TW201338776A - Ｎ－（４－甲氧基苯基）－１－苯基－１ｈ－吡唑－３－胺及相關化合物之用途 - Google Patents

Ｎ－（４－甲氧基苯基）－１－苯基－１ｈ－吡唑－３－胺及相關化合物之用途 Download PDF

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Felix Sheinerman
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Abstract

本發明提出使用包含N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)及相關化合物的藥學或化妝組成物用以治療其中Kit蛋白質激酶的抑制可能有助益的疾病或病況之方法。本發明也係有關於皮膚病症諸如色素沈著過度及皮膚肥大細胞增多症之治療，及有關於化妝用途諸如皮膚美白。

Description

N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺及相關化合物之用途 參考相關申請案
本案請求美國臨時專利申請案第61/448,080號申請日2011年3月1日之優先權，該案全文係爰引於此並融入本說明書的揭示。
發明領域
本發明係有關於使用包含N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FP62064)及相關化合物的組成物抑制Kit受體酪胺酸激脢活性，及係有關於其中Kit激酶之抑制可能有利的病況之相關治療方法。本發明係有關於皮膚病症諸如色素沈著過度及皮膚肥大細胞增多症之治療，及係有關於化妝品之用途，諸如皮膚美白。
發明背景 Kit激酶乃具有生物重要性經臨床確證的藥物標靶 Kit及Kit-配體；Kit傳訊的生物角色
人類受體酪胺酸激酶Kit(又稱c-Kit或幹細胞因子受體)已經識別乃病毒性致癌基因v-Kit的細胞同系物 [Yarden等人(1987)EMBO J 6：3341]。1988年，發現小鼠的白斑病灶編碼Kit基因，及隨後發現新穎肥大細胞生長因子被識別為Kit受體的配體[Geissler等人(1988)細胞55：185；Chabot等人(1988)自然335：88]。其後不久，Kit受體的配體之編碼序列對映至小鼠的青灰(steel)病灶，及該蛋白質被識別為造血幹細胞的生長因子[Zsebo等人(1990)細胞63：213；Zsebo等人(1990)細胞63：195]。因此，Kit-配體又稱肥大細胞生長因子、青灰因子、及幹細胞生長因子。
Kit蛋白質含有五個免疫球蛋白狀功能域在其胞外部分，單一穿膜功能域及酪胺酸激酶功能域於其胞內部分。二元體Kit-配體結合至兩個Kit受體分子結果導致受體的二元體化及酪胺酸激酶活性的活化，受體變成在酪胺酸殘基自我磷酸化，結果獲得的磷酸酪胺酸殘基係用作為含有磷酸酪胺酸結合SH2及PTB功能域的信號轉導分子的對接位置。Kit序列內部的特定點突變也可能導致受體酪胺酸激酶的配體不相干性活化[Kitayama等人(1995)血液85：790]。
Kit受體酪胺酸激酶係於各型細胞表現，包括造血細胞、黑素細胞、肥大細胞、周邊血液嗜伊紅細胞、血管平滑肌細胞、及上皮細胞[Reber等人(2006)歐洲藥理期刊533：327]。Kit參與由各種酶及結合至磷酸化Kit的配接子蛋白質所媒介的多重信號轉導路徑，包括Ras/MAPK、Jak/STAT、及AKT路徑[Roskoski(2005)Biochem Biophys Res Commun 338：1307]，其係涉及各種生物反應，包括趨 化性、增殖、分化及存活[Ronnstrand(2004)細胞分子生命科學61：2535]。Kit傳訊於血球生成、淋巴球生成、肥大細胞發育及功能、巨細胞生成、配子生成及黑素細胞生成上重要[Ronnstrand(2004)細胞分子生命科學61：2535]。
Kit的異常活化涉及惡性
Kit酪胺酸激酶的異常活化係涉及多種癌症。於數種腫瘤型別中，發現自體分泌回路，亦即腫瘤製造Kit-配體及Kit二者，結果導致自生刺激。此等腫瘤包括小細胞肺癌、大腸直腸癌、乳癌、婦科腫瘤及神經母細胞瘤[Krystal等人(1996)癌症研究56：370；Inoue等人(1994)癌症研究54：3049；Ronnstrand(2004)細胞分子生命科學61：2535]。Kit的過度表現已經暗示涉及胸腺癌的發展[Pan等人(2004)病理學期刊202：375]及某些黑素瘤[Smalley等人(2009)Histol Histopathol 24：643]。Kit的功能增益突變已經出現於多種癌症，包括肥大細胞白血病、急性骨髓性白血病[Ning等人(2001)血液97：3559]、生殖細胞腫瘤(精細胞瘤及惡性胚細胞瘤)[Tian等人(1999)Am J Pathol 154：1643]、及黑素瘤的某些亞群[Curtin等人(2006)臨床腫瘤期刊24：4340]、及胃腸道基質瘤(GIST)[Hirota等人(1998)科學279：577]，以及肥大細胞增多症[Longley等人(1996)Nat Genet 12：312；Nagata等人(1995)Proc Natl Acad Sci USA 92：10560]。皮膚肥大細胞瘤亦即犬的最常見皮膚腫瘤常見活化Kit突變[Khanna等人(2009)臨床癌症研究15：3645]。
Kit激酶乃數種病理之經臨床證實的藥物標靶
伊瑪堤尼(Imatinib)為小分子蛋白質激酶，原先發展作為Abl抑制劑用以治療慢性骨髓性白血病。除了其原先標靶之外，認知其對抗Kit激酶的抑制活性，促成對此種藥劑用於治療胃腸道基質瘤(GIST)，此乃以Kit受體的活化為特徵的惡性病的使用，及隨後驗證其臨床功能[Tuveson等人(2001)致癌基因20：5054；Joensuu等人(2001)新英格蘭藥物期刊344：1052；伊瑪堤尼FDA標籤2009]。額外小分子Kit抑制劑，諸如達莎堤尼(dasatinib)及尼洛堤尼(nilotinib)隨後發展用於治療GIST。又復，識別Kit激酶於新穎病理學脈絡扮演的角色，結果導致驗證Kit抑制劑的新穎用途。其實例包括：失禁[Biers等人(2006)BJU Int 97：612；Kubota等人(2007)泌尿器科紀要53：435]，類風濕性關節炎[Juurikivi等人(2005)風濕病年報64：1126；Vernon等人(2009)臨床風濕病期刊15：267；Eklund等人(2008)臨床風濕病期刊14：294]，黑素瘤亞群[Smalley等人(2009)Histol Histopathol 24：643]，包括黏膜黑素瘤[Satzager等人(2010)皮膚科學220：77]，及皮膚色素沈著病症[Legros等人(2005)英國皮膚科學期刊153：691]。伊瑪堤尼也已經證實用於患有由活化Kit突變所引起的系統性肥大細胞增多症有效[Gotlib(2006)北美臨床免疫過敏症26：575]。今日熟諳技藝人士眾所周知在許多其中涉及Kit傳訊的任何病理中須考慮使用Kit抑制劑。
Kit激酶乃皮膚及毛髮脫色素的高度經證實的標靶
容後詳述，Kit乃黑素細胞(色素沈著的發展需要的皮膚細胞)的維持及發揮功能所需。對抗Kit的中和抗體在 動物體產生可逆性脫色素[Moss等人(2003)實驗治療學藥理期刊307：476]。於人體Kit喪失功能缺陷結果導致白斑病，此乃斑駁脫色素病症[Giebel等人(1991)Proc Natl Acad Sci USA 88：8696]。Kit的小分子系統性抑制劑(例如腫瘤學藥伊瑪堤尼及薩尼堤尼(sunitinib))在病人體造成可逆性皮膚及毛髮脫色素為副作用[Zhao等人(2009)國際血液學期刊89：445]。結果，Kit表示新穎局部用脫色素劑發展的高度經證實的標靶。
Kit激酶抑制劑：需要新治療選項
如前記，Kit激酶乃重要治療標靶。2001年以來由美國食品藥物管理局(FDA)核准的小分子蛋白質激酶抑制劑中，伊瑪堤尼及另外至少五種其它藥劑可抑制Kit蛋白質激酶。但全部此等藥物皆為具有顯著副作用的腫瘤用藥；全部皆為系統性藥物，但許多涉及Kit激酶的疾病，諸如皮膚病及病症皆可於局部被有效解決。顯然需要有更安全的Kit激酶抑制劑藥，特別為局部用藥，其中系統性暴露減低將減少系統性毒性的潛力，其特徵為目前可用的抑制劑。本發明藉提供Kit激酶抑制劑包括局部生物可用性抑制劑的此種及其它需要。
FPL-62064
FPL-62064乃費遜氏公司(Fisons plc.)(艾普史維克，薩福克，英國)對N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺的開發代碼。化合物及其製備方法係描述於美國專利案第4,810,719號(全文爰引於此並融入本說明書的揭示，核發 日期：1989年3月7日)；該專利案進一步揭示1,N-二芳基吡唑-3-胺含FPL-62064用於發炎病症的治療或預防，包括類風濕性關節炎及發炎關節；濕疹及乾癬；結膜炎；及氣喘。相關類似物係揭示於美國專利案第5,428,044號，全文爰引於此並融入本說明書的揭示。
FPL-62064據報告可透過5-脂肪氧合酶(5-LO)及前列腺素合成酶(PGS)酵素的雙重抑制作用而抑制花生四烯酸代謝作用。於試管試驗中，FPL-62064抑制5-LO具3.5-11.5 μM的IC50值，及抑制PGS具3.1 μM的IC50值。於完好RBL-1細胞中，抑制5-LO具31 μM的IC50值，及抑制PGS具3.6 μM的IC50值[Blackham等人(1990)試劑作用30：432]。於動物試驗中，FPL-62064於天竺鼠抑制紫外光誘發紅斑及前列腺素E2的形成，於小鼠耳朵由花生四烯酸誘導水腫的形成及類廿烷酸的製造；及又，當於花生四烯酸共同注射時，於兔子皮膚誘發水腫及類廿烷酸的生成。FPL-62064呈於食鹽水的精製懸浮液腹內注射時，於小鼠驗證對免疫複合物誘導腹部發炎具有局部活性[Blackham等人(1990)試劑作用30：432；Blackham等人(1988)英國藥理期刊95：536p]。
FPL-62064乃具有局部生物利用性及期望用作為局部用藥，當靜脈投藥時可快速且全面性地代謝；於大鼠對鹿角菜膠足水腫，藉口服途徑以高達200毫克/千克口服途徑不具活性[Blackham等人(1988)英國藥理期刊95：536p；Blackham等人(1990)試劑作用30：432]。FPL-62064的2%局部用配方已經於1980年代及1990年代由費遜氏公 司發展用作為乾癬的治療。引用初步資料，Blackham等人報告藥物的局部施用為安全且用於人類的耐受性良好[Blackham等人(1990)試劑作用30：432]。
發明概要
技藝界大為需要開發安全、有效、且部分地例如局部地生物可利用的治療劑以治療及預防可透過Kit激酶抑制作用而治療的病症，例如疾病或病況，特別係涉及皮膚的病症；此等疾病包括色素沈著過度、肥大細胞增多症、及某些癌症。此外，大眾對達成滿意的化妝效果諸如改善美麗或減少外觀老化的新穎手段有極大需求。本發明藉提供式I、II、或III化合物而解決此項及其它需求，說明於本文揭示之「用於本發明方法之化合物」章節，該等化合物為Kit激酶抑制劑。有用的本發明化合物為FPL-62064(N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺)。
本文揭示描述於有需要的個體達成化妝上期望的結果之方法，包含對個體皮膚局部施用一種組成物包含可有效減低皮膚色素沈著程度之化合物用量，其中該化合物係選自於式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
本文揭示描述用於局部施用至皮膚的化妝組成物，包含定量化合物其係有效用以減少皮膚色素沈著程度，其中該化合物係選自於式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
本文揭示描述用於化妝組成物用以局部施用至皮膚的化合物，其中該化合物係選自於式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
本文揭示描述化合物用於製造化妝組成物用以局部施用至皮膚的用途，其中該化合物係選自於式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
本文揭示描述用於有需要的個體減少或防止皮膚或毛髮色素沈著增加，用以治療皮膚色素沈著病況，或用以治療癌症或肥大細胞增多症的化合物，其中該化合物係選自於式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
於若干體現中，此處涵蓋的色素沈著病況係為皮膚之色素沈著過度，諸如眶周色素沈著過度、發炎後色素沈著過度、或藥物誘發色素沈著過度。於其它具體實施例中，該皮膚色素沈著病況為黑皮病、雀斑、黑斑、咖啡牛奶色素斑、黑棘皮病、或痣。
本文揭示也描述選自於式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥之化合物用於治療藥物之用途，該藥物係用於有需要的個體減少或防止皮膚或毛髮色素沈著增加，用以治療皮膚色素沈著病況，或用以治療癌症或肥大細胞增多症。
本文揭示也描述用以減少或防止皮膚或毛髮色素沈著增加，用以治療皮膚色素沈著病況，或用以治療癌症或肥大細胞增多症之方法，包含對有需要的個體投予有 效量之化合物，其中該化合物係選自於式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
本文揭示描述用於有需要的個體減少皮膚或毛髮色素沈著或用於預防、減少、或抑制此種色素沈著的增加之組成物。此等一成物包括治療上或化妝上有效量之式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。於一個體現中，實施使用此處揭示之組成物減少皮膚或毛髮色素沈著以達成期望的美容效果。
於一個體現中，包含式I、II、或III化合物之組成物係於藥學上可接受之局部配方施用至個體皮膚。於某些體現中，該藥學上可接受之局部配方為化妝配方包括化妝上有用的物質及成分諸如，香料、抗氧化劑、胺基酸、維生素、著色劑包括著色阻斷劑、防曬劑、增稠劑、或採用以給配方提供怡人觸感性質的膠凝劑等。
本文揭示也描述化妝組成物及用以於個體達成期望的美容結果或效果的組成物其包括化妝上有效量之式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
於某些具體體現中，期望的美容效果為減少或抑制皮膚色素沈著的增加；換言之，膚色的美白、均勻、光滑、透明、變淺或變亮；增加膚色及表面的均勻；增加膚色或膚表至類似珍珠、象牙、雪白、銀白、乳白、雪花石膏等的程度；皮膚漂白或脫色素；或賦與怡人的及誘人的稱作為明亮、燦爛、光澤、閃亮或發亮知覺品質；或減少老化外觀或老化的皮膚知覺；目視可見的膚色瑕疵、黯沈、 無光澤、斑塊狀或不均等減少或消失等。於某些體現中，期望的美容效果係透過美容上非期望的結果諸如，覺察皮膚老化、膚色無光澤或不均勻、出現目測可見的瑕疵等之防止或抑制而予達成。
本文揭示也描述於一個體達成美白(發展較淺的膚色或著色)及預防或抑制黯沈(發展較深的膚色或著色)的組成物，包括化妝上有效量之式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。於某些體現中，此處揭示之組成物係用以達成化妝上怡人的結果諸如達成期望的皮膚美白，或預防或減少或抑制化妝上非期望的結果諸如膚色的黯沈。
本文揭示也描述用於有需要的個體治療皮膚色素沈著病況之組成物，包括治療有效量之式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。
於某些體現中，此處描述的組成物係施用至一區，例如明確畫界區，諸如目測可見病灶區或侷限性色素沈著區，或預期可能出現非期望的著色或色素沈著的病灶區或一區。於若干其它體現中，此處揭示之組成物係更寬廣地施用至個體。
本文揭示也描述於有需要的個體治療癌症或肥大細胞增多症之組成物包括治療有效量之式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。於某些體現中，該癌症係為胃腸道基質瘤、精細胞瘤、或黑素瘤。
於一個體現中，含括式I、II、或III化合物之配方 係局部投予。於又一體現中，該配方係藉注射例如病灶內注射投藥。於一個面向中，該配方為延長釋放配方，例如使用可生物分解凝膠基體的長效注射用配方，提供集中局部作用效果及方便的投藥時程，諸如每週投藥一次。本文揭示進一步意圖涵蓋一種組合部位投藥例如藉注射與局部投藥之治療計畫。此項組合可包括一旦已經達成期望的效果時，從藉注射的部位投藥變換成局部投藥。本文揭示進一步意圖涵蓋用途或包含組成物的套組，其中此處揭示之組成物首先係以一種濃度、用量、或組成例如相對較高濃度使用，及隨後諸如在已經達成期望的效果後，係以另一種濃度、用量、或組成例如相對較低濃度使用，因而維持該期望的效果，諸如療效或美容效果。
本文揭示也描述本發明化合物及組成物結合理學治療模態諸如手術、強力脈衝光(IPL)治療、超音波治療、射頻治療或雷射治療用於預防、緩和或抑制，或繼發於施用理學治療模態的非期望之色素沈著過度的其它治療。於某些體現中，本發明化合物及組成物係在理學治療模態施用之前或之後1小時、2至6小時、12小時至一日、或一週施用至個體。於某些體現中，使用本發明化合物及組成物治療的區域實質上係與理學治療模態的施用區域相同。於某些體現中，使用本發明化合物及組成物治療的區域係乃於治療中暴露於理學治療模態的皮膚區域，例如下方組織。本文揭示也描述本發明化合物及組成物結合化學治療模態諸如人工皮的使用。
於特定面向中，本文揭示提出用於細胞內抑制Kit激酶活性之方法，該方法係包括讓該細胞接觸有效抑制用量之式I、II、或III化合物及其藥學上可接受之鹽、酯、及前藥。於某些體現中，該細胞為黑素母細胞或黑素細胞、肥大細胞、或癌細胞。
熟諳技藝人士顯然易知此處揭示的全部實施例係僅為於本發明之範圍內的實施例；及又復，全部此等具體實施例可以多種方式描述而仍然係落入於本發明之範圍內，包括就下列等方面而言：本發明化合物之用於藥物、或化妝品之製造之用途，用於此處意圖涵蓋之任何病況的治療，或用於達成此處意圖涵蓋之任何期望的化妝效果之用途方面；或包含本發明化合物之組成物方面；或本發明化合物之用於治療此處意圖涵蓋之任何疾病，或用於達成此處意圖涵蓋之任何期望的化妝效果之用途方面；及本發明化合物也意圖於此處用作為治療此處意圖涵蓋之任何疾病，或用於治療此處意圖涵蓋之任何化妝上或美感上非期望狀況或情況的化合物方面。
於此處描述的任何體現中，包括用於美容用途、減少皮膚或毛髮色素沈著、治療皮膚色素沈著病症、及治療癌症或肥大細胞增多症的組成物中，式I、II、或III化合物可為如此處描述之FPL-62064。
圖1為線圖顯示如於密里波(Millipore)激酶輪廓儀基於輻射計量的濾波結合檢定分析測定，由FPL-62064對 Kit激酶生化活性的抑制作用。該圖報告激酶的%殘餘活性。
圖2為線圖報告如藉普羅昆芮公司(ProQinase GmbH)(德國弗萊堡)酶基質特異性夾置酶聯免疫吸附檢定分析(ELISA)測定，由FPL-62064於M07e細胞對Kit激酶自行磷酸化的抑制作用。
圖3為柱狀圖報告使用FPL-62064的不同配方於臨床研究期間較黯沈膚色個體皮膚的黑素指數之減低。配方A：2% FPL-62064；配方B：4% FPL-62064；配方C：8% FPL-62064；配方D：載媒劑。
較佳實施例之詳細說明
本發明至少部分係基於出人意表地發現先前開發用作為乾癬的治療用之一種局部活性藥FPL-62064乃強力Kit激酶抑制劑。如實例1揭示，於生物化學檢定分析中，FPL-62064以6.89 μM(2微克/毫升)的IC50抑制Kit激酶。又復，FPL-62064於M07e細胞以μM(0.3微克/毫升)的IC50抑制Kit的自行磷酸化作用。因此，Kit激酶係由FPL-62064以低且臨床上相關的濃度抑制。如發明背景及疾病實例之章節描述，Kit蛋白質激酶於多種疾病的病因上相當重要，包括但非僅限於某些癌症及肥大細胞增多症。舉例言之，Kit對皮膚色素沈著過度重要：對Kit具有活性的激酶抑制劑藥(諸如腫瘤化學治療藥伊瑪堤尼及薩尼堤尼)已經於病人體引發可逆的皮膚及毛髮脫色素作為副作用，及抗Kit的中和抗體在動物體造成可逆性脫色素(例如參考Moss等人(2003)實 驗治療學藥理期刊307：47)。因此，本發明提出FPL-62064及式I、II、及III中的相關化合物之藥學組成物用於其中Kit傳訊扮演某種角色，例如關鍵性角色的病症及疾病及特別為皮膚病症及疾病的預防、抑制、或治療，諸如某些癌症、肥大細胞增多症、及色素沈著過度。因FPL-62064於局部投藥時有效，故臨床上使用此種及相關化合物用於局部治療色素沈著過度及其它疾病以及用於此處預期涵蓋的化妝品應用上將比較使用目前核准的Kit抑制劑諸如伊瑪堤尼相聯結的副作用減少。
此外，本發明至少部分係基於發現FPL-62064用於人體可減少皮膚色素沈著，如實施例3所述。因此，並不必要遵循FPL-62064的作用機轉，本發明包括下述構想：此處揭示的包含FPL-62064及式I、II、及III中的相關化合物的各種組成物可用以達成色素沈著的期望改變，或預防或抑制色素沈著的非期望改變，如於本文它處更完整提供。
於個人體表即便些微的色素沈著特性在觀察者腦海中對該個人的整體印象的形成上也扮演重要角色；舉例言之，皮膚的色素沈著不均勻可能使得個人顯得過老，可能較不具吸引力。因此，由於就色素沈著方面的用途，此處描述的化合物可用以於個人體表達成期望的美容效果，例如當用於局部化妝組成物時。本發明意圖達成的期望美容效果可以美容及化妝品領域常用的各個術語表示，諸如皮膚亮澤，人變年輕，或提供更年輕或更有活力的外觀，或甚至更一般術語，諸如「改善」外觀或讓皮膚顯得 「更美」；熟諳技藝人士顯然易知述及化妝上期望的外觀(例如「美白」或「勻白」)或與整體覺察的期望化妝結果直接相關(「年輕」或「美麗」)等方面此等及其它術語為可互換使用。因此，本發明並非限於達成「白皙」等，同時更概略言之，係就個人體表而言，使用此處揭示之方法及組成物而達成主觀滿意的結果。熟諳技藝人士顯然易知本文揭示涵蓋減少、抑制、防止、或減輕化妝上非期望的結果，諸如體表色素沈著過度或不均勻的發展，例如係由於老化、曝曬日光、或摩擦所導致的結果。
本發明涵蓋以符合其安全有效使用的各種純度，例如大體上純質形式使用FPL-62064及式I、II、及III中的相關化合物。同樣也意圖涵蓋此處描述之化合物的各種水合物及非共價錯合形式的使用，及其結晶型、多晶型等形式的使用。此處描述的化合物可呈溶液或多種其它形式使用，例如呈更粗的或更細的固體或部分固體形式，諸如微粉化或奈米分散形式。
FPL-62064為1,N-二芳基吡唑-3-胺具有下式：
如此處揭示，Kit受體酪胺酸激酶係藉FPL-62064以6.89μM(2微克/毫升)的化合物濃度抑制，類似抑制先前已知的藥物標靶亦即5-脂肪氧合酶及前列腺素合成酶需要的化合物濃度。如此處揭示，就局部施用而言，2%、4%、及8% FPL-62064配方在人體皮膚產生黑素指數(黑素含量之 度量)的統計上顯著減低。FPL-62064於低微莫耳濃度的化合物濃度對Kit受體酪胺酸激酶具有活性，及對人體皮膚的色素沈著有效等發現對本化合物及相關化合物的重要藥學及化妝品應用上開啟了新紀元。
定義
下列定義係只為了清楚例示說明目的提供而絕非限制本發明之範圍。
「烷基」一詞係指只由碳及氫原子組成的線性或分支烴鏈基團，不含不飽和度，含1至18個碳原子，及其係藉單鍵而附接至分子的其餘部分，例如甲基、乙基、正丙基、1-甲基乙基(異丙基)、正丁基、正戊基、及1,1-二甲基乙基(第三丁基)。較佳地烷基將含1-6個碳原子。烷基可為環狀烷基，諸如環丙基或環丁基。「C1-6烷基」一詞係指含1至6個碳原子之烷基鏈，及具有類似下標的術語諸如「C1-3烷基」或「C1-18烷基」係指較低下標至較高下標(含)的碳原子數範圍之烷基鏈。
「芳基」係指含6至12個碳及其係藉單鍵而附接至分子其餘部分的芳香族碳環系基團，例如苯基、1-萘基、2-萘基等。芳基可選擇性地經以一或多個鹵原子、烷基、烷氧基、羥基、羧基(-CO2H)、甲醯烷氧基(-CO2烷基)、胺基、烷基胺基(-NH-烷基)、或二烷基胺基(-N(烷基)2)。
「烷醯基」一詞係指烷基醯基(-C(=O)-烷基)基團，其係藉單鍵而附接至分子的其餘部分，例如乙醯基(-C(=O)CH3)、丙醯基(-C(=O)CH2CH3)、3-甲基丁醯基 (-C(=O)CH2CH(CH3)2)等。「C1-18烷醯基」一詞係指含1至18個碳原子之烷基醯基
「烷氧基」一詞係指只由碳及氫原子組成的線性或分支烴鏈基團，不含不飽和度，含1至18個碳原子，該碳基團係附接至氧原子。該氧原子為烷氧基基團藉單鍵附接至分子其餘部分的附接點，例如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、1-甲基乙氧基(異丙氧基)、正丁氧基、正戊氧基、及1,1-二甲基乙氧基(第三丁氧基)。
「三鹵甲基」一詞係指經以至多三個鹵原子取代之甲基基團，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯氟甲基、二氯甲基、碘甲基、二溴甲基等。
Kit(NCBI基因ID：3815)於技藝界也以其它識別符為已知，包括v-kit哈第-祖克曼(Hardy-Zuckerman)4貓肉瘤病毒性致癌基因同系統、肥大/幹細胞生長因子受體、SCFR、原致癌基因酪胺酸蛋白質激酶KIT、c-KIT、及CD117抗原。表示人類Kit的核苷酸及胺基酸序列係分別地列舉於基因存庫存取號碼NM_000222及NP_000213。本發明涵蓋的動物物種不僅限於人類；熟諳技藝人士顯然易知容易取得例如從NCBI基因存庫取得表示其它動物物種的Kit之核苷酸及胺基酸序列。本發明進一步涵蓋而非限制性Kit的其它轉錄本形式(諸如剪接變異株)及突變體形式及任何相對應的蛋白質異構型，其可於轉譯後進一步修正，其中此等蛋白質具有激酶活性且可由式I、II、或III化合物抑制。於本文揭示中，「Kit激酶」係用作為Kit的同義詞，但更進一 步強調Kit的酵素激酶活性，或具有該活性的Kit蛋白質部分，如熟諳技藝人士從該脈絡顯然易知。
Kit-配體(NCBI基因ID：4254)，亦即Kit的同源配體也以其它識別符為熟諳技藝人士所已知，包括KITLG、青濕因子、幹細胞因子、SCF、肥大細胞生長因子、及MGF。表示人類Kit-配體的核苷酸及胺基酸序列分別係列舉於基因存庫存取號碼NM_000899及NP_000890。本發明涵蓋的動物物種不僅限於人類；熟諳技藝人士顯然易知容易取得例如從NCBI基因存庫取得表示其它動物物種的表示Kit-配體之核苷酸及胺基酸序列。本發明進一步涵蓋而非限制性Kit-配體的其它轉錄本形式(諸如剪接變異株)及突變體形式及任何相對應的蛋白質異構型，其可於轉譯後進一步修正，其中此等蛋白質具有Kit激酶活化能力。
「疾病」、「病症」、及「病況」等詞及具有類似意義的術語係互換使用，其各自其中數者的任一項組合涵蓋非期望狀態的整個範圍，包括例如葛雷夫氏病以及其它單獨化妝上非期望的或不便的病況，除非上下文另行明白陳述。有關此處陳述的任何病況，「處理」、「治療」等詞表示減少、抑制、或消除與該病況相聯結的至少一個症狀，或停止、減慢、或逆轉此種病況的進行，或延遲發作及/或預防、抑制、或減低病況發展或惡化的風險。
「化妝組成物」一詞係指就視覺知覺上，或透過嗅覺或觸覺的感覺產生、增強、改善、或恢復、或預防或抑制體表包括毛髮的美麗、美感、外觀、或吸引力的降級 或減低，涵蓋意圖用於增強、變更、或減輕個人氣味的組成物，及意圖用以提升或修正體表或毛髮觸感的組成物；及又涵蓋意圖用於清潔的組成物。
「化妝上期望的結果」一詞係指就視覺知覺上，或透過嗅覺或觸覺的感覺產生、增強、改善、或恢復、或預防或抑制體表包括毛髮的美麗、美感、外觀、或吸引力、或外觀健康或年輕的降級或減低；及進一步係指老化外觀或老化皮膚知覺的減低；及進一步涵蓋清潔。
可進行例如使用分光光度計CM-2600D(可你佳美麗達(Konica Minolta)日本大坂)測量皮膚色澤例如個體色素沈著病灶或正常皮膚的客觀評比。此種手持式儀器利用CIE L*a*b*色系。色彩係使用3-位數輸出L*,a*,b*量化，於該處L*測量具有0至100的數值之灰階的皮膚反射比或亮度，於該處0為黑色，及100為白色。總表皮黑素含量係與人類皮膚的L*值有高度相關性[Alaluf等人(2002)色素細胞研究15：119]。L*值增加係相對應於皮膚的變淡[Brazzelli等人(2006)小兒皮膚科學23：175]。
也可藉例如測量人類皮膚的黑素指數進行例如個體色素沈著病灶或正常皮膚的客觀評比，例如使用美莎儀(Mexameter®)MX18儀器(柯吉及柯札卡(Courage & Khazaka德國科隆)[Clarys等人(2000)皮膚研究技術6：230]。例如運用本儀器例如參考Huh等人(2010)皮膚科學年報22：21。
皮膚美白的客觀評比也可藉目測進行(「目測評 比」或「目測評分」)，由有執照皮膚科學師或其它訓練有素的觀察員記錄，使用0至4的分數，其中0表示無變化及4表示完美或最大可能效果的接受處理區的狀況，選擇性地，以定期間隔例如每週比較未經處理區；參考實施例3。
可決定一樣本諸如皮膚樣本或毛髮樣本中的黑素數量(黑素含量)，該決定例如係使用[Rosenthal等人(1973)Anal Biochem56：91]，使用已知數量的合成黑素獲得的標準曲線。黑素也可依據馮大拿-梅森(Fontana-Masson)方法檢測與定量(例如說明於[Yoon等人(2003)Anal Biochem 318：260])。
「有效抑制量」或「有效量」當指稱激酶抑制劑之用量時為足夠抑制激酶活性達至少25%之化合物用量。激酶活性抑制作用可使用技藝界已知之任一種方法量測，例如使用輻射計量濾波結合檢定分析，諸如密里波(Millipore)激酶輪廓儀檢定分析。
「局部」一詞就治療、組成物、配方等而言表示施用至或意圖外部施用至體表包括皮膚；黏膜例如陰道、肛門、口腔或喉嚨的黏膜、眼及耳；毛髮；指甲及牙齒。
「化妝上有效」一詞應用至劑量或數量係指式I、II或III化合物或含有此等化合物的藥學組成物在投予個體後係足夠達成化妝上有利的或期望的效果。
「有效減少皮膚的色素沈著程度」一詞及「化妝上有效」一詞，或「有效」一詞當就皮膚美白，或就減少或抑制皮膚或毛髮色素沈著的增加使用時係指在投予個體 之後，或投予試管內研究模型之後，歷經一段適當的觀察週期(諸如針對個體，1週、4週、1個月、2個月或以上；或針對試管內研究模型，1小時、6小時、12小時、1日、3日或以上)，依據技藝界已知之任一種客觀評估方法，該劑量或用量係足夠就皮膚或毛髮(視何者適合而定)造成皮膚或毛髮色素沈著的改變，舉例言之：L*值增加至少1單位；黑素指數值減少至少5%或至少10單位；或於客觀目測評比皮膚色素沈著，達成0至4等級的至少2的讀數；或黑素含量至少減少5%。可運用皮膚模型例如3-D重建皮膚模型，諸如黑素皮(Me lanoDerm)(瑪泰公司(MatTek Corp.)，麻州艾徐蘭)。至於預防或抑制色素沈著的增加，劑量或用量係相對於無治療存在下色素沈著的增加決定。
美容效果例如可改善身體外觀及/或美感。組成物的化妝上有效量可取決於接受治療的特殊部位、個體的年齡及身體狀況、病況嚴重度、治療期、合併治療的本質、採用的特定化合物或其它活性成分、利用的特定載劑等技藝界眾所周知的因素而改變。
「治療上有效」一詞及當就治療疾病或病況使用時，「有效」一詞應用於劑量或用量時係指本發明化合物或含有此等化合物的藥學組成物之數量當投予有需要的動物體時係足夠治療本發明意圖涵蓋的疾病或病況。
如連結本發明組成物使用「藥學上可接受之」一詞係指分子實體及此等組成物的其它成分其為生理上可耐受且當投予哺乳動物(例如人類)時不會典型地產生非期望 反應。較佳地，「藥學上可接受之」一詞表示由政府管理機關核准或列舉於美國藥典或其它一般認知的藥典用於哺乳動物，及更特別為人類。
「酯」一詞係指藉由含氧酸與羥基化合物諸如醇或酚反應衍生的化學化合物。酯類通常係衍生自無機酸或有機酸，其中至少一個-OH(羥基)係由-O-烷基(烷氧基)所置換，及最常見係藉縮合羧酸與醇。本發明化合物有用的酯類包括例如經由具有羥基的本發明化合物與技藝界用以製成藥學上可接受之鹽的羧酸反應所形成的酯。
「前藥」表示於活體內轉換而獲得本發明化合物之一化合物，包括其解離部分、鹽、水合物或溶劑合物。變換可藉技藝界已知之各個機轉發生，例如討論於前藥設計，Bundgaard H編輯阿姆斯特丹：艾瑟維爾(Elsevier)1985；藥物設計之生物可逆載體，編輯Edward B.Roche，派加蒙出版社1987；前藥，Stella VJ等人編輯，紐約：史普靈吉2007；及前藥與標靶遞送，Mannhold R等人，編輯Weinheim：威利-VCH 2011。供局部遞送的本發明化合物有用的前藥設計辦法的額外實施例特別可參考Sloan等人(2006)Pharm Res 23：2729；Sloan等人(2003)Med Res Rev 23：763；及前藥：局部及眼部藥物遞送，Sloan KB編輯紐約：M.Dekker 1992；酯、N-醯基及軟N-及S-烷基衍生物為此處涵蓋的前藥之實施例。
本發明化合物可局部地或系統性投藥。「局部」一詞係指一種投藥途徑包括例如局部、皮內、表皮下、黏 膜、口內、吸入、經皮、穿黏膜、病灶內、玻璃體內、直腸、陰道、耳、及鼻內、及以靶定於胃腸道的生物黏著性口服配方經口投予化合物。局部投藥係用來意圖達成藥物的集中局部作用及預防、減少或延遲藥物的系統性暴露。「系統性」一詞係指一種投藥途徑包括例如意圖將藥物投予系統性循環的腸道外投藥，諸如靜脈內或動脈內、經口、經皮、經黏膜、鼻內、及經頰投藥。腸道外投藥包括皮下、靜脈、肌肉、血管內、竇內、腹內、肝內、及顱內投藥。
依據本發明之較佳投藥途徑將主要係取決於接受治療的適應症，包括局部、黏膜、口內、吸入、經皮、經黏著、病灶內、使用長效注射用配方進行皮內投藥、玻璃體內、直腸、陰道、耳、及鼻內投藥。
「約」一詞表示針對熟諳技藝人士決定的該特定值在一可接受的誤差範圍內，該值至少部分係取決於該值的量測或決定方式。舉例言之，「約」可表示遵照技藝界的規範在可接受的偏差或誤差範圍內。另外，「約」可表示一給定直的高達±10%範圍內。另外，特別係就生物系統或處理而言，「約」一詞可表示在一值的3.16倍以內。除非另行載明否則當此處提供特定值時暗示「約」一詞。
除非上下文另行明白指示否則「個體」、「病人」等詞可互換使用及表示任何動物，包括哺乳動物。更明確言之，該詞可指人類、非人靈長類、牛、羊、馬、豬、犬、貓、或齧齒類諸如小鼠或大鼠。
除非上下文另行明白指示否則如本說明書及隨 附之申請專利範圍各項中使用，單數型「一」及「該」包括複數型；雄性、中性或雌性型係指任一者或全部；及在列表中使用「或」等係為包含。表示法諸如「含括」、「例如」、「諸如」等及任何述及一個「實例」等係介紹非限制性實例。「本發明」化合物、組成物等係指本發明的該等化合物、組成物等。
用於本發明方法之化合物
本發明提出具有如下結構式之式I化合物的使用： 其中R1係選自H、OR6、烷基、及芳基；R2係選自H、烷基、及芳基；各個R3、R4及R5係獨立地選自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基、及芳基；各個R6係獨立地選自H、烷基、及芳基；i為0、1、2、3、4、或5；j為0、1、或2；及k為0、1、2、3、或4； 本發明提出具有如下結構式之式II化合物的使用： 其中R7係選自H、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R8及R9係獨立地選自鹵素、羥基、-CN、-COR11、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR11取代之烷氧基、經以-NR12R13取代之烷氧基、C1-18烷基、經以-COR11取代之C1-18烷基、經以-NR12R13取代之C1-18烷基、經以Ar取代之烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13、及-OAr；各個R10係獨立地選自H、鹵素、Ar、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R11係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR14、及-NR12R13；各個R12及R13係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar；各個R14係獨立地選自H、C1-18烷基、或Ar；各個Ar係獨立地選自苯基或萘基； l為0、1、2、3、4、或5；m為0、1、或2；n為0、1、2、3、4、或5；及p為0、1或2；本發明提出具有如下結構式之式III化合物的使用： 其中R15係選自H、及C1-3烷基；R16係選自H、C1-18烷基、或Ar1、-C(=O)C1-18烷基、經以-COR20取代之C1-18烷基、經以-NR21R22取代之C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R17及R19係獨立地選自鹵素、羥基、-COR20、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR20取代之烷氧基、C1-18烷基、及經以-NR21R22取代之C1-18烷基；各個R18係獨立地選自H、鹵素、Ar1、C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基； 各個R20係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR23、及-NR21R22；各個R21及R22係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar1；各個R23係獨立地選自H、C1-18烷基、及Ar1；各個Ar1係獨立地選自苯基或萘基；q為0、1、2、3、4、或5；r為0、1、或2；及s為0、1、2、3、或4。
本發明之特定化合物為如下示：
FPL-62064，N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺
此處也涵蓋本發明化合物之藥學上可接受之鹽、前藥、酯、及異構物及其各種水合物及配位型。
於若干較佳實施例中，式I、II或III化合物係呈其「藥學上可接受之鹽」形式；前述術語係指本發明化合物之無毒鹽，其通常係經由自由態鹼與合宜有機或無機酸反應製備，或經由酸與合宜有機或無機鹼反應製備。代表性鹽類包括鹽酸鹽、硫酸鹽、硼酸鹽、硝酸鹽、乙酸鹽、磷酸鹽、草酸鹽、油酸鹽、月桂酸鹽、硬脂酸鹽、棕櫚酸鹽、戊酸鹽、苯甲酸鹽、萘甲酸鹽、甲烷磺酸鹽、甲苯磺酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁二酸鹽、酒石酸鹽、 反丁烯二酸鹽等；例如參考Berge等人(1977)，J Pharm Sci 66：1。
含括於本發明範圍內者為式I、II或III表示之化合物的個別異構物及其全部或部分平衡的混合物。某些本發明化合物可以立體異構型(例如非對映異構物及對映異構物)存在，本發明延伸至此等立體異構型中之各者及含括外消旋物的其混合物。不同的立體異構型可藉已知方法彼此分離，或任一種給定的異構物藉立體專一性或非對稱性合成法獲得。本發明也延伸至其任何互變異構型及其混合物。
本發明化合物可藉美國專利案第4,810,719及5,428,044號所述方法製備，二案全文皆係爰引於此並融入本說明書的揭示。
疾病實例
此處提出治療或預防其中Kit激酶抑制作用可能有利的疾病或病況，特別係用於皮膚疾病或病況的治療或預防有用的方法及組成物。不欲限制本發明之通用性，此處意圖涵蓋的疾病或病況包括皮膚色素沈著過度、皮膚及毛髮色素沈著過度或非期望、及其中Kit傳訊扮演關鍵要角的不同器官之癌症。使用本發明化合物可治療的疾病之特選實例容後詳述。
皮膚色素沈著過度、皮膚及毛髮色素沈著過度或非期望
黑素乃決定人類皮膚著色的色素係由稱作為黑素細胞的細胞製造。黑素細胞在稱作為黑素體的小器官內製造黑素。黑素體從黑素細胞移轉至角質細胞，亦即較接 近皮膚外表面的製造角質的一層細胞。製造的黑素愈多，則移轉至角質細胞的黑素體愈多，則皮膚顯得愈黑。此項過程在任何皮膚型別或種族的個人皆可改變。導致太黑的變化稱作為色素沈著過度。人類毛髮的色澤也是黑素顆粒從駐在毛囊的黑素細胞的相似過程的結果。
既有的抗色素沈著劑諸如氫醌、類維生素A酸、抗壞血酸、及麴酸的效果有限，且有多種非期望的效應包括潛在癌症發生、皮膚刺激、及皮膚敏化。氫醌保持為最廣用的皮膚美白劑，但其安全性輪廓使得其有爭議[Briganti等人(2003)色素細胞研究16：101；Draelos(2007)皮膚治療學20：308]。需要新治療劑。
Kit及Kit-配體在黑素細胞生物學及色素沈著扮演基本角色
受體酪胺酸激酶Kit與其配體分子，此處稱作Kit-配體的交互作用對原先係以一對小鼠著色突變株決定特徵，亦即分別為白斑(W)及青灰(Sl)。此等突變特別影響神經嵴衍生的黑素細胞之命運及存活[Russel(1979)Adv Genet 20：357]。同型接合子突變株具有特徵性黑眼珠/白皮毛表現型，雜合子動動驗證稀皮毛色澤具有特定青灰色樣外觀及白斑在前額及腹部。
於人類，Kit基因的雜合子突變結果導致色素沈著病症白斑病，偶爾稱作為部分白化症[Giebel等人(1991)Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.88：8696；Spritz(1994)J Invest Dermatol 103：137S]。患者具有脫色素的先天性皮膚斑塊及毛髮，其中完全不存在有黑素細胞。
於小鼠，於Kit或Kit-配體基因座的無效突變阻擋遷移及黑素細胞前驅物的存活[Mizoguchi(2004)色素細胞研究17：533]。成人小鼠表皮並不表現Kit-配體且不含黑素細胞；黑素細胞排它地係位在毛囊，因此小鼠具有脫色素的皮膚但帶色素的皮毛[Nishimura等人(1999)Dev Biol 215：155]。
與小鼠相反，Kit-配體係表現在成人的表皮，於該處其對表皮Kit受體表現黑素細胞的體內恆定扮演關鍵要角[Grichnik等人(1998)皮膚科學研究期刊111：233；Spritz(1994)J Invest Dermatol 103：148]。人類角質細胞及纖維母細胞分泌Kit-配體[Morita等人(1994)Arch Dermatol Res 286：276；Imokawa等人(1998)Biochem J 330：1235]。將Kit或Kit-配體阻斷抗體注入接枝在裸鼠的人皮膚外植體內導致黑素細胞的喪失。相反地，將Kit-配體的可溶性形式注入造成外植體皮膚組織之色素沈著過度[Grichnik等人(1998)皮膚科學研究期刊111：233]。同理，小鼠表皮的強制表現Kit-配體防止表皮黑素細胞的喪失，導致高度色素沈著的表皮[Nishimura等人(1999)Dev Biol 215：155；Kunisada等人(1998)J Exp Med 187：1565；Kunisada等人(1998)發展125：2915]。如此提示於小鼠及人類二者，表皮黑素細胞要求恆定角質細胞衍生的Kit-配體刺激用於維護。
Kit-配體/Kit路徑針對發展鼠黑素細胞的關鍵角色係使用抗Kit-配體抗體ACK2進一步驗證。本抗體阻斷Kit-配體活化Kit的能力，結果導致黑素細胞的消失 [Nishikawa等人(1991)EMBO J 10：2111；Okura等人(1995)J Invest Dermatol 105：322；Reid等人(1995)Dev Biol 169：568]。推定從Kit不相干的黑素細胞幹細胞的黑素細胞再生係始於ACK2治療停止後約1個月後[Kunisada等人(1998)發展125：2915]。
Kit-配體/Kit傳訊也在臨床上涉及色素沈著的生物機轉。舉例言之，在紫外光(UV)-B誘發褐色天竺鼠皮膚色素沈著過程中，Kit抑制性抗體的皮下注射完全消除在UV-B曝光區誘導色素沈著[Hachiya等人(2001)J Invest Dermatol 116：578]。
Kit對色素沈著之影響機轉
Kit受體傳訊相信係透過MITF的調變而控制色素沈著[Hemesath等人(1998)自然391：298；Price等人(1998)J Biol Chem 273：17983；Wu等人(2000)基因衍生物14：301]；MITF為在色素生合成路徑中控制數種酶表現的關鍵轉錄因子，包括酪胺酸酶[Widlund等人(2003)致癌基因22：3035]，其催化黑素合成的速率限制步驟[Hearing等人(1989)色素細胞研究2：75]。添加Kit-配體已知使得例如於黑素瘤細胞系中的酪胺酸酶活性增高[Luo等人(1995)黑素瘤研究5：303]。
Kit抑制劑藥造成人類皮膚及毛髮脫色素
今日有相當大量證據證實Kit抑制劑藥(伊瑪堤尼及較新的Kit抑制劑諸如達莎堤尼、薩尼堤尼、及帕左帕尼(pazopanib))影響病人的皮膚及毛髮色素沈著；例如參考 Arora等人(2004)Ann Oncol 15：358；Sharma等人(2005)印度J Dermatol Venereol Leprol 71：45；Deshmukh等人(2005)印度內科醫師協會期刊53：291；Sunita等人(2006)印度藥理期刊38：66；Leong等人(2004)癌症100：2486-7；及Zhao等人(2009)國際血液學期刊89：445。當接受Kit抑制劑藥治療時皮膚脫色素及色素沈著不足等副作用在有色人種病人極為普及，某些研究中的報告發生率接近80%。於淺色皮膚病人，皮膚脫色素常見關聯毛髮的脫色素，報告發生率超過60%(例如[Faivre等人(2006)臨床腫瘤學期刊24：25])，或關聯既有的色素沈著過度病灶[Campbell等人(2009)皮膚科學檔案集145：1313；McPartlin等人(2005)英國血液學期刊129：448]。
黑皮病
黑皮病乃常見的後天系統性過度黑素沈著症，其特徵為在臉上及偶爾在其它陽光曝曬區包括前臂及背部有不規則的淺褐色至灰褐色斑。黑皮病係由於特異性黑素細胞功能亢進造成黑色素過度沈積在表皮及真皮的結果[Grimes等人(2005)美國皮膚病理學期刊27：96]。Kit及Kit-配體二者的表現在病灶皮膚比較非病灶皮膚增加，提示Kit及Kit-配體於黑皮病的色素沈著過度的機轉上扮演關鍵要角[Kang等人(2006)英國皮膚科學期刊154：1094]。因此使用本發明化合物干擾Kit傳訊，預期可改進黑皮病外觀。
老年性雀斑樣痣
老年性雀斑樣痣(LS)病灶又稱老人斑，乃色素沈 著斑，其特徵為位在表皮的基底層及基底上層的黑色素沈積物增加，促成黑素細胞的刺激性增殖及黑素生成活性。於LS病灶表皮中，酪胺酸酶陽性黑素細胞數目的增加伴隨有皮膚酪胺酸酶Mrna的表現增加[Kadono等人(2001)J Invest Dermatol 116：571]。LS的臨床及組織化學特徵係就通常高度集中於日光曝曬區而言，類似UVB誘發色素沈著過度，以及基底色素沈著及棘皮病外觀[Hattori等人(2004)J Invest Dermatol 122：1256]。比較非病灶皮膚，Kit-配體蛋白質在病灶表皮過度表現，暗示Kit-配體於LS病灶的表皮色素沈著過度上扮演某種角色[Hattori等人(2004)J Invest Dermatol 122：1256]。因此使用本發明化合物干擾Kit傳訊預期可改善老年性雀斑樣痣(LS)的外觀。
要言之，Kit激酶乃針對涉及皮膚或毛髮色素沈著過度或非期望的色素沈著之高度經證實的藥物標靶。因此，本發明提出用於此等病況之治療或預防用之組成物，以及達成期望的美容效果，諸如皮膚美白或在無病理存在下預防膚色的暗沈。本發明涵蓋的色素沈著增加或非期望的色素沈著病況包括但非僅限於下列：雀斑；眶周色素沈著過度；咖啡牛奶色素斑；發炎後色素沈著過度；貝克氏(Becker’s)痣、色素沈著有毛表皮痣；太田痣；荷利氏(Hori’s)痣、後天性皮膚黑素細胞增多症；黑皮病、黃褐斑、妊娠面斑；雀斑、雀斑；遺傳性對稱性色素異常症、肢端對稱性色素異常症；網狀肢端色素異常症；普茲-傑吉(Peuiz-Jeghers)症候群；內分泌病變繼發色素沈著；蒙古 斑、先天性皮膚黑素細胞增多症；伊藤氏母斑、背肌褐青痣；色素失調症；黑棘皮病；李爾黑皮病；藥物誘發色素沈著過度；持久性色素異常性紅斑；及痣。
肥大細胞增多症
肥大細胞增多症或肥大細胞症乃異源性病況，以各個器官常見於皮膚的肥大細胞數目增加為特徵[Longley(1999)Cutis 64：281]。其中一種形式著色性蕁麻疹係以多重離散式色素沈著過度病灶為特徵。多項研究提示異常Kit傳訊可能引發肥大細胞增多症。此等包括驗證於患有皮膚肥大細胞增多症病人的皮膚中Kit-配體(也稱作肥大細胞生長因子)含量增高[Longley等人(1993)N Engl J Med 328：1302]，及突變的識別結果導致在病人皮膚肥大細胞表現Kit受體的組成性活化[Longley等人(1996)Nat Genet 12：312；Longley等人(2000)Hematol Oncol Clin North Am 14：697]。要言之，Kit激酶的抑制呈現治療至少某些肥大細胞增多症亞型的有展望的策略。也參考美國專利案第6,977,159號(核發日期：2005年12月20日)揭示一種抑制Kit-配體/Kit傳訊用以治療肥大細胞增多症之方法。因此，本發明提出化合物及組成物用以透過Kit激酶活性之抑制作用而治療對Kit抑制敏感的皮膚肥大細胞增多症。
本發明化合物可併同(例如同時或循序地，於一種或不同組成物，給予一個或不同部位)其它治療或化合物，其中此種合併投藥可增強本發明化合物及組成物用於Kit疾病的治療應用，或達成化妝上有用的結果，例如涉及 減少皮膚或毛髮色素沈著。此等組合治療可包括例如消炎藥(例如糖皮質激素或類固醇)、皮膚增白劑或抗色素沈著劑(例如維生素A酸、氫醌乙醇酸、三氯乙酸、熊果素、或麴酸)、抗纖維化劑(例如皮菲尼隆(pirfenidone)、鹵氟吉儂(halofuginone)、或崔尼拉特(tranilast))、抗搔癢劑(例如抗組織胺諸如二芬海明(diphenhydramine))、防曬劑、蘆薈-大黃苷、及消毒劑諸如抗生素類或抗真菌劑。
本發明之藥學組成物及投藥途徑
為了投予人類及動物病患，本發明化合物可組合一或多個藥學上可接受之載劑及/或賦形劑，諸如任一種習知溶劑及稀釋劑(例如水、生理溶液、甘油、乙醇等)及其組合、緩衝劑、濕潤劑、抗氧化劑、安定劑、保藏劑、包衣劑、著色劑、香料及矯味劑、崩散劑、乳化劑、填充劑、潤滑劑、通透或穿透加強劑、吸收延遲劑、抗菌劑及抗真菌劑、以及可提升組成物的活性成分中之一或多者的儲存壽命或有效性的眾所周知之作用劑配方成藥學組成物。此等有用的物質實例可參考例如雷明頓：製藥科學與規範，Lippincott Williams & Wilkins 2005；及藥學賦形劑手冊，Rowe RC、Sheskey PJ、Quinn ME編輯，藥學出版社2009年；確實，此等物質的使用係併入於技藝界的規範，也徹底地討論於此處提供的其它參考文獻。除非任何習知介質或作用劑係與活性成分不可相容，否則也預期涵蓋其用於本發明。
本發明之組成物可配方用於透過技藝界已知之 任何途徑遞送。局部投藥乃較佳投予途徑。本發明有用的局部組成物可藉熟諳技藝人士已知之任何手段配方，例如述於局部及穿皮藥物遞送：原理及規範，Benson HAE、Watkinson AC編輯，威利2011；及局部藥物遞送配方，Osborne DW、Amann AH編輯，瑪索迪克爾1990。舉例言之，本發明化合物可配方為軟膏劑，藉將其懸浮於或溶解於與下列中之一或多者的混合物：礦油、石蠟、丙二醇、乳化蠟、玻利索貝(polysorbate)、鯨蠟硬脂醇、苯甲醇、及水；配方成包含乳化劑的乳液劑；或配方成膠漿劑，使用膠凝劑諸如天然樹膠、丙烯酸及丙烯酸酯聚合物及共聚物、及纖維素衍生物(例如羥甲基纖維素及羥丙基纖維素)。局部用組成物可製成寬廣多種產品劑型，包括溶液劑、洗劑、乳膏劑、膠漿劑、棒形劑、噴霧劑、軟膏劑、硬膏劑、發泡劑、散劑、慕斯、貼片、水凝膠、及膜劑。熟諳技藝人士將考慮配方性質與預期用途匹配的滿意情況，使得例如於用在皮膚上的局部配方中，偏好鎖定皮膚的適當層；舉例言之，針對意圖修正皮膚色素沈著而鎖定皮膚表皮層的黑素細胞，一種有用的辦法係選擇偏好沈積或保有配方的活性成分諸如本發明化合物於表皮層鄰近的配方。
本發明之藥學組成物可經配方以當投予個體時修改與控制存在於組成物中的物質(例如本發明化合物)之分布；此等控制釋放配方為眾所周知且為技藝界廣為實施；例如參考Wise DL，藥學控制釋放技術手冊，紐約：瑪索迪克爾2000年；及Li XP、Jasti BR，控制釋放藥物遞送 系統設計，紐約：麥克羅希爾2006年。
本發明之藥學組成物包括化妝組成物。此等化妝組成物較佳為局部用，選擇性地除了通常用於如此處揭示的局部配方的其它物質及成分以外，也可包含一或多個化妝上有用的物質或成分，諸如香料、抗氧化劑、胺基酸、胜肽、植物或其它萃取物、維生素、著色劑包括著色阻斷劑、防曬劑、增稠劑、或採用以給配方提供怡人觸感性質的膠凝劑等。此等化妝上有用的物質或成分為技藝界眾所周知；特選實例以及熟諳技藝人士可用以製備化妝組成物的有用指南可參考例如Flick EW，化妝品及衛浴配方，美國紐澤西州公園脊：諾耶斯出版社1989；Draelos ZK、ThamanLA，皮膚保養品之化妝品配方，紐約：泰勒及法蘭西斯2006；Brel AO、Paye M、Maibach HI，化妝品科學及技術手冊，紐約：健康照護資訊2009；及Rosen MR，個人照護及化妝產品遞送系統手冊：技術、應用與配方，紐約州諾威雀：威廉安德魯出版公司2005。
化合物之投予及有效用量
借助於本文揭示，熟諳技藝人士將能夠針對含有本發明化合物的多種合宜組成物中之任一者推衍出適當投藥劑量及投藥計畫。如此處揭示，適用以投予個體的化合物數量為乃已經確定為一般性安全且為治療上或化妝上有效的者。化合物例如可以約0.02毫克/千克至約200毫克/千克劑量部位投藥，或於局部投藥中，相當於欲治療面積，以含有約0.01%至20%，例如0.1%至10%，例如1%至5%重 量比的本發明化合物劑量。
於本發明之範圍內的藥學組成物包括組成物，於該處本發明之活性成分的含量為可於細胞內有效抑制Kit激酶活性之用量。本發明化合物及組成物之效果可使用試管內及活體內檢定分析測定。有用的試驗試驗檢定分析包括用以監測Kit激酶抑制作用的檢定分析，諸如(i)輻射計量為基的過濾結合檢定分析(例如密里波激酶輪廓儀檢定分析)；(ii)閃爍鄰近檢定分析(例如得自普羅昆芮(ProQinase)的快閃板檢定分析)；(iii)酶聯免疫吸附檢定分析(ELISA)(例如普羅昆芮公司(德國弗萊堡)酶基質特異性夾置酶聯免疫吸附檢定分析)；及(iv)發光檢定分析(例如普羅美嘉(Promega)激酶輝光發光激酶檢定分析)；Ma等人(2008)藥物發現之專家意見3：607提出良好介紹。
依據本發明之治療上有效劑量可藉下列辦法的組合而逐步決定，諸如：(i)使用Kit激酶活性作為讀取值而於試管內檢定分析特徵化化合物的有效劑量，接著為(ii)使用Kit激酶活性特徵化細胞培養及/或使用例如美拉諾皮(MelanoDerm)檢定分析特徵化黑素製造的減少，接著為(iii)使用例如於UV照射檢體中的黑素量作為讀取值於動物研究中特徵化，接著為(iv)使用色素沈著病灶的皮膚色彩之客觀比色評比作為讀取值於人體試驗中特徵化。治療上有效劑量可於特定投藥途徑及給藥計畫的脈絡中決定。於一較佳實施例中，投藥途徑為局部投藥。於一進一步較佳實施例中，治療上有效劑量係使用先前測試的FPL-62064的劑量 2%至8%重量比於局部配方中藉臨床實驗([Blackham等人(1990)試劑作用30：432]及實施例3)作為起點決定。於一個面向中，給藥計畫為每日二次(bid)，早晚各一次。於較佳實施例中，用法用量係由健康專業人員觀察個體調整或由該個體調整。於一個面向中，劑量係於一旦達成期望療效時調整，使得新劑量例如減低劑量係足以維持期望的效果。
依據本發明之化妝上有效劑量例如用於局部化妝品配方意圖提引出皮膚色調的美白，可藉下列辦法的組合而逐步決定，諸如：(i)使用Kit激酶活性作為讀取值而於試管內檢定分析特徵化化合物的有效劑量，接著為(ii)使用Kit激酶活性特徵化細胞培養及/或使用例如美拉諾皮(MelanoDerm)檢定分析特徵化黑素製造的減少，接著為(iii)使用例如於UV照射檢體中的黑素量作為讀取值於動物研究中特徵化，接著為(iv)使用皮膚色彩之客觀比色評比或例如由個體評比的主觀效果之評比作為讀取值於人體試驗中特徵化。化妝上有效劑量可於特定投藥途徑及給藥計畫的脈絡中決定。於一較佳實施例中，投藥途徑為局部投藥。於一進一步較佳實施例中，化妝上有效劑量係使用先前測試的FPL-62064的劑量2%至8%重量比於局部配方中藉臨床實驗([Blackham等人(1990)試劑作用30：432]及實施例3)作為起點決定。於一個面向中，給藥計畫為每日二次(bid)，早晚各一次。於較佳實施例中，用法用量係由該個體調整。於一個面向中，劑量係於一旦達成期望的美容效果時調整，使得新劑量例如減低劑量係足以維持期望的效果。
遵照技藝界已經明確確立的方法，在試管試驗中表現良好的本發明化合物及組成物之有效劑量及毒性可於研究中使用小動物模型(例如小鼠、大鼠或天竺鼠)決定，其中發現此等藥物為有效，及其中此等藥物可藉人體試驗提示的相同途徑投藥。至於用於本發明方法之任一種藥學組成物，衍生自動物系統的劑量-反應曲線可用以決定投予人體的試驗劑量。於各個組成物之安全性決定中，投藥劑量及頻率須符合或超過任何臨床試驗所預期者。安全性試驗及適當組成及劑量的選擇係討論於例如，藥物發現與評估：安全性及藥力學檢定分析，Vogel HG、Hock FJ、Maas J、Mayer D編輯，史普靈吉2006；臨床前期發展手冊：毒理學，Gad SC編輯，霍波肯，紐澤西州：威利科際公司2008；及特別有關局部用藥及化妝品討論於皮膚毒理學，Chilcott RP、Price S編輯，霍波肯，紐澤西州：約翰威利父子公司2008；Marzulli及Maibach’s皮膚毒理學，Maibach HI、Wilhelm K-P、Zhai H編輯，波卡雷頓：CRC出版社2008；及皮膚科、醫學美容、及化妝品發展，Walters KA、Roberts MS編輯，紐約：健康照護資訊2008。
適當治療上或化妝上有效量的本發明化合物及組成物可經實驗決定，考慮下列因素諸如確切投予模式、化合物之投藥劑型、欲解決的適應症、涉及的個體(例如體重、健康、年齡、性別等)、臨床醫師或獸醫師的偏好及經驗；或用於化妝應用，考慮個人的偏好。
於本發明之實施中，用於本發明化合物之治療性 投藥的配方及劑量將取決於治療的病況之嚴重度、是否投予其它藥物、個體體重、年齡及性別、及其它標準。於局部投藥中，本發明組成物之施用量當然將取決於接受治療的部位的幅員。技藝精湛的醫事從業人員或化妝師將能夠鑑於此等標準及根據已公開的臨床試驗結果而選擇合宜的配方、用量、及劑量。藉監視期望的效果例如皮膚色素沈著，將可針對一特定個體進一步調整用法用量。
用於本發明方法的組成物可額外地包含其它物質，包括能夠促成此種組成物的預期投予效果的物質。例如本發明組成物可包含已知可美白皮膚的其它藥劑。於若干實施例中，含有本發明化合物以及其它活性成分的效果可為活性成分各自或部分的用量可顯著減少，例如協同性增效效果(比較獨立使用產生相同效果所需此等成分之用量)，同時維持相同效果；或另外，比較使用等量活性成分的效果將顯著增高；前述現象可為加成性，或超加成性，或協同增效性。
物理治療模態用於此處指稱透過施用由裝置所發射的集中能，或透過施用機械力或手段而發揮功效的一種治療模態包括例如，手術諸如美容手術、針灸、微磨皮、強力脈衝光(IPL)、雷射、射頻治療、及超音波治療模態。使用物理治療模態的治療諸如手術、IPL或雷射為技藝界已知偶爾可能導致非期望的色素沈著的發生。因此，本文揭示所述方法、化合物及組成物可結合物理治療模態使用以治療、抑制或預防此種非期望的色素沈著。
強力脈衝光(IPL)：治療性IPL裝置係根據選擇性光熱解原理，其中組織內的一個發色基團以光源激發，造成局部高熱而催毀非期望的組織。IPL源廣用在各項美容問題用的藥物，包括血管性病變、色素沈著不規則、毛細管擴張、多毛、及除皺。IPL與雷射的差異在於使用非同調(非單一波長)光。IPL治療係討論於Gold(2007)北美面部整容手術臨床15：145及Ciocon等人(2009)面部整容手術。雷射：同調(單一波長)低發散光源稱作為雷射。有多種可用的雷射裝置包括脈衝染料雷射(PDL)、定性切換(Q-切換)雷射例如Nd：YAG(摻釹釔鋁石榴石)雷射、及燒蝕雷射系統例如二氧化碳雷射，於醫學上應用於無數用途，特別為皮膚科學及美容治療[應用雷射醫學，Breuer H、Krasner N編輯，史普靈吉2003]。用於皮膚科學的特選用途為去除表淺血管異常、刺青與除毛、及減輕色素沈著病變[Watanabe(2008)Arch Dermatol Res 300 Suppl 1：S21，Jasim等人(2007)J Am Acad Dermatol 57：677]。射頻治療：射頻技術使用電能而非光能以在超出治療性雷射光源所能達到的深度的深部真皮及皮下組織造成熱損傷。射頻技術已經用在例如痤瘡的治療及光回春。超音波：「超音波」一詞係指高達約100 MHz及以上的高頻聲波，能夠在組織誘發高熱(在身體的一區為了治療目的誘生升高的溫度)或孔蝕。藉使用超音波加熱，可能施加應力至或甚至燒蝕非期望組織或甚至生病組織而不會顯著傷害周圍的健康組織。超音波的醫藥用途係說明於醫用超音波之物理原理，Hill CR編輯，約翰威利父子公 司2004。
實施例
將藉下列特定實施例進一步描述本發明。但此等實施例的使用係僅供例示說明而非意圖限制本發明之或任何術語實例之範圍或意義。本發明絕非意圖限於此處描述的任何特定較佳體現或實施例。確實，當研讀本說明書時許多本發明之修改及變化將為熟諳技藝人士所顯然易知，及不悖離本發明之精髓及範圍可做出此等「相當物」。因此本發明僅受隨附之申請專利範圍各項連同申請專利範圍所應擁有的相當物之完整範圍所限。
實施例1：FPL-62064抑制Kit受體酪胺酸激酶之功效的生化研究
為了特徵化FPL-62064對抗Kit激酶的抑制活性，藥物係使用密里波(Millipore)激酶輪廓儀基於輻射計量濾波結合檢定分析(EMD密里波公司，麻州畢德利卡)試驗。於25微升的終反應體積中，Kit(人類)(5-10 mU)係與8 Mm MOPS Ph 7.0、0.2 mM EDTA、10 mM MnCl2、0.1毫克/毫升poly(Glu,Tyr)4：1、10 mM乙酸鎂及10 μM[γ33P-ATP](比活性約500 cpm/pmol)。反應係藉添加MgATP混合物引發。於室溫培養40分鐘後，藉添加5微升3%磷酸溶液中止反應。然後10微升反應打點至過濾蓆(Filtermat)A上及於72 mM磷酸內洗三次歷時5分鐘，及於甲醇中洗一次，隨後乾燥及閃爍計數。如圖1所示，FPL-62064係以6.9 μM(2微克/毫升)的IC50抑制Kit激酶。
實施例2：於細胞中FPL-62064對Kit受體酪胺酸激酶的激酶活性的抑制影響
為了特徵化FPL-62064對細胞性Kit的激酶活性的抑制影響，藥物係於普羅昆芮公司(德國弗萊堡)測試如下。內生表現高濃度野生型Kit的人類急性巨核母細胞性白血病細胞系M07e係用在細胞性Kit磷酸化檢定分析。此等細胞使用人類Kit-配體刺激結果導致受體酪胺酸自行磷酸化。M07e細胞接種於多孔細胞培養孔板中的補充有20%FCS及10奈克/毫升GM-CSF的RPMI。於血清-及生長因子-欠乏隔夜後，細胞係與試驗化合物於不含血清的培養基內一起培養。預稀釋的試樣以1：100添加至細胞培養基內，導致終DMSO濃度1%。於37℃培養90分鐘後，細胞使用100奈克/毫升人類Kit-配體刺激3分鐘。使用史塔孢靈(staurosporine)處理的細胞定義為低對照，單獨使用溶劑處理的細胞定義為高對照。經試樣處理的細胞以及高及低對照係以相同方式刺激。酶基質磷酸化的量化係在96孔孔板內透過夾層ELISA，使用酶基質特定捕捉抗體及抗磷酸酪胺酸檢測抗體評估。相對於設定為100%的高對照，原始資料換算成酶基質磷酸化百分比。IC50值係使用GraphPad Prism 5.01軟體，具有限制底為0及頂為100，使用匹配可變希爾(Hill)斜率的非線性迴歸曲線決定。方程式為四參數邏輯方程式。藉比較參考化合物(薩尼堤尼)的IC50值與使用本化合物於早期試驗回合獲得的參考值而判定資料品質。目前計畫期間針對薩尼堤尼獲得的IC50值(IC50=1.3 nM)再現 0.8 nM的預期值(先前在普羅昆芮進行三個回合求出的平均IC50)。描述Kit媒介自行磷酸化的FPL-62064之抑制作用的IC50曲線係顯示於圖2。資料顯示FPL-62064於細胞可有效地抑制Kit激酶活性，具有1.2 μM(0.3微克/毫升)的IC50。
實施例3：皮膚美白劑FPL-62064用於黯沈人類皮膚之安全性及功能：單盲式先驅臨床研究
本先驅研究的目的係使用客觀儀器資料及目測評估，評估FPL-62064比較其載媒劑具有美白效果。開始調查研究之前，研究內容及告知同意書經過廣州機構審查委員會(中國廣州)審查與批准。
含括標準：個體若符合以下全部標準即可合格含括於此項研究：(1)個體為中國人且有較黯沈的膚色；(2)個體(男性或女性)至少18歲，且由醫療病史及研究人員評估目前健康狀況判定為健康；(3)個體並無明顯皮膚病；(4)個體願意在研究期間不在背部使用任何局部用產品；(5)個體願意在研究期間不曝曬日光；(6)個體瞭解他(她)在研究中的責任及角色且同意接受全部排程治療，返回診所接受追蹤訪視，及遵守全部研究要求；(7)個體已簽下機構審查委員會(IRB)核准的告知同意書。
排除標準：個體若適用下列任一項標準即不合格納入此項研究：(1)個體為孕婦或授乳婦；(2)任何醫療、心理或其它病症之顯著過去史或目前證據，就研究人員觀點將排除召募入本研究；(3)在研究期間在背部使用任何皮膚用藥治療(包括局部用皮質類固醇)或其它護膚產品；(4)皮 膚對乙醇敏感，使用「乙醇貼片試驗」測定：含70%乙醇的吸收材料貼片施用至皮膚歷時15分鐘，觀察個體1小時。貼片的施用部位出現一過性紅斑(典型地出現於20至30分鐘內)，指示乙醇敏感。
個體：全部個體皆係召募自廣州地域(中國)社區，且由研究人員篩選。召募六人(1男5女；平均年齡26歲，22至34歲範圍)進入研究。個體2、3及4係在第一天進入研究；個體8、9及10係在第四天進入研究。全部六人皆完成研究。
試驗材料：準備下列試驗配方及量測各配方的pH，顯示如下。全部材料皆為藥物級、分析級、或HPLC級。
配方E含有與FDA核准的品牌藥品三陸瑪(Tri-Luma)(珈德瑪(Galderma))相同的活性成分：氟新諾隆(fluocinolone)丙酮化物0.01%，氫醌4%，維生素A酸0.05%於商業親水乳膏基劑。
施藥：個體下背部用作為試驗區。在各個個體皮膚標明五個相同大小的施藥部位(3厘米x3厘米平方)及標示 為A至E。由訓練有素的技術員使用戴手套的手指從注射器中擠出測得各0.1克材料施用至適當部位，施藥部位係由皮膚上的標示及施用部位圖指示。施藥係在經批准的門診病人單位每日兩次(上午及下午/晚上)每週6天(星期日不治療)進行。整個研究期間，以相同方式持續進行該程序。個體2、3及4係在第一天(星期五)進入研究，各接受48次治療(並無任何個體錯過任一次治療)。個體8、9及10係在第四天(星期一)進入研究及各接受44次治療。並無任何個體錯過任一次治療。
評比與量測計畫：目測評分級別：0=無變化；1=幾乎無可目測的美白；2=清楚美白；3=中度美白；4=顯著美白。目測評分係由有照臨床皮膚科醫師進行。儀器測量：L值(亮度)讀數係使用分光光度計CM-2600d(可你佳美麗達(Konica Minolta)日本大坂)重複讀取。黑素M指數讀數係使用美莎儀(Mexameter®)MX18儀器(柯吉及柯札卡(Courage & Khazaka德國科隆)重複讀取。個體2、3及4係在研究的第一天而個體8、9及10係在研究的第四天，在做任何處理前進行「基準線」目測評比及儀器測量。針對全部個體，在研究的第8、15、及22日在上午處理前進行目測評比及儀器測量。針對全部個體，在研究的第29日進行末次目測評比及儀器測量。
統計分析：統計分析係在微軟(Microsoft)視窗(Windows)電腦上使用電腦程式SingmaStat 11(西斯達軟體公司(Systat Software Inc.)，美國伊利諾州芝加哥)進行。針 對全部資料(目測評分(VS)、L值(亮度)(L)、及黑素指數(M))，在分析前扣除基準線讀數。針對L值及M值各自，分析係使用二讀數的平均進行。針對非參數資料(目測分數)，資料係運用福里曼排序上變因之重複測量分析組合相較於對照組之多重比較的丹尼特方法(配方D，載媒劑)分析。參數資料(L及M值)係使用單向重複測量變因分析(ANOVA)組合相較於對照組之多重比較的丹尼特方法(配方D，載媒劑)分析。於p<0.05的統計顯著為可接受。
安全性與不良效應：FPL-62064：研究期間於任何時間點針對含FPL-62064的任何配方(配方A、B、及C)未觀察得水腫、紅斑、落屑、或任何其它敏感或刺激證據。陽性對照：對個體2、3、4、8及10觀察得紅斑、落屑、丘疹、搔癢及/或色素沈著過度區。全部病例中，當治療結束時使用配方E治療部位的狀況皆改善。載媒劑：研究期間於任何時間點針對載媒劑對照(配方D)未觀察得水腫、紅斑、落屑、或任何其它敏感或刺激證據。
皮膚美白資料：針對全部個體於第8、15、22及29日求取平均的目測分數(VS)、及L值(L)及黑素指數(M)各自與基線值的差列舉如下。基線值針對個體2、3及4為第1日；而針對個體8、9及10為第4日。針對配方E陽性對照的末次測量(於第29日)之進行試圖避開目視可見的刺激、落屑、或色素沈著過度區；雖言如此，前述各項因素混淆陽性對照組效果的解譯。
皮膚美白資料分析：目測分數(VS)：於第29日，使用配方C(FPL-62064 8%)治療部位證實比較對照部位(配方D，載媒劑)的目測美白分數顯著(p<0.05)增高。針對配方C(8% FPL-62064)報告6人中有4人為目測分數2，「清楚美白」。L值(亮度)：於第29日，使用配方B及C(分別為FPL-62064 4%及8%)治療部位證實比較對照部位(配方D，載媒劑)的距基線值的L值(亮度)顯著(p<0.05)增高，與皮膚美白一致。黑素指數：於研究的第29日，使用配方A、B及C(分別為FPL-62064 2%、4%及8%)及配方E(陽性對照)的治療部位各自證實比較對照部位(配方D，載媒劑)的距基線值的黑素指數(M)顯著(p<0.05)減低，與皮膚美白一致。隨著研究過程的黑素指數的改變顯示於圖3。
摘要：(1)於全部使用濃度(2%、4%及8%)FPL-62064的耐受性良好：在整個研究中皆未觀察得造成任何個體的不良效應。(2)FPL-62064顯示作為皮膚美白劑的活性：(a)針對配方C(8% FPL-62064)，於研究結束時，依據所採用的全部三項量表皮膚美白皆為統計上顯著：目測分數、L值(亮度)、及黑素M指數；(b)針對配方B(4% FPL-62064)，於研究結束時，L值(亮度)及黑素M指數皆觀 察得統計上顯著變化；(c)針對配方A(2% FPL-62064)，於研究結束時，黑素M指數觀察得統計上顯著變化；(d)針對配方C(8% FPL-62064)，於研究結束時，報告6人中有4人為目測分數2「清楚美白」；(e)於研究結束時，黑素M指數比基線值平均減低針對配方A(2% FPL-62064)為19.7單位，針對配方B(4% FPL-62064)為24.6單位，及針對配方C(8% FPL-62064)為26.3單位；(f)測量的黑素M指數減低顯著呈濃度相依性。
其它實施例
本發明並非限於此處描述的特定實施例之範圍。確實除了此處描述者之外，本發明之各項修正將為熟諳技藝人士從前文詳細說明部分所顯然易知。此等修正係意圖落入於隨附之申請專利範圍各項之範圍內。
此處引述的全郭參考文獻包括全部專利案、公開專利申請案、及公開科學文章全部皆係爰引於此並融入本說明書的揭示用於各項目的。

Claims (31)

  1. 一種在需要的個體中使用來減少或抑制皮膚或毛髮的色素沈著增加以用於治療皮膚色素沈著病況、或用於治療癌症或肥大細胞增多症之化合物，其中該化合物係選自於下式I、II、及III化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、及前藥： 其中R1係選自H、OR6、烷基、及芳基；R2係選自H、烷基、及芳基；各個R3、R4及R5係獨立地選自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基、及芳基；各個R6係獨立地選自H、烷基、及芳基；i為0、1、2、3、4、或5；j為0、1、或2；及k為0、1、2、3、或4； 其中R7係選自H、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R8及R9係獨立地選自鹵素、羥基、-CN、-COR11、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR11取代之烷氧基、經以-NR12R13取代之烷氧基、C1-18烷基、經以-COR11取代之C1-18烷基、經以-NR12R13取代之C1-18烷基、經以Ar取代之烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13、及-OAr；各個R10係獨立地選自H、鹵素、Ar、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R11係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR14、及-NR12R13；各個R12及R13係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar；各個R14係獨立地選自H、C1-18烷基、或Ar；各個Ar係獨立地選自苯基或萘基；l為0、1、2、3、4、或5； m為0、1、或2；n為0、1、2、3、4、或5；及p為0、1或2； 其中R15係選自H、及C1-3烷基；R16係選自H、C1-18烷基、或Ar1、-C(=O)C1-18烷基、經以-COR20取代之C1-18烷基、經以-NR21R22取代之C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R17及R19係獨立地選自鹵素、羥基、-COR20、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR20取代之烷氧基、C1-18烷基、及經以-NR21R22取代之C1-18烷基；各個R18係獨立地選自H、鹵素、Ar1、C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R20係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR23、及-NR21R22；各個R21及R22係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar1； 各個R23係獨立地選自H、C1-18烷基、及Ar1；各個Ar1係獨立地選自苯基或萘基；q為0、1、2、3、4、或5；r為0、1、或2；及s為0、1、2、3、或4。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係為依據式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係為依據式II之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  4. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物係為依據式III之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  5. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用於治療皮膚色素沈著病況。
  6. 如申請專利範圍第5項之化合物，其中該皮膚色素沈著病況係選自於由下列所組成之組群：黑皮病、雀斑(freckles)、黑斑(lentigine)、咖啡牛奶色素斑(cafe-au-lait macules)、黑棘皮病、痣(nevi)、眶周色素沈著過度(periorbital hyperpigmentation)、發炎後色素沈著過度、及藥物誘發色素沈著過度。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其係用於治療癌症或肥大細胞增多症。
  8. 如申請專利範圍第1至4項中任一項之化合物，其中該化合物係為N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
  9. 一種化合物使用以製造用於有需要的個體減少或預防皮膚或毛髮的色素沈著增加以用於治療皮膚色素沈著病況、或用於治療癌症或肥大細胞增多症之藥物的用 途，其中該化合物係選自於下式I、II、及III化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、及前藥： 其中R1係選自H、OR6、烷基、及芳基；R2係選自H、烷基、及芳基；各個R3、R4及R5係獨立地選自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基、及芳基；各個R6係獨立地選自H、烷基、及芳基；i為0、1、2、3、4、或5；j為0、1、或2；及k為0、1、2、3、或4； 其中R7係選自H、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R8及R9係獨立地選自鹵素、羥基、-CN、-COR11、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR11取代之烷氧基、經以-NR12R13取代之烷氧基、C1-18烷基、經以-COR11取代之C1-18烷基、經以-NR12R13取代之C1-18烷基、經以Ar取代之烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13、及-OAr；各個R10係獨立地選自H、鹵素、Ar、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R11係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR14、及-NR12R13；各個R12及R13係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar；各個R14係獨立地選自H、C1-18烷基、或Ar；各個Ar係獨立地選自苯基或萘基；l為0、1、2、3、4、或5；m為0、1、或2；n為0、1、2、3、4、或5；及p為0、1或2；式III 其中R15係選自H、及C1-3烷基；R16係選自H、C1-18烷基、或Ar1、-C(=O)C1-18烷基、經以-COR20取代之C1-18烷基、經以-NR21R22取代之C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R17及R19係獨立地選自鹵素、羥基、-COR20、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR20取代之烷氧基、C1-18烷基、及經以-NR21R22取代之C1-18烷基；各個R18係獨立地選自H、鹵素、Ar1、C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R20係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR23、及-NR21R22；各個R21及R22係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar1；各個R23係獨立地選自H、C1-18烷基、及Ar1；各個Ar1係獨立地選自苯基或萘基；q為0、1、2、3、4、或5； r為0、1、或2；及s為0、1、2、3、或4。
  10. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該化合物係為依據式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  11. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該化合物係為依據式II之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  12. 如申請專利範圍第9項之用途，其中該化合物係為依據式III之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  13. 如申請專利範圍第9至12項中任一項之用途，其中該藥物係用於治療皮膚色素沈著病況。
  14. 如申請專利範圍第13項之用途，其中該皮膚色素沈著病況係選自於由下列所組成之該組群：黑皮病、雀斑、黑斑、咖啡牛奶色素斑、黑棘皮病、痣、眶周色素沈著過度、發炎後色素沈著過度、及藥物誘發色素沈著過度。
  15. 如申請專利範圍第9至12項中任一項之用途，其中該藥物係用於治療癌症或肥大細胞增多症。
  16. 如申請專利範圍第9至12項中任一項之用途，其中該化合物係為N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
  17. 一種用於減少或抑制皮膚或毛髮的色素沈著增加以用於治療皮膚色素沈著病況、或用於治療癌症或肥大細胞增多症之藥學組成物，其係包含有效量之化合物其中該化合物係選自於下式I、II、及III化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、及前藥： 其中R1係選自H、OR6、烷基、及芳基；R2係選自H、烷基、及芳基；各個R3、R4及R5係獨立地選自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基、及芳基；各個R6係獨立地選自H、烷基、及芳基；i為0、1、2、3、4、或5；j為0、1、或2；及k為0、1、2、3、或4； 其中 R7係選自H、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R8及R9係獨立地選自鹵素、羥基、-CN、-COR11、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR11取代之烷氧基、經以-NR12R13取代之烷氧基、C1-18烷基、經以-COR11取代之C1-18烷基、經以-NR12R13取代之C1-18烷基、經以Ar取代之烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13、及-OAr；各個R10係獨立地選自H、鹵素、Ar、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R11係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR14、及-NR12R13；各個R12及R13係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar；各個R14係獨立地選自H、C1-18烷基、或Ar；各個Ar係獨立地選自苯基或萘基；l為0、1、2、3、4、或5；m為0、1、或2；n為0、1、2、3、4、或5；及p為0、1或2；式III 其中R15係選自H、及C1-3烷基；R16係選自H、C1-18烷基、或Ar1、-C(=O)C1-18烷基、經以-COR20取代之C1-18烷基、經以-NR21R22取代之C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R17及R19係獨立地選自鹵素、羥基、-COR20、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR20取代之烷氧基、C1-18烷基、及經以-NR21R22取代之C1-18烷基；各個R18係獨立地選自H、鹵素、Ar1、C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R20係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR23、及-NR21R22；各個R21及R22係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar1；各個R23係獨立地選自H、C1-18烷基、及Ar1；各個Ar1係獨立地選自苯基或萘基；q為0、1、2、3、4、或5； r為0、1、或2；及s為0、1、2、3、或4。
  18. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該化合物係為依據式I之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  19. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該化合物係為依據式II之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  20. 如申請專利範圍第17項之藥學組成物，其中該化合物係為依據式III之化合物或其藥學上可接受之鹽、酯或前藥。
  21. 如申請專利範圍第17至20項中任一項之藥學組成物，其係用於治療皮膚色素沈著病況。
  22. 如申請專利範圍第21項之藥學組成物，其中該皮膚色素沈著病況係選自於由下列所組成之該組群：黑皮病、雀斑、黑斑、咖啡牛奶色素斑、黑棘皮病、痣、眶周色素沈著過度、發炎後色素沈著過度、及藥物誘發色素沈著過度。
  23. 如申請專利範圍第17至20項中任一項之藥學組成物，其係用於治療癌症或肥大細胞增多症。
  24. 如申請專利範圍第17至20項中任一項之藥學組成物，其中該化合物係為N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
  25. 一種用以局部施用至皮膚的化妝組成物，其係包含可有效減少皮膚的色素沈著程度之化合物的用量，其中該化合物係選自於下式I、II、及III化合物及其藥學上可接受 之鹽類、酯類、及前藥： 其中R1係選自H、OR6、烷基、及芳基；R2係選自H、烷基、及芳基；各個R3、R4及R5係獨立地選自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基、及芳基；各個R6係獨立地選自H、烷基、及芳基；i為0、1、2、3、4、或5；j為0、1、或2；及k為0、1、2、3、或4； 其中R7係選自H、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R8及R9係獨立地選自鹵素、羥基、-CN、-COR11、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR11取代之烷氧基、經以-NR12R13取代之烷氧基、C1-18烷基、經以-COR11取代之C1-18烷基、經以-NR12R13取代之C1-18烷基、經以Ar取代之烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13、及-OAr；各個R10係獨立地選自H、鹵素、Ar、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R11係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR14、及-NR12R13；各個R12及R13係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar；各個R14係獨立地選自H、C1-18烷基、或Ar；各個Ar係獨立地選自苯基或萘基；l為0、1、2、3、4、或5；m為0、1、或2；n為0、1、2、3、4、或5；及p為0、1或2；式III 其中R15係選自H、及C1-3烷基；R16係選自H、C1-18烷基、或Ar1、-C(=O)C1-18烷基、經以-COR20取代之C1-18烷基、經以-NR21R22取代之C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R17及R19係獨立地選自鹵素、羥基、-COR20、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR20取代之烷氧基、C1-18烷基、及經以-NR21R22取代之C1-18烷基；各個R18係獨立地選自H、鹵素、Ar1、C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R20係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR23、及-NR21R22；各個R21及R22係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar1；各個R23係獨立地選自H、C1-18烷基、及Ar1；各個Ar1係獨立地選自苯基或萘基；q為0、1、2、3、4、或5； r為0、1、或2；及s為0、1、2、3、或4。
  26. 如申請專利範圍第25項之組成物，其中該化合物係為N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
  27. 一種用於局部施用至皮膚的化妝組成物中之化合物，其中該化合物係選自於下式I、II、及III化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、及前藥： 其中R1係選自H、OR6、烷基、及芳基；R2係選自H、烷基、及芳基；各個R3、R4及R5係獨立地選自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基、及芳基；各個R6係獨立地選自H、烷基、及芳基；i為0、1、2、3、4、或5；j為0、1、或2；及k為0、1、2、3、或4；式II 其中R7係選自H、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R8及R9係獨立地選自鹵素、羥基、-CN、-COR11、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR11取代之烷氧基、經以-NR12R13取代之烷氧基、C1-18烷基、經以-COR11取代之C1-18烷基、經以-NR12R13取代之C1-18烷基、經以Ar取代之烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13、及-OAr；各個R10係獨立地選自H、鹵素、Ar、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R11係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR14、及-NR12R13；各個R12及R13係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar；各個R14係獨立地選自H、C1-18烷基、或Ar；各個Ar係獨立地選自苯基或萘基；l為0、1、2、3、4、或5；m為0、1、或2； n為0、1、2、3、4、或5；及p為0、1或2； 其中R15係選自H、及C1-3烷基；R16係選自H、C1-18烷基、或Ar1、-C(=O)C1-18烷基、經以-COR20取代之C1-18烷基、經以-NR21R22取代之C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R17及R19係獨立地選自鹵素、羥基、-COR20、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR20取代之烷氧基、C1-18烷基、及經以-NR21R22取代之C1-18烷基；各個R18係獨立地選自H、鹵素、Ar1、C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R20係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR23、及-NR21R22；各個R21及R22係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar1；各個R23係獨立地選自H、C1-18烷基、及Ar1； 各個Ar1係獨立地選自苯基或萘基；q為0、1、2、3、4、或5；r為0、1、或2；及s為0、1、2、3、或4。
  28. 如申請專利範圍第27項之化合物，其中該化合物係為N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
  29. 一種化合物用於製造局部施用至皮膚的化妝組成物之用途，其中該化合物係選自於下式I、II、及III化合物及其藥學上可接受之鹽類、酯類、及前藥： 其中R1係選自H、OR6、烷基、及芳基；R2係選自H、烷基、及芳基；各個R3、R4及R5係獨立地選自H、N(R6)2、OR6、CON(R6)2、CO2R6、COR6、烷基、及芳基；各個R6係獨立地選自H、烷基、及芳基；i為0、1、2、3、4、或5；j為0、1、或2；及k為0、1、2、3、或4； 其中R7係選自H、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R8及R9係獨立地選自鹵素、羥基、-CN、-COR11、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR11取代之烷氧基、經以-NR12R13取代之烷氧基、C1-18烷基、經以-COR11取代之C1-18烷基、經以-NR12R13取代之C1-18烷基、經以Ar取代之烷氧基、-OC(=O)C1-18烷基、-S(O)p-C1-18烷基、-S(O)p-Ar、-NR12R13、及-OAr；各個R10係獨立地選自H、鹵素、Ar、C1-18烷基、及經以Ar取代之C1-18烷基；各個R11係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR14、及-NR12R13；各個R12及R13係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar；各個R14係獨立地選自H、C1-18烷基、或Ar；各個Ar係獨立地選自苯基或萘基； l為0、1、2、3、4、或5；m為0、1、或2；n為0、1、2、3、4、或5；及p為0、1或2； 其中R15係選自H、及C1-3烷基；R16係選自H、C1-18烷基、或Ar1、-C(=O)C1-18烷基、經以-COR20取代之C1-18烷基、經以-NR21R22取代之C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R17及R19係獨立地選自鹵素、羥基、-COR20、三鹵甲基、烷氧基、經以-COR20取代之烷氧基、C1-18烷基、及經以-NR21R22取代之C1-18烷基；各個R18係獨立地選自H、鹵素、Ar1、C1-18烷基、及經以Ar1取代之C1-18烷基；各個R20係獨立地選自H、C1-18烷基、-OR23、及-NR21R22； 各個R21及R22係獨立地選自H、C1-18烷基、C1-18烷醯基、及Ar1；各個R23係獨立地選自H、C1-18烷基、及Ar1；各個Ar1係獨立地選自苯基或萘基；q為0、1、2、3、4、或5；r為0、1、或2；及s為0、1、2、3、或4。
  30. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該化合物係為N-(4-甲氧基苯基)-1-苯基-1H-吡唑-3-胺(FPL-62064)。
  31. 如申請專利範圍第29項之用途，其中該化合物係以有效地減低皮膚的色素沈著程度之數量使用。
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