KR20160005351A - 조직 외상의 치료를 위한 알파 아드레날린 작용제 - Google Patents

조직 외상의 치료를 위한 알파 아드레날린 작용제 Download PDF

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KR20160005351A
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oxymetazoline
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adrenergic agonist
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KR1020157034322A
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다니엘 더블유. 길
리디아 엘. 앤드류스-존스
에드워드 씨. 히시아
밍팅 티엔
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알러간, 인코포레이티드
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Abstract

본 발명은 대상체에서 조직 외상(예컨대 방사선(예컨대 태양 및 자외선 방사선)으로부터의 손상, 상처, 타박상, 화상, 수포, 찰과상, 절개, 절제, 및 궤양)의 치료 방법을 제공하며, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제(예컨대 옥시메타졸린 하이드로클로라이드)를 포함하는 조성물을 상기 외상에 의해 영향을 받은 상기 대상체의 조직 영역으로 국소로 투여하는 것을 포함한다. 본 발명은 또한, 상기 알파 아드레날린 작용제의 투여를 포함하는, 대상체에서 미적 또는 성형 수술 또는 미용술 절차와 연관된 통증 또는 불편의 완화 방법을 제공한다.

Description

조직 외상의 치료를 위한 알파 아드레날린 작용제{ALPHA ADRENERGIC AGONISTS FOR THE TREATMENT OF TISSUE TRAUMA}
본원은 그 전체가 본원에 참고로 편입된, 2013. 5. 6.에 출원된 미국 출원 시리즈 번호 61/819,927의 이익을 청구한다.
발명의 분야
본 발명은 알파 아드레날린 작용제(예컨대 옥시메타졸린 하이드로클로라이드)의 투여에 의한 조직 외상(예컨대 태양 또는 자외선 방사선으로부터의 손상, 상처, 및 화상)의 치료 방법에 대한 것이다.
알파-아드레날린 작용제는 주사비, 여드름, 급성 햇볕 화상 및 만성 햇볕 손상을 포함하는 상태에서 피부 적열상태의 치료 또는 예방에 유용한 것으로 인식되었다. 알파-아드레날린 작용제의 유효성은 피부 혈관의 수축을 일으키는 혈관 평활근에 대한 그것의 작용에 기인한다. 교감 신경계는 혈관 평활근 상의 α1- 및 α2-아드레날린 수용체 둘 다의 활성화를 통해 말초 혈관수축을 매개한다. 넉아웃 마우스 연구는 α2A- 또는 α2C-아드레날린 수용체가 공기 온도에 따라 꼬리 내 피부 혈관수축을 매개하며(Chotani , Flavahan 등 2000), α1-아드레날린 수용체도 말초 혈관수축에 중요한 역할을 수행함을(Duka , Gavras 등 2000) 실증하였다. 교감 활성이 감소된 인간 대상체에서, 혼합된 α2/α1 작용제 클로니딘 또는 α2-선택적 작용제 덱스메데토미딘은 손가락 혈류를 감소시켰다(Talke, Lobo 등 2001; Talke , Lobo 등 2003).
참고문헌:
Chotani, M. A., S. Flavahan, 등(2000). "Silent alpha(2C)-adrenergic receptors enable cold-induced vasoconstriction in cutaneous arteries." Am J Physiol Heart Circ Physiol 278(4):H1075-1083.
Duka, I., I. Gavras, 등(2000). "Role of the postsynaptic alpha(2)-adrenergic receptor subtypes in catecholamine-induced vasoconstriction." Gen Pharmacol 34(2):101-106.
Talke, P., E. Lobo, 등(2003). "Systemically administered alpha2-agonist-induced peripheral vasoconstriction in humans." Anesthesiology 99(1):65-70.
Talke, P. O., E. P. Lobo, 등(2001). "Clonidine-induced vasoconstriction in awake volunteers." Anesth Analg 93(2):271-276, 271st contents page.
발명의 요약
본 발명은 대상체에서 조직 외상의 치료 방법을 제공하며, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 조성물을 상기 외상의 영향을 받은 상기 대상체의 조직 영역으로 국소로 투여하는 것을 포함한다.
또 하나의 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 미적 또는 성형 수술 또는 미용술 절차와 연관된 통증 또는 불편의 치료/완화 방법을 제공하며, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함한다.
도면의 간단한 설명
도 1은 전체 치유에 대해 각각의 스코어를 수여받은 각 그룹의 백분율을 나타낸다. 대상체에 외상 후 20분, 4시간 또는 8시간에 비히클 또는 비히클 중 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 처리하였다.
도 2는 표피 분리에 대해 각각의 스코어를 수여받은 그룹의 백분율을 나타낸다. 대상체에 외상 후 20분, 4시간 또는 8시간에 비히클 또는 비히클 중 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 처리하였다.
도 3은 표피 과다형성에 대해 각각의 스코어를 수여받은 각 그룹의 백분율을 나타낸다. 대상체에 외상 후 20분, 4시간 또는 8시간에 비히클 또는 비히클 중 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 처리하였다.
도 4는 비히클-처리된(좌측) 및 8hr 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드-처리된(우측) 마우스로부터의 조직학적 섹션을 나타낸다; 피부는 부상 후 48시간에 수집하였다. ↓= 괴저성 표피, *는 진피가 노출된 표피 분리를 나타내며, ↑= 결함을 커버하기 위한 괴저성 표피 아래의 표피 증식, ↑↑= 적응성 표피 과다형성.
발명의 상세한 설명
UVB-유도된 햇볕 화상 모델에서 알파-아드레날린 작용제 옥시메타졸린 하이드로클로라이드에 의한 홍반 감소를 연구하면서, 홍반 감소에 부가하여 놀라운 유용성이 관측되었다. 놀랍게도 옥시메타졸린 하이드로클로라이드가 조직 부상 후 피부 치유도 촉진함이 발견되었다. 무모증 마우스의 UVB 조사로의 노출은 2-4hr 내에 피크를 나타내는 홍반, 피부 혈관 팽창, 촉각의 과민증 및 염증을 특징으로 하는 급성 햇볕 화상-유사 반응을 야기한다. 화상은 48hr에 진피로부터의 표피 분리를 포함하는 표피 괴사 및 반응성 변화, 예컨대 적응성 표피 과다형성을 특징으로 하는 후속 조직 손상을 일으키기 충분히 중증이다.
따라서, 본 발명은 대상체에서 조직 외상의 치료 방법을 제공하며, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 조성물을 상기 외상의 영향을 받은 상기 대상체의 조직 영역으로 국소 투여하는 것을 포함한다.
본 발명의 일 구현예에서, 조직 외상은 방사선으로부터의 손상(예컨대 태양 및 자외선 방사선), 상처, 타박상, 화상, 수포, 찰과상, 절개, 절제, 침식, 및 궤양으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 하나의 구현예에서, 조직 외상은 자외선 방사선으로부터의 손상이며, 여기서 상기 자외선 방사선은 자외선 B(UVB) 방사선이다.
또 하나의 구현예에서, 조직 외상은 화상이며, 이는 화학적, 열 또는 태양 방사선에 의해 야기된다.
또 하나의 구현예에서, 조직 외상은 표피 괴사, 진피로부터의 표피 분리 및 적응성 치유 반응, 예컨대 표피 증식 및 과다형성으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 상태를 특징으로 하는 후속 조직 손상을 야기하기 충분히 중증인 화상이다.
또 하나의 구현예에서, 조직 외상은 궤양, 예컨대 당뇨병성 또는 압력 궤양이다.
또 하나의 구현예에서, 조직 외상의 치료는 (a) 중증도 감소, (b) 발생 예방, 또는 (c) 개방 상처, 수포, 찰과상, 침식 또는 궤양의 보다 신속한 재상피화 및 마감을 야기한다.
또 하나의 구현예에서, 조직 외상의 치료는 조직 외상의 치유 증대를 야기한다.
또 하나의 구현예에서, 조직 외상의 치료는 잔주름 흉터, 비대성 흉터 및 켈로이드의 예방 또는 최소화된 형성을 야기한다.
또 하나의 구현예에서, 조직 영역은 각막 상피, 피부, 및 점막(예컨대 입, 위장관의 점막, 및 직장 및 질 점막)으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
상기 나타낸 바와 같이, 또 하나의 측면에서, 본 발명은 이를 필요로 하는 환자에서 미적 또는 성형 수술 또는 미용술 절차와 연관된 통증 또는 불편의 완화 방법을 제공하며, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 약제학적 조성물로 상기 환자를 치료하는 것을 포함한다. 이러한 절차에는 진피 충전제 주사, 신경독소 주사, 보툴리늄 독소 주사, 레이저 시술, 유방 확대, 유방 리프트, 유방 축소, 얼굴 리프트, 복벽성형수술이 포함된다.
또 하나의 구현예에서, 알파 아드레날린 작용제는 마취제와 조합 투여될 수 있다.
본 발명의 α-아드레날린 수용체 작용제에는 숙련가에게 공지된 임의의 α-아드레날린 수용체 작용제가 포함된다. 일부 측면에서, α-아드레날린 수용체 작용제는 α1-아드레날린 수용체에 대해 선택적인 α-아드레날린 수용체 작용제, α2-아드레날린 수용체에 대해 선택적인 α-아드레날린 수용체 작용제, 또는 α1 또는 α2-아드레날린 수용체에 대해 선택적이지 않은 α-아드레날린 수용체 작용제일 수 있다. 본원에서 사용되는 선택적 α1-아드레날린 수용체 작용제는 α1-아드레날린 수용체에 대한 EC50이 α2-아드레날린 수용체에 대한 EC50 미만인 작용제인 반면, 선택적 α2-아드레날린 수용체 작용제는 α2-아드레날린 수용체에 대한 EC50이 α1-아드레날린 수용체에 대한 EC50 미만인 작용제이고, 여기서 작용제에 대한 EC50은 해당 작용제에 대한 수용체의 최대 가능한 반응의 50%를 생성하는 작용제의 몰 농도로 정의된다.
본 조성물 및 방법에서 사용될 수 있는 α-아드레날린 수용체 작용제의 일부 비-제한적인 예는 하기를 포함한다: 아프라클로니딘, 브리모니딘, 클로니딘, 덱스메데토미딘, 도파민, I-도부타민, 에페드린, 에피네프린, 에피닌(N-메틸-도파민), 에틸노르에피네프린, 구아나벤즈, 구안파신, 레바테레놀, 로펙시딘, 메펜테르민, 메타라미놀, 메톡사민, α-메틸도파, α-메틸노르에피네프린, 메틸페니데이트, 미바제롤, 미토드린, 목소니딘, 나파졸린, 노르에피네프린, 노르페닐에프린, 옥시메타졸린, 페몰린프로필헥세드린, 페닐에프린, 페닐프로판올아민, 프로필헥세드린, 테트라하이드로졸린, 티자니딘, 크실로메타졸린, (8-브로모-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (8-브로모-퀴녹살린-5-일)-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (5-브로모-3-메틸-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (5-브로모-2-메톡시-퀴녹살린-6-일)-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-아민, (4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-(8-메틸-퀴녹살린-6-일)-아민, 및 (4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-퀴녹살린-5-일-아민.
본 교시의 조성물에는 하나 이상의 α-아드레날린 수용체 작용제, 이들의 전구약물, 이들의 약제학적으로 허용가능한 염, 이들의 수화물, 이들의 용매화물 및 이들의 조합, 예컨대 본원에 참고로 편입된 미국 특허 번호 7,439,241에 기재된 것들이 포함된다.
본 발명의 알파 작용제는 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 알파 작용제에 대한 참조는 다르게 지적되지 않으면 이들의 염에 대한 참조를 포함하는 것으로 이해된다. 용어 "염(들)"은 본원에서 이용된 바와 같이 무기 및/또는 유기산과 형성된 산성 염 뿐만 아니라 무기 및/또는 유기 염기와 형성된 염기성 염도 나타낸다. 또한, 알파 작용제가 염기성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 피리딘 또는 이미다졸, 및 산성 모이어티, 예컨대 비제한적으로 카복실산을 모두 함유하는 경우, 쯔비터이온("분자내 염")이 형성될 수 있고 본원에서 사용되는 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 약제학적으로 허용가능한(즉, 비독성의, 생리적으로 허용가능한) 염이 바람직하지만, 다른 염도 유용하다. 알파 작용제의 염은, 예를 들면 이러한 작용제를 일정 량, 예컨대 동등량의 산 또는 염기와 매질, 예컨대 염이 침전하는 것 중에 또는 수성 매질 중에 반응시킨 다음 동결건조하여 형성될 수 있다.
예시적인 산 부가 염에는 아세테이트, 아스코르베이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 바이설페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포르설포네이트, 푸마레이트, 하이드로클로라이드, 하이드로브로마이드, 하이드로아이오다이드, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 나프탈렌설포네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 포스페이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 석시네이트, 설페이트, 타르타레이트, 티오시아네이트, 톨루엔설포네이트(토실레이트로도 공지됨) 등이 포함된다. 추가로, 일반적으로 기본 약제학적 화합물로부터 약제학적으로 유용한 염의 형성에 적합한 것으로 간주되는 산은, 예를 들면 [P. Stahl et al, Camille G.(eds.) Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.(2002) Zurich: Wiley-VCH; S. Berge et al, Journal of Pharmaceutical Sciences(1977) 66(1) 1-19; P. Gould, International J. of Pharmaceutics(1986) 33 201-217; Anderson et al, The Practice of Medicinal Chemistry(1996), Academic Press, New York; 및 The Orange Book(Food & Drug Administration, Washington, D.C.의 웹사이트 상)]에 논의된다. 이들의 개시내용이 본원에 이에 대한 참고로 편입된다.
예시적인 염기성 염에는 암모늄 염, 알칼리 금속 염, 예컨대 나트륨, 리튬, 및 칼륨 염, 알칼리토 금속 염, 예컨대 칼슘 및 마그네슘 염, 유기 염기(예를 들면, 유기 아민), 예컨대 디사이클로헥실아민, t-부틸 아민과의 염, 및 아미노산, 예컨대 아르기닌, 라이신과의 염 등이 포함된다. 염기성 질소-함유기는 저급 알킬 할라이드(예를 들면 메틸, 에틸, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 디알킬 설페이트(예를 들면 디메틸, 디에틸, 및 디부틸 설페이트), 장쇄 할라이드(예를 들면 데실, 라우릴, 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 아이오다이드), 아랄킬 할라이드(예를 들면 벤질 및 펜에틸 브로마이드) 등과 같은 제제로 사원화될 수 있다.
모든 그와 같은 산 염 및 염기 염은 본 발명의 범위 내의 약제학적으로 허용가능한 염인 것으로 의도되며 모든 산 및 염기 염은 본 발명의 목적을 위해 상응하는 화합물의 유리 형태와 대등한 것으로 간주된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 알파 아드레날린 작용제는 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 브리모니딘, 클로니딘, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글라이미도드린, 및 미도드린; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 하나의 구현예에서, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 브리모니딘, 클로니딘, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 및 메타라미놀의 약제학적으로 허용가능한 염은 각각 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 나파졸린 하이드로클로라이드, 브리모니딘 타르트레이트, 클로니딘 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 메톡사민 하이드로클로라이드, 메펜테르민 설페이트, 및 메타라미놀 바이타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 알파 아드레날린 작용제는 이미다졸린 구조를 갖는 화합물을 포함한다.
또 하나의 구현예에서, 이미다졸린 구조를 갖는 화합물은 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드라잘린, 나파졸린, 브리모니딘, 및 클로니딘; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
특히 바람직한 구현예에서, 본 발명의 알파 아드레날린 작용제는 하기 구조를 갖는 옥시메타졸린 하이드로클로라이드이다:
Figure pct00001
.
본 발명의 알파 아드레노셉터 작용제는 조성물의 총 중량에 기반하여 약 0.01중량% 내지 최대 약 30중량%, 일 구현예에서 약 0.001중량% 내지 최대 약 3중량%, 일 구현예에서 약 0.01중량% 내지 최대 약 30중량%, 및 일 구현예에서 약 0.1중량% 내지 최대 약 10중량%의 양으로 사용될 수 있다. 하나의 알파 작용제 또는 조합 또는 2 이상의 작용제의 조합이 사용될 수 있다. 알파 작용제는 단독 활성제로 사용될 수도 있고, 또는 조성물이 아래에서 제시된 바와 같이 상이한 기능을 갖는 추가 활성제를 포함할 수도 있다.
본 발명의 조성물은 약제학적으로/피부학적으로 허용가능한 캐리어 또는 비히클을 추가로 포함할 수 있다. 본원에서 사용되는 용어 "약리적으로/피부학적으로 허용가능한 캐리어"는 캐리어가 조직 영역으로의 국소 적용에 적합하며, 우수한 미적 특성을 갖고, 본 발명의 활성제 및 임의의 다른 성분과 양립가능하고, 뜻밖의 임의 안전성 또는 독성 우려를 야기하지 않을 것임을 의미한다. 캐리어는 다양한 형태일 수 있다. 예를 들면, 비제한적으로, 수중유, 유중수, 수중유중수, 및 실리콘중수중유 에멀젼을 포함하는 에멀젼 캐리어가 본원에서 유용하다. 숙련가가 이해할 바와 같이, 주어진 성분은 조성물 중 성분의 수 용해도/분산성에 따라 물 또는 오일/실리콘 상 내에 주로 분포할 것이다. 캐리어의 안전하고 효과적인 양은 약 50% 내지 약 99.999%이며, 일 구현예에서 약 70% 내지 약 99.99%이다.
본 발명의 캐리어 또는 비히클은 선택된 활성 성분의 농도에 극적 효과를 가질 것이다. 바람직한 구현예는 전신 부작용을 야기하지 않고 임상 효능을 달성하기 효과적인 양의 활성 성분을 채용한다.
본 발명에 따른 조성물은 이들의 용액, 겔, 로션 크림, 연고, 포옴, 무스, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 밀크, 혈청, 에어로졸, 스프레이, 분산물, 마이크로캡슐, 소포 및 극미립자를 포함하는 당분야 시술자에게 공지되고 국소 투여 경로를 위해 보통 이용되는 모든 약제학적 형태를 포함할 수 있다. 대상체 조성물은 또한 비누 또는 클렌징 바를 구성하는 고형 제제로서 제형화될 수 있다. 이들 조성물은 종래의 기술에 따라 제형화된다.
또 하나의 구현예에서, 영향을 받은 조직 영역은 피부이며, 국소 투여에는 조성물을 조직 영역 상에 문지르거나, 조성물을 진피 패치를 통해 조직 영역으로 적용하거나, 또는 조성물을 마이크로-주사기를 통해 표피 내로 주사하는 것이 관여된다.
조성물은, 원한다면 다양한 공지된 기재, 예컨대 부형제, 결합제, 윤활제, 및 붕해제를 함유할 수 있다. 또한 원한다면, 본 발명의 효과가 손상되지 않는 한, 오일성 물질, 예컨대 다양한 지방, 오일, 왁스, 탄화수소, 지방산, 고급 알코올, 에스테르 오일, 금속 비누, 동물 또는 식물성 추출물, 친수성 또는 친유성 겔화제, 친수성 또는 친유성 활성제, 약제학적으로 효과적인 성분, 예컨대 비타민, 호르몬, 아미노산, 계면활성제, 착색제, 염료, 안료, 방향제, 냄새 흡수제, 방부제, 보존제, 살균제, 휴멕턴트, 증점제, 용매, 충전제, 항산화제, 격리제, 햇볕차단제, 또는 임의의 다른 공지된 성분 및 첨가제를 함유할 수 있다.
적합한 오일의 예에는, 다른 것들 중에서 미네랄 오일, 식물 오일, 예컨대 땅콩 오일, 참께 오일, 대두 오일, 잇꽃 오일, 해바라기 오일, 동물 오일, 예컨대 라놀린 또는 퍼하이드로스쿠알렌, 합성 오일, 예컨대 퓨어셀린 오일, 실리콘 오일, 예컨대 사이클로메티콘이 포함된다. 지방 알코올, 지방산, 예컨대 스테아르산 및 왁스, 예컨대 파라핀 왁스, 카르나우바 왁스 또는 밀랍도 지방으로 사용될 수 있다. 조성물은 또한 다른 것들 중에서 유화제, 예컨대 글리세릴 스테아레이트, 용매, 예컨대 에탄올, 이소프로판올, 및 프로필렌 글리콜을 포함하는 저급 알코올, 카복시비닐 중합체 또는 아크릴 공중합체를 포함하는 친수성 겔화제, 폴리아크릴아미드, 다당류, 친유성 겔화제 또는 지방산 금속 염, 친수성 작용제, 예컨대 아미노산, 당, 전분 또는 우레아, 친유성 활성제, 예컨대 레티놀 또는 토코페롤을 함유할 수 있다.
본 발명의 다른 구현예는 하나 이상의 아드레노셉터 작용제를 특히 수많은 다른 피부 질환, 상태 및 고통을 갖는 조직 외상의 치료를 위해 의도하는 다른 활성제와 조합한다. 이들 제제들의 예는 하기를 포함한다:
1. 항균제(항생제), 예컨대 하기 클래스의 것들: 세팔로스포린, 플루오로퀴놀린, 아미노글리코사이드, 설파, 매크롤라이드, 및 테트라사이클린. 항생제의 구체적인 예는 다음과 같다: 세팔렉신, 세파드린, 세파클로르, 세푸록심, 세포드록실, 세프포독심, 세픽심, 오르비플록사신, 엔로플록사신, 시프로플록사신, 디플록사신, 마르보플록사신, 다노플록사신, 아미카신, 카나마이신, 겐타마이신, 네오마이신, 폴리믹신, 바시트라신, 트리메토프림 설파, 설파디메톡신, 아지트로마이신, 에리트로마이신, 클라리트로마이신, 클린다마이신, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 클로르테트라사이클린, 독시사이클린, 플로르페니콜 및 스펙티노마이신. 각각의 상기-열거된 항생제의 약제학적 활성 유도체가 또한 이용될 수 있다.
2. 항마이코박테리아제, 예컨대 다프손.
3. 항기생충제, 예컨대 메트로니다졸, 페르메트린, 크로타미톤, 파이레트로이드, 아미트라즈, 로테논 및 이베르멕틴.
4. 항진균제, 예컨대 이미다졸 패밀리의 화합물, 예컨대 미코나졸, 클로트리마졸, 에코나졸, 케토코나졸, 또는 그것의 염, 폴리엔 화합물, 예컨대 암포테리신 B, 알릴아민 패밀리의 화합물, 예컨대 테르비나핀.
5. 스테로이드 항-염증제, 예컨대 하이드로코르티손 트리암시놀론, 플루오시노나이드, 베타메타손 발레레이트 또는 클로베타솔 프로피오네이트, 또는 비-스테로이드 항-염증제, 예컨대 이부프로펜 및 그것의 염, 나프록센 및 그것의 염, 또는 아세트아미노펜.
6. 마취제, 예컨대 리도카인, 프릴로카인, 테트라카인, 및 그것의 유도체.
7. 항소양제, 예컨대 테날딘, 트리메프라진, 또는 프라목신.
8. 항바이러스제, 예컨대 아사이클로비르.
9. 각질용해제, 예컨대 알파- 및 베타-하이드록시산, 예컨대 글라이콜산 또는 살리실산, 또는 우레아.
10. 항-자유 라디칼 제제(항산화제), 예컨대 비타민 E(알파 토코페롤) 및 그것의 유도체, 비타민 C(아스코르브산), 비타민 A(레티놀) 및 그것의 유도체, 및 수퍼옥사이드 디스무타제.
11. 항지루제, 예컨대 아연 피리티온 및 셀레늄 설파이드.
12. 항히스타민제, 예컨대 사이프로헵타딘 또는 하이드록시진.
또 하나의 구현예에서, 본 발명의 조성물은 물, 용매, 보존제, 계면활성제, 겔화제, 및 pH 밸런스 조정제로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 성분을 추가로 포함한다.
일부 구현예에서 조성물은 항미생물 보존제를 함유할 수 있다. 몇몇 구현예에서, 항미생물 보존제는 비제한적으로, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 벤질 알코올, 에틸헥실글리세린, 칼륨 소르베이트, 페녹시에탄올, EDTA, 자몽 씨 추출물, 티트리 오일, 나트륨 벤조에이트, 데하이드로아세트산, 및 이들의 조합을 포함한다. 일부 구현예에서, 항진균 보존제는 단독으로 또는 항균 보존제와 조합으로 사용된다.
2-상 또는 단일상 겔 시스템에서 사용된 것들을 포함하는 당분야에 공지된 적합한 겔화제가 본 발명에서 사용될 수 있다. 적합한 겔화제의 일부 예는 본원에 참고로 편입된 [REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518(Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995)]에 개시된다. 본 발명의 구현예에서 사용된 겔화제는 비제한적으로 미용 및 제약 산업에서 사용된 하나 이상의 친수성 및 하이드로알코올성 겔화제를 포함한다. 적합한 하이드로알코올성 겔화제는 "CARBOPOL®"(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN®"(Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®"(Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL®"(Aqualon, Wilmington, Del.), 또는 "STABILEZE®"(ISP Technologies, Wayne, N.J.)를 포함한다.
분석/방법
제논 아크 램프(Newport Corp, USA)를 UVB 공급원으로 사용하였다. 배쪽으로 눕고 좌측이 커버된 SKH1 무모증 마우스를 120 mJ/cm2 UVB 방사선에 노출시켰다. 등 피부 영역에 UVB 노출 후 20분, 4hr 또는 8hr에 옥시메타졸린 하이드로클로라이드 0.5% 겔을 국소 처리하였다. 추가 그룹에는 UVB 노출 후 20분에 비히클을 국소 적용하였다. 노출된 및 노출되지 않은 등의 홍반을 UVB 노출 후 2 및 4hr에 크로마미터(Konica Minolta)를 이용해서 측정하였다. 피부 샘플을 UVB 노출 후 48hr에 수집하고 조직학적으로 시험하여 부상 정도를 평가하였다.
결과
UVB 노출은 UVB 노출 후 2hr에 피크를 이루며 홍반을 28% 증가시켰다. 등 피부에 대한 UVB 노출 후 20분에 0.5%　옥시메타졸린의 적용은 2hr 시점에 홍반을 거의 완전히 억제했지만(p<0.001) UVB 노출 후 4hr에는 홍반이 억제되지 않았다.
48hr에서의 조직학적 시험은 등 피부에 대한 UVB 노출 후 20분에 0.5%　옥시메타졸린의 적용이 동시 비히클 대조군에 비해 치유 결과를 약간 개선하였으나, 치유는 과거 비히클 대조군의 범위 내에 있었다; 따라서 20분의 적용을 이용한 상기 약간의 개선의 유의성이 공지되지 않았다.
등 피부에 대한 UVB 노출 후 4 또는 8시간에 0.5%　옥시메타졸린의 적용은 동시 비히클 대조군 및 과거 비히클 대조군 모두에 비해 치유 결과를 개선하였다. 개선된 치유는 적응성 표피 과다형성 및 표피 괴사 감소로의 변화, 그리고 더 적은 기저 진피로부터의 표피 분리로 구성되었다.
전체 표피 치유는 비히클 처리된 마우스의 0%에 비해, UVB 노출 후 20분에 0.5% 옥시메타졸린으로 처리된 마우스의 33%, 4시간에 처리된 마우스의 50%, 및 8시간에 처리된 마우스의 67%에서 보통 내지 우수하였다. 따라서 상기 연구는 UVB 노출 후 4-8시간에 0.5% 옥시메타졸린의 국소 처리가 UVB 노출된 표피의 치유를 개선함을 나타낸다. 옥시메타졸린이 UVB 노출 후 최초 2hr 내에는 치유가 아닌 홍반에 매우 강한 효과를 가지므로, 데이터는 또한 옥시메타졸린에 의해 자극된 치유 증대가 홍반을 감소시키는 그 혈관수축 작용과 구별됨을 나타낸다.
실시예
본 발명 및 이것의 이점을 추가로 예시하기 위해, 하기 구체적인 실시예가 주어지며, 이것은 예증적이고 결코 제한적이 아님이 이해된다.
실시예 1
하기 제형의 옥시메타졸린이 사용되었다:
Figure pct00002
제형 평가 목적으로 사용된 비히클은 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 제외하고 상기 표의 상기 성분 전체(각각 동일한 상대량, 정제수로 100%로 제조)를 포함한다.
실시예 2
도 1은 전체 치유에 대해 각각의 스코어를 수여받은 각 그룹의 백분율을 나타낸다. 대상체에 외상 후 20분, 4시간 또는 8시간에 비히클 또는 비히클 중 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 처리하였다.
피부의 많은 기능 중 하나는 기저 연조직에 대한 보호 배리어를 제공하는 것이다. 피부가 손상되고 더 이상 이 기능을 제공하지 못하는 경우, 이것은 많은 해로운 후유증, 예컨대 탈수, 및 감염 도입을 일으킬 수 있다. 따라서 피부가 손상된 경우, 많은 상호작용하는 생리적 과정을 통해 빠르게 적응하고 자체 치유되어야 한다. 본 연구에서는 부상 후 48시간에 주어진 전체 치유 스코어가 UVB 부상에 대한 상기 생리적 반응의 전체 유효성의 척도였다. UVB 노출 후 4 또는 8시간에 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 적용은 많은 개인에 있어서 부상 후 48시간에 보여진 바와 같이 더 긍정적인 결과를 일으켰다; UVB 노출 후 20분에 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 적용은 소수 개인에 있어서 48시간에서의 결과를 잠재적으로 개선하였다. 그룹 크기: 비히클 그룹에 대해 n=5, 및 모든 0.5% 옥시메타졸린 그룹에 대해 n=6.
실시예 3
도 2는 표피 분리에 대해 각각의 스코어를 수여받은 각 그룹의 백분율을 나타낸다. 대상체에 외상 후 20분, 4시간 또는 8시간에 비히클 또는 비히클 중 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 처리하였다.
표피는 환경과 접촉하는 피부의 최외층이며 피부의 전체 건강 및 배리어 기능에 대해 결정적이다. 표피가 괴저성이 되면, 기저 진피로부터 분리되기 시작할 수 있고, 이에 따라 그 기능이 소실되었다. 부상에 대해 적절한 생리적 반응은 먼저 표피 괴사를 예방하고/하거나 일어날 수 있는 임의 결함을 커버하기 위해 신속한 표피 증식을 촉진해야 한다. 부상 후 48시간에 주어진 표피 분리 스코어는 피부가 표피 손실을 예방하고/하거나 표피 증식을 통해 소실된 표피를 대체하지 못한 결과 얼마나 많은 진피가 노출되었는지를 나타내었다. UVB 노출 후 20분, 4시간, 또는 8시간에 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 적용은 대부분의 개인에 있어서 UVB 노출 후 48시간에 보여진 표피 분리의 발생 및/또는 중증도를 감소시켰다. 그룹 크기: 비히클 그룹에 대해 n=5, 및 모든 0.5% 옥시메타졸린 그룹에 대해 n=6.
실시예 4
도 3은 표피 과다형성에 대해 각각의 스코어를 수여받은 각 그룹의 백분율을 나타낸다. 대상체에 외상 후 20분, 4시간 또는 8시간에 비히클 또는 비히클 중 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드를 처리하였다.
잠재적으로 표피 손실을 일으키기 충분히 중증인 피부에 대한 부상 후, 치유 표피가 증식하기 시작하고 먼저 임의 결함을 커버하기 위해 얇은 약화된 층으로 퍼져나간 뒤 치유가 진행됨에 따라 과다형성된다. 따라서 이 경우에, 부상 후 48시간에 표피 과다형성의 존재는 적응성 치유 반응의 보다 진전되고 효과적인 진행을 나타내었다. 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드의 적용은, 특히 부상 후 8시간에 적용되는 경우, 더 많은 개인에서 부상 후 48시간에 진전된 치유가 진행되었다. 그룹 크기: 비히클 그룹에 대해 n=5, 및 모든 0.5% 옥시메타졸린 그룹에 대해 n=6.
실시예 5
도 4는 비히클-처리된(좌측) 및 8hr 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드-처리된(우측) 마우스로부터의 조직학적 섹션을 나타낸다; 피부는 부상 후 48시간에 수집하였다. ↓= 괴저성 표피, *는 진피가 노출된 표피 분리를 나타내며, ↑= 결함을 커버하기 위한 괴저성 표피 아래의 표피 증식, ↑↑= 적응성 표피 과다형성. 비히클만으로 처리된 피부에서, 이러한 정도의 UVB 노출은 피부가 적절히 반응하기에는 너무 큰 부상으로, 모든 대상체에서 부상 후 48시간에 표피 부전을 야기하였으며, 표피 괴사(↓) 및 분리(*)로 인해 기저 진피가 노출되었다. 그에 반해서, 부상 후 8시간에 0.5% 옥시메타졸린 하이드로클로라이드로 처리된 피부는 부상 후 48시간에 더 큰 정도의 긍정적인 적응 반응을 나타내었으며, 임의 결함을 커버하는 더 많은 표피 증식(↑)과 더욱 잘 진행된 적응성 과다형성(↑↑)을 포함하였다.
명세서에서 개시된 각각의 모든 참고문헌은 특허가 아니건(예를 들면, 과학, 논문 참고문헌) 또는 특허이건(예를 들면, 허여된 특허 또는 공개된 특허 출원) 무관하게 모든 목적을 위해 참고로 그 전체가 본원에 편입된다.
이전의 설명은 본 발명의 실시를 위해 이용될 수 있는 구체적 방법 및 조성물을 자세히 나타내며, 고려된 최적 양태를 나타낸다. 이것은 전체 범위를 여기에 제한하는 것으로 해석되어서는 안 된다; 오히려 본 발명의 범위는 부가된 청구범위의 법적 해석에 의해서만 결정되어야 한다.

Claims (28)

  1. 대상체에서 조직 외상의 치료 방법에 있어서, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 조성물을 상기 외상의 영향을 받은 상기 대상체의 조직 영역으로 국소 투여하는 것을 포함하는 방법.
  2. 청구항 1에 있어서, 상기 조직 외상은 방사선으로부터의 손상, 상처, 타박상, 화상, 수포, 찰과상, 절개, 절제, 침식 및 궤양으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 방사선은 태양 또는 자외선 방사선인 방법.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 화상은 화학, 열, 또는 태양 방사선에 의해 유도되는 방법.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 화상은 표피 괴사, 진피로부터의 표피 분리 및 적응성 치유 반응으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 적어도 하나의 상태를 특징으로 하는 후속 조직 손상을 일으키기 충분히 중증인 방법.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 궤양은 당뇨병성 또는 압력 궤양인 방법.
  7. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 (a) 중증도 감소, (b) 발생 예방, 또는 (c) 개방 상처, 수포, 찰과상, 침식 또는 궤양의 보다 신속한 재상피화 및 마감을 야기하는 방법.
  8. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 잔주름 흉터, 비대성 흉터 및 켈로이드의 예방 또는 최소화된 형성을 야기하는 방법.
  9. 청구항 1에 있어서, 상기 치료는 조직 외상의 치유 증대를 야기하는 방법.
  10. 청구항 1에 있어서, 상기 조직 영역은 각막 상피, 피부, 및 점막으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  11. 청구항 1에 있어서, 상기 알파 아드레날린 작용제는 이미다졸린 구조를 갖는 화합물을 포함하는 방법.
  12. 청구항 11에 있어서, 이미다졸린 구조를 갖는 상기 화합물은 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드라잘린, 나파졸린, 브리모니딘, 및 클로니딘; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  13. 청구항 12에 있어서, 상기 화합물은 옥시메타졸린 하이드로클로라이드인 방법.
  14. 청구항 1에 있어서, 상기 알파 아드레날린 작용제는 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 브리모니딘, 클로니딘, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글라이미도드린, 및 미도드린; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  15. 청구항 14에 있어서, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 브리모니딘, 클로니딘, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 및 메타라미놀의 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 각각 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 나파졸린 하이드로클로라이드, 브리모니딘 타르트레이트, 클로니딘 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 메톡사민 하이드로클로라이드, 메펜테르민 설페이트, 및 메타라미놀 바이타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  16. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 이들의 용액, 겔, 로션, 크림, 연고, 포옴, 에멀젼, 마이크로에멀젼, 밀크, 혈청, 에어로졸, 스프레이, 분산물, 마이크로캡슐, 소포 및 극미립자로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  17. 청구항 1에 있어서, 상기 조직 영역은 피부이고, 상기 국소 투여에는 조성물을 조직 영역 상에 문지르거나, 조성물을 진피 패치를 통해 조직 영역으로 적용하거나, 또는 조성물을 마이크로-주사기를 통해 표피 내로 주사하는 것이 관여되는 방법.
  18. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 약 0.01% 내지 약 30%의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 방법.
  19. 청구항 1에 있어서, 상기 조성물은 약 50% 내지 약 99.999%의 약제학적으로 허용가능한 캐리어를 추가로 포함하는 방법.
  20. 청구항 1에 있어서, 상기 알파 아드레날린 작용제는 조성물 내의 단독 활성제인 방법.
  21. 그것을 필요로 하는 환자에서 미적 또는 성형 수술 또는 미용술 절차와 연관된 불편의 치료 방법에 있어서, 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 약제학적 조성물을 상기 환자에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  22. 청구항 21에 있어서, 상기 절차는 진피 충전제 주사, 신경독소 주사, 보툴리늄 독소 주사, 레이저 시술, 유방 확대, 유방 리프트, 유방 축소, 얼굴 리프트 및 복벽성형수술로부터 선택되는 방법.
  23. 청구항 22에 있어서, 상기 약제학적 조성물은 마취제와 조합된 치료적으로 효과적인 양의 적어도 하나의 알파 아드레날린 작용제를 포함하는 방법.
  24. 청구항 21에 있어서, 상기 알파 아드레날린 작용제는 이미다졸린 구조를 갖는 화합물을 포함하는 방법.
  25. 청구항 24에 있어서, 이미다졸린 구조를 갖는 상기 화합물은 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드라잘린, 나파졸린, 브리모니딘, 및 클로니딘; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  26. 청구항 25에 있어서, 상기 화합물은 옥시메타졸린 하이드로클로라이드인 방법.
  27. 청구항 21에 있어서, 상기 알파 아드레날린 작용제는 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 브리모니딘, 클로니딘, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 메타라미놀, 데스글라이미도드린, 및 미도드린; 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
  28. 청구항 27에 있어서, 옥시메타졸린, 크실로메타졸린, 테트라하이드로졸린, 나파졸린, 브리모니딘, 클로니딘, 페닐에프린, 메톡사민, 메펜테르민, 및 메타라미놀의 상기 약제학적으로 허용가능한 염은 각각 옥시메타졸린 하이드로클로라이드, 크실로메타졸린 하이드로클로라이드, 테트라하이드로졸린 하이드로클로라이드, 나파졸린 하이드로클로라이드, 브리모니딘 타르트레이트, 클로니딘 하이드로클로라이드, 페닐에프린 하이드로클로라이드, 메톡사민 하이드로클로라이드, 메펜테르민 설페이트, 및 메타라미놀 바이타르트레이트로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 방법.
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