CN117279915A - Jak1/3抑制剂的局部制剂及其用于特异性皮炎和其他皮肤病况的治疗的方法 - Google Patents
Jak1/3抑制剂的局部制剂及其用于特异性皮炎和其他皮肤病况的治疗的方法 Download PDFInfo
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Abstract
本公开涉及用于使用局部制剂治疗由免疫缺陷引起的皮肤紊乱的方法，所述局部制剂包括(R)‑4‑((1‑(2‑氰基乙酰基)哌啶‑3‑基)氨基)‑1H‑吡咯并[2,3‑b]吡啶‑5‑羧酸乙酯(化合物I)或其药学上可接受的衍生物。特别地，本文所描述的局部制剂可以被用于治疗特异性皮炎、斑秃或白癜风。
Description
优先权要求
本申请要求于2021年02月18日提交的美国临时申请号63/150,610、于2021年06月06日提交的美国临时申请号63/197,463、于2021年06月07日提交的美国临时申请号63/197,888和于2021年07月14日提交的美国临时申请号63/221,706(其通过引用被整体并入本文)的优先权权益。
领域
本公开针对包括JAK抑制剂的局部制剂的制备和应用以及这些制剂用于治疗皮肤病况、特别是用于治疗特异性皮炎的应用。
公开内容的概述
本公开的第一方面针对用于在有需要的人受试者中治疗由免疫缺陷引起的皮肤病况的方法。该方法包括向受试者的受皮肤病况影响的区域局部施用组合物，组合物包括约0.5％至约4％的具有化合物I的结构的(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯或其盐
本公开的另一方面针对用于降低由免疫缺陷引起的皮肤病变的严重程度和范围的方法。该方法包括向患有免疫缺陷的人受试者局部施用组合物，组合物包括约0.5％至约4％的具有化合物I(上述的)的结构的(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯或其盐。
本公开的另一方面针对局部药物制剂，局部药物制剂包括约0.1w/w％至约4w/w％的(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(化合物1)、其盐或其溶剂合物。制剂还包括主要溶剂，主要溶剂包括具有约100g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇和二甘醇单乙醚中的一种或两者；共溶剂，共溶剂包括苄醇、乙醇和苯氧乙醇、二甲基异山梨醇中的一种或更多种；丙二醇；甘油；和抗氧化剂。本公开的局部药物制剂具有约10mPa·s至约100mPa·s的表观黏度。
在又一方面，本公开针对可喷涂的局部药物制剂。可喷涂的局部制剂包括约0.5w/w％至约2w/w％的化合物I的结构的化合物、其盐或其溶剂合物；约65w/w％至约70w/w％的主要溶剂，主要溶剂包括具有约100g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇和二甘醇单乙醚中的一种或两者；约2w/w％的苄醇；约15w/w％的二甲基异山梨醇；约5w/w％的丙二醇；约8w/w％至约10w/w％的甘油；以及约0.05w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂，其中局部药物制剂具有约10mPa·s至约100mPa·s的表观黏度。
局部递送(尤其在治疗皮肤病况(如本文所描述的AD)中)具有一些优势：能够更选择性地将药物递送到特定位点，从而避免药物水平的波动的能力、患者间和患者内的变化，提高依从性，和增强的自我用药的适用性。然而，用于AD和其他炎性皮肤病况(例如，斑秃、白癜风)的许多目前的局部疗法都面临着挑战，如不理想的效力、施加困难、长期局部使用(尤其是类固醇治疗)的不良反应和局部位点反应。关于局部治疗，溶媒的配方与活性剂本身一样重要，因为溶媒与皮肤和活性成分的相互作用可以改变活性成分的效力。除了对JAK抑制剂治疗炎性皮肤病况的治疗效力进行充分的研究外，还必须进行充分的制剂开发，以确保JAK抑制剂分子被递送到正确的靶标位点(例如，表皮/真皮，从而避免全身型引入)，并且其保持剂量完整性、药物转运和活性持续时间，尤其是患者可接受性和依从性。
如本文所描述的，(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(化合物I)被设计以局部作用在皮肤中并且是代谢不稳定的，从而造成血浆中短暂的循环药物水平(其提供效力并将全身毒性的风险最低化)。当对患有中度至重度特异性皮炎的人受试者施用4周的时间段时，治疗组中的药代动力学血浆样品的分析显示超过86％的血浆样品具有低于1ng/ml的活性化合物浓度，并且平均药物水平从未大于(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的IC50的5％。用(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯治疗的受试者报告在第4周时改良的湿疹面积和严重程度指数(mEASI)评分74.4％的降低，这是主要效力终点。此外，还观察到关键次要效力终点的积极趋势。
附图的简要说明
为了更充分地理解本发明的性质和优点，应参考以下与附图有关的详细描述。
图1示出化合物I和溶媒治疗的受试者在第8天、第15天和第28天的湿疹面积和严重程度指数(EASI)自基线的百分比变化。
图2示出在研究的第28天化合物I和溶媒治疗的受试者的EASI 50、EASI 75和EASI90应答者数据。
图3示出在研究的第8天、第15天和第28天，化合物I和溶媒两者治疗的受试者的峰值瘙痒数字评定量表(PP-NRS)评分自基线的变化。
图4示出在研究期间具有0或1的研究者整体评估(IGA)治疗应答且≥2分提高的受试者(化合物I和溶媒治疗)的比例。
图5示出在第8天、第15天和第28天中的每一天，化合物I和溶媒处理的受试者中受疾病影响的体表面积(BSA)自基线的变化。
图6是汇总在研究的第8天、第15天和第28天，其湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分实现50％提高的患者数的表。
图7是汇总在研究的第8天、第15天和第28天，其EASI评分实现75％提高的患者数的表。
图8是汇总在研究的第8天、第15天和第28天，其EASI评分实现90％提高的患者数的表。
图9是汇总在研究过程中化合物I和溶媒治疗的受试者的峰值瘙痒数字评定量表(PP-NRS)的实际值和自基线的变化的表。
图10A–10B是示出本文所描述的各种制剂在如本文所描述的离体/体外渗透性测定中渗透到真皮和表皮中的曲线图。
图11A–11B是示出在如本文所描述的体外/离体渗透性测定中测量的本公开的含有化合物I的制剂的渗透的曲线图。
详细说明
定义
在描述本发明的组合物和方法之前，应当理解的是，本发明的范围不限于所描述的特定过程、组合物、或方法，因为这些可以变化。还应当理解的是，说明书中使用的术语仅出于描述特定型式或实施方案的目的，而非旨在限制本发明的范围，本发明的范围将仅由所附权利要求限定。除非另外定义，否则本文中使用的全部技术术语和科学术语具有与本领域普通技术人员通常理解的含义相同的含义。尽管与本文所描述的那些方法和材料相似或等同的任何方法和材料都可以用于本发明的实施方案的实践或测试中，但现在描述优选的方法、装置、和材料。本文提及的全部出版物都针对其被认为是描述性的方面通过引用被并入。本文中的任何内容均不应当解释为承认本发明无权借助在先发明而早于这样的公开。
还必须注意的是，除非上下文另外明确指出，否则如本文和所附权利要求中所使用的，单数形式“一(a)”、“一(an)”和“所述(the)”包含复数提及。因此，例如，对“JAK抑制剂”的提及是对本领域技术人员已知的一种或更多种JAK抑制剂及其等同物等的提及。
与“包含”、“含有”或“特征在于”同义的过渡术语“包括”是包含性的或开放式的，并且不排除附加的未列举的要素或方法步骤。相反，过渡短语“由……组成(consistingof)”排除未在权利要求中未指定的任何要素、步骤或成分。过渡短语“基本上由……组成(consisting essentially of)”将权利要求的范围限定至指定的材料或步骤“以及实质上不影响所要求的保护的发明的基本特性和新颖特性的材料或步骤”。在术语包括用作过渡短语的实施方案或权利要求中，这样的实施方案也可以被预期为用术语“由……组成”或“基本上由……组成”代替术语“包括”。本公开的组合物和方法可以包括公开的组分或步骤、基本上由公开的组分或步骤组成、或者由公开的组分或步骤组成。
如本文所使用的，术语“约”意为与其一起使用的数字的数值加或减10％。因此，约50％意为在45％-55％的范围内。
当与治疗剂结合使用时，“施用”意为将治疗剂施用至患者，由此治疗剂正向地影响其所靶向的组织。因此，如本文所使用的，当与本文所描述的JAK抑制剂化合物结合使用时，术语“施用”可以包含(但不限于)：将JAK抑制剂化合物提供到靶标组织内或靶标组织上。
如本文所使用的，术语“其衍生物”指其盐、其药学上可接受的盐、其酯、其游离碱形式、其溶剂合物、其氘化衍生物、其水合物、其N-氧化物、其笼合物、其前体药物、其多晶型物、其立体异构体、其几何异构体、其互变异构体、其互变异构体的混合物、其对映异构体、其非对映异构体、其外消旋体、其立体异构体的混合物、其同位素(例如，氚、氘)、或其组合。
本文所描述的化合物可以含有一个或更多个立体异构源中心，并且因此可以作为立体异构体存在。在根据本文实施方案的化合物具有两个或多个不对称中心的情况下，它们可以附加地作为非对映异构体存在。应当理解的是，本发明涵盖全部立体化学异构形式(包含非对映异构体形式、对映异构体形式和差向异构体形式，以及d-异构体和l-异构体，及其混合物)。化合物的单独立体异构体可以由可商业获得的含有手性中心的起始材料以合成方式制备，或者通过制备对映异构体产物的混合物，随后通过分离，如转化成非对映异构体的混合物，随后分离或重结晶、色谱技术、通过手性色谱柱上直接分离对映异构体而制备，或本领域中已知的任何其他适当的方法制备。特定立体化学的起始化合物是可商业获得的、或者可以通过本领域中已知的技术制造并拆分。此外，本文公开的化合物可以作为几何异构体存在。本发明包含全部的顺式异构体、反式异构体、同式异构体、逆式异构体、同侧(E)异构体、和异侧(Z)异构体、及其适当的混合物。此外，化合物可以作为互变异构体存在；本发明提供全部互变异构的异构体。此外，本文公开的化合物可以以非溶剂化形式、以及用药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)溶剂化的形式存在。通常，认为溶剂化形式等同于非溶剂化形式。
用于单独对映异构体的制备/分离的常规技术包含从适合的光学纯的前体进行手性合成或者使用例如手性高压液相色谱(HPLC)拆分外消旋体。可替代地，外消旋体(或外消旋前体)可以与适合的旋光化合物(例如，醇、或者酸或碱(如酒石酸或1-苯乙胺)(在化合物含有酸性部分或碱性部分的情况下))反应。可以通过色谱和/或分级结晶分离所得到的非对映异构体混合物，并且通过本领域技术人员公知的手段将非对映异构体中的一者或两者转化成相应的一种或多种纯的对映异构体。可以使用色谱(通常为HPLC)(其中流动相由烃(通常为庚烷或己烷)组成、含有从0至50％(通常从2至20％)的异丙醇和从0至5％的烷基胺(通常0.1％二乙胺))在不对称树脂上以对映异构体富集的形式获得本文实施方案的手性化合物(及其手性前体)。洗脱液的浓缩提供富集的混合物。可以通过本领域技术人员已知的常规技术分离立体异构体聚集物。参见，例如，“Stereochemistry of OrganicCompounds”by Ernest L.Eliel(Wiley,New York,1994)。
如本文所单独地或组合地使用的，术语“基本上不含”指在分析方法(如核磁共振(NMR)、气相色谱/质谱(GC/MS)、高效液相色谱法(HPLC)或液相色谱/质谱(LC/MS))的检测限度内不含异构体。
如本文所使用的，术语“病况”旨在与术语“紊乱”、“病征”、和“疾病”大体上同义并且可互换地使用，因为全部都反映人体或动物体或其部分之一的异常状况，该异常状况损害正常功能，通常表现为有区别的病征和症状，并且使人或动物具有降低的寿命或生活品质。
如本文所使用的，术语“药学上可接受的盐”指由碱或酸制备的对于施用至患者(如哺乳动物)可接受的盐。术语“药学上可接受的盐”包括通常用于形成碱金属盐和形成游离酸或游离碱的加成盐的盐。盐的性质并不重要，只要其是药学上可接受的。这样的盐可以来源于药学上可接受的无机或有机碱以及药学上可接受的无机或有机酸。
可以由无机酸或有机酸制备本文实施方案的化合物的适合的药学上可接受的酸加成盐。可以通过常规手段由本文实施方案的相应化合物通过例如用适当的酸或碱处理化合物来制备所有这些盐。
药学上可接受的酸包含无机酸(例如，盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸、磷酸和焦磷酸)；和有机酸(例如，甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、恩波酸(扑酸)、甲磺酸、乙磺酸、2-羟基乙磺酸、泛酸、苯磺酸、甲苯磺酸、磺胺酸、甲磺酸(mesylic acid)、环己基氨基磺酸、硬脂酸、藻酸(algenic acid)、β-羟丁酸、丙二酸、半乳酸(galacticacid)、半乳糖醛酸、柠檬酸、富马酸、葡萄糖酸、谷氨酸、乳酸(lactic acid)、马来酸、苹果酸、扁桃酸、粘酸、抗坏血酸、草酸、泛酸、琥珀酸、酒石酸、苯甲酸、乙酸、昔萘酸(xinafoicacid)(1-羟基-2-萘甲酸)、萘二磺酸(napadisilic acid)(1,5-萘二磺酸(1,5-naphthalenedisulfonic acid))等)两者。
根据本文实施方案的其他优选的盐是季铵化合物，其中阴离子(X-)的当量与N原子的正电荷有关。X-可以是各种无机酸的阴离子(如，例如，氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、磷酸根)、或者有机酸的阴离子(如，例如，乙酸根、马来酸根、延胡索酸根、柠檬酸根、草酸根、琥珀酸根、酒石酸根、苹果酸根、扁桃酸根、三氟乙酸根、甲磺酸根和对甲苯磺酸根)。X-优选为选自氯离子、溴离子、碘离子、硫酸根、硝酸根、乙酸根、马来酸根、草酸根、琥珀酸根或三氟乙酸根的阴离子。更优选地，X-为氯离子、溴离子、三氟乙酸盐或甲磺酸根。
本文实施方案的化合物可以以未溶剂化形式和溶剂化形式两者存在。术语溶剂合物在本文中用于描述包括本文实施方案的化合物与一定量的一种或更多种药学上可接受的溶剂分子的分子复合物。当所述溶剂是水时，采用术语水合物。溶剂合物形式的实例包含(但不限于)与水、丙酮、二氯甲烷、2-丙醇、乙醇、甲醇、二甲基亚砜(DMSO)、乙酸乙酯、乙酸、乙醇胺、或其混合物缔合的本文实施方案的化合物。特别预期的是，在本文实施方案中，一个溶剂分子可以与本文实施方案的化合物的一个分子缔合，如水合物。
在本文的一些实施方案中，一个溶剂分子可以与本文所描述的化合物的一个分子缔合，如水合物。在一些实施方案中，超过一个溶剂分子可以与本文所描述的化合物的一个分子缔合，如二水合物。此外，在本文的一些实施方案中，少于一个溶剂分子可以与本文所描述的化合物的一分子缔合，如半水合物。此外，本文实施方案的溶剂合物被预期为保留化合物的非溶剂合物形式的生物有效性的本文所描述的化合物的溶剂合物。
如本文所使用的术语“受试者”包含(但不限于)人类和非人类脊椎动物，如野生、家养和农场动物。在某些实施方案中，本文所描述的受试者是动物。在某些实施方案中，受试者是哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。在某些实施方案中，受试者是非人类的哺乳动物。在某些实施方案中，受试者是驯养的动物，如狗、猫、牛、猪、马、绵羊或山羊。在某些实施方案中，受试者是伴侣动物，如狗或猫。在某些实施方案中，受试者是家畜动物，如牛、猪、马、绵羊或山羊。在另外的实施方案中，受试者是研究动物，如啮齿动物、狗或非人类灵长类动物。在某些实施方案中，受试者是非人类转基因动物，如转基因小鼠或转基因猪。
短语“治疗有效的”或组合物的“治疗有效的量”或“有效的量”是达到期望的效果(例如，降低皮肤异常的不适和/或外观)计算的预定量。本方法预期的活性包含(视情况而定)医学治疗性治疗和/或预防疾病的治疗两者。根据本发明施用以获得治疗性效果和/或预防性效果的化合物的具体剂量当然将通过围绕病例的特定情况来确定，包含例如所施用的化合物、施用途径和正在被治疗的病况。本发明的化合物的治疗有效的量典型地是使得当化合物在生理学上可耐受的赋形剂组合物中被施用时，足以在组织中达到有效系统性浓度或局部浓度的量。
除非另有说明，否则术语“皮肤”意为由角质层、表皮层和真皮层组成并位于皮下组织之上的身体的外体被或覆盖物。
如本文所使用的，术语“治疗(treat)”、“治疗(treated)”或“治疗(treating)”指治疗性治疗和预防疾病的措施或预防性措施两者，其中目的是预防或减缓(减轻)不期望的生理病况、紊乱或疾病，或者是获得有益的或期望的临床结果。为了本发明的目的，有益的或期望的临床结果包含(但不限于)症状的缓和；病况、紊乱或疾病的程度的减弱；病况、紊乱或疾病的状态的稳定(即，不恶化)；病况、紊乱或疾病的发作的延迟或病况、紊乱或疾病的进展的减缓；病况、紊乱或疾病状态的减轻；和病况、紊乱或疾病的缓解(无论是部分或全部的)，无论是可检测的还是不可检测的，或病况、紊乱或疾病的改进(enhancement)或改善。治疗包含引起临床上显著的响应，而无过度水平的副作用。
本文的实施方案针对抑制JAK1和/或JAK3活性的化合物和药物组合物，以及使用化合物的方法。一些实施方案包含用于通过局部施用本文所描述的JAK1和/或JAK3抑制剂化合物在患者中治疗疾病的方法。
治疗方法
在一方面，本公开提供在人受试者治疗由免疫缺陷引起的皮肤病况的方法。方法涉及向受试者的受皮肤病况影响的区域局部施用组合物，组合物包括约0.5％至约4％的具有化合物I的结构的(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(以下称为“化合物I”)或其药学上可接受的衍生物。
化合物I组合物的局部施用在治疗上是有效的，以实现期望的效果。治疗上期望的效果可以包含(但不限于)与皮肤病况相关联的皮肤病变的尺寸、感染的全身面积(overallbody area affected)、严重程度、发红、片状性(flakiness)、起鳞(scaliness)、不适(discomfort)、发痒(itchiness)或溃疡(soreness)的一个或更多个的改善。
本公开的另一方面提供在人受试者中降低由免疫缺陷引起的皮肤病变的严重程度和范围的方法。方法涉及向患有免疫缺陷的人受试者局部施用组合物，组合物包括约0.5％至约4％的化合物I或其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂合物。化合物I组合物的局部施用在治疗上是有效的，以实现期望的效果，例如预防或降低皮肤病变形成、预防或降低皮肤病变形成的严重程度。
根据本公开的这些方面，根据本文公开的方法和制剂治疗的皮肤病况选自特异性皮炎、白癜风或斑秃。
特异性皮炎(AD)是一种由复杂的遗传学、免疫学和环境相互作用引起的常见的慢性皮肤紊乱。AD是一种涉及与环境刺激相关的炎性和皮肤屏障缺陷的慢性复发性瘙痒性炎性皮肤疾病。在AD中，皮肤外层(角质层)(其通常起到阻止异物(如细菌、病毒和过敏原)进入体内的作用)是脆弱的，且更容易受到与这些异物反应的体内免疫细胞引起的炎症的影响。根据皮肤覆盖率和症状的严重程度，AD可分为轻度、中度或重度。轻度AD影响小面积皮肤并且可能偶尔会发痒或发红。然而，中度和重度AD覆盖的皮肤面积更大并且发痒更频繁，具有剧烈发痒的时间段。
来自患有AD的患者的病变的皮肤含有升高水平的促炎性细胞因子和传播疾病的病理生理学的CD4+T细胞的细胞浸润。AD的细胞因子微环境似乎很复杂，其中患者在疾病的不同阶段表现出不同的细胞因子特征。
如本文所描述的，目前的信号转导子的詹纳斯激酶(JAK)家族是一个有利的治疗靶标，因为多种细胞因子通过JAK-信号转导子和转录激活子(STAT)途径发挥其生物学作用。JAK家族包括4种细胞质酪氨酸激酶：JAK1、JAK2、JAK3和TYK2；存在7种STAT蛋白：STAT1、STAT 2、STAT 3、STAT 4、STAT 5a、STAT 5b和STAT 6。JAK-STAT信号传导分子在参与自身免疫和炎性应答的许多细胞因子的下游相互作用。AD尤其由细胞因子如IL-4、IL-13、IL-15和干扰素γ驱动。所有这些细胞因子在很大程度上通过JAK1和JAK3调节。照此，本文所描述的JAK1/3抑制剂(即化合物I)的施用在控制AD中发现的相关炎症和恢复皮肤屏障功能方面特别有价值。本文公开的JAK1/3抑制剂还在其他慢性皮肤病况(如脱发(其中免疫系统攻击毛囊造成脱发)和白癜风(涉及黑色素细胞的丧失和皮肤色素沉着))的治疗中具有效用。
下列公开内容和描述至少部分基于以下临床观察被提供：向皮肤局部施用治疗有效量的包括化合物I(詹纳斯激酶1(JAK1)和詹纳斯激酶3(JAK3)的潜在抑制剂)的组合物在治疗特异性皮炎、白癜风和斑秃中是有效的。化合物I与腺苷三磷酸在激酶结构域内其结合位点处竞争，因此抑制JAK的磷酸化和JAK的激活，STAT的招募和对基因表达的下游效应。与此同时，各种制剂已被开发，确保化合物I递送至正确的靶标位点，并且剂量完整性、药物运输和活性持续时间被保持并且足以改善患者症状。附加的研究被开展以确保物理和化学稳定性，并评估对潜在最终使用者的美学吸引力。
化合物I在美国专利申请公开号20190135808A1(实施例117)中被公开，美国专利申请公开号20190135808A1特此通过引用以其整体并入。化合物I的化学式为C18H21N5O3，并且分子量为355.40g/mol。
如本文所使用的，“化合物I”指(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯，并且包含(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯的游离碱形式和任意药学上可接受的盐。例如，化合物I可以作为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、碳酸、磷酸等或有机酸(如甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、葡萄糖酸、乳酸、丙酮酸、草酸、苹果酸、马来酸、丙二酸、琥珀酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、天冬氨酸、抗坏血酸、谷氨酸、氨茴酸、苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、扑酸、苯乙酸、甲磺酸、乙磺酸、对甲苯磺酸或水杨酸)的酸加成盐酸加成盐被施用至受试者。如本文所使用的，“化合物I”包含晶体状化合物I、半晶体状化合物I或无定形的化合物I。晶体状化合物I或半晶体状化合物I可以为化合物I任意药学上可接受的多晶型物或化合物I的多晶型物的混合物的形式。
治疗有效量的或治疗施加的如所描述的化合物I组合物涵盖对于降低根据EASI(湿疹面积和严重程度指数)或其修改版本(例如，排除对特定身体面积(如头(颈部、面部、头皮)、手掌、脚底、腹股沟和生殖器)的评价)的AD相关症状的严重程度和范围有效的化合物I的量。EASI的修改版本可以包含例如躯干、上肢(手臂)和下肢(腿)的评价。症状的范围可以通过提供基于该区域的受累百分比、使用0至6的评分评价的各个身体区域来测量。例如，下列面积评分可以被给出：(0)：0％；(1)：1％-9％；(2)：10％-29％；(3)：30％-49％；(4)：50％-69％；(5)：70％-89％；(6)：90％-100％。严重程度可以通过提供四个特定症状中的每个的严重程度、基于0(最低)至3(最高)的标度被测量：红斑(S红斑)、水肿/丘疹形成(S水肿/丘疹形成)、表皮剥脱(S表皮剥脱)和苔藓样变(S苔藓样变)。
例如，当评价躯干、上肢和下肢时，EASI评分可以通过下列公式计算：
S躯干＝(S红斑+S水肿/丘疹形成+S表皮剥脱+S苔藓样变)×面积评分×0.3
S上肢＝(S红斑+S水肿/丘疹形成+S表皮剥脱+S苔藓样变)×面积评分×0.2
S下肢＝(S红斑+S水肿/丘疹形成+S表皮剥脱+S苔藓样变)×面积评分×0.4
EASI评分＝S躯干+S上肢+S下肢
因此，根据本文公开的方法，向受试者的受皮肤病况(如AD)影响的区域局部施用包括约0.5％至约4％的化合物I的组合物造成受试者的EASI评分自基线评分(即开始治疗前的评分)至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少55％、至少60％、至少65％、至少70％、至少75％、或超过75％的提高。
在另一实施方案中，化合物I的治疗有效量是对于降低根据自我报告的PP-NRS(峰值瘙痒数字评定量表)、由发痒引起的皮肤病况的不适有效的量。PP-NRS被设计以基于0(无发痒)至10(最严重的发痒)的标度测量24小时时间内的峰值瘙痒或最严重的发痒。在一些实施方案中，向受试者的受皮肤病况(如AD)影响的区域局部施用包括约0.5％至约4％的化合物I的组合物造成PP-NRS标度的至少一分、至少两分、至少三分的降低或大于三分的降低。
在另一实施方案中，化合物I的治疗有效量是对于降低受皮肤病况影响的体表面积(BAS)的总量有效的量。受皮肤病况(例如，AD)影响的BSA可以由临床医师或临床研究者、医生或其他医疗专业人员施用手印方法(其估计患者的整个手印(手指和拇指加起来)的面积占其总BAS的1％)估计。在一些实施方案中，向受试者的受皮肤病况(如AD)影响的区域局部施用包括约0.5％至约4％的化合物I的组合物造成他们受病况影响的总BSA的显著降低。
在另一实施方案中，化合物I的治疗有效量是改善如由独立人士如临床医师或临床研究者、医生或其他医疗专业人员评估的病变的整体外观(例如，研究者整体评估或IGA)的量。IGA评分可以例如基于下列标准，以提供外观的数值表征。
0-无：无特异性皮炎的炎性病征(无红斑、无硬结/丘疹形成、无苔藓样变、无渗出/结痂。炎症后色素沉着过度和/或色素沉着不足可能出现。
1-几乎无：几乎不可见的红斑、几乎不可见的硬结/丘疹形成、和/或极少的苔藓样变。无渗出或结痂。
2-轻度：轻微但确定的红斑(粉红色)、轻微但确定的硬结/丘疹形成、和/或轻微但确定的苔藓样变。无渗出或结痂；
3-中度：清晰可见的红斑(暗红色)、清晰可见的硬结/丘疹形成、和/或清晰可见的苔藓样变。渗出和结痂可能出现。
4-重度：明显的红斑(深红色或亮红色)、明显的硬结/丘疹形成、和/或明显的苔藓样变。疾病范围分布广泛。渗出或结痂可能出现。
在一些实施方案中，向受试者的受皮肤病况(如AD)影响的区域局部施用包括约0.5％至约4％的化合物I的组合物造成受试者的IGA评分的降低。在一些实施方案中，使用如本文所描述的化合物I组合物的治疗至少造成受试者的IGA评分的至少一分的降低。
附加地或可替代地，化合物I的治疗有效量是足以降低病变发作的频率或严重程度(例如，更小的病变、更少的病变、或不太痒或明显的病变)的量。
化合物I的治疗有效量是使得当以局部制剂施用时，足以实现皮肤组织中的有效的局部浓度的量。在任意实施方案中，治疗有效量的化合物I降低施用位点处或施用位点附近的促炎性细胞因子的水平和CD4+T细胞的细胞浸润。在任意实施方案中，治疗有效量的化合物I降低施用位点处或施用位点附近的IL-4、IL-13、IL-15和干扰素γ中的一种或更多种的水平。在任意实施方案中，治疗有效量的化合物I增加施用位点处或施用位点附近的丝聚蛋白表达。
特定的给药量和给药方案可以根据变量(如，但不限于，病变的严重程度、对非活性成分的敏感性、对化合物I的敏感性、病变发作的频率、不良事件的频率和/或严重程度、体重、年龄、性别、与其他疾病或病况的共病现象、使用辅助疗法治疗AD、使用其他与AD无关的药物等等)因受试者而异。
例如，化合物I可以以约20mg/天至约320mg/天(其包含约40mg/天至约280mg/天、约80mg/天至约240mg/天、约120mg/天至约200mg/天、约40mg/天至约160mg/天、约80mg/天至约160mg/天或约160mg/天至约320mg/天)的剂量被施用至有需要的受试者。化合物I的施用可以每天一次、每天两次、每天三次或更频繁地进行。在任意实施方案中，如上文所列出的，每日剂量可以除以一天中施用的次数以产生每次施用的剂量。例如，约40mg/天至约320mg/天的剂量等于当每天两次施加时的约20mg/施用至约160mg/施用的剂量。
可替代地，给药指示可以在每次施用的基础提供。因此，在另一方面，本公开提供在有需要的受试者中治疗特异性皮炎、白癜风或斑秃的方法，方法包括向受试者局部施用约10mg每次施用至约160mg每次施用的化合物I、其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂合物。通过局部施用的方式的化合物I的施用可以每天一次、每天两次、每天三次或更频繁地进行。施用之间的每个间隔可以与其他间隔相同或者可以不同。例如，当每天两次施用时，第二次施用可以在第一次施用后约12小时发生。可替代地，施用可以仅在清醒时间(如从上午6:00至下午约10:00pm)期间以相等的间隔进行。合适的剂量包含约10mg每次施用至约180mg每次施用，其包含约20mg/施用、约60mg/施用、约80mg/施用、约100mg/施用、约120mg/施用和约140mg/施用。本领域技术人员将能够优化给药量以及给药间隔以实现对于正在向其施用化合物I的受试者的有利的治疗。
化合物I可以以局部制剂(如，但不限于，局部用溶液、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、凝胶剂-乳膏剂、泡沫剂等)的形式被施用至受试者。例如，局部制剂可以是局部用溶液。局部制剂可以被直接施加至皮肤，例如施加至皮肤的病变或病变通常出现的位置。局部制剂可以被施加至皮肤，例如通过使用滴管。可选地，并且如果期望的，泵送机构可以被附加地与塑料瓶/盖一起供应，使得盖可以被移除并且被安全地替换为泵送机构，用于将局部制剂作为喷雾剂递送。一旦施用，局部制剂可以擦涂到皮肤内，以便利化合物I吸收进入受影响的区域和皮肤层。局部施用至皮肤的局部制剂的体积可以基于化合物I的期望的剂量和制剂中化合物I的浓度计算。通常，约0.25mL每次施用至约8mL每次施用的包括化合物I的局部制剂可以被局部施用至受试者。
化合物I可以以约0.01％w/w至代表室温下在所选择的溶媒或多个溶媒中的最大平衡饱和溶解度的最大浓度的浓度存在于局部制剂中。本领域技术人员将能够容易地确定化合物I在任意选择的溶剂或溶剂的混合物中的最大平衡饱和溶解度。在特别有用的实施方案中，化合物I可以以代表其最大平衡饱和溶解度的约85％的浓度或小于代表其最大平衡饱和溶解度的约85％的浓度存在。特别地，化合物I可以以约0.01％w/w至约10％w/w(例如，约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w或约10％w/w)的浓度存在于局部制剂中。化合物I可以以约0.01％w/w至约4％w/w(如，约0.5％w/w至约4％w/w、约0.5％w/w至约3.5％w/w、约0.5％w/w至约2％w/w、约1.5％w/w至约2.5％w/w或约1％w/w至约2％w/w)的浓度存在于局部制剂中。在任意实施方案中，化合物I可以以约0.5％w/w、0.6％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、1.0％w/w、1.1％w/w、1.2％w/w、1.3％w/w、1.4％w/w、1.5％w/w、1.6％w/w、1.7％w/w、1.8％w/w、1.9％w/w、2.0％w/w、2.1％w/w、2.2％w/w、2.3％w/w、2.4％w/w、2.5％w/w、2.6％w/w、2.7％w/w、2.8％w/w、2.9％w/w、3.0％w/w、3.1％w/w、3.2％w/w、3.3％w/w、3.4％w/w、3.5％w/w、3.6％w/w、3.7％w/w、3.8％w/w、3.9％w/w、4.0％w/w、4.1％w/w、4.2％w/w、4.3％w/w、4.4％w/w、4.5％w/w、4.6％w/w、4.7％w/w、4.8％w/w、4.9％w/w或5.0％w/w的浓度存在于局部制剂中。如本文所使用的，且除非以其他方式明确规定的，％w/w指与当与命名组分是其一部分的制剂的总重量(其中制剂的总重量被设定为100％w/w)相比，命名组分的重量百分比。化合物I可以以任意物理形式(包含但不限于，在局部制剂中作为游离碱或盐的溶剂化形式、非溶剂化形式或络合形式)存在于局部制剂中。
在一方面，用局部用化合物I在有需要的受试者治疗特异性皮炎、白癜风和斑秃中的一种或更多种可以在长期的基础上进行，用于皮肤病况的症状的持续治疗和预防，如预防病变的形成或降低形成的病变的严重程度(当与未经治疗的病变相比时)。在另一方面，施用可以根据需要在症状出现或预测要出现时进行。在任意实施方案中，化合物I可以与症状出现时的附加的施用和/或增加的给药一起，在长期的基础上施用。症状的实例包含(但不限于)皮肤干燥和/或鳞状皮肤、发痒、皮肤变红、皮肤感染以及皮肤出血或皮肤渗出。在任意实施方案中，给药可以基于症状的严重程度增加或减少。
用于特异性皮炎的治疗的一个示例性给药方案包含向受试者的受特异性皮炎影响的区域每天两次局部施用约1mL至约8mL的2％的化合物I制剂，其包含下列的施加：a)每天两次约1mL的2％w/w的化合物I制剂；b)每天两次约2mL的2％w/w的化合物I制剂；c)每天两次约3mL的2％w/w的化合物I制剂；d)每天两次约4mL的2％w/w的化合物I制剂；e)每天两次约5mL的2％w/w的化合物I制剂；f)每天两次约6mL的2％w/w的化合物I制剂；g)每天两次约7mL的2％w/w的化合物I制剂；和h)每天两次约8mL的2％w/w的化合物I制剂
另一示例性给药方案包含向受试者的受特异性皮炎影响的区域每天三次局部施用约1mL至约6mL的2％w/w的化合物I制剂，局部施用包含下列的施加：a)每天三次约1mL的2％w/w的化合物I制剂；b)每天三次约2mL的2％w/w的化合物I制剂；c)每天三次约3mL的2％w/w的化合物I制剂；d)每天三次约4mL的2％w/w的化合物I制剂；e)每天三次约5mL的2％w/w的化合物I制剂；和d)每天三次约6mL的2％w/w的化合物I制剂。
另一示例性给药方案包含向受试者的受特异性皮炎影响的区域更频繁施用更低量的化合物I，例如，每天三次约1mL至约6mL的0.5％w/w的化合物I制剂的局部施用，其包含下列的施加：a)每天三次约1mL的0.5％w/w的化合物I制剂；b)每天三次约2mL的0.5％w/w的化合物I制剂；c)每天三次约3mL的0.5％w/w的化合物I制剂；d)每天三次约4mL的0.5％w/w的化合物I制剂；e)每天三次约5mL的0.5％w/w的化合物I制剂；f)每天三次约6mL的0.5％w/w的化合物I制剂；g)每天三次约7mL的2％w/w的化合物I制剂；和h)每天三次约8mL的2％w/w的化合物I制剂。
又一示例性给药方案包含向受试者的受特异性皮炎影响的区域每天四次局部施用约1mL至约8mL的0.5％w/w的化合物I制剂，其包含下列的施加：a)每天两次约1mL的0.5％w/w的化合物I制剂；b)每天两次约2mL的0.5％w/w的化合物I制剂；c)每天两次约3mL的0.5％w/w的化合物I制剂；d)每天两次约4mL的0.5％w/w的化合物I制剂；e)每天两次约5mL的0.5％w/w的化合物I制剂；f)每天两次约6mL的0.5％w/w的化合物I制剂；g)每天两次约7mL的0.5％w/w的化合物I制剂；和h)每天两次约8mL的0.5％w/w的化合物I制剂。
在任意实施方案中，化合物I可以被用作与另一AD相关疗法的协同疗法或辅助疗法。例如，在有需要的受试者中治疗特异性皮炎、白癜风或斑秃的方法包括向受试者局部施用治疗有效量的化合物I或其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂合物与下列中的一种和更多种的组合：免疫抑制剂、抗组胺药、皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、杜匹鲁单抗、抗微生物剂和阻断白细胞介素(IL)-4/IL-13的信号传导人源化单克隆抗体。
药物制剂
本公开的另一方面针对包括(R)-4-((1-(2-氰基乙酰基)哌啶-3-基)氨基)-1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-羧酸乙酯(化合物I)或其药学上可接受的衍生物、盐或溶剂合物以及溶媒的局部制剂，溶媒可以包括主要溶剂和一种或更多种共溶剂。制剂还可以包括一种或更多种抗氧化剂、一种或更多种抗微生物剂、或者任意其他期望的赋形剂(如，但不限于，稀释剂、表面活性剂、乳化剂、润滑剂、稳定剂、粘度调节剂、着色剂、芳香剂、或其任意组合)。在特别有用的实施方案中，局部制剂包括润滑剂。
化合物I可以以约0.01％w/w至代表室温下在所选择的溶媒或多个溶媒中的最大平衡饱和溶解度的最大浓度的浓度存在于局部制剂中。本领域技术人员将能够容易地确定化合物I在任意选择的溶剂或溶剂的混合物中的最大平衡饱和溶解度。在特别有用的实施方案中，化合物I可以以代表其最大平衡饱和溶解度的约85％的浓度或小于代表其最大平衡饱和溶解度的约85％的浓度存在。特别地，化合物I可以以约0.01％w/w至约10％w/w(例如，约1％w/w、约2％w/w、约3％w/w、约4％w/w、约5％w/w、约6％w/w、约7％w/w、约8％w/w、约9％w/w或约10％w/w)的浓度存在于局部制剂中。化合物I可以以约0.01％w/w至约4％w/w(如，约0.5％w/w至约4％w/w、约0.5％w/w至约3.5％w/w、约0.5％w/w至约2％w/w、约1.5％w/w至约2.5％w/w或约1％w/w至约2％w/w)的浓度存在于局部制剂中。在任意实施方案中，化合物I可以以0.5％w/w、0.6％w/w、0.7％w/w、0.8％w/w、0.9％w/w、1.0％w/w、1.1％w/w、1.2％w/w、1.3％w/w、1.4％w/w、1.5％w/w、1.6％w/w、1.7％w/w、1.8％w/w、1.9％w/w、2.0％w/w、2.1％w/w、2.2％w/w、2.3％w/w、2.4％w/w、2.5％w/w、2.6％w/w、2.7％w/w、2.8％w/w、2.9％w/w、3.0％w/w、3.1％w/w、3.2％w/w、3.3％w/w、3.4％w/w、3.5％w/w、3.6％w/w、3.7％w/w、3.8％w/w、3.9％w/w、4.0％w/w、4.1％w/w、4.2％w/w、4.3％w/w、4.4％w/w、4.5％w/w、4.6％w/w、4.7％w/w、4.8％w/w、4.9％w/w或5.0％w/w的浓度存在于局部制剂中。如本文所使用的，且除非以其他方式明确规定的，％w/w指与当与命名组分是其一部分的制剂的总重量(其中制剂的总重量被设定为100％w/w)相比，命名组分的重量百分比。化合物I可以以任意物理形式(包含但不限于，在局部制剂中作为游离碱或盐的溶剂化形式、非溶剂化形式或络合形式)存在于局部制剂中。
如本领域技术人员所理解的，一些赋形剂可以具有多种功能。例如，PEG-400可以起溶剂和润滑剂的功能。本文公开的制剂成分的组合被选择以最大化溶解度、润湿/润滑作用，同时平衡可喷涂性以及因此铺展性的需要。
如本文所描述的局部制剂可以包括主要溶剂。合适的主要溶剂的实例包含(但不限于)下列中的一种或更多种：聚乙二醇(例如，PEG-400、PEG-300)、二甘醇单乙醚(例如，TRANSCUTOLTM P或HP)或其任意组合。
在特别有用的实施方案中，主要溶剂包括聚乙二醇。如本文所使用的，术语“聚乙二醇”指含有式-O-CH2-CH2-的乙二醇单体单元的聚合物。合适的聚乙二醇可以在聚合物分子的每个端具有游离的羟基基团，或者可以具有一个或更多个用低级烷基(例如，甲基基团)醚化的羟基基团。合适的聚乙二醇包含(但不限于)聚乙二醇-200(PEG-200)、聚乙二醇-300(PEG-300)和聚乙二醇-400(PEG-400)。在一实施方案中，聚乙二醇溶剂主要为PEG-400或者包括PEG-400和二甘醇单乙醚的混合物。名称中破折号后面的数字指聚合物的平均分子量(即，PEG-400具有约400g/mol的平均分子量)。在一些实施方案中，使用来自Croda(Edison,NJ,USA)的超精制(SUPER REFINEDTM)级的聚乙二醇。
主要溶剂可以构成局部制剂的至少约50w/w％。例如，局部制剂的主要溶剂可以占约50w/w％至约90w/w％、约65w/w％至约90w/w％、约60w/w％至约80w/w％或约65w/w％至约70w/w％，包含其中的任意浓度或浓度范围。当主要溶剂包括聚乙二醇和二甘醇单乙醚的混合物时，主要溶剂可以包括约40重量％至约50重量％的聚乙二醇(例如，约40w/w％、约42w/w％、约44w/w％、约46w/w％、约48w/w％或约50w/w％、以及其间的任意范围(如从约40w/w％至约42w/w％、从约42w/w％至约44w/w％、从约44w/w％至约46w/w％、从约46w/w％至约48w/w％和从约48w/w％至约50w/w％))。附加地或可替换地，聚乙二醇比二甘醇单乙醚的比例可以为约0.7:1至约1:1。
一种或更多种共溶剂也可以被包含在局部制剂中。合适的共溶剂的实例包含(但不限于)二甲基异山梨醇、苄醇、乙醇、苯氧乙醇、丙二醇、碳酸丙烯酯、二甲基亚砜、水和其任意混合物。在特别有用的实施方案中，局部制剂可以包括约10w/w％至约20w/w％(例如，约10w/w％、约11w/w％、约12w/w％、约13w/w％、约14w/w％、约15w/w％、约16w/w％、约17w/w％、约18w/w％、约19w/w％或约20w/w％)的二甲基异山梨醇；约3w/w％至约6w/w％(例如，约3w/w％、约4w/w％、约5w/w％或约6w/w％)的丙二醇；以及约1w/w％至约3w/w％(例如，1w/w％、约2w/w％或约3w/w％)的苄醇。一种或更多种共溶剂可以共同占局部制剂的约20w/w％至30w/w％。
合适的局部制剂可以包括一种或更多种润滑剂。在一实施方案中，润滑剂是甘油。其他合适的润滑剂包含(不限于)单硬脂酸甘油酯、肉豆蔻酸异丙酯、棕榈酸异丙酯、异硬脂酸异丙酯、己二酸二异丙酯、丁二酸二异丙酯、马来酸化大豆油、棕榈酸辛酯、乳酸十六烷酯、蓖麻油酸十六烷酯、生育酚乙酸酯、乙酸十六烷酯、生育酚亚油酸酯、小麦胚芽油甘油酯类、花生醇丙酸酯、乳酸肉荳蔻酯、油酸癸酯、丙二醇、蓖麻油酸丙二醇、羊毛酸异丙酯、季戊四醇四硬脂酸酯、新戊二醇二辛酸酯/二癸酸酯、辛乙二醇、异壬酸异壬酯、异十三醇异壬酸酯、肉豆蔻酸肉豆蔻脂、辛基十二烷醇、脂肪酸的蔗糖酯和羟基硬脂酸辛酯。一种或更多中润滑剂可以以约6w/w％至约10w/w％(例如，约6w/w％、约7w/w％、约8w/w％、约9w/w％或约10w/w％)被包含在局部制剂中。
抗氧化剂可以以约0.01w/w％至约1w/w％(如从约0.1w/w％至约0.5w/w％)的浓度包含在局部制剂中。合适的抗氧化剂的实例包含(但不限于)丁基化羟基甲苯(BHT)、丁基化羟基茴香醚(BHA)、维生素C和其衍生物、维生素E和其衍生物、以及没食子酸丙酯。在特别有用的实施方案中，抗氧化剂包括丁基化羟基甲苯。
可选地，抗微生物防腐剂可以存在。合适的抗微生物防腐剂的实例包含苄醇(其也被认为是溶剂)、苯扎氯铵、苯甲酸、西曲溴铵、氯甲酚、氯丁醇、甘油、丙二醇、苯氧乙醇、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丁酯、尼泊金丙酯及其组合。
如本文所描述的局部制剂优选具有约100mPa·s或更小的表观黏度，更优选约80mPa·s或更小。例如，如本文所描述的局部制剂可以具有约1mPa·s至约100mPa·s、约1mPa·s至约80mPa·s、约5mPa·s至约60mPa·s、约10mPa·s至约80mPa·s、约10mPa·s至约40mPa·s或约15mPa·s至约50mPa·s的表观黏度。
各种局部治疗有效的制剂预期在本发明的范围内。在一实施方案中，合适的局部制剂包括治疗有效量的化合物I、其盐或其溶剂合物；主要溶剂，主要溶剂包括具有约200g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇的混合物和二甘醇单乙醚中的一种或两者；共溶剂，共溶剂包括苄醇、乙醇和苯氧乙醇中的一种或更多种；二甲基异山梨醇；丙二醇；甘油；和抗氧化剂。这样的制剂可以具有约1mPa·s至约100mPa·s的表观黏度。
在任意实施方案中，本公开的合适的局部制剂包括约0.5w/w％至约3.5w/w％的化合物I或其药学上可接受的衍生物；约68w/w％至约70w/w％的主要溶剂，主要溶剂包括具有约200g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇的混合物和二甘醇单乙醚中的一种或两者；约2w/w％的苄醇；约15w/w％的二甲基异山梨醇；约5w/w％的丙二醇；约8w/w％至约10w/w％的甘油；和约0.05w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂。这样的制剂可以具有约10mPa·s至约100mPa·s的表观黏度。
在任意实施方案中，本公开的合适的局部制剂包括约0.5w/w％至约3.5w/w％的化合物I或其药学上可接受的衍生物；约28w/w％至约34w/w％的具有约300g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇的混合物；约35w/w％至约40w/w％的二甘醇单乙醚；约2w/w％的苄醇；约15w/w％的二甲基异山梨醇；约5w/w％的丙二醇；约8w/w％至约10w/w％的甘油；和约0.05w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯。这样的制剂可以具有约1mPa·s至约40mPa·s的表观黏度。
在任意实施方案中，本公开的合适的局部制剂包括约0.5w/w％至约3.5w/w％的化合物I或其药学上可接受的衍生物；约68w/w％至约70w/w％的主要溶剂，主要溶剂由下列组成：具有约300g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇；约2w/w％的苄醇；约15w/w％的二甲基异山梨醇；约5w/w％的丙二醇；约8w/w％至约10w/w％的甘油；和约0.05w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯。这样的制剂可以具有约1mPa·s至约100mPa·s的表观黏度。
本公开的附加的示例性局部制剂在本文实施例的表1中提供。
局部制剂可以以用塑料(例如，聚丙烯、HDPE)盖封闭的塑料(例如，HDPE)或玻璃瓶供应。局部制剂可以被施加至皮肤，例如通过使用滴管。可选地，并且如果期望的，泵送机构可以被附加地与塑料瓶/盖一起供应，使得盖可以被移除并且被安全地替换为泵送机构，用于将局部制剂作为喷雾剂递送。照此，可喷涂的制剂应当展现出如上文公开的、与所采用的泵送/喷涂机构兼容的黏度。本领域技术人员将熟悉可以被用于本文公开的制剂的局部递送的各种商业可获得的泵/喷涂致动器。局部制剂的施加可以经由提供连续或计量喷雾的阀门控制。
本文公开的局部制剂已被证明在各种储存条件下具有持久的化学和物理稳定性。例如，当通过HPLC测量时，本文公开的各种局部制剂被发现当被储存在25℃、在60％的相对湿度(RH)和在40℃、在75％RH时，稳定长达6个月。特别地，在25℃/60％RH和40℃/75％RH两者下储存6个月后，如本文所描述的制剂中的一种或更多种中的化合物I的回收率可以测量为约95％至约100％。在这些条件下储存后的宏观和微观外观可以保持不变。
用于制备本文公开的局部制剂的方法可以是任意合适的且本领域技术人员已知的。例如，如本文公开的局部制剂可以通过称量含醇和二醇的溶剂/共溶剂(例如，苄醇、乙醇、苯氧乙醇、聚乙二醇、二甘醇单乙醚)以及附加的可选的抗氧化剂(例如，BHT)和/或抗细菌剂来制备。这些组分通常可以以任意顺序混合以形成基本均匀的混合物。如果需要，可以加热混合物以便利溶解。
本文公开的局部制剂在涉及詹纳斯激酶信号传导(特别是詹纳斯激酶1(JAK1)和詹纳斯激酶3(JAK3)的信号传导途径)的病况治疗中可以是有用的。这样的病况的实例包含(但不限于)特异性皮炎、白癜风和斑秃。合适的制剂可以包括治疗有效量的化合物I。
有利地，局部制剂已经被开发以满足一套复杂的标准。第一，本文所描述的局部制剂展现出制剂和制剂中的化合物I两者的优秀的物理和化学稳定性，以在整个储存过程中保持效力。此外，已经开发出具有有效量的渗透剂(例如，二甲基异山梨醇、二乙二醇单甲醚和丙二醇)的制剂，以实现化合物I充分渗透到皮肤中，同时最小化全身引入。此外，制剂的开发考虑到患者的依从性和舒适性。润滑剂的包含提供了易于使用的制剂，减轻了待用化合物I治疗的潜在病况的症状，并且因此，患者更有可能使用产品。这些方面中的每一个(当组合时)提供了有用的局部制剂，用于用化合物I治疗各种皮肤紊乱和病况(这是目前不可获得的)。
如前所述，选择本文公开的制剂成分的组合，以最大化溶解度、水分/润滑效果，同时平衡可喷涂性和因此铺展性的需求。在某些实施方案中，在不存在化合物I的情况下施加制剂导致人受试者中由免疫缺陷引起的皮肤病变的严重程度和程度的降低。在某些实施方案中，制剂可排除化合物I，并且进一步包括溶媒，溶媒可以包括主要溶剂和一种或更多种共溶剂。制剂还可以包括一种或更多种抗氧化剂、一种或更多种抗微生物剂、抗真菌剂或任意其他期望的赋形剂，如但不限于稀释剂、填充剂、滑润剂、表面活性剂、乳化剂、润滑剂、稳定剂、粘度调节剂、着色剂、芳香剂或其任意组合。在特别有用的实施方案中，局部制剂包括润滑剂。
在另一实施方案中，缺少化合物I的制剂包括约68w/w％至约70w/w％的主要溶剂，主要溶剂包括具有约200g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇的混合物和二甘醇单乙醚中的一种或两者；约2w/w％的苄醇；约15w/w％的二甲基异山梨醇；约5w/w％的丙二醇；约8w/w％至约10w/w％的甘油；和约0.05w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂。这样的制剂可以具有约10mPa·s至约100mPa·s的表观黏度。
在另一实施方案中，缺少化合物I的制剂包括约28w/w％至约34w/w％的具有约300g/mol至约400g/mol的平均分子量的混合物；约35w/w％至约40w/w％的二甘醇单乙醚；约2w/w％的苄醇；约15w/w％的二甲基异山梨醇；约5w/w％的丙二醇；约8w/w％至约10w/w％的甘油；和约0.05w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯。这样的制剂可以具有约1mPa·s至约40mPa·s的表观黏度。
在又另一实施方案中，缺少化合物I的制剂包括约68w/w％至约70w/w％的主要溶剂，主要溶剂由下列组成：具有约300g/mol至约400g/mol的平均分子量的聚乙二醇；约2w/w％的苄醇；约15w/w％的二甲基异山梨醇；约5w/w％的丙二醇；约8w/w％至约10w/w％的甘油；和约0.05w/w％至约0.5w/w％的抗氧化剂，如丁基化羟基甲苯。这样的制剂可以具有约1mPa·s至约100mPa·s的表观黏度。为了便利更好理解本发明的实施方案，给出优选的或代表性的实施方案的下列实例。下列实例绝不应被解读为限制或限定本发明的范围。
尽管已经参照本发明的某些优选实施方案相当详细地描述了本发明，但是其他版本是可能的。因此，所附的权利要求书的精神和范围不应限于本说明书内含有描述和优选的版本。
实施例
用于实施例1-3的制剂表征方法
在25℃下使用Malvern Instruments的Kinexus Ultra+Rheometer S/NMAL1102043(DeNouy Ring geometry)测量表面张力。
在25℃±1℃下在具有Rheocalc T.1.2.19软件的Brookfield model DV 2T/LV黏度计上测量黏度。
针对在25℃/60％RH存储直至24个月和40℃/75％RH下分别储存24个月和6个月的储存在用聚丙烯帽玻璃小瓶封闭的琥珀色玻璃瓶中各种局部制剂，测量储存稳定性。经由HPLC(方法在下文描述)测量化合物I含量和峰纯度，评估微观和宏观外观，测量苄醇和丁基化羟基甲苯含量苄基。
渗透性研究：离体/体外渗透性研究是通过将人体皮肤安置在流通扩散池(MEDFLUX-)上进行的。将测试制剂放置在皮肤的上表面，同时在下面灌注受体溶液(柠檬酸盐/磷酸盐缓冲液pH 4.0+0.1％聚乙二醇十六烷基醚/>)，以捕获渗透通过皮肤的任何化合物I。将皮肤自身从流动池移除后，经受萃取(10:90v/v乙腈:水)程序，以对保留在皮肤中的化合物I的量进行定量。通过HPLC(方法在下文描述)对受体溶液和提取溶液中的化合物I含量进行定量。
HPLC方法：HPLC Waters Alliance配备WatersTM BEH C18，采用35μm、150×4.6mm柱。经由波长为235nm的UV检测化合物I。柱温度保持在40±5℃。流动相A为水中0.1％TFA，流动相B为100％甲醇，并且经由流速为1.0mL/min梯度洗脱分析样品。/>
实施例1：实施例制剂
下文表1报告了局部制剂的各种特定实例，其中的一些代表了可以被施用至受试者以治疗由免疫缺陷疾病(如特异性皮炎、斑秃或白癜风)引起的皮肤病况的如上文所描述的局部制剂的示例性实施方案。
表1
表1(续)
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实施例2：制剂4的制备
将23.62kg的来自Croda(Snaith,United Kingdom)的SUPER REFINEDTMPEG-400和1.75kg的SUPER REFINEDTM丙二醇(来自Croda)在混合器中合并。将700g苄醇和35g丁基化羟基甲苯(BHT)添加到混合器中。搅拌所得混合物直至全部BHT溶解并形成澄清溶液。混合所含物。另外，将707.07g的化合物I和3.25kg的SUPER REFINEDTMARLASOLVETM二甲基异山梨醇(来自Croda)在容器中合并并且混合直到获得均匀的分散体。将分散体添加至混合器中的澄清溶液中，使用2000g附加的二甲基异山梨醇冲洗容器。将合并的混合物在加热的同时混合，直至化合物I溶解。然后将2.94kg的甘油添加至合并的混合物中，同时继续混合以产生均匀的溶液。冷却溶液，同时以相同的速度继续搅拌，以得到最终的局部制剂。
实施例3：离体/体外渗透性研究：
对于离体渗透性研究，向如上文所描述的皮肤的测试层施加10mg的制剂1-12。下文表2代表了从本文公开的制剂(上文所描述的制剂1-3、4和8)的各种实施方案的研究收集的数据。施加至皮肤的量以mg为单位报告，并且代表施加至皮肤的制剂中化合物I的量。图10A和10B将制剂1(SOL01)、制剂2(SOL02)和制剂3(SOL03)的制剂到真皮和表皮中的渗透与各种其它含有化合物I的制剂进行比较，作为施加剂量的百分比。图10a和10b中包含的具体制剂是软膏制剂(PO3)、非水凝胶剂(NA 10、11、12、13和14)、水凝胶剂(AG07、08和09)、乳膏剂(CR12、CR14、CR16)和泡沫剂(F09、10、11，12和13)。图11A和11B将制剂1(SOL01)、制剂2(SOL02)、制剂3(SOL03)、制剂4(SOL04)和制剂8(SOL14)的受体溶液中化合物I的浓度与各种水性和非水性凝胶剂、乳膏剂和泡沫制剂进行比较。
表2
实施例4：2a期研究以确定局部JAK抑制剂对于中度或重度特异性皮炎的治疗的安全性、耐受性、药代动力学和效力
化合物I是JAK1/3酶的抑制剂，并且已经在皮肤炎症模型中显示出局部活性。化合物I被设计为在具有快速全身清除的皮肤中具有药理活性，以限制全身性暴露。
简要方法：
将患有中度或重度特异性皮炎(AD)的成年受试者随机化为每天两次(BID)施用化合物I局部溶液2.0％或溶媒治疗。主要终点是在第28天mEASI评分的百分比(％)变化。其他效力终点包含IGA、BSA、PP-NRS。安全性评估包含不良事件(AE)评估、生命体征、ECG和实验室评价。PK抽血评估全身性暴露。
详细方法：
选择五十(50)名年龄18-65岁的男性和女性受试者，使用包括2％w/w化合物I的局部制剂或安慰剂。研究的相关纳入标准包含：(i)特异性皮炎(AD)的诊断符合Hanifin和Rajka的规定的诊断标准(Hanifin JM,Rajka G.Diagnostic features of atopicdermatitis.Acta Derm Venereol.Suppl 1980；92:44-7，其特此通过引用整体并入本文)；(ii)6个月的AD病史；(iii)4周前无明显AD突发；(iv)至少1个测量3cm3的病变，但不位于手、脚或生殖器上；(v)中度或重度的稳定诊断(研究者整体评估(IGA)评分为3或4)；(vi)湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分≤48；和(vii)AD影响3％至20％的体表面积(BSA)(不包含头部、手掌、脚底、腹股沟和生殖器)。
将50名受试者随机化为2％化合物I治疗组(n＝23)和溶媒治疗组(n＝25)。两名受试者被随机分组，但未接受治疗。在分配的受试者中，化合物I治疗组的91％(n＝21)和72％(n＝18)完成了研究。研究受试者的人口统计特征和基线特征在下文表3中提供。
表3.研究对象的人口统计特征和基线特征
每天两次局部施用局部制剂，间隔大约8-12小时。至多8mL，每次1mL施加至受试者的经鉴别的AD目标区域，并由受试者擦涂到所述区域中，以在皮肤上形成薄膜。如果完全覆盖经鉴别的AD目标区域所需的量较少，则可以使用小于8mL的量。受试者每天记录AD的症状，如发痒。受试者被要求在施加后6小时内不要清洗经治疗的区域，减少阳光暴露，不要在治疗区域使用保湿剂、润滑剂和防晒霜，每次施加后6小时的时间段内避免进行会导致大量出汗的活动(例如，运动)。研究持续4周。在第1天、第8天和第15天，在施加局部制剂后约2小时，从每个受试者收集药代动力学样品(例如，血液)。在第28天，采集下列药代动力学样品：
·第1亚组：施加前的一个样品，和施加后0.5至2.5小时的一个样品
·第2亚组：在施加后2.5至5小时的一个样品，和至少2小时后的一个样品
·第3亚组：在施加后5至8小时的一个样品，和至少2小时后(在后续施加之前)的一个样品
在第1天、第8天、第15天和第28天的每一天，通过EASI评分、IGA、PP-NRS和BSA评价每个受试者的AD的症状。通过从基线EASI(第1天的EASI)到第28天的EASI的百分比变化来测量治疗的主要效力。
效力的进一步测量包含第1天、第8天、第15天和第28天中的每个之间EASI的百分比变化以及第8天、第15天和第28天自基线和/或IGA、AD BSA和PP-NRS的先前评价的变化；在第28天取得0至1的IGA评分结合自基线2分或更多分的提高的受试者的百分比；EASI评分(与基线相比)实现50％、75％和90％提高的受试者比例。
简要结果：
50名受试者被招募到研究中，其中48人(96.0％)符合全分析集标准。39/48(81.3％)的受试者完成了研究：7名(14.6％)溶媒受试者中断，包含所有3名由于AE中断的受试者。化合物I优于溶媒，其中第4周平均mEASI降低74.4％，相比于溶媒组的41.4％(单侧p＜0.001)。在次要效力终点(包含mEASI 50/75/90和IGA应答者，以及IGA、BSA和发痒评分的变化)中，观察到有利于化合物I的积极趋势。大于86％的血浆样品展现出低于0.1ng/mL的定量下限的化合物I水平。平均药物水平不大于化合物I的IC50的5％。化合物I通常耐受性良好，其中每个治疗组中报告AE的受试者比例相似(化合物I组中9/23，溶媒组中9/25)。无死亡或严重不良事件报告。大多数AE的严重程度为轻度或中度。在化合物I组中报告了两个不相关的严重事件(AF和升高的CPK)。
详细结果：
图1示出化合物I和溶媒治疗的受试者在第8天、第15天和第28天的EASI评分自基线的百分比变化。数据示出与溶媒相比，EASI评分自基线显著更大的提高，从而证明了AD的经验证的且公认的终点的效力的明确证据。
图6是汇总在研究过程中EASI 50应答者数据的表。如所示，在第1周结束时(第8天)，34.8％的化合物I治疗的患者的EASI评分已经实现50％的提高(相比于溶媒治疗的患者的12％)。在第2周结束时(第15天)，69.6％的化合物I治疗的患者(相比于36％的溶媒治疗的患者)实现50％的提高，并且在第4周结束时(第28天)，91.3％的化合物I治疗的患者(相比于40％的溶媒治疗的患者)实现EASI评分的50％的提高(也参见图2，示出在研究的第28天化合物I和溶媒治疗的患者中EASI 50、EASI 75和EASI 90应答者的比例的曲线图)。
图7是汇总在研究过程中EASI 75应答者数据的表。如所示，在第1周结束时(第8天)，13.0％的化合物I治疗的患者的EASI评分已经实现75％的提高(相比于溶媒治疗的患者的4％)。在第2周结束时(第15天)，21.7％的化合物I治疗的患者(相比于16％的溶媒治疗的患者)实现75％的提高，并且在第4周结束时(第28天)，65.2％的化合物I处理的患者(相比于24％的溶媒治疗的患者)实现EASI评分的75％的提高(也参见图2)。
图8是汇总在研究过程中EASI 90应答者数据的表。如所示，在第1周结束时(第8天)，4.3％的化合物I治疗的患者的EASI评分已经实现90％的提高(相比于溶媒治疗的患者的0％)。在第2周结束时(第15天)，8.7％的化合物I治疗的患者(相比于8％的溶媒治疗的患者)实现90％的提高，并且在第4周结束时(第28天)，30.4％的化合物I治疗的患者(相比于20％的溶媒治疗患者)实现EASI评分的90％的提高(还参见图2)。
图9是汇总在研究过程中逐周的峰值瘙痒数字评定量表(PP-NRS)的基线变化的表，并且图3示出该变化的曲线图。值得注意的是，仅一周后，用化合物I治疗的患者经历其PP-NRS评分相对于基线1.72的平均降低。1.0的差异被认为是具有临床意义的降低。
图4示出研究期间具有0或1的研究者整体评估(IGA)治疗应答且具有≥2分提高的受试者(经化合物I和溶媒治疗)的比例。
图5示出在第1天、第8天、第15天和28天中的每一天，经化合物I和溶媒治疗的受试者中受疾病影响的BSA自基线的变化。
如预期的，在研究中向患者局部施用化合物I并未在任意患者中造成化合物I的临床相关的血浆浓度。所有血浆浓度均小于IC50的一半(IC50＝36ng/mL)。在第1天、第8天和第28天接受化合物I溶液的受试者的平均血浆浓度如下：
·第1天，给药后2小时：1.604ng/mL
·第8天，给药后2小时：0.519ng/mL
·第28天，给药前：0.328ng/mL
只有3名受试者(共6个样品)的浓度大于IC50的1/10。无受试者的化合物I的浓度大于15ng/mL。定量的下限(LLOQ)为0.100ng/mL。
下文表4和表5示出在研究的过程中展现出化合物I的最低血浆浓度(表4)和最高血浆浓度(表5)的受试者的PK数据。
表4.血浆化合物I数据(低暴露实施例)
表5.血浆化合物I数据(高暴露实施例)
基于严重程度(例如，轻度、中度或重度)和因果关系监测和记录化合物I局部施用的不良事件(AE)。根据本文公开的方法使用化合物I的总体安全性基于不良事件的发生率、受试者生命体征和体检结果。表6提供了经历治疗突发不良事件和严重不良事件的受试者人数的总体汇总，并且表7提供了研究参与者报告的不良事件的汇总。无严重不良事件报告，并且化合物I组中无患者因不良事件退出研究。溶媒组中的三名患者因COVID-19、SARS-CoV-2和施加部位刺激而退出。
表6.不良事件(AE)的总体汇总
表7.不良时间：具有至少一个事件的患者
结论：
在该2a期临床试验(由4周的治疗期和2周的随访期(在此期间未给予治疗)组成)中，50名患有中度至重度AD受试者以1:1的比例随机分为两组：每天两次施加化合物I局部溶液2.0％w/w或溶媒。这项首次人体试验的关键目标之一是评估这种局部JAK抑制剂化合物在患有中度至重度特异性皮炎的受试者中的“软”方面。对化合物I组中的药代动力学血浆样品的初步分析证明，平均药物水平从未大于化合物I的IC50的5％。
本试验的主要效力终点是第4周湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分自基线的百分比变化。对EASI进行了修改，以排除对试验中未治疗的身体部位(即头部、手掌、脚底、腹股沟或生殖器)的评估(mEASI)。
完整分析集(FAS)(其由随机化并且被施用至少一种剂量的试验药物的受试者组成)被用于主要终点。化合物I组中的两名受试者被排除在FAS分析之外(基于他们在基线访视后失访，并且没有正式的给药记录。关键的次要效力终点没有统计学意义，包含在治疗开始后4周内EASI评分(EASI-50)达到50％的受试者比例、每次试验访视时研究者整体评估(IGA)评分自基线的变化、每次试验访视时体表面积(BSA)自基线的变化以及峰值瘙痒数字评定量表(PP-NRS)评分随时间的自基线的变化。只有主要效力终点才能检测出具有统计学意义的结果。
FAS由23名和25名受试者组成(23名和25名受试者被随机分组，并分别记录了化合物I或溶媒的至少一种剂量的施用。试验达到了具有高度统计学意义(p＜0.001)的其主要终点(其对应于施加化合物I的受试者中在第4周mEASI评分自基线74.5％的降低(相比于施加溶媒的受试者中41.4％的降低))。此外，包含两名不在FAS中的随机受试者的事后分析(使用他们的基线EASI评分结转到第28天)以及对EASI评分变化百分比的预先计划的按方案分析都具有统计学意义。
此外，在关键的次要效力终点中观察到有利于化合物I的积极趋势，如发痒的改善、EASI-50应答者的百分比以及受疾病影响的体表面积的降低。
化合物I通常耐受性良好。每个组中有9名受试者报告不良事件(化合物I组和溶媒组分别为9/23和9/25)。无严重不良事件报告。最常见的不良事件(化合物I组中≥2名或2名以上受试者报告)是血肌酐磷酸激酶升高和头痛(临床试验研究人员确定其与化合物I无关)。在FAS分析中，来自化合物I组的两名受试者退出试验(1名失访，1名撤回同意)，而7名受试者退出溶媒组(3名由于AE，4名撤回同意)。无血栓形成的报告。
使用化合物I局部溶液的BID治疗对患有中度或重度AD的成人有效。局部施加的药物导致全身血浆浓度显著低于IC50，并且因此不太可能具有临床意义。使用化合物I局部溶液的BID治疗在治疗的4周内通常耐受性良好。本研究支持2b期研究的进展。
实施例5：2b期研究以确定局部JAK抑制剂对于中度或重度特异性皮炎(AD)的治疗的安全性、耐受性、药代动力学和效力
目标和终点：
本研究的主要目的是评估化合物I溶液在每天两次(BID)或每天一次(QD)施加后对患有中度至重度AD患者的效力。本研究的主要效力终点将是第4周EASI评分自基线的百分比变化。
本研究的次要目标将是通过评估几个附加的终点来进一步表征化合物I溶液的效力。这些终点将包含(i)确定每次研究访视时湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分自基线的百分比变化，(ii)确定在治疗开始的4周内由0至1的(IGA)评分结合自基线2分或更多分的提高定义的实现研究者整体评估(IGA)治疗成功(IGA-TS)的患者的比例，(iii)确定每次访视时实现EASI评分50％、75％和90％提高(分别为EASI-50、EASI-75和EASI-90)的患者的比例。此外，还将评估自基线终点测量的几个变化。这些包含(iv)每次研究访视时IGA评分自基线的变化，(v)每次研究访问时体表面积(BSA)自基线的变化，(vi)峰值瘙痒数字评定量表(PP-NRS)评分随时间自基线的变化，(vii)BSA自基线到第28天的百分比变化，(viii)PGIC自基线到第28天的变化，(ix)具有PGIC自基线到第28天具有1或2的评分的患者的比例，以及(x)PP-NRS自基线到第28天的变化。最后，还将评估下列附加的次要终点：(xi)第28天PP-NRS改善具有4分提高的患者的比例，(xii)每次访视时通过药代动力学(PK)浓度评估化合物I，以及(xiii)通过监测不良事件(AE)的频率、持续时间和严重程度来评估安全性和耐受性。
除上述外，研究还将调查下列探索性目标：(i)评估IGA评分为“无”(0)或“几乎无”(1)的时间，(ii)评估EASI提高50％、75％、90％的时间，以及(iii)评估PP-NRS评分提高至少2分、3分或4分的时间。安全性将通过下列结果进行评估：(i)记录治疗突发AE(TEAE)和SAE的发生率，(ii)跟踪常规患者实验室值，(iii)跟踪患者生命体征，(iv)对患者进行体检，以及(v)经由12导联ECG监测患者。在评估化合物I溶液的药代动力学时，将采用稀疏采样方法，因为预计将不会观察到临床相关的血浆浓度。PK样品将在第1天、第15天和第28天的研究药物施加之前抽取。
研究设计
这将是一项随机、双盲、溶媒对照的平行组研究，以确定化合物I溶液在每天两次(BID)或每天一次(QD)施加至患有中度至重度AD患者的目标区域后的安全性、耐受性、药代动力学和效力。
研究将由长达30天的筛查期、4周的治疗期和2周的访视期组成。在最终访视评估之前，患者的研究总持续时间将长达42天。
患者将在随机化之前长达30天经历筛查评估，以确定是否符合条件。符合所有入组标准的患者将在第1天随机分组。研究药物将被施用4周，其中研究药物的最终剂量在第28天早上施用。患者将在第8天和第28天参加临床访视，进行安全性、效力和PK/PD评估。患者将在研究药物的最后给药后2周返回，进行治疗后随访(PTFU)访视，以评估安全性。所有评估将按照事件时间表(SOE)中详细说明的那样进行。
患者将经历长达30天的筛查，随后接受4周的治疗和2周的PTFU。
研究的开始将是第一位患者提供知情同意书的日期，并且研究的结束将是最后一位患者的最后一次评估的日期。
计划招募大约240名患者。患者将被随机化2:2:2:1:2:1的化合物I局部溶液(0.5，1.0，2.0％w/w)BID(每天两次)或溶媒(不含化合物I的局部溶媒溶液)BID或化合物I局部溶液(2.0％w/w)QD(每天一次)或溶媒QD。
目标群体
本研究的相关纳入标准包含：(i)具有符合Hanifin和Rajka的规定的诊断标准(Hanifin and Rajka 1980)的AD的诊断；(ii)在筛查访视之前具有至少6个月的AD病史，并且在筛查访视之前的4周内无明显的AD突发；(iii)在筛查访视时和研究药物的第一次给药之前的第1天，具有至少1个测量至少3cm2的病变，该病变必须代表患者的疾病状态，但不位于头皮、面部、手掌、脚底、腹股沟或生殖器上；(iv)在筛查访视时具有中度或重度(IGA评分3或4)AD的诊断；以及(v)在筛查访视时患有影响不少于10％BSA的AD(不包含有头发的头皮、手掌、脚底、腹股沟和生殖器)的患者。
本研究的相关排除标准包含：具有下列中的任意情况的患者被排除在研究之外；(i)基于患者病史或研究人员在筛查期内确定的AD的不稳定病程(自发改善或迅速恶化)；(ii)难治性AD(即在筛查访视之前一年内需要频繁住院和/或频繁静脉注射治疗皮肤感染的AD)；(iii)患者不是溶媒对照研究的候选者的严重程度(EASI>48)的AD；(iv)研究人员认为可能会损害AD的评估或使患者因参与研究而面临不可接受的风险的与AD疗法相关的任何体征或症状(例如，过敏反应、超敏反应、皮肤萎缩、条纹、色素变化史)；(v)可能干扰评估的伴行的皮肤疾病或临床感染的AD或在待给药区域存在的其他皮肤疾病；(vi)在第1天之前的指定洗脱期内使用下列治疗中的任意治疗：
·第1天之前的4周内的光疗法(紫外线A、紫外线B或补骨脂素和紫外线A疗法)。
·在第1天之前的12周内(或产品的5个半衰期，以较长者为准)的全身性生物免疫抑制剂或免疫调节疗法(例如，依那西普、阿法赛特、英夫利昔单抗、杜匹鲁单抗)。
·第1天之前的4周内的非生物免疫抑制剂(例如甲氨蝶呤、类视黄醇、钙调磷酸酶抑制剂、环孢菌素、硫酸羟脲[羟基脲]、硫唑嘌呤)。
·第1天之前的4周内詹纳斯激酶(JAK)抑制剂(全身和局部)。
·第1天之前的2周内的全身皮质类固醇(允许鼻内、吸入和局部眼部皮质类固醇)。
·第1天之前的4周内的细胞抑制剂。
·第1天之前的2周内克立硼罗(Crisaborole)。
·第1天之前的30天内的全身性抗生素。
·在第1天之前的2周内针对AD的局部治疗(皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、局部H1和H2抗组胺药、局部抗微生物剂和其他药物局部剂)。
·在第1天之前的12周内的减毒活疫苗治疗。
·第1天之前的30天内或5个半衰期(以较长者为准)内的其他研究性产品。
安全性分析：FAS将被用于安全性数据(AE、临床实验室值、生命体征、检查结果和ECG)的分析。
血浆药物浓度：化合物I的血浆浓度将按标称时间点和日期汇总。
Claims (22)
1.一种用于在有需要的人受试者中治疗由免疫缺陷引起的皮肤病况的方法，所述方法包括：向所述受试者的受所述皮肤病况感染的区域局部施用组合物，所述组合物包括约0.5％至约4％的具有化合物I的结构的化合物或其药学上可接受的衍生物
2.如权利要求1所述的方法，其中所述皮肤病况是特异性皮炎。
3.如权利要求1或2所述的方法，其中所述施用操作降低研究者整体评估(IGA)评分、湿疹面积和严重程度指数(EASI)评分、峰值瘙痒数字评定量表(PP-NRS)评分或所述受试者的体表面积(BSA)测量中的一个或更多个。
4.如权利要求1-3中任一项所述的方法，其中向所述受试者的由所述皮肤病况引起的皮肤病变局部施用所述组合物。
5.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中每天一次施用所述组合物。
6.如权利要求1-4中任一项所述的方法，其中每天两次施用所述组合物。
7.如权利要求1-4和6中任一项所述的方法，其中每天两次施用包括2％w/w的化合物I的组合物。
8.如权利要求1-7中任一项所述的方法，其中向所述受试者局部施用约0.25mL至约8mL的包括约2％w/w的化合物I的组合物。
9.如权利要求1-8中任一项所述的方法，其中所述组合物是乳膏剂、凝胶剂、凝胶-乳膏剂、泡沫剂或溶液。
10.如权利要求1-9中任一项所述的方法，其中所述组合物是溶液。
11.如权利要求1-4和6-10中任一项所述的方法，其中所述施用操作包括溶液的每天两次局部施加，所述溶液包括2％w/w的化合物I。
12.如权利要求1-11中任一项所述的方法，所述方法还包括向所述受试者施用下列中的一种或更多种：皮质类固醇、钙调磷酸酶抑制剂、磷酸二酯酶-4抑制剂、杜匹鲁单抗和阻断白细胞介素(IL)-4/IL-13的信号传导的人源化单克隆抗体。
13.一种用于降低由免疫缺陷引起的皮肤病变的严重程度和范围的方法，所述方法包括：向患有所述免疫缺陷的人受试者局部施用组合物，所述组合物包括约0.5％至约4％的具有化合物I的结构的化合物或其药学上可接受的衍生物
14.如权利要求13所述的方法，其中受试者已经被诊断患有特异性皮炎。
15.如权利要求13或14所述的方法，其中每天一次施用所述组合物。
16.如权利要求13或14所述的方法，其中每天两次施用所述组合物。
17.如权利要求13-16中任一项所述的方法，其中所述施用操作降低IGA评分、EASI评分、PP-NRS评分或所述受试者的BSA测量中的一个或更多个。
18.如权利要求13-14和16-17中任一项所述的方法，其中每天两次施用包括2％w/w的化合物I的组合物。
19.如权利要求13-18中任一项所述的方法，其中所述组合物是乳膏剂、凝胶剂、凝胶-乳膏剂、泡沫剂或溶液。
20.如权利要求13-19中任一项所述的方法，其中所述组合物是溶液。
21.如权利要求13-14和16-20中任一项所述的方法，其中所述施用操作包括溶液的每天两次局部施加，所述溶液包括2％w/w的化合物I。
22.如权利要求13-21中任一项所述的方法，其中向所述受试者局部施用约0.25mL至约8mL的包括约2％w/w的化合物I的所述组合物。
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