KR20140091544A - 모세혈관종 치료방법 - Google Patents

모세혈관종 치료방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 인체 피부의 모세혈관종 부분에 하나 이상의 알파-2 아드레날린 수용체 작용약(alpha-2 adrenergic receptor agonists)의 유효량을 국부에 적용함으로써 치료가 필요한 모세혈관종 환자의 치료방법에 관한 것이다.

Description

모세혈관종 치료방법{METHOD FOR TRAETING CAPILLARY HEMANGIOMAS}
본 발명은 인체 피부의 모세혈관종 부분에 하나 이상의 알파-2 아드레날린 수용체 작용약(alpha-2 adrenergic receptor agonists)의 유효량을 국부에 적용함으로써 치료가 필요한 모세혈관종 환자의 치료방법에 관한 것이다.
[관련출원의 참조]
본 출원서는 미국 임시출원 시리얼번호 제61/548,838호(2011년 10월 19일 제출)의 지위를 향유하며, 상기 임시출원서의 전체내용을 본 발명에 인용하였다.
[배경기술]
딸기상모반(strawberry nevi), 유아 혈관종(infantile hemangiomas), 청소년 혈관종(juvenile hemangiomas), 혈관모세포종(hemangioblastoma), 양성 혈관내피종(hemangioendothelioma), 또는 비대 혈관종(hypertrophic hemangiomas)로 알려진 모세혈관종은 어린이에게 가장 흔한 안면, 안와, 및 안부속기의 종양이다. 1살 미만 유아의 10%가 가시(visible) 모세혈관종을 앓고 있는 것으로 보고되었다. 이러한 병변의 발생빈도는 1000 gms 미만인 미숙아에서 23%로 훨씬 높다. 모세혈관종은 문합(吻合)된 맥관(脈管)으로 이루어진 양성, 침윤성 신생물(neoplasm)이다. 모세혈관종은 시력에 지장을 주거나 및/또는 약시를 야기할 수 있는 작은, 고립성(isolated) 병변 또는 외관상 흉한 거대 종양으로 존재할 수 있다.
모세혈관종의 자연사는 일련의 생물학적 단계를 포함한다. 처음에는 종양이 빠르게 증식하는 증식단계가 있으며, 이는 항상 진단 후 첫 3-6개월 내에 시작한다. 수개월 증식한 후에 병변은 안정화되고 퇴축(involution) 단계를 시작한다. 대부분의 자연적인 퇴축은 5세 무렵에 발생하며, 이러한 과정은 10세가 될 때까지 계속되기도 한다.
모세혈관종의 치료방법으로 여러 가지가 있다. 자연적으로 퇴화하는 경우가 매우 많기 때문에, 단지 한번 관찰하는 것으로 충분한 경우가 많다.
그러나, 거대한 병변이거나, 약시성(amblyogenic), 비후퇴성 또는 미용상 받아들이기 어려운 병변일 경우에는 종종 수술이 필요하다. 외과수술로 완벽하게 제거하는 것 외에, 현재의 치료방법은 혈관수축, 혈관 색전술 또는 응고(coagulation)에 의해 종양 내의 혈관을 차단함으로써 혈류를 줄이는 방법에 중점을 둔다. 가장 일반적인 치료방법으로는 전신 또는 병변 내에 주사하는 부신피질호르몬, 코르티코스테로이드(코르티코스테로이드), 방사선, 인터페론(interferon) 및 레이저 치료가 있다.
현재, 모세혈관종을 치료하는 주된 방법은 코르티코스테로이드를 병변 내에 주사하는 것이다. 병변 내의 주사방법을 사용함으로써, 많은 용량의 코르티코스테로이드를 국부로 투여할 수 있으며, 전신용(systemic) 스테로이드에 의한 부신기능 억제 및 발달 지연과 같은 많은 부작용을 배제할 수 있다. 병변 내로 코르티코스테로이드를 주사하는 방법이 성공적인 방법이긴 하지만 이러한 방법의 부작용으로 우발적(accidental) 공막 천공, 눈뒤출혈(retrobulbar hemorrhage), 망막중심동맥폐쇄(central retinal artery occlusion), 피하지방위축(subcutaneous fat atrophy), 및 노란색 또는 백색의 피하지방 침착이 있다.
방사선 치료 또한 효과적인 모세혈관종 치료방법으로 여겨진다. 그러나, 방사선 치료방법은 방사선 망막증(retinopathy) 및 방사선에 의한 종양형성과 같은 심각한 부작용이 있다. 현재, 방사선 치료는 다른 효과적인 치료방법이 없을 경우에 사용한다.
인터페론 알파-2a 는 처음에 항바이러스성 약제로 개발되었으나 이 후 항혈관생성성 특성이 있는 것으로 관찰되었다. 이러한 항혈관생성의 정확한 기작이 밝혀지진 않았지만, 혈관 내피세포의 증식이 억제되고 이로 인해 혈관이 막히는 것으로 이해된다. 인터페론과 관련하여 긍정적인 결과가 관찰되었으나, 인터페론은 백혈구감소증 및 신경독증(neurotoxicity)(예, 경직성 양하지마비(spastic diplegia))과 같은 심각한 부작용이 있다. 이로 인해, 이러한 치료법은 코르티코스테로이드에 저항성이 있거나 시력이 위태한 환자의 경우에 사용한다.
모세혈관종 치료방법으로 레이저도 사용한다. 사용되는 다양한 레이저로는 이산화탄소, 아르곤, 및 네오디뮴(neodymium) YAG가 있다. 레이저의 기작은 종양의 혈관구조상에서 직접적으로 혈관을 폐색하고 응고하는 것이다. 이러한 레이저 치료방법은 혈관종에 인접한 조직까지 열로 파괴하기 때문에 이로 인해 레이저에 의해 탄화된 혈관종의 표면 및 영구적 흉터에는 다시 레이저가 침투할 수 없다는 부작용이 있다.
모세관의 혈관종을 치료하는데 사용되는 현 치료방법의 이러한 부작용으로 인해, 혈관종 내의 혈류를 지연시킴으로써 종양 내의 혈관을 폐색한 후, 종양의 증식을 억제하고 종양 퇴축을 유도할 수 있는 안전한 치료방법이 요구된다.
[발명의 요약]
본 발명은 하나 이상의 항모세혈관종 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염의 유효량을 포함하는 조성물을 인체 피부의 모세혈관종 부분에 국부적으로 투여함으로써 치료가 필요한 모세혈관종 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다.
하나의 구체예로, 상기 하나 이상의 항모세혈관종 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염은 지로메타조린(xylometazoline), 에피네프린(epinephrine), 네레피네프린(nerepinephrine), 페닐에프린(phenylephrine), 메토자민(methoxamine), 구아나벤즈(guanabenz), 구안파신(guanfacine), 알파-메틸 도파민(alpha-methyl dopamine), 암페타민(amphetamine), 메틸페니다테(methylphenidate), 로페지딘(lofexidine), 모조니딘(moxonidine), 덱스메데토미딘(dexmedetomidine), 미바제롤(mivazerol), 브리모니딘(brimonidine), 옥시메타조린(oxymetazoline), 또는 이러한 조성물 또는 염의 모든 배합물이다.
다른 구체예로, 하나 이상의 항모세혈관종 활성 조성물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염은 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 메토자민, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다.
또 다른 구체예로, 하나 이상의 항모세혈관종 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염은 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 도파민, 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 미바제롤, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다.
또 다른 구체예로, 하나 이상의 항모세혈관종 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염은 브리모니딘, 옥시메타조린, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다.
바람직하게는, 약학적으로 적용 가능한 화합물은 브리모니딘 타르트라테(brimonidine tartrate)이다. 조성물 내에 있는 브리모니딘타르트라테의 바람직한 함량은 조성물의 총 중량에 최소 약 0.01%, 최대 약 5%이다. .
다른 구체예로, 약학적으로 적용 가능한 염은 옥시메타조린 히드로클로리드(oxymetazoline hydrochloriode)이다. 조성물에 있는 옥시메타조린 히드로클로리드의 바람직한 함량은 조성물의 총 중량에 최소 약 0.01%, 최대 약 5%이다.
본 발명의 조성물은 하나 이상의 추가되는 약학적으로 활성인 성분을 포함할 수도 있다. 추가되는 약학적으로 활성인 화합물의 일부예는 항박테리아성 시약, 구충제, 항산화제, 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 항혈관생성제, 및 레티노산 유도체로 이루어진 군에서 선택된다. 본 발명의 조성물은 알로에, 햇볕화상방지제(sunscreen), 방부제, 또는 이들의 배합물을 포함할 수도 있다.
다른 구체예로, 조성물에 있는 단지 하나의 항모세혈관종 활성 화합물은 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 메토자민, 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 도파민, 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 미바제롤, 브리모니딘, 옥시메타조린, 약학적으로 적용 가능한 이들의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다. 또 다른 구체예로, 모세혈관종 치료용인 단지 하나의 약학적으로 활성인 성분은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염; 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염의 배합물이다. 또 다른 구체예로, 약학적으로 활성이 있는 조성물 중에서 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염, 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염의 배합물이다.
본 발명의 조성물은 전신 투여하거나 병변 내로 주사하는 코르티코스테로이드(corticosteroid)와 함께 적용할 수도 있다. 본 발명의 조성물은 방사선 치료, 인터페론 치료, 또는 레이저 치료와 같은 다른 모세혈관종 치료방법과 함께 적용할 수 있다.
[발명의 상세한 설명]
본 발명은 하나 이상의 항모세혈관종 활성 화합물, 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염의 유효량을 포함하는 조성물을 환자 피부상의 모세혈관종 부분에 국부적으로 적용함으로써 치료가 필요한 모세혈관종 환자를 치료하는 방법에 관한 것이다. 상기 항모세혈관종 활성 화합물은 알파-2 아드레날린 수용체 작용약(alpha-2 adrenergic receptor agonists)이다.
딸기상모반, 딸기 혈관종, 유아 혈관종, 청소년 혈관종, 혈관모세포종, 양성 혈관내피종, 및 비대 혈관종으로도 알려진 모세혈관종은 대부분 출생시 또는 출산 후 4주 전에는 발생한다. 모세혈관종은 작은, 고립성 병변 또는 거대한, 외관상 흉한 종양으로 신체 모든 부분에 나타날 수 있는 문합된 맥관이다. 병변은 항상 혈관이 있는 적색 또는 적색을 띤 자색으로 증식하는 염증 또는 방대하게 증식하는 종양이다. 모세혈관종은 일반적으로 신생아의 두부(head) 또는 목 부분에 발생한다.
항모세혈관종 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염이 최근에발견되었다. 이 화합물은 인체 피부 상의 모세혈관종 부분에 국부적으로 적용할 때 모세혈관종의 증식 및/또는 크기를 줄임으로써 모세혈관종을 치료하는데 효과적이다.
바람직하게는, 모세혈관종의 크기가 현저하게 줄어드는 것이고, 더 바람직하게는 모세혈관종이 더 이상 관찰되지 않는 것이고, 가장 바람직하게는 제거되는 것이다.
항모세혈관종 활성 화합물은 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 및 메토자민을 포함한다. 추가적인 항모세혈관종 활성 화합물은 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 DOPA(methydopamine), 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 및 미바제롤을 포함한다. 바람직한 알파-2 아드레날린 수용체 작용약은 브리모니딘 및 옥시메타조린이다. 각각의 항모세혈관종 활성 화합물은 약학적으로 적용 가능한 이들의 염뿐만아니라 이러한 화합물 및/또는 이러한 염의 배합물의 형태일 수 있다.
브리모니딘은 5-브로모-6-(2-이미다졸이디닐이데네아미노) 퀴녹살린(5-bromo-6-(2-imidazolidinylideneamino) quinoxaline)이다. 하기에 구조를 도시하였다.
Figure pct00001
브리모니딘
옥시메타조린의 구조를 하기에 도시하였다.
Figure pct00002
옥시메타조린
본 발명에서 사용되는 약학적으로 적용 가능한 염은 포유동물에서 안전하고, 효과적으로 국부에 사용할 수 있고, 원하는 생물학적 활성이 있는 본 발명의 화합물의 염을 포함한다. 약학적으로 적용 가능한 염은 예를 들어, 본 발명의 화합물에 있는 기본기(basic group)의 산부가염(acid addition salt)을 포함한다. 약학적으로 적용 가능한 산부가염은 히드로클로리드, 히드로브로미데(hydrobromide), 히드로이오디데(hydroiodide), 질산염(nitrate), 황산염(sulfate), 중황산염(bisulfate), 인산염(phosphate), 산 인산염(acid phosphate), 이소니코티나테 아세트산(isonicotinate acetate), 젖산(lactate), 살리신산(salicylate), 구연산(citrate), 타르타르산(tartrate), 판토텐산(pantothenate), 중타르타르산(bitartrate), 아스코르브산(ascorbate), 숙신산(succinate), 말레산(maleate), 젠티시나테(gentisinate), 푸마르산(fumarate), 글루콘산(gluconate), 글루카로나테(glucaronate), 당산(saccharate), 포름산(formate), 벤조산(benzoate), 글루탐산(glutamate), 아스파르트산(aspartate), 메타네술포나테(methanesulfonate), 에타네술포나테(ethanesulfonate), 벤젠술포나테(benzensulfonate), p-톨루에네술포나테(p-toluenesulfonate), 및 파모아테(pamoate)(즉, 1,1'-메틸렌-비스메틸렌-비스-(2-히드록시-3-나프쏘아테(1,1'-methylene-bis-(2-hydroxy-3-naphthoate))) 염을 포함하며 이에 한정되지 않는다. 이 외의 약학적으로 적용 가능한 염은 다음 논문에 설명되어 있다: Berge 등., 66 J. Pharm. Sci. 66, 1-19(1977년).
예를 들어, 브리모니딘타르트라테는 브리모니딘의 바람직한 염이다.
옥시메타조린 히드로클로리드는 옥시메타조린의 바람직한 염이다.
전술된 항모세혈관종 활성 화합물의 합성은 당 분야에 알려져 있다. 예를 들어, 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염은 다음 문헌에서 설명된 방법으로 합성할 수 있다: 미국특허 제 7,439,241 및 Fuhrhop, 등. "Organic Synthesis: Concepts and Methods," 237-238면(2003년).
약학적으로 적용 가능한 담체
하나의 구체예로, 본 발명의 화합물은 약학적으로 적용 가능한 국부용 담체를 포함하는 조성물에 의해 증상이 있는 피부 부위로 전달된다. 본 발명에서 사용되는 약학적으로 적용 가능한 화합물은 약제 또는 약물을 국부로 전달하기 위하여 피부 표면에 적용될 수 있는 모든 조성물이다. 본 발명의 국부용 조성물은 당 분야에서 잘 알려진 방법으로 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 항모세혈관종 활성 화합물은 다음과 같은 표준 참조문헌에 기재된 방법을 사용하여 국부용 담체와 조합할 수 있다: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년); Ghosh, T. K. 등, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(1997년).
본 발명의 조성물을 국부로 전달하는데 유용한 국부용 화합물은 약제(예를 들어, 다가알콜(polyalcohol) 또는 물과 같은 약학적으로 적용 가능한 용제; 크림, 연고, 또는 로션과 같은 유제(수중유(oil-in-water) 또는 유중수(water-in-oil) 유제); 마이크로(micro) 유제; 겔; 리포솜; 파우더; 수성 용액 또는 현탁액이 있으며 이에 한정되지 않는다)를 국부에 적용할 때, 당 분야에서 사용되는 모든 담체일 수 있다.
국부용 담체인 유제 및 겔
바람직한 구체예로, 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용되는 국부용 담체는 유제(예, 크림, 로션, 또는 연고), 또는 겔이다. 유제는 본 발명에서 사용하기에 적절한 국부용 조성물이다. 유제는 적어도 두 개의 혼합할 수 있는 층을 포함하고 있는 분산계(dispersed system)로, 하나의 층은 항상 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛의 직경범위의 작은 방울로 다른 층에 분산한다. 유화제는 안정성을 높이기 위해 일반적으로 사용된다. 물이 분산상이고 오일이 분산매일 때, 유제는 유중수 유제로 명명한다. 오일이 작은 방울로 수성의 상에 분산될 때 유제를 수중유 유제로 명명한다. 국부용 담체로 사용될 수 있는 크림, 연고 및 로션과 같은 유제, 및 이들의 제조방법은 다음 문헌에 기재되어 있다: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년).
하나의 구체예로, 약학적으로 적용할 수 있는 담체는 겔이다. 겔은 액체가 침투된 무기입자(대부분 작은 무기입자), 또는 유기분자(대부분 큰 유기입자) 현탁액을 포함하는 반고형계(semisolid system)이다. 겔 매스(mass)가 작은 분리된 무기입자의 망상조직을 포함하면, 이것은 이상계(two-phase system) 겔로 분류한다. 단상계(single-phase system) 겔은 분산된 고분자와 액체 사이에 어떤 분명한 경계부분도 생기지 않도록 액체에 균일하게 분산된 유기 고분자로 이루어진다. 본 발명에 사용하기에 적절한 겔은 당 분야에 알려져 있으며, 이상계 또는 단상계일 수 있다. 적절한 몇 가지 겔의 예가 다음 문헌에 기재되어 있다: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년). 본 발명에서 사용하기에 적절한 겔의 다른 예가 다음 문헌에 기재되어 있다: 미국특허 제6,387,383호(2002년 5월 14일 발행); 미국특허 제6,517,847호(2003년 2월 11일 발행); 및 미국특허 제6,468,989호(2002년 10월 22일 발행).
사용할 수 있는 겔화제(Gelling agent)는 화장품 및 약제에서 널리 사용되는 친수성 겔화제 및 히드로알콜성(hydroalcoholic) 겔화제와 같은 당업자에게 알려진 겔화제를 포함한다. 바람직한 친수성 겔화제 또는 히드로알콜성 겔화제는 다음을 포함한다: "CARBOPOL"(B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio), "HYPAN"(Kingston Technologies, Dayton, N.J.), 및 "NATROSOL"(Aqualon, Wilmington, Del.), "KLUCEL"(Aqualon, Wilmington, Del.), 또는 "STABILEZE"(ISP Technologies, Wayne, N.J.).
"CARBOPOL"은 일반적으로 카보머(carbomer)로 명명되고 있는 수많은 가교된(cross-linked) 아크릴산 고분자 중 하나이다. "카보머"는 물에서 분산되지만 용해되지 않는 다양한 고분자형 산에 대한 USP 지정명칭이다. 산의 분산이 염기에 의해 중성화될 때 안정한 겔이 형성된다. 바람직한 카보머는 생리적으로 불활성이고 원발성 자극제 또는 민감제가 아닌 카보머 934P이다. 그 외의 카보머는 910, 940, 941, 및 1342를 포함한다.
카보머는 물에서 용해되고 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에탄올아미네(triethanolamine), 또는 이 외의 아민 염기와 같은 부식성 물질로 중화될 때 투명하거나 약간 탁한 겔을 형성한다. "KLUCEL"은 물에서 분산하는 셀룰로스 고분자이고 완전히 수화(hydration)될 때 균일한 겔을 형성한다. 이 외의 적절한 겔화제는 히드록시에틸셀룰로스(hydroxyethyl cellulose), 셀룰로스 검(cellulose gum), MVE/MA 데카디에네(decadiene) 크로스폴리머(crosspolymer), PVM/MA 공중합체, 또는 이들의 배합물을 포함한다.
바람직한 구체예로, 조성물에서 겔화제의 최소용량은 약 0.5%이고, 더 바람직하게는 약 0.75%이고, 가장 바람직하게는 약 1%이다. 다른 바람직한 구체예로, 조성물에서 겔화제의 최소용량은 약 2%이고, 더 바람직하게는 약 1.75%이고, 가장 바람직하게는 약 1.5%이다.
다른 구체예로, 본 발명의 화합물을 전달하는데 사용하는 국소용 담체는 연고다. 연고는 물을 거의 포함하지 않은 유성의 반고체이다. 바람직하게는, 연고는 밀랍, 바셀린, 또는 겔 형태의 미네랄 오일처럼 탄화수소를 기본적으로 사용한다. 본 발명에서 사용하기에 적절한 연고는 당 분야에서 잘 알려져 있으며, 다음 문헌에 설명되어 있다:REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년).
약제용 담체는 크림일 수도 있다. 크림은 유제, 즉, 하나의 층이 항상 0.1 ㎛ 내지 100 ㎛의 직경범위의 작은 방울로 다른 층에 분산된 적어도 두 개의 혼합할 수 있는 층을 포함하는 분산계이다. 유화제는 안정성을 높이기 위해 일반적으로 사용된다.
약제용 담체의 pH는 예를 들어, 수산화나트륨 또는 수산화칼륨과 같은 염; 또는 트리메틸아민(trimethylamine)과 같은 아민염기로 조절한다. 담체를 10배로 희석할 때 담체의 최소 pH는 약 5이고, 바람직하게는 5.5이고 가장 바람직하게는 6.2이다. 담체를 10배로 희석할 때, 담체의 최대 pH는 약 8이고, 바람직하게는 약 7.5이고, 더 바람직하게는 7이고, 가장 바람직하게는 약 6.8이다. 각각의 최소 pH 값은 다양한 pH를 만들기 위해 각각의 최대 pH를 조합할 수 있다. 예를 들어, pH는 최소 6.2이고 최대 7.5일 수 있다.
전술된 pH 값은 조성물을 10배로 희석할 경우에 해당하는 것이다. 원하는 pH 값을 얻기 위하여 조성물을 반드시 10배로 희석할 필요는 없다. 실제로, 원하는 pH를 얻기 위하여 모든 비율로 희석할 수 있다. 예를 들어, 조성물을 약 5 내지 약 20배로 희석할 수 있다.
본 발명의 국소용 수성 조성물
다른 구체예로, 본 발명의 국소용 조성물에 사용되는 국소용 담체는 수성 용액 또는 현탁액이고, 바람직하게는, 수성 용액이다. 잘 알려진 용액 및 현탁액은 본 발명에 사용하기에 적절한 국소용 담체이다. 본 발명에 사용하기에 적절한 수성의 국소용 조성물은 다음 문헌에 설명되어 있다: REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년). 이 외의 적절한 수성의 국소용 담체는 다음 문헌에 기재되어 있다: 미국특허 제5,424,078호(1995년 6월 13일 발행); 제5,736,165호(1998년 4월 7일 발행); 제6,194,41호5(2001년 2월 27일 발행); 6,248,741(2001년 6월 19일 발행); 및 제6,465,464호(2002년 10월 15일 발행)
긴장(tonicity) 조절제를 본 발명의 국소용 수성 조성물에 포함할 수 있다. 적절한 긴장 조절제의 예는 염화 나트륨, 염화 칼륨, 만니톨(mannitol), 덱스트로스(dextrose), 글리세린, 및 프로필렌 글리콜(propylene glycol)을 포함하고 이에 한정되지 않는다. 긴장 조절제의 용량은 원하는 조성물의 특성에 따라 다양하게 조절할 수 있다. 하나의 구체예로, 긴장 조절제를 조성물에 대하여 약 0.5 내지 약 0.9 중량 퍼센트로 수성의 국소용 조성물에 사용된다.
본 발명의 수성용액의 점도는 사용하기에 편한 모든 점도가 가능하고 점도 조절제(예를 들어, 폴리비닐 알콜, 포비도네(povidone), 히드록시프로필 메틸 셀롤로스(hydroxypropyl methyl celluose), 포로자머(poloxamer), 카복시메틸 셀룰로스(carboxymethyl cellulose), 또는 히드록시에틸 셀룰로스(hydroxyethyl celluose)이며 이에 한정되지 않는다)를 사용하여 점도를 조절할 수 있다. 하나의 구체예로, 본 발명의 국소용 조성물 약 15 cps 내지 약 25 cps의 점도를 갖는다.
바람직한 구체예로, 본 발명의 국소용 수성 조성물은 등장의(isotonic) 함염물(saline) 용액이고, 선택적으로 염화벤잘코늄 또는 이산화염소과 같은 방부제; 폴리비닐 알콜, 및/또는 구연산 나트륨 및 구연산과 같은 완충 시스템, 또는 초산 칼륨(potassium acetate)과 같은 점도 조절제; 및 아세트산을 포함한다.
부형제
본 발명의 국소용 조성물은 문헌 "THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885(Alfonso R. Gennaro ed. 제19판, 1995년)"에 열거된 부형제와 같은 약학적으로 적용할 수 있는 부형제를 더 포함할 수 있으며, 문헌 “TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS(Ghosh, T. K. 등, 1997년)”는 보호제, 흡착제, 진통제, 연화제, 방부제, 산화방지제, 보습제, 완충제, 용해제, 피부 침투제 및 계면활성제를 포함하며 이에 한정되지 않는다. 부형제는 조성물의 기본적인 성질에 실질적으로 영향을 주지 않는 조성물 내에 있는 비활성이고 비필수적인 성분이다.
부형제는 조성물의 기본 성질에 실질적으로 영향을 끼치지 않는 조성물 내의 비활성 및 비필수적인 성분이다.
적절한 보호제 및 흡착제는 살포제(dusting powder), 스테아린산 아연, 콜로디온, 디메티코네(dimethicone), 실리콘, 탄산아연, 알로에베라겔 및 이 외의 알로에 산물, 비타민 E 오일, 알란토인, 글리세린, 바셀린, 및 산화아연을 포함하고 이에 한정되지 않는다.
적절한 진통제는 벤조인, 히드록시프로필(hydroxypropyl) 셀룰로스, 히드록시프로필 메틸셀룰로스, 및 폴리비닐 알콜을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
적절한 연화제는 동물성, 식물성 지방 및 오일, 미리스틸 알콜(myristyl alcohol), 명반, 및 초산 알루미늄을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
적절한 방부제는 파라벤; 페녹시에탄올(phenoxyethanol); 염화벤잘코늄, 벤제토늄 클로라이드(benzethonium chloride), 세트리미드(cetrimide), 테쿠알리니움클로라이드(dequalinium chloride), 및 세틸피리디늄클로라이드(cetylpyridinium chloride)과 같은 4차 암모늄 화합물; 페닐메르쿠릭 니트레이트(페닐메르쿠릭 니트레이트), 페닐메르쿠릭 아세트산, 및 티메로살과 같은 수은제(mercurial agent); 예를 들어, 크로로부탄올(chlorobutanol), 페닐에틸 알콜(phenylethyl alcohol), 및 벤질 알콜과 같은 알콜성 제제(alcoholic agent); 예를 들어, 파라히드록시벤조산(parahydroxybenzo acid)의 에스테르와 같은 항박테리아성 에스테르; 및 이 외의 크로르헥시딘(chlorhexidine), 크로로크레솔(chlorocresol), 벤조산 및 폴리믹신(polymyxin)과 같은 항미생물제를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
이산화염소(C102), 바람직하게는, 안정화된 이산화염소가 본 발명의 국소용 조성물로 사용하기에 적절한 방부제이다. 용어 "안정화된 이산화염소(stabilized chlorine dioxide)"는 관련산업분야 및 당업자에게 잘 알려진 용어이다. 안정화된 이산화염소는 하나 이상의 이산화염소를 포함한 복합체(complex) 및/또는 하나 이상의 클로라이트(chlorite)를 포함한 성분 및/또는 이 외의 이산화염소를 만들기 위해 수성의 미디움(medium)을 분해하거나 분해될 수 있는 하나 이상의 엔티티(entity)와 같은 하나 이상의 이산화염소 전구체를 포함한다. 미국특허 제5,424,078호(1995년 6월 13일 발행)는 안정화된 이산화염소의 종류 및 이의 제조방법을 기재하고 있으며, 기재된 안정화된 이산화염소는 수성용액용 방부제로 사용할 수 있으며 본 발명의 국소용 조성물에서 유용하게 사용할 수 있다. 안정화된 이산화염소 일부 산물의 제조방법이 다음 특허문헌에 설명되어 있다: 미국특허 제3,278,447 A호.
본 발명을 실시하는데 사용할 수 있는 시중에서 구입 가능한 안정화된 이산화염소는 Purogene™ 상표 또는 Purite™ 상표(오클라호마주, 노먼시, BioCide International, Inc.)로 판매되는 전매 특허된 안정화된 이산화염소이다. 이 외의 적절한 안정화된 이산화염소 제품은 DuraKlor 상표(Rio Linda Chemical Company, Inc.) 및 Antheium Dioxide 상표(International Dioxide, Inc.) 제품이다.
적절한 산화방지제는 아스코르브산 및 아스코르브산의 에스테르; 아황산수소나트륨; 부틸히드록시톨루엔(butylated hydroxytoluene); 부틸히드록시아니솔(butylated hydroxyanisole); 토코페롤; 및 EDTA 및 구연산과 같은 킬레이트제(chelating agent)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
적절한 보습제는 글리세린, 소르비톨(sorbitol), 폴리에틸렌 글리콜(polyethylene glycol), 요소(urea), 및 프로필렌 글리콜을 포함하며 이에 한정되지 않는다.
본 발명에 사용할 수 있는 적절한 완충제는 아세트산 버퍼, 구연산 버퍼, 인산(phosphate) 버퍼, 젖산(lactic acid) 버퍼, 및 붕산 버퍼를 포함하며 이에 한정되니 않는다.
적절한 용해제는 4차 염화 암모늄, 시클로덱스트린(cyclodextrins), 벤질 벤조에이트(benzyl benzoate), 레시틴(lecithin), 및 폴리소르베이트(polysorbate)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
적절한 피부침투제는 에틸알콜(ethyl alcohol), 이소프로필알콜(isopropyl alcohol), 옥틸페닐폴리에틸렌글리콜(octylphenylpolyethylene glycol), 올레산(oleic acid), 폴리에틸렌글리콜(polyethylene glycol) 400, 프로필렌 글리콜(propylene glycol),N-데실메틸술폭사이드(N-decylmethylsulfoxide), 지방산 에스테르(fatty acid esters)(예, 이소프로필미리스타테(isopropyl myristate), 메틸라우라테(methyl laurate), 글리세롤모노오레아테(glycerol monooleate), 및 프로필렌글리콜모노오레아테(propylene glycol monooleate)); 및 N-메틸 필로디돈(N-methyl pyrrolidone)를 포함하며 이에 한정되지 않는다.
추가되는 활성 약제 화합물
하나의 구체예로, 조성물 내의 하나의 항모세혈관종 활성 화합물은 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 메토자민, 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 도파민(alpha-methyl dopamine), 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 미바제롤, 브리모니딘, 옥시메타조린, 이러한 화합물의 약학적으로 적용 가능한 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물이다. 또 다른 구체예로, 모세혈관종 치료용인 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염, 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염이다. 또 다른 구체예로, 조성물 내의 단지 두 개의 항모세혈관종 활성 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염, 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염이다.
또 다른 구체예로, 조성물 내의 모든 종류의 활성 화합물 중에서 단지 하나의 활성 조성물은 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 메토자민, 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 도파민, 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 미바제롤, 브리모니딘, 옥시메타조린, 약학적으로 적용 가능한 이들의 염, 또는 이들 화합물 또는 염의 배합물이다. 또 다른 구체예로, 모든 종류의 활성 화합물 중에서 단지 하나의 활성 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염, 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염이다. 또 다른 구체예로, 조성물 내의 활성 화합물 중에서 단지 두 개의 활성 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염, 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염이다.
다른 구체예로, 하나 이상의 추가적인 약학적으로 활성인 성분이 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염, 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물을 포함하는 조성물을 포함하는 본 발명의 조성물에 포함될 수 있다. 추가적인 활성인 성분은 모든 약학적으로 유효한 성분을 포함할 수 있다. 예를 들어, 하나 이상의 추가되는 약학적으로 활성인 성분은 항박테리아성 시약, 구충제, 항산화제, 스테로이드성 항염증제, 비스테로이드성 항염증제, 항혈관생성제(antiangio genie agent), 및 레티노산 유도체를 포함할 수 있으며 이에 한정되지 않는다.
투약량
본 발명의 화합물의 유효량의 투약량 및 투약 횟수는 일반적으로 전임상 및 임상시험 동안 교육받은 의료 전문가에 의해 결정될 수 있다. 투약량 및 투약 횟수는 본 발명의 화합물의 활성, 특정 국소용 조성물의 특성, 및 치료되는 모세혈관종의 동일성 및 심각성과 같은 다양한 요인에 따라 달리한다.
일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 전술된 활성 화합물의 최소량은 조성물의 총 중량에 약 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4%, 또는 0.5%이다. 일반적으로, 본 발명의 조성물에 존재하는 전술된 활성 화합물의 최대량은 조성물의 총 중량에 약 5% 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7%, 또는 0.6%이다. 예를 들어, 브리모니딘 타르트라테의 투약량은 0.07%, 0.18%, 및 0.5%이다.
국부 투약
본 발명의 약제 조성물은 당 분야에서 알려진 모든 방법으로 증상이 있는 피부부위에 직접적으로 적용할 수 있다. 예를 들어, 용액을 면봉을 사용하여 적용하거나 분무할 수 있다. 현탁액 또는 유제를 Q-팁(tip)또는 도포용 스틱(applicator stick)을 사용하여 적용하거나 하나 이상의 손가락을 사용하여 증상이 있는 부위로 본 발명의 조성물을 간편하게 바를 수 있다. 바람직하게는, 본 발명의 약제 조성물은 단지 피부에 적용할 수 있고 안구에는 적용할 수 없다.
일반적으로, 증상이 있는 피부부위에 적용되는 본 발명의 국소용 조성물의 용량은 피부면적당 약 0.0001 g/cm2 내지 약 0.01 g/cm2이고, 바람직하게는, 피부면적당 0.001 g/cm2 내지 약 0.003 g/cm2이다. 일반적으로, 치료기간 동안 하루에 1번 내지 4번 적용하는 것을 추천한다.
기타의 정의
본 발명의 구체예에 있는 각각의 최소수치는 모든 적용 가능한 범위를 갖도록 최대수치와 조합하는 것을 고려해야 한다. 예를 들어,(1)브리모니딘 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염 또는 (2)옥시메타조린 또는 약학적으로 적용할 수 있는 이의 염은 조성물의 총 중량에 약 0.01 퍼센트 내지 약 5 퍼센트, 바람직하게는, 조성물의 총 중량에 약 0.1 퍼센트 내지 약 1 퍼센트, 또는 더 바람직하게는, 조성물의 총 중량에 약 0.1 퍼센트 내지 약 0.5 퍼센트의 용량으로 조성물에 존재할 수 있다.
실시예
실시예 la
겔 조성물
성분 중량 퍼센트
브리모딘 타르트라테 0.18%
카보머 934p 1.25%
메틸파라벤(methylparaben) 0.2%
페녹시에탄올 0.4%
글리세린 5.5%
10% 이산화티탄(titanium dioxide) 0.625%
프로필렌 글리콜(propylene glycol) 5.5%
10% NaOH 용액 6.5%
정제수 QS
총 100%
실시예 lb
겔 조성물
성분 중량 퍼센트
옥시메타조린 히드로클로리드(oxymetazoline hydrochloride) 0.2%
카보머 934p 1.25%
메틸파라벤 0.2%
페녹시에탄올 0.4%
글리세린 5.5%
10% 이산화티탄 0.625%
프로필렌 글리콜 5.5%
10% NaOH 용액 6.5%
정제수 QS
총 100%
실시예 lc
겔 조성물
성분 중량 퍼센트
브리모딘 타르트라테 0.18%
옥시메타조린 히드로클로리드 0.2%
카보머 934p 1.25%
메틸파라벤 0.2%
페녹시에탄올 0.4%
글리세린 5.5%
10% 이산화티탄 0.625%
프로필렌 글리콜 5.5%
10% NaOH 용액 6.5%
정제수 QS
총 100%
실시예 2a
크림 조성물
성분 중량 퍼센트
브리모딘 타르트라테 0.5%
페녹시에탄올 0.8%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤(proplyparaben) 0.05%
디소듐 EDTA(Disodium EDTA) 0.01%
부틸히드록시톨루엔 0.05%
PEG-300 4.0%
PEG-6 스테아라테(stearate) (및) 글리콜 스테아라테(glycol stearate) (및) PEG-32 스테아라테 7.5%
세토스테아일 알콜(cetostearyl alcohol) 4.0%
카프리릭 카프릭 트리글리세리드(Caprylic capric triglyceride) 7.0%
디이소프로필 아디파테(Diisopropyl adipate) 7.0%
오레일 알콜(Oleyl alcohol) 7.0%
라놀린(lanolin) USP 2.0%
세테아레쓰-6(Ceteareth-6) (및) 스테아릴 알콜(Stearyl alcohol) 2.0%
세테아레쓰-25 2.0%
타르타르산 0.001%
정제수 55.389%
총 100%
실시예 2b
크림 조성물
성분 중량 퍼센트
옥시메타조린 히드로클로리드 0.5%
페녹시에탄올 0.8%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤 0.05%
디소듐 EDTA 0.01%
부틸히드록시톨루엔 0.05%
PEG-300 4.0%
PEG-6 스테아라테 (및) 글리콜 스테아라테 (및) PEG-32 스테아라테 7.5%
세토스테아일 알콜 4.0%
카프리릭 카프릭 트리글리세리드 7.0%
디이소프로필 아디파테 7.0%
오레일 알콜 7.0%
라놀린 USP 2.0%
세테아레쓰-6 (및) 스테아릴 알콜 2.0%
세테아레쓰-25 2.0%
타르타르산 0.001%
정제수 55.389%
총 100%
실시예 2c
크림 조성물
성분 중량 퍼센트
브리모딘 타르트라테 0.5%
옥시메타조린 히드로클로리드 0.5%
페녹시에탄올 0.8%
메틸파라벤 0.2%
프로필파라벤 0.05%
디소듐 EDTA 0.01%
부틸히드록시톨루엔 0.05%
PEG-300 4.0%
PEG-6 스테아라테 (및) 글리콜 스테아라테 (및) PEG-32 스테아라테 7.5%
세토스테아일 알콜 4.0%
카프리릭 카프릭 트리글리세리드 7.0%
디이소프로필 아디파테 7.0%
오레일 알콜 7.0%
라놀린 USP 2.0%
세테아레쓰-6 (및) 스테아릴 알콜 2.0%
세테아레쓰-25 2.0%
타르타르산 0.001%
정제수 55.389%
총 100%
실시예 3a
연고 조성물
성분 중량 퍼센트
브리모딘 타르트라테 5.0%
콜레스테롤 3.0%
스테아릴 알콜 3.0%
백랍(white wax) 8.0%
백색 와셀린(petroleum) 76.0%
총 100%
실시예 3b
연고 조성물
성분 중량 퍼센트
옥시메타조린 히드로클로리드 5.0%
콜레스테롤 3.0%
스테아릴 알콜 3.0%
백랍 8.0%
백색 와셀린 76.0%
총 100%
실시예 3c
연고 조성물
성분 중량 퍼센트
브리모딘 타르트라테 5.0%
옥시메타조린 히드로클로리드 5.0%
콜레스테롤 3.0%
스테아릴 알콜 3.0%
백랍 8.0%
백색 와셀린 76.0%
총 100%
실시예 4a
수성 용액
본 발명의 수성용액은 방부제로서 브리모니딘 타르트라테(0.07 wt%); 및 Purite)(0.005%)(안정화된 이산화염소), 및 활성 성분으로 붕산; 염화칼슘; 염화 마그네슘; 염화 칼륨; 정제수; 소듐 보레이트(sodium borate); 소듐 카복시메틸셀룰로스(sodium carboxymethylcellulose); 및 염화 나트륨을 포함하고, pH를 5.6 내지 6.6으로 맞추기 위해 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용한다. 오스몰은 250-350 mOsmol/kg이다.
실시예 4b
수성 용액
본 발명의 수성용액은 방부제로 옥시메타조린 히드로클로리드(0.07 wt%); 및 Purite(0.005%)(안정화된 이산화염소), 및 활성 성분으로 붕산; 염화칼슘; 염화 마그네슘; 염화 칼륨; 정제수; 소듐 보레이트; 소듐 카복시메틸셀룰로스; 및 염화 나트륨을 포함하고, pH를 5.6 내지 6.6으로 맞추기 위해 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용한다. 오스몰은 250-350 mOsmol/kg이다.
실시예 4c
수성 용액
본 발명의 수성용액은 방부제로 브리모니딘타르트라테(0.07 wt%); 옥시메타조린 히드로클로리드(0.07 wt%); 및 Purite(0.005%)(안정화된 이산화염소), 및 활성성분으로 염화칼슘; 염화 마그네슘; 염화 칼륨; 정제수; 소듐 보레이트; 소듐 카복시메틸셀룰로스; 및 염화 나트륨을 포함하고, pH를 5.6 내지 6.6으로 맞추기 위해 염산 및/또는 수산화나트륨을 사용한다. 오스몰은 250-350 mOsmol/kg이다.

Claims (19)

  1. 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 메토자민, 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 도파민, 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 미바제롤, 브리모니딘, 및 옥시메타조린, 약학적으로 적용 가능한 이들의 염, 또는 이러한 조성물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 항모세혈관종 활성 화합물을 유효량 포함하는 조성물을 환자피부의 모세혈관종 부분에 국부적으로 투여하는 방법을 포함하는 것을 특징으로 하는 치료를 필요로 하는 환자의 모세혈관종 치료방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염은 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 및 메토자민, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물로 이루어진 군에서 선택되는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  3. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염은 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 도파민, 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 및 미바제롤, 또는 이러한 화합물 또는염의 모든 배합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 활성 화합물 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염은 브리모니딘, 옥스지메타조리네, 또는 약학적으로 적용 가능한 이들의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물에서 선택되는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  5. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 적용 가능한 염은 브리모니딘타르트라테인 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  6. 제5항에 있어서, 상기 브리모니딘타르트라테는 조성물의 총 중량에 최소 약 0.01%의 용량으로 존재하고 최대 약 5%의 용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 약학적으로 적용 가능한 염은 옥시메타조린 히드로클로리드인 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 옥시메타조린 히드로클로리드는 조성물의 총 중량에 최소 약 0.01%의 용량으로 존재하고 최대 약 5%의 용량으로 존재하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 조성물 내의 단지 하나의 항모세혈관종 활성 화합물은 지로메타조린, 에피네프린, 네레피네프린, 페닐에프린, 메토자민, 구아나벤즈, 구안파신, 알파-메틸 도파민, 암페타민, 메틸페니다테, 로페지딘, 모조니딘, 덱스메데토미딘, 미바제롤, 브리모니딘, 옥시메타조린, 약학적으로 적용 가능한 이들의 염, 또는 이러한 화합물 또는 염의 모든 배합물인 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 모세혈관종 치료용인 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염; 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염 및 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염의 배합물인 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 조성물에 있는 모든 종류의 약학적으로 활성이 있는 단지 하나의 화합물은 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염; 또는 브리모니딘 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염 또는 옥시메타조린 또는 약학적으로 적용 가능한 이의 염의 배합물인 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 항박테리아성 시약, 구충제, 항산화제, 스테로이드성 항염증제, 비-스테로이드성 항염증제, 항혈관생성제, 및 레티노산 유도체로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 약학적으로 유효한 성분을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  13. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 알로에 또는 햇볕화상방지제, 또는 이들의 배합물을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  14. 제1항에 있어서, 상기 조성물은 방부제를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  15. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드를 전신에(systemically) 투여하는 것을더 포함하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  16. 제1항에 있어서, 코르티코스테로이드를 병변 내에 주사하는 것을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 모세혈관종을 방사선 치료하는 것을 더 포함하는 것을특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  18. 제1항에 있어서, 인터페론 치료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
  19. 제1항에 있어서, 레이저 치료를 더 포함하는 것을 특징으로 하는 모세혈관종 치료방법.
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