MX2014004386A - Metodo para tratar hemangiomas capilares. - Google Patents
Metodo para tratar hemangiomas capilares.Info
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Abstract
La invención se relaciona a un método para tratar hemangiomas capilares en un humano en necesidad del mismo al administrar tópicamente una cantidad efectiva de uno o más receptores alfa-2 adrenérgicos al sitio de los hemangiomas capilares sobre la piel del humano.
Description
MÉTODO PARA TRATAR HEMANGIOMAS CAPILARES
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Los hemangiomas capilares, también conocidos como nevos de fresa, hemangioma infantil, hemangioma juvenil, hemangioblastoma, hemangioendotelioma benigno, hemangioma hipertrófico son los tumores anexiales, faciales, orbitales y oculares mucho más comunes en niños. Se ha reportado que tantos como 10% de todos los niños por debajo de 1 año de edad tienen hemangiomas capilares visibles. La incidencia de estas lesiones es aún más alta, 23%, entre infantes prematuros de menor que 1000 gms . Los hemangiomas capilares son neoplasmas infiltrativas, benignas que consisten de canales vasculares de anastomosis. Se pueden presentar como lesiones aisladas, pequeñas o masas desfigurantes grandes que pueden interferir con la visión y/o inducir ambliopia.
La historia natural de los hemangiomas capilares incluye una serie de fases biológicas. Inicialmente, hay una fase proliferativa con crecimiento de tumor rápido, usualmente iniciando dentro de los primeros 3-6 meses después de la diagnosis. Después de varios meses de crecimiento, las lesiones luego se estabilizan y comienzan el proceso de involución. La involución más espontánea ocurrirá en la edad de 5, sin embargo este proceso puede continuar hasta el final de la primera década.
Hay varios procedimientos para el tratamiento de
hemangiomas capilares. Debido a la alta velocidad de regresión espontánea, la observación sola es frecuentemente suficiente. Sin embargo, también es frecuentemente requerida la intervención, como en el caso de lesiones grandes, ambliogénicas , no regresantes o cosméticamente inaceptables. Además de la escisión quirúrgica completa, los tratamientos médicos actuales se enfocan en métodos que actúan para reducir el flujo de sangre al cerrar los vasos dentro del tumor por la vía de la vasoconstricción, embolización vascular o coagulación. Los métodos de tratamiento más comunes incluyen corticosteroides sistémicos o de intralesión, radiación, interferona y terapia con láser.
Actualmente, la inyección de intralesión de corticosteroide es el apoyo principal del tratamiento para hemangiomas capilares. Con la inyección de intralesión, una dosis de corticosteroide alta, localizada se logra y muchos de los efectos secundarios de los esteroides sistémicos, tal como supresión adrenal y retardo de crecimiento, se pueden evitar. Aunque los efectos secundarios reportados, exitosos de la inyección de corticosteroide de intralesión incluyen la perforación del globo accidental, hemorragia retrobulbar, oclusión de arteria retinal central, atrofia de grasa subcutánea y depósitos subcutáneos amarillos o blancos.
La terapia de radiación también se ha mostrado que es efectiva en el tratamiento del hemangioma capilar.
Desafortunadamente, la radiación también lleva riesgos sustanciales tales como la retinopatia por radiación y la oncogénesis inducida por radiación. Actualmente, el tratamiento de radiación se reserva para situaciones en las cuales no hay otras terapias efectivas.
La interferona alfa-2a se desarrolló inicialmente como un agente antiviral pero se encontró subsecuentemente que tienen propiedades anti-angiogénicas . Aunque el mecanismo anti-angiogénico exacto es incierto, se cree que es debido a una inhibición de la proliferación endotelial vascular y el cierre del vaso subsecuente. Aunque resultados favorecedores se han observado con interferona, esta está asociada con efectos secundarios severos tales como leucopenia y neurotoxicidad, por ejemplo, diplejia espástica. Como resultado, esta terapia se reserva para tumores amenazantes de la vida que son resistentes a los corticosteroides .
Los lásers también se han utilizado para tratar hemangiomas capilares. Los diversos lásers empleados incluyen el YAG del dióxido de carbono, argón y neodimio. El mecanismo involucra un efecto vaso-obliterativo y coagulativo directo sobre la vasculatura del tumor. Los efectos secundarios del tratamiento de láser incluyen la termo-destrucción de tejido adyacente de hemangioma, incapacidad para penetrar más allá de la carbonización inducida por láser de la superficie del hemangioma y cicatrización permanente.
Debido a los efectos secundarios de los regímenes actuales utilizados para tratar hemangiomas capilares, un método de tratamiento que de por resultado de manera segura una reducción de flujo de sangre dentro del hemangioma, para esta manera cerrar los elementos vasculares dentro del tumor y subsecuentemente que de por resultando la reducción de crecimiento e inducción de involución del tumor, es necesario.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
La invención se relaciona a un método para tratar hemangiomas capilares en un humano en necesidad del mismo al administrar tópicamente una composición que incluye una cantidad efectiva de uno o más compuestos activos de anti-hemangioma capilar o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos al sitio de los hemangiomas capilares sobre la piel del humano.
En una modalidad, el uno o más compuestos activos anti-hemangioma capilar o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxamina, guanabenz, guanfacina, alfa-metildopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina, mivazerol, brimonidina, oximetazolina o cualquiera de las combinaciones de tales compuestos o sales.
En otra modalidad, el uno o más compuestos activos
anti-hemangioma capilar o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxamina o cualquiera de las combinaciones de tales compuestos o sales.
En todavía otra modalidad, el uno o más compuestos activos anti-hemangioma capilar o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es guanabenz, guanfacina, alfa-metildopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina, mivazerol o cualquiera de las combinaciones de tales compuestos o sales.
En todavía otra modalidad, el uno o más compuestos activos anti-hemangioma capilar o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos es brimonidina, oximetazolina o combinaciones de los mismos.
De preferencia, el compuesto farmacéuticamente aceptable es tartrato de brimonidina. La cantidad preferida de tartrato de brimonidina presente en la composición es un mínimo de aproximadamente 0.01% y un máximo de aproximadamente 5%, en base al peso total de la composición.
En otra modalidad, la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de oximetazolina. La cantidad preferida de clorhidrato de oximetazolina presente en la composición es un mínimo de aproximadamente 0.01% y un máximo de aproximadamente 5%, en base al peso total de la composición.
La composición también puede incluir uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales. Algunos ejemplos de compuestos farmacéuticamente activos se seleccionan del grupo que consiste de agentes antibacterianos, agentes antihelmínticos, agentes antioxidantes, agentes antiinflamatorios esferoidales, agentes antiinflamatorios no esferoidales, agentes antiangiogénicos y derivados de ácido retinoico. La composición también puede incluir sábila, un filtro solar, un conservador o combinaciones de los mismos.
En otra modalidad, el único compuesto activo anti-hemangioma capilar en la composición es xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxamina, guanabenz, guanfacina, alfa-metildopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina, mivazerol, brimonidina, oximetazolina, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier combinación de tales compuestos o sales. En todavía otra modalidad, los únicos ingredientes farmacéuticamente activos para tratar hemangiomas capilares son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En todavía otra
modalidad, los únicos compuestos farmacéuticamente activos de cualquier clase son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
La composición también se puede administrar junto con la administración sistémica o inyección de intralesión y un corticosteroide . La composición se puede administrar junto con otro tratamiento para hemangiomas capilares tal como la terapia de radiación, terapia de interferona o terapia de láser .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención se relaciona a métodos para tratar hemangiomas capilares en un paciente humano en necesidad del mismo al administrar tópicamente una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos activos anti-hemangioma capilar, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, al sitio de los hemangiomas capilares sobre la piel del paciente. Los compuestos activos anti-hemangioma capilar son agonistas del receptor alfa-2 adrenérgico.
El hemangioma capilar, también conocido como nevos de fresa, hemangioma de fresa, hemangioma infantil,
hemangioma juvenil, hemangioblastoraa, hemangioendotelioma benigno y hemangioma hipertrófico, usualmente se presenta en el nacimiento o hasta cuatro semanas después del nacimiento. Ellos son neoplasmos infiltrativos , benignos que consisten de canales vasculares de anastomosis que pueden presentarse en cualquier parte sobre el cuerpo como lesiones aisladas pequeñas o masas desfigurantes grandes. Las lesiones son usualmente rojas o llagas elevadas de color roj izo-morado, tumores elevados masivos con los vasos sanguíneos. Los hemangiomas capilares aparecen comúnmente en las áreas de cabeza o cuello de los recién nacidos.
Los compuestos activos anti-hemangioma capilar o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos ahora se encontrado. Los compuestos son efectivos en tratar los hemangiomas capilares al reducir el crecimiento y/o tamaño de un hemangioma capilar cuando se aplica tópicamente al sitio del hemangioma capilar sobre la piel de un humano. De preferencia, el hemangioma capilar es significativamente reducido en tamaño, de preferencia no visihle por más tiempo, y más de preferencia, eliminado.
Los compuestos activos anti—hemangioma capilares incluyen xilometazolina , epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxaraína. Los compuestos activos anti-hemangioma capilar adicionales incluyen guanabenz, guanfacina, alfa-metil DOPA (metildopamina) , anfetamina,
metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina y mivazerol. Los agonistas del receptor alfa-2 adrenérgico preferidos son brimonidina y oximetazolina . Cada uno de los compuestos activos anti-hemangioma capilar pueden estar en la forma de una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, asi como combinaciones de tales compuestos y/o de tales sales .
La brimonidina es 5-bromo-6- (2-imidazolidinilidenamino) quinoxalina . Su estructura se muestra enseguida .
Brimonidina
La estructura de oximetazolina se muestra enseguida .
Oximetazolina
Las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, como se utiliza en la presente, incluyen aquellas sales de los compuestos de la invención que son seguras y efectivas para el uso tópico en mamíferos y que poseen la actividad biológica deseada. Las sales farmacéuticamente aceptables incluyen, por ejemplo, sales de adición de ácido
de grupos básicos presentes en los compuestos de la invención. Las sales de adición de ácido farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no están limitadas a, clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucaronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, aspartato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencensulfonato, p-toluensulfonato y pamoato (es decir, 1,1'-metilen-bis- (2-hidroxi-3-naftoato) ) . Otras sales farmacéuticamente aceptables se describen en Berge y colaboradores, 66 J. Pharm. Sci. (36, 1-19 (1977).
Por ejemplo, el tartrato de brimonidina es la sal preferida de brimonidina. El clorhidrato de oximetazolina es la sal preferida de oximetazolina.
Las síntesis de los compuestos activos anti-hemangioma capilar descritos en lo anterior son conocidos en la técnica. Por ejemplo, brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se pueden sintetizar por métodos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 7,439,241 y en Fuhrhop, y colaboradores, "Organic Synthesis: Concepts and Methods", páginas 237-238 (2003).
Portadores Farmacéuticamente Aceptables
En una modalidad, los compuestos de la invención se suministran al área afectada de la piel mediante una composición que comprende un portador tópico farmacéuticamente aceptable. Como se utiliza en la presente, una composición farmacéuticamente aceptable es cualquier composición que se puede aplicar a la superficie de la piel para el suministro tópico de una sustancia farmacéutico o medicamento. Las composiciones tópicas de la invención se pueden preparar de acuerdo con métodos bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, un compuesto activo anti-hemangioma capilar de la invención se puede combinar con un portador tópico por métodos proporcionados en textos de referencia estándar, tales como, REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1577-1591, 1672-1673, 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995); Ghosh, T. K . ; y colaboradores TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997).
Los portadores tópicos útiles para el suministro tópico de los compuestos de la invención puede ser cualquier portador conocido en la técnica para la administración de manera tópica de sustancias farmacéuticas, por ejemplo, pero no limitado a, solventes farmacéuticamente aceptables, tal como polialcohol o agua; emulsiones (emulsiones ya sea de aceite en agua o agua en aceite) , tales como cremas, ungüentos o lociones; micro emulsiones; geles; liposomas; polvos; soluciones o suspensiones acuosas.
Emulsiones y Geles como Portadores Tópicos
En una modalidad preferida, el portador tópico utilizado para suministrar un compuesto de la invención es una emulsión, por ejemplo, una crema, loción o ungüento; o un gel. Las emulsiones son composiciones tópicas adecuadas para el uso en la invención. Una emulsión es un sistema dispersado que comprende por 1Q menos dos fases inmiscibles, una fase dispersada en la otra como gotitas, que usualmente varían en diámetro de 0.1 um a 100 um. Un agente emulsionante típicamente se incluye para mejorar la estabilidad. Cuando el agua es la fase dispersada y un aceite es el medio de dispersión, la emulsión es llamada una emulsión de agua en aceite. Cuando un aceite se dispersa como gotitas por toda una fase acuosa como gotitas, la emulsión es llamada una emulsión de aceite en agua. Las emulsiones, tales como cremas, ungüentos y lociones, que se pueden utilizar como portadores tópicos y se descripción y su preparación se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 282-291 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) .
En una modalidad, el portador farmacéuticamente aceptable es un gel. Los geles son sistemas semisólidos que contienen suspensiones de partículas inorgánicas, usualmente partículas inorgánicas pegueñas, o moléculas orgánicas, usualmente moléculas orgánicas grandes, interpenetradas por el líquido. Cuando la masa de gel comprende una red de
partículas inorgánicas discretas pequeñas, éstas se clasifican como un gel de dos fases. Los geles de una sola fase consiste de macromoléculas orgánicas distribuidas uniformemente por todo un líquido tal que no existen límites aparentes entre la macromolécula dispersa y el líquido. Los geles adecuados para el uso en la invención son conocidos en la técnica, y pueden ser sistemas de dos fases o de una sola fase. Algunos ejemplos de geles adecuados se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1517-1518 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) . Otros geles adecuados para el uso con la invención se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 6,387,383 (expedida el 14 de mayo del 2002); Patente de los Estados Unidos No. 6,517,847 (expedida el 11 de febrero del 2003) ; y Patente de los Estados Unidos No. 6,468,989 (expedida el 22 de octubre del 2002).
Los agentes gelificantes, que se pueden utilizar incluyen aquellos conocidos para un experto en la técnica, tales como agentes gelificantes hidrófilos e hidroalcohólicos frecuentemente utilizados en las industrias de cosméticos y farmacéuticas. De preferencia, el agente gelificante hidrófilo o hidroalcohólico comprende "CARBOPOL®" (B.F. Goodrich, Cleveland, Ohio) , "HYPAN®" (Kingston Technologies, Dayton, N.J.), "NATROSOL®" (Aqualon, ilmington, Del.), "KLUCEL®" (Aqualon, Wilmington, Del.), o "STABILEZE®" (ISP Technologies, Wayne, N.J.).
"CARBOPOL®" es uno de numerosos polímeros de ácido acrilico reticulado que se dan el nombre adoptado general carbómero. "Carbómero" es la designación de USP para varios ácidos poliméricos que son dispersables pero insolubles en agua. Cuando la dispersión de ácido se neutraliza con una base, se forma un gel estable, claro. El carbómero preferido es Carbómero 934P debido a que es fisiológicamente inerte y no es un irritante o sensibilizador primario. Otros carbómeros incluyen 910, 940, 941 y 1342.
Los carbómeros se disuelven en agua y forman un gel claro o ligeramente nebuloso en la neutralización con un material cáustico tal como hidróxido de sodio, hidróxido de potasio, trietanolamina u otras bases de amina. "KLUCEL®" es un polímero de celulosa que se dispersa en agua y forma un gel uniforme en la hidratación completa. Otros agentes gelificantes adecuados incluyen hidroxietilcelulosa, goma de celulosa, polímero cruzado de MVE/MA decadieno y copolímero de PVM/MA, o una combinación de los mismos.
En una modalidad preferida, la cantidad mínima de agente gelificante en la composición es aproximadamente 0.5%, más de preferencia, aproximadamente 0.75% y mucho más de preferencia aproximadamente 1%. En otra modalidad preferida, la cantidad máxima de agente gelificante de la composición es aproximadamente 2%, más de preferencia aproximadamente 1.75% y mucho más preferencia aproximadamente 1.5%.
En otra modalidad preferida, el portador tópico utilizado para suministrar un compuesto de la invención es un ungüento. Los ungüentos son semisólidos oleaginosos que contienen poca, si la hay, agua. De preferencia, el ungüento se basa en hidrocarburo, tal como cera, petrolato o aceite mineral gelificado. Los ungüentos adecuados para el uso en la invención son bien conocidos en la técnica y se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1585-1591 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995) .
El portador farmacéutico también puede ser una crema. Una crema es una emulsión, es decir, un sistema dispersado que comprende por lo menos dos fases inmiscibles, una fase dispersada en la otra como gotitas que varían usualmente en el diámetro de 0.1 µp? a 100 µp?. Un agente emulsionante típicamente se incluye para mejorar la estabilidad.
El pH del portador farmacéutico se ajusta con, por ejemplo, una base tal como hidróxido de sodio o hidróxido de potasio; o una base de amina, tal como trimetilamina . El pH mínimo del portador es aproximadamente 5, de preferencia 5.5, y mucho más de preferencia 6.2 cuando el portador se diluye por un factor de diez. El pH máximo del portador es aproximadamente 8, de preferencia aproximadamente 7.5, más de preferencia 7 y mucho más de preferencia aproximadamente 6.8 cuando el portador se diluye por un factor de diez. Cada
valor de pH mínimo se puede combinar con cada valor de pH máximo para crear varios intervalos de pH. Por ejemplo, el pH puede ser un mínimo de 6.2 y un máximo de 7.5.
Los valores de pH dados en lo anterior son aquellos que se presentan si la composición se diluye con agua por un factor de diez. No es necesario diluir la composición por un factor de diez con el fin de obtener un valor de pH. En la práctica, la composición se puede diluir por cualquier valor que permite que sea medido el pH . Por ejemplo, la composición se puede diluir por un factor de aproximadamente cinco aproximadamente veinte.
Composiciones Tópicas Acuosas de la Invención
En otra modalidad, el portador tópico utilizado en las composiciones tópicas de la invención es una solución o suspensión acuosa, de preferencia una solución acuosa. Las soluciones y suspensiones bien conocidas son portadores tópicos adecuados para el uso en la invención. Las composiciones tópicas acuosas adecuadas para el uso en la invención se describen en REMINGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 1563-1576 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995). Otros sistemas de portador tópicos acuosos adecuados se describen en las Patentes de los Estados unidos Nos. 5,424,078 (expedida el 13 de junio de 1995); 5,736,165 (expedida en el 7 abril de 1998); 6,194,415 (expedida el 27 de febrero del 2001); 6,248,741 (expedida el 19 de junio de
2001); 6,465,464 (expedida el 15 de octubre del 2002).
Agentes ajustadores de tonicidad se pueden incluir en las composiciones tópicas acuosas de la invención. Ejemplos de agentes ajustadores de tonicidad adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruro de sodio, cloruro de potasio, manitol, dextrosa, glicerina y propilenglicol . La cantidad del agente de tonicidad puede variar ampliamente dependiendo de las propiedades deseadas de la composición. En una modalidad, el agente ajustador de tonicidad está presente en la composición tópica acuosa en una cantidad de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 0.9 en peso de la composición.
La viscosidad de las soluciones acuosas de la invención puede ser cualquier viscosidad conveniente, y se puede ajustar al adicionar agentes ajustadores de viscosidad, por ejemplo, pero no limitados a, alcohol polivinilico, povidona, hidroxipropil metilcelulosa, poloxámeros, carboximetilcelulosa o hidroxietilcelulosa . En una modalidad, las composiciones tópicas acuosas de la invención tienen una viscosidad en el intervalo de aproximadamente 15 cps a aproximadamente 25 cps.
En una modalidad preferida, la composición tópica acuosa de la invención es una solución salina isotónica, que comprende opcionalmente un conservador, tal como cloruro de benzalconio o dióxido de cloro, un agente ajustador de
viscosidad, tal como alcohol polivinilico, y/o un -sistema amortiguador tal como citrato de sodio y ácido cítrico, o acetato de potasio y ácido acético.
Excipientes
Las composiciones tópicas de la invención además pueden comprender excipientes farmacéuticamente aceptables tales como aquellos listados en RE INGTON: THE SCIENCE AND PRACTICE OF PHARMACY 866-885 (Alfonso R. Gennaro ed. 19th ed. 1995; Ghosh, T. K. y colaboradores, TRANSDERMAL AND TOPICAL DRUG DELIVERY SYSTEMS (1997)), que incluyen, pero no limitados a, agentes protectores, adsorbentes, demulcentes, emolientes, conservadores, antioxidantes, humectantes, agentes amortiguadores, agentes solubilizantes, agentes de penetración de la piel y surfactantes . Los excipientes son ingredientes no activos y no esenciales en la composición que no afectan materialmente las características básicas de la composición .
Los agentes protectores adecuados y adsorbentes incluyen, pero no están limitados a, polvos muy finos, estearato de zinc, colodión, dimeticona, siliconas, carbonato de zinc, gel de aloe vera y otros productos de aloe, aceite de vitamina E, alantoína, glicerina, petrolato y óxido de zinc .
Los demulcentes adecuados incluyen, pero no están limitados a, benzoina, hidroxipropilcelulosa,
hidroxipropilmetilcelulosa y alcohol polivinílico .
Los emolientes adecuados incluyen, pero no están limitados a, grasas y aceites animales y vegetales, alcohol miristílico, alumbre y acetato de aluminio.
Los conservadores adecuados incluyen, pero no están limitados a, parabenos, fenoxietanol, compuestos de amonio cuaternarios, tales como cloruro de benzalconio, cloruro de bencetonio, cetrimida, cloruro de decualinio y cloruro de cetilpiridinio; agentes mercúricos, tal como nitrato fenilmercúrico, acetato fenilmercúrico y timerosal; agentes alcohólicos, por ejemplo, clorobutanol, alcohol feniletilico y alcohol bencílico; ásteres antibacterianos, por ejemplo, ésteres de ácido parahidroxibenzoico y otros agentes antimicrobianos tales como clorhexidina, clorocresol, ácido benzoico y polimixina.
El dióxido de cloro (CIO2) de preferencia, dióxido de cloro estabilizado es un conservador adecuado para el uso con composiciones tópicas de la invención. El término "dióxido de cloro estabilizado" es bien conocido en la industria y por aquellos expertos en la técnica. El dióxido de cloro estabilizado incluye uno o más precursores de dióxido de cloro tal como uno o más complejos que contienen dióxido de cloro y/o uno o más componentes que contienen clorito y/o uno o más de otras entidades capaz de descomposición o ser descompuestas en un medio acuoso para
formar dióxido de cloro. La Patente de los Estados Unidos No. 5,424,078 (expedida el 13 de junio 1995) describe una forma de dióxido de cloro estabilizado y un método para producirlo, que se puede utilizar como un conservador para soluciones acuosas y es útil en composiciones tópicas de la invención. La fabricación o producción de ciertos productos de dióxido de cloro estabilizado se describen en la Patente de los Estados Unidos No. 3,278,447. Un dióxido de cloro estabilizado, comercialmente disponible que se puede utilizar en la práctica de la presente invención es el dióxido de cloro estabilizado patentado de BioCide International, Inc., of Norman, OK, vendido bajo la marca comercial PurogeneMR o PuriteMR. Otros productos de dióxido de cloro estabilizado adecuados incluyen aquellos vendidos bajo la marca comercial DuraKlor por Rio Linda Chemical Company, Inc., y aquel vendido bajo la marca comercial Antheium Dioxide por International Dioxide, Inc.
Los antioxidantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, ácido ascórbico y sus ésteres, bisulfito de sodio, hidroxitolueno butilado, hidroxianisol butilado, tocoferoles y agentes quelantes similares a EDTA y ácido cítrico .
Los humectantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, glicerina, sorbitol, polietilenglicoles, urea y propilenglicol .
Los agentes amortiguadores adecuados para el uso con la invención incluyen, pero no están limitados a, amortiguadores de acetato, amortiguadores de citrato, amortiguadores de fosfato, amortiguadores de ácido láctico y amortiguadores de borato.
Los agentes solubilizantes adecuados incluyen, pero no están limitados a, cloruros de amonio cuaternario, ciclodextrinas , benzoato de bencilo, lecitina y polisorbatos .
Los agentes de penetración en la piel adecuados incluyen, pero no están limitados a, alcohol etílico, alcohol isopropílico, octilfenilpolietilenglicol, ácido oleico, polietilenglicol 400, propilenglicol , N-decilmetilsulfóxido, ásteres de ácido graso (por ejemplo, miristato de isopropilo, laurato de metilo, monooleato de glicerol y monooleato de propilenglicol); y N-metilpirrolidona .
Compuestos Activos Farmacéuticos Adicionales
En ' una modalidad, el único compuesto activo anti-hemangioma capilar en la composición es xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxamina, guanabenz, guanfacina, alfa-metil dopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina, mivazerol, brimonidina, oximetazolina, una sal farmacéuticamente aceptable de cualquiera de tales compuestos, o cualquier combinación de tales compuestos o sales. En todavía otra modalidad, el único compuesto
farmacéuticamente activo para tratar hemangiomas capilares es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En todavía otra modalidad, los únicos dos compuestos activos anti-hemangioma capilar en la composición son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma y oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
En una modalidad adicional, el único compuesto activo de cualquier clase en la composición es xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxamina, guanabenz, guanfacina, alfa-metildopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina, mivazerol, brimonidina, oximetazolina, una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier combinación de tales compuestos o sales. En todavía otra modalidad, el único compuesto activo de cualquier clase es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma. En todavía otra modalidad, los únicos dos compuestos activos de cualquier clase en la composición son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma .
En otra modalidad, uno o más ingredientes
farmacéuticamente activos adicionales se incluyen en las composiciones de la invención, incluyendo una composición que contiene brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma, o cualquiera de las combinaciones de tales compuestos o sales. Los ingredientes activos adicionales pueden incluir cualquier ingrediente farmacéuticamente activo. Por ejemplo, el uno o más ingredientes farmacéuticamente activos adicionales pueden incluir, pero no están limitados a, agentes antibacterianos, agentes antihelmínticos, agentes antioxidantes, agentes antiinflamatorios esferoidales, agentes antiinflamatorios no esferoidales, agentes antiangiogénicos y derivados de ácido retinoico .
Dosificación
La dosificación y frecuencia de dosificación de una cantidad efectiva de los compuestos de la invención se puede determinar por profesionales médicos entrenados, de manera típica durante los experimentos pre-clínicos y clínicos. La dosificación y frecuencia de dosificación depende de numerosos factores, tal como la actividad de los compuestos de la invención, las características de la composición tópica particular, y la identidad y severidad de los hemangiomas capilares que son tratados.
En general, los compuestos activos descritos en lo
anterior están presentes en una composición de la invención en una cantidad mínima de aproximadamente 0.01%, 0.05%, 0.1%, 0.15%, 0.2%, 0.25%, 0.3%, 0.35%, 0.4% o 0.5% en base al peso total de la composición. Generalmente, los compuestos activos descritos en lo anterior están presentes en una composición de la invención en una cantidad máxima de aproximadamente 5% 4%, 3%, 2%, 1%, 0.9%, 0.8%, 0.7% o 0.6% en base al peso total de la composición. Por ejemplo, algunas dosificaciones de tartrato de brimonidina son 0.07%, 0.18% y 0.5%.
Administración Tópica
Las composiciones farmacéuticas de la invención se pueden aplicar directamente al área afectada de la piel de cualquier manera conocida en la técnica. Por ejemplo, una solución se puede aplicar mediante una torunda de algodón o se puede rociar. Una suspensión o una emulsión se puede aplicar con un Q-TipR o un adherente de aplicador, o al simplemente dispersar una composición de la invención sobre el área afectada con uno o más dedos. De preferencia, las composiciones farmacéuticas de la invención se aplican solamente a la piel, y no se administran a los ojos.
Generalmente la cantidad de una composición tópica de la invención aplicada al área de la piel afectada varía de aproximadamente 0.0001 g/cm2 de área de superficie de la piel a aproximadamente .01 g/cm2, de preferencia, 0.001 g/cm2 a aproximadamente 0.003 g/cm2 del área de superficie de la
piel. Típicamente, una a cuarta aplicaciones por día se recomiendan durante el término del tratamiento.
Definiciones Diversas
Se va entender que la presente invención contempla modalidades en las cuales cada mínimo se combina con máximos para crear todos los intervalos factibles. Por ejemplo, ya sea (1) brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma o (2) oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma se puede presentar en una composición de la invención en una cantidad de aproximadamente 0.01 por ciento a aproximadamente 5 por ciento en base al peso total de la composición, de preferencia, de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 1 por ciento basado en el peso total de la composición, o más de preferencia, de aproximadamente 0.1 por ciento a aproximadamente 0.5 por ciento basado en el peso total de la composición.
EJEMPLOS
Ejemplo la
Composición de Gel
Ejemplo 2a Composición de Crema
Ejemplo 2b Composición de Crema
Ejemplo 4a
Solución Acuosa
Una solución acuosa de la invención incluye
tartrato de brimonidina (0.07% en peso); PuriteR (0.005%) (dióxido de cloro estabilizado) como un conservador; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5.6 a 6.6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
Ejemplo 4b
Solución Acuosa
Una solución acuosa de la invención incluye clorhidrato de oximetazolina (0.07% en peso); PuriteR (0.005%) (dióxido de cloro estabilizado) como un conservador; y los ingredientes inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de a 5.6 a 6.6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
Ejemplo 4c
Solución Acuosa
Una solución acuosa de la invención incluye tartrato de brimonidina (0.07% en peso); clorhidrato de oximetazolina (0.07% en peso); PuriteR (0.005%) (dióxido de cloro estabilizado) como un conservador; y los ingredientes
inactivos: ácido bórico; cloruro de calcio; cloruro de magnesio; cloruro de potasio; agua purificada; borato de sodio; carboximetilcelulosa de sodio; cloruro de sodio; con ácido clorhídrico y/o hidróxido de sodio para ajustar el pH de 5.6 a 6.6. La osmolalidad está en el intervalo de 250-350 mOsmol/kg.
Claims (19)
1. Un método para tratar hemangiomas. capilares en un humano en necesidad del mismo, el método caracterizado porque administrar tópicamente al sitio de hemangiomas capilares sobre la piel del humano una composición que comprende una cantidad efectiva de uno o más compuestos activos anti-hemangioma capilar seleccionados del grupo que consiste de xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxamina, guanabenz, guanfacina, alfa-metildopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina, mivazerol, brimonidina y oximetazolina , sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o cualquiera de las combinaciones de tales compuestos o sales.
2. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina y metoxamina, o cualquiera de las combinaciones de tales compuestos o sales.
3. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de guanabenz, guanfacina, alfa-metildopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina y mivazerol, o cualquiera de las combinaciones de tales compuestos o sales.
4. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el uno o más compuestos activos o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos se seleccionan del grupo que consiste de brimonidina, oxzimetazolina o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, o una combinación de cualquiera de tales compuestos o sales .
5. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es tartrato de brimonidina.
6. El método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque el tartrato de brimonidina está presente en una cantidad mínima de aproximadamente 0.01% y una cantidad máxima de aproximadamente 5% en base al peso total de la composición.
7. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la sal farmacéuticamente aceptable es clorhidrato de oximetazolina .
8. El método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado porque el clorhidrato de oximetazolina está presente en una cantidad mínima de aproximadamente 0.01% y una cantidad máxima de aproximadamente 5% en base al peso total de la composición.
9. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el único compuesto activo anti- hemangioma capilar en la composición es xilometazolina, epinefrina, nerepinefriña, fenilefrina, metoxamina, guanabenz, guanfacina, alfa-metildopamina, anfetamina, metilfenidato, lofexidina, moxonidina, dexmedetomidina, mivazerol, brimonidina, oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos, o cualquier combinación de tales compuestos o sales.
10. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el único compuesto farmacéuticamente activo para tratar hemangiomas capilares son brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
11. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque el único compuesto farmacéuticamente activo de cualquier clase de la composición es brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma; o una combinación de brimonidina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma u oximetazolina o una sal farmacéuticamente aceptable de la misma.
12. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición además comprende uno o más ingredientes farmacéuticamente activos seleccionados del grupo que consiste de agentes antibacterianos, agentes antihelmínticos, agentes antioxidantes, agentes antiinflamatorios esferoidales, agentes antiinflamatorios no esferoidales, agentes antiangiogénicos y derivados de ácido retinoico .
13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición además comprende sábila o filtros solares o combinaciones de los mismos.
14. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la composición además comprende un conservador .
15. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende administrar sistémicamente un corticosteroide .
16. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la inyección de intralesión de un corticosteroide.
17. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la terapia de radiación de los hemangiomas capilares.
18. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la terapia de interferona .
19. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque además comprende la terapia de láser.
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