의 평균이다.
도 6은 UVB 노출 후 다시 30분의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투약이 적어도 48시간 동안 지속되는 거의 기준 레벨들로 통계학적으로 현저한 피하 혈관 수축 (피하 혈관 영역의 감소로서 측정됨)을 초래함을 보여준다. 데이터는 그룹당 6마리 마우스들로부터 값들의 평균이다.
도 7은 UVB 노출 후 다시 30분의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투약이 UVB 조사 후 4 시간 동안 평가된 촉각 과민증의 통계학적으로 현저한 감소 (페인트 브러시에 의한 스트로킹에 대한 응답으로 득점)를 초래함을 보여준다. UV-노출된 측면 및 대조군 측면 모두에서 과민증의 감소가 있었다. 데이터는 그룹당 6마리 마우스들로부터 값들의 평균이다.
이 데이터는 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린의 국소 투여가 많은 피부 질환들 및 상태들의 징후들 및 증상들인 염증, 홍반 (발적) 및 과민증에 장기간-지속되는 유익한 효과를 가짐을 지시한다. 결과치들은 특히 일광화상, 장미증 및 건선의 치료와 관련된다.
Claims (15)
- 피부 상태들의 치료를 요하는 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 개별적인 거울상 이성질체들, 또는 그의 개별적인 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로 피부 상태들을 치료하는 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 치료된 상태가 장미증, 전격성 장미증, 일광화상, 건선, 갱년기-관련된 안면 홍조들, 안면 홍조들과 연관된 플러싱 및 발적, 안면 홍조들과 연관된 홍반, 고환절제술 아토피 피부염으로부터 초래되는 안면 홍조들, 벌레 물림에 의한 발적 및 가려움증의 치료, 광노화, 지루성 피부염, 여드름, 알레르기성 피부염, 얼굴의 모세혈관 확장증 (기존에 존재하는 작은 혈관들의 팽창들), 혈관 확장증, 딸기코종 여포성 팽창에 의한 코의 비대), 여드름-형 피부 발진들 (스며나오거나 껍질이 있을 수 있음), 작열감 또는 쏘이는 감각, 피부의 홍반, 피부의 혈관 팽창에 의한 피하 기능 항진, 라이엘 증후군, 스티븐스-존슨 증후군, 치질과 연관된 국부 가려움증 및 위화감, 치질들, 다형 홍반 마이너, 다형 홍반 메이저, 홍반 결절, 눈의 부기, 두드러기, 소양증, 자반병, 정맥류, 접촉성 피부염, 아토피 피부염, 화폐상 피부염, 일반화된 탈락 피부염, 정체 피부염, 만성 단순 태선, 입주위 피부염, 수염 가성모낭염, 고리 육아종, 광선 각화증, 기저 세포 상피암, 편평 세포 상피암, 및 습진으로부터 선택되는 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 상태가 장미증인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 상태가 건선인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 상태가 전격성 장미증인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 상태가 피부의 모세혈관 확장증인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 상태가 피부의 홍반인 방법.
- 청구항 1에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 국소 피부학적 투여에 적합한 제형, 현탁제들, 겔제들, 용액제들, 크림제들, 로션제들, 연고제들, 발포제들, 유제들, 미세유제들, 우유들, 혈청들, 에어로졸들, 분무제들, 분산제들, 미세캅셀제들, 소포들, 미세입자들, 습윤 직물들, 건조 직물들, 얼굴용 직물들 또는 직접 주사로 투여되는 방법,
- 포장 재료 및 상기 포장 재료에 함유된 제약학적 작용제를 포함하는 제조 물품으로서, 상기 제약학적 작용제는 피부 상태를 치료하기에 치료학적으로 효과적이고, 상기 포장 재료는 피부 상태를 치료하기 위해 사용될 수 있는 제약학적 작용제를 지시하는 라벨을 포함하고, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린 또는 그의 거울상 이성질체를 포함하는 제조 물품.
- 청구항 11에 있어서, 상기 제약학적 작용제는 치료학적으로 효과적인 양의 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 제조 물품.
- 눈의 장미증, 익상편 또는 결막 충혈로 고통받는 환자에서 상기 환자에게 치료학적으로 효과적인 양의 7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린, 또는 그의 개별적인 거울상 이성질체들, 또는 그의 개별적인 호변이성체들, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물로 치료하는 단계를 포함하는 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 (R)-(-)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 방법.
- 청구항 13에 있어서, 상기 약제학적 조성물이 (S)-(+)-7-(1H-이미다졸-4-일메틸)-5,6,7,8-테트라히드로-퀴놀린을 포함하는 방법.
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