CN1520804A - 热冲击蛋白质生成促进成分以及含有该成分的皮肤美白外用剂组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一种热冲击蛋白质生成促进成分，以及一种皮肤美白外用剂组合物，该皮肤美白外用剂组合物的有效成分包括上述热冲击蛋白质生成促进成分、作为用于抑制形成皮肤色素物质黑色素的成分的下列化学式1表示的3，4，5－三甲氧基肉桂酸百里香酚酯、以及用于抑制紫外线引发的皮肤刺激或者发炎的成分。化学式1如图。

Description

热冲击蛋白质生成促进成分以及含有该成分的皮肤美白外用剂组合物
技术领域
本发明涉及一种热冲击蛋白质生成促进成分，以及一种皮肤美白外用剂组合物，该皮肤美白外用剂组合物的有效成分包括上述热冲击蛋白质生成促进成分、作为用于抑制形成皮肤色素物质黑色素的成分的下列化学式1表示的3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯、以及用于抑制紫外线引发的皮肤刺激或者发炎的成分。
化学式1
Figure A20031011846300041
本发明提供的皮肤外用剂组合物，包括用于抑制形成黑色素的成分，用于抑制发炎的成分以及用于促进热冲击蛋白质合成的成分，因此比只包括抑制形成黑色素的成分的皮肤外用剂具有更优秀的改善皮肤色素沉着的效果。
技术背景
人体的皮肤色是根据如黑色素，胡萝卜素以及血色素等颜色的人体组成成分来决定，其中黑色素的贡献最大。黑色素是在皮肤的表皮内基底层存在的色素细胞---黑素细胞里合成，按黑素体的形态转移到周围的角质细胞里并显示皮肤颜色。像这样生成的黑色素均匀地分布到皮肤的表皮并切断紫外线，而保护真皮以下的皮肤器官，同时控制皮肤生物体内生成的游离基等，保护皮肤内的各种蛋白质和细胞遗传子。
但是，由对各种皮肤有害的因素生成的黑色素在通过皮肤细胞的角质化过程掉到外部之前的一定时间内只能留在皮肤里，所以过多生成的黑色素如很多人注意的黑痣或雀斑等会给人带来烦恼。在皮肤内发生的黑色素的合成是通过把泰乐茵素氨基酸或二羟苯丙氨酸(DOPA)作为基质通过酪氨酸酶等酶为催化剂的中和氧化过程制造，当皮肤上生成很多游离基或有炎症反应或受紫外线侵害等时会更增加这种黑色素的生成。
用于抑制形成黑色素的成分为如苯磷二酚，间苯二酚等的多羟基苯酚化合物、曲酸、维生素E、抗坏血酸维生素C、对苯二酚等。但是其大部分是通过自身的抗氧化活性使参与形成黑色素的酪氨酸酶的作用无效和使酶活性的抑制作用一起适用于皮肤，会同时存在刺激皮肤或使皮肤细胞上出现毒性的缺点。尤其是，多羟基苯酚化合物由于酪氨酸酶易氧化后生成苯醌，所以皮肤细胞上出现致命的毒性。并且前面所述的具有抗氧化活性的化合物，实际适用于皮肤外用剂型时不能确保物质本身的安全性而存在色调变化或香味变化的问题。
另一方面，生物体被热冲击时，生物体通过其生理变化对其作出回应。即，为了克服新的压力环境发生所需要的生理变化，通过调整总的遗传子来体现，能复原细胞内变性蛋白(denatured protein)时就复原，不可复原时发生分解后把细胞归还正常状态的变化。这时生成的蛋白质称为热冲击蛋白质(heat shock protein，HSP)或者应激蛋白(stress protein)(Crit.Rev.Biochem.，18，239(1985)，Microbiol.Rev.，57，402(1993))。然后细胞受到热即高温度、氧化性压力(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，83，8059(1986))、营养素限制(J.Bacteriol.，172，7157(1990))、渗透冲击(Arch.Microbiol.，150，564(1988))、重金属、紫外线照射、DNA损伤剂(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，78，5749(1981))以及病毒感染等的压力时，细胞为了保护自己而从大肠菌，枯草牙孢杆菌(BacillusSubtilis)等原核生物到酵母、果蝇、人等高等生物为止很普遍的制造热冲击蛋白质(The biology of heat shock proteins and molecular chaperones.ColdSpring Harbor Laboratory Press，(1994)，Stress proteins in biology and medicine，Cold Spring Harbor Laboratory Press，(1990)，Cell Biology and Toxicology，11，161(1995))。热冲击蛋白质在所有生物体里很普遍地存在，一些热冲击蛋白质是不仅在压力环境下而且在正常状态下也对保持细胞的动态平衡和代谢作用起很重要的作用(Proc.Natl.Acad.Sci.USA.，82，6455(1985))。热冲击蛋白质的主要种类包括HSP 100科、HSP 90科、HSP 60科、HSP 47、HSP 33以及HSP 70科，其中所述HSP 100科(Trends Biochem.Sci.，21，289(1996))负责对高温的耐性(耐热性)，促进细胞内基质的分解(蛋白质分解)以及调整转录等功能；所述HSP 90科(The biology ofheat shock proteins and molecularchaperones.Cold Spring Harbor Laboratory Press，(1994))在细胞质内和维生素A酸(retinoic acid)、类固醇受体形成复合体，和这些信号分子(signal molecules)的作用机理相关，以调整根据致癌基因被编码的几个酪氨酸激酶(tyrosinekinase)的功能以及蛋白质解毒过程的调整因子来起作用；所述HSP 60科(Nature，355，33(1992))在细胞质合成的蛋白质转移到线粒体后，在细胞器官内形成低聚体过程中参与蛋白质的折叠和组合；所述HSP 47(Lasers Med.Sci.16，192(2001))参与胶原质的集合和传送；所述HSP 33(FEBS Lett.，489，19(2001))在细胞内增加活性氧时便作出感应，根据活性氧释放的蛋白质选择性地结合后将其修补；所述HSP 70科(EMBO J.20，446(2001))通过压力感应来起作用，并且对诱导细胞增值信号的传达路径作为一种制动器来起作用。受压力时被诱导的最多的热冲击蛋白质是HSP 72，它执行蛋白质的合成、向细胞内小器官传达蛋白质的作用。但是随着年龄的增加HSP 72的诱导能力会逐渐减少(Br.J.Dermatol.，134，1035(1996))。HSP 72用于防止蛋白质的凝聚并把变性蛋白归还到正常状态。在很多论文里报告为过多生产的HSP 72可切断根据热冲击、化学刺激、紫外线照射、活性氧、TNF-α诱导的细胞凋亡(Mol.Cell Biol.，22，7721(2002))。
发明内容
为此，本发明的发明者作为明显改善现有美白剂的皮肤刺激以及细胞毒性并解决在化妆品剂型里的不稳定性的对策，开发了包括不依赖于抗氧化效果且表现美白效果并竭力抑制黑色素生成的化合物3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯(化学式1)等几个新的物质。更进一步，阐明了这些化合物中尤其是3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯虽然有优秀的抑制形成黑色素效果，但是与现有的美白剂不同，不是通过抗氧化作用抑制形成黑色素，而是通过抑制酪氨酸酶本身来体现(International Pigment Cell Conference，Netherlands，2002)。
但是皮肤形成黑色素时，为了黑素细胞合成黑色素而刺激的不同信号起作用，所以不适当的控制这些时很难期待有效果的美白效果。尤其是反应性很高的活性氧(ROS；Reactive Oxygen Species)和自由基损伤如细胞膜或DNA的生物体组织，会诱发刺激和炎症。
诱发炎症的主要带菌因子为白细胞介素-1(IL-1)，白细胞介素-8(IL-8)，前列腺素(Prostaglandin)，还有组胺(Histamine)等，这些也是刺激黑素细胞而诱发黑色素的生成，最近对如这样发炎后过色素沉著(PostinflammatoryHyperpigmentation)的研究也很活跃。因此，对抑制或削弱炎症的活性成分广泛研究的结果是，使用悬钩子提取物，蓝莓提取物，黑莓提取物，越桔提取物，草莓提取物等时，发现刺激的改善以及炎症生成抑制效果优秀。
另一方面，热冲击蛋白质是当细胞遭受热即高温、氧化性压力、营养素限制、渗透冲击、重金属、紫外线等的压力时，细胞为了保护自己而制造的蛋白质(Cell Biology and Toxicology，11，161(1995))。受压力时最多诱导的热冲击蛋白质为HSP 72，它执行蛋白质的合成、把蛋白质传达到细胞内小器官的作用，并且防止蛋白质的凝聚并把变性蛋白归还到正常状态，过多生产的HSP 72可切断热冲击、化学刺激、紫外线照射、根据TNF-α诱导的细胞凋亡(apoptosis)等。
因此，需要研究当皮肤露在如紫外线等强压力时，对与黑色素形成一起伴随的烧伤细胞(sun burn cell)的生成或细胞凋亡能有效地回应的活性成分。对此广泛地研究得到的热冲击蛋白质生成促进成分的结果是，ectoin，白柳提取物，酵母提取物，豌豆提取物，kayasenegalensis提取物，咖啡酸，p-香豆酸等能促进热冲击蛋白质的合成而保护皮肤细胞。
并且，本发明者在研究有效的美白方法以及美白用组合物的时候，在作为黑色素生成抑制剂的3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯中附加用于抑制皮肤刺激或者发炎的成分以及热冲击蛋白质生成促进成分后使用时发现会增加皮肤的稳定感且美白效果也意外地好。
因此，本发明的一个目的在于提供当皮肤遭受如紫外线或者热压力时能保护细胞的物质---热冲击蛋白质的生成促进成分。
本发明的另外一个目的在于提供含有3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯、抑制皮肤刺激或者发炎的成分以及热冲击蛋白质生成促进成分的、具有更优秀美白效果的皮肤美白外用剂组合物。
本发明提供一种当皮肤遭受如紫外线或者热压力时，能有效地回应与黑色素形成一起伴随的烧伤细胞(sun burn cell)的生成或细胞凋亡而保护细胞的活性物质，即热冲击蛋白质生成促进成分，其包括一种以上的选自由ectoin，白柳提取物，酵母提取物，豌豆提取物，kayasenegalensis提取物，咖啡酸，和p-香豆酸所组成的组中的组分。
并且，本发明提供一种包括上述热冲击蛋白质生成促进成分、3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯、以及用于抑制皮肤刺激或者发炎的成分的、能提高美白功能的皮肤美白外用剂组合物。
根据本发明的作为促进热冲击蛋白质生成的有效成分，其包括ectoin，白柳提取物，酵母提取物，豌豆提取物，kayasenegalensis提取物，咖啡酸，p-香豆酸等。
并且，根据本发明的作为抑制合成黑色素的有效成分，包括如下化学式1表示的3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯化合物。
[化学式1]
另外，在用于抑制或削弱皮肤刺激或者发炎的成分中作为有效成分包括尤其是与3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯相匹配的悬钩子提取物，蓝莓提取物，黑莓提取物，越桔提取物，草莓提取物等。
本发明提供的皮肤美白外用剂组合物中相对组合物的总重量含有0.0001～20重量％的热冲击蛋白质生成促进成分，优选含有0.001～5重量％。未满0.000 1重量％时不能有效地生成热冲击蛋白质，超过20重量％时不能维持稳定的剂型而不适合。
此外，作为用化学式1表示的3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯，相对组合物的总重量，其含量为0.0001～5重量％，优选0.001～1重量％。未满0.0001重量％时不能有效地抑制黑色素的形成，超过5重量％时诱发细胞毒性而不适合。
另外，作为抑制由紫外线诱发的皮肤刺激以及抑制发炎的成分，相对组合物的总重量，其含量为0.0001～30重量％，优选0.001～10重量％。未满0.0001重量％时不能有效地抑制发炎，超过30重量％时诱发如变色以及变味等剂型稳定性问题而不适合。
具体实施方式
以下，更详细地说明本发明。
根据本发明作为热冲击蛋白质生成促进成分而使用的ectoin，白柳提取物，酵母提取物，豌豆提取物，kayasenegalensis提取物，咖啡酸，p-香豆酸等，当细胞遭受各种压力时，为了保护细胞而促进热冲击蛋白质合成。尤其是年轻健康的细胞制造热冲击蛋白质的能力很强，所以可保护自己免受外部冲击，但是衰老的细胞其制造热冲击蛋白质的能力弱化，会增加紫外线引起的黑色素形成且损伤细胞，由此还诱发促进“光老化”(Photo-ageing)问题。最近虽然对热冲击蛋白质的细胞保护效果的研究和皮肤老化相关研究以重要研究主题出现，但是到目前为止还没有发表与有助于美白的作用相关的研究结果。
并且，根据本发明作为黑色素形成抑制成分使用的3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯与现有的依赖于抗氧化作用的美白剂不同，其作为抑制参与黑色素合成的酪氨酸酶的作用来体现，是抑制黑色素生成的新的机理物质。因此，当现有的很多美白剂发生如变色或变味等物理变化时，与此相反，本发明可制造相对改善稳定性的剂型。不仅如此，还确认其为不会诱发细胞毒性或皮肤刺激、致敏性、变异性等的对皮肤很安全的成分。
另外，通过筛选约350多种的原料，其结果是，根据本发明的作为皮肤刺激以及发炎抑制成分使用的悬钩子提取物，蓝莓提取物，黑莓提取物，越桔提取物，草莓提取物等，判断为对皮肤刺激以及炎症缓和效果最优秀，尤其抑制参与疼痛、红斑、发痒等的缓激肽(Bradykinin)和P物质(Substance P)的作用。详细地说，这些提取物可抑制在皮肤细胞以及神经细胞系根据缓激肽(Bradykinin)和P物质(Substance P)分泌的炎症细胞因子(Cytokine)IL-6和IL-8的分泌。其中悬钩子提取物可抑制维生素A引起的红斑现象，也可缓和使用于洗涤剂的表面活性剂SLS(十二烷基硫酸钠)和α-羟基酸之一的乳酸(Lactic acid)的皮肤刺激。另一方面，根据最近研究的结果，对刺激接连出现的皮肤色素沉着现象的新的研究领域备受关注，但是利用这些现象的皮肤美白外用剂的开发还没有活跃地进行。
在本发明中，热冲击蛋白质生成促进成分、黑色素形成抑制成分3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯以及发炎抑制成分相互相配，因此作为美白用组合物比只使用3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯时的美白效果更优秀。
本发明的皮肤美白外用剂组合物在抑制黑色素生成时不仅作为抑制酪氨酸酶来体现，而且可防止紫外线等外部压力的皮肤刺激以及发炎的色素沉着，促进热冲击蛋白质合成而保护细胞且以健康皮肤的目的来使用，因此对其剂型无特别的限制，例如可以是柔肤水，营养化妆水，按摩膏，营养霜，营养液，粉底，水凝露、护肤霜或者面膜形式的化妆料剂型，也可以是如护肤液，软膏，凝胶体，雪花膏，粉饼或者喷雾剂形式的经皮剂型。
并且，在各剂型的外用剂组合物中，上述所需成分以外的其他成分根据外用剂的剂型或者使用目的可适当的配合添加。
以下，列举一些试验例子以及剂型例子更详细地说明本发明。但是本发明并不仅仅限制在这些例子范围里。
《试验例1》在角质形成细胞里的热冲击蛋白质合成的增加效果
角质形成细胞内热冲击蛋白质的合成程度是根据蛋白质印迹(Westernblot)方法测定。从人的表皮组织分离的角质形成细胞在6-培养容器(well plate)的各孔(well)里放入5×105数量的cells(细胞)后在角质形成细胞培养液(Keratinocyte growth media，Clonetics，BioWhittacker公司，MD，美国)里培养24小时。排除培养基后，上述的角质形成细胞用包括如下表1整理的7种试验物质的培养基来更换。并且，为了比较，在以往的热冲击蛋白质生成条件44℃里给角质形成细胞加热30分钟。经过24小时后，排除培养基并用PBS洗涤两次后在细胞里加入细胞溶解缓冲剂(Lysis buffer，20mM Tris-HCl，pH7.5，150mM NaCl，1mM Na2EDTA，1mM EGTA，1％Triton，2.5mM Sodiumpyrophosphate，1mM β-glycerophosphate，1mM Na3VO4，1μg/ml leupeptin，1mM PMSF)溶解。溶解后10秒左右进行超声波粉碎，在4℃，10,000G进行五分钟离心分离，并取得上清液后，确定蛋白质的量。在10％的聚丙烯酰胺凝胶体(SDS-PAGE gel)里每个孔(well)里加10μg的蛋白质并在125V里展开(running)90分钟后，将被分离的蛋白质移到硝化纤维滤膜(NitrocelluloseMembrane)，在Tris缓冲溶液(TBST，Tris-Buffered Saline containing 0.05％Tween 20)里用适当稀释的第一抗体(primary antibody)反应一小时以上，所述Tris缓冲溶液包括含有5％脱脂牛奶(nonfat milk)的吐温20(Tween 20)(Tween20，Uniqema公司，英国)。用TBST洗涤三次后，结合适当稀释的辣根过氧化物酶(HRP；Horse radish peroxidase)的第二抗体(secondary antibody)来反应一小时以上。用TBST洗涤三次后，加入适当的酶作用物(substrate)发色。发色程度是使用密度计(Densitometer)测定其面积，用与对照组的比较值表示。以不加热的角质形成细胞的热冲击蛋白质合成率为100％而显示相对的合成率。
【表1】
试验物质 浓度(％)   热冲击蛋白质合成率(％对照)
    热(Heat)     -   272
    Ectoin     0.20   168
    白柳提取物     0.01   143
    酵母提取物     0.10   223
    豌豆提取物     0.10   180
    kayasenegalensis提取物     0.10   209
    咖啡酸     0.001   140
    p-香豆酸     0.001   151
从上述表1可确认ectoin，白柳提取物，酵母提取物，豌豆提取物，kayasenegalensis提取物，咖啡酸，和p-香豆酸具有热冲击蛋白质合成效果，尤其是酵母提取物，kayasenegalensis提取物，豌豆提取物的热冲击蛋白质的合成效果很优秀。
《试验例2》黑色素生成细胞中的黑色素生成抑制效果
3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯的细胞内黑色素生成抑制程度是根据Dooley方法测定。所用细胞是使用从C57BL/6的皮肤色素细胞得到的Mel-Ab细胞系。培养是在含有10％牛胎盘血清，100nM 12-O-十四(烷)酰Phobol-13-醋酸酯(12-O-Tetradecanoyl Phobol-13-Acetate)，1nM霍乱毒素(Cholera Toxin)的DMEM培养基里37℃，5％CO2条件下进行。培养的Mel-Ab细胞用0.25％的胰岛素(Trypsin)-EDTA分离后重新用同样的数字(1×105cells/well)附着于24-培养容器(well plate)里，然后从第二天开始连续三天用含有0.01％的本化合物的培养基更换。并且，为了比较，对以往的美白剂成分---曲酸进行试验，也分别进行对3，4，5-三甲氧基肉桂酸和百里香酚(Thymol)处理的试验。第五天以后用1N NaOH处理而熔化包括细胞里的黑色素，通过在400nm的吸光度测定而确定黑色素的量，其结果如下表2所示。
【表2】
    试验物质     黑色素生成率(％对照)
    曲酸     75.0
    3，4，5-三甲氧基肉桂酸     96.3
    百里香酚     94.5
    3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯     47.8
从上述表2可确认3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯的黑色素生成抑制效果很优秀。
《试验例3》在悬钩子提取物等的神经角质细胞系U373 MG里根据P物质刺激的IL-6生物合成抑制效果
把人的神经角质细胞系U373 MG用包括10％牛胎儿血清(FBS；Fetalbovine serum)的MEM(Minimum Essential Media，GIBCO BRL，LifeTechnologues公司)培养基在96-培养容器(well plate)的各孔(well)里附着2×104cells后培养24小时。排除培养基后用200μl的磷酸盐缓冲溶液(PBS；Phosphate Buffered Saline)洗涤一次，并在不含有FBS的200μlMEM培养基里使用以下表3所整理的5种提取物。取25μl的培养液通过IL-6ELISA(Pharmingen公司，使用OptEIA Human IL-6/IL-8 set)测定根据物质P的IL-6游离抑制效果。下述表3的IL-6生物合成抑制率是把未处理P物质的U373细胞和处理P物质的U373细胞的IL-6生成量之差作为标准计算。
【表3】
 成分   提取物浓度     IL-6(pg/105cells)   IL-6生物合成抑制率(％)
 (-)P物质(1M)   -     10.5±32    -
 (+)P物质(1M)   -     981.4±61    -
 (+)P物质(1M)+悬钩自提取物   0.01％     505.7±41    49.0
 (+)P物质(1M)+蓝莓提取物   0.01％     582.5±65    41.1
 (+)P物质(1M)+黑莓提取物   0.01％     697.4±53    29.3
 (+)P物质(1M)+越桔提取物   0.01％     658.9±38    33.2
 (+)P物质(1M)+草莓提取物   0.01％     738.1±45    25.1
*(+)：P物质(Substance P)处理，(-)：P物质(Substance P)未处理
从上述表3可确认悬钩子提取物，蓝莓提取物，黑莓提取物，越桔提取物，草莓提取物等在人的神经角质细胞U373里具有抑制P物质引起的IL-6的生物合成的效果，尤其是悬钩子提取物和蓝莓提取物的IL-6生物合成抑制效果很优秀。
《试验例4》悬钩子提取物等在皮肤纤维原细胞里根据缓激肽刺激的IL-6，IL-8生物合成的抑制效果
将从人的表皮组织里分离、培养的皮肤纤维原细胞(Fibroblast)用包括10％的FBS的DMEM(Dulbecco′s Modified Eagle′s Media，GIBCO BRL，LifeTechnologues公司)培养基在96-培养容器(well plate)的各孔(well)上附着2×104cells后培养24小时。用未放入FBS的DMEM把细胞培养24小时左右以后，用含有1％牛胎儿血清的DMEM处理在试验例3中使用的提取物，培养五个小时后取培养液对各25μl培养液执行IL-6和IL-8的ELISA。从此次实验开始评价根据缓激肽的IL-6，IL-8的生物合成阻碍效能。下列表4的IL-6，IL-8的生物合成阻碍效能是把未处理缓激肽的皮肤纤维原细胞和处理缓激肽的皮肤纤维原细胞的IL-6或者IL-8生成量之差作为标准计算。
【表4】
成分 提取物浓度 IL-6(pg/105cells) IL-6生物合成阻碍效能(％) IL-8(pg/105cells)   IL-8生物合成阻碍效能(％)
    (-)缓激肽 -   0.86±0.27 -   2.93±0.99   -
    (+)缓激肽 -   2.63±0.32 -   6.71±1.37   -
    (+)缓激肽+悬钩子提取物 0.01％   1.57±0.13 59.9   5.62±0.07   28.8
    (+)缓激肽+蓝莓提取物 0.01％   1.46±0.05 66.1   5.23±0.38   39.2
    (+)缓激肽+黑莓提取物 0.01％   1.62±0.18 57.1   5.92±0.26   20.9
    (+)缓激肽+越桔提取物 0.01％   1.70±0.10 52.5   5.87±0.48   22.2
    (+)缓激肽+草莓提取物 0.01％   1.68±0.25 53.7   5.80±0.19   24.1
*(+)：缓激肽(Bradykinin)处理，(-)：缓激肽(Bradykinin)未处理
从上述表4可确认悬钩子提取物，蓝莓提取物，黑莓提取物，越桔提取物，草莓提取物等在皮肤纤维原细胞里具有抑制根据缓激肽的IL-6和IL-8的生物合成的效果，尤其是悬钩子提取物和蓝莓提取物的IL-6和IL-8生物合成抑制效果很优秀。
《试验例5》在悬钩子提取物等的角质形成细胞里根据紫外线刺激的前列腺素生物合成抑制效果
把从人的表皮组织里分离的角质形成细胞在24-培养容器(well plate)的各孔(well)里放入5×104cells后培养24小时。为了最终浓度成为500mM，在上述的角质形成细胞里用阿斯匹林(Aspirin)处理而消除角质形成细胞里存在的前列腺素生物合成酶(Prostaglandin H2 synthetase，或者Cyclooxygenase以下COX)的活性。用阿斯匹林处理两个小时以后把装有角质形成细胞的各孔(well)用PBS洗涤两次，然后各孔(well)里放入100μl的PBS。利用紫外线B灯(F15T8，UV B 15W，Sankyo Dennki公司，日本)，在这些角质形成细胞上照射紫外线30mJ/cm2，然后拿出PBS并在各孔(well)里添加250μl角质形成细胞培养液(Keratinocyte growth media，Clonetics，BioWhittacker公司，MD，美国)。在此要评价的天然提取物按表5整理的浓度处理后，培养16～20小时。经过一定时间以后，适当取出培养液上层而定量经过16～20小时生物合成的前列腺素E2(PGE2)，并判断天然提取物前列腺素的抑制效果。PGE2的量是利用酶免疫测定法(Enzyme immunoassay)定量。下列表5的前列腺素生物合成抑制率是未照射紫外线的角质形成细胞和照射的角质形成细胞的PGE2生成量之差作为标准计算。
【表5】
成分   提取物浓度 PGE2(pg/105cells)   前列腺素生物合成抑制率
  (-)UV B   -    37.5±8.5     -
  (+)UV B   -    287.4±18.6     -
  (+)UV B+悬钩子提取物   0.01％    84.7±15.2     81.1
  (+)UV B+蓝莓提取物   0.01％    105.1±20.7     72.9
  (+)UV B+黑莓提取物   0.01％    114.9±27.3     69.0
  (+)UV B+越桔提取物   0.01％    121.6±21.9     66.3
  (+)UVB+草莓提取物   0.01％    118.8±31.1     67.5
*(+)：UVB照射，(-)：UVB未照射
从上述表5的结果可知悬钩子提取物，蓝莓提取物，黑莓提取物，越桔提取物，草莓提取物等在非常低的浓度里有效抑制根据紫外线的前列腺素的生成，尤其前列腺素是主要根据COX-2酶制造，所以以上的天然提取物抑制COX-2酶的诱导作用或者活性。
《试验例6》对人体皮肤的美白效果试验
把健康的12名男子作为对象在被验者的上臂部位上附着具有直径1.5cm孔的不透明胶布，然后照射各被验者的最小红斑量(MED；Minimumerythma dose)1.5～2倍左右的紫外线B而诱导皮肤的黑化。照射紫外线后，一部分把如下表6的四种美白组合物分别使用溶剂1，3-丁二醇∶乙醇＝7∶3以1％的浓度涂8周而剩下的部分不涂任何东西。以一周为单位用色谱仪(Chromameter)CR2002(日本，Minolta公司)测定，评价与未涂部分的“L”值之差，即，评价增加程度(ΔL)。并且，为了比较，同时还进行涂1％的曲酸(Kojic acid)以及赋形剂(Vehicle)的试验。其结果如下表7所示。
【表6】
活性成分   美白组合物1   美白组合物2   美白组合物3   美白组合物4
    3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯   5.0   5.0   5.0    5.0
    悬钩子提取物   50.0   -   -    20.0
    蓝莓提取物   -   50.0   -    20.0
    黑莓提取物   -   -   50.0    15.0
    酵母提取物   45.0   -   -    15.0
    豌豆提取物   -   45.0   -    15.0
    kayasenegalensis提取物   -   -   45.0    10.0
【表7】
 试验物质  皮肤色亮度(ΔL)
 赋形剂(Vehicle)  0.50±0.15
 曲酸  0.99±0.11
 美白组合物1  1.61±0.25
 美白组合物2  1.57±0.13
 美白组合物3  1.39±0.11
 美白组合物4  1.78±0.18
从上述表7可确认美白组合物1～4比以往的美白成分的曲酸明显具有体现皮肤色亮度的L值的增加而对皮肤的美白效果很优秀。
《剂型例1～5以及比较剂型例1》
为了评价含有本发明化合物的剂型的临床美白效果，按如下表8用皮肤外用剂实施剂型化。首先把原料A，B以及C组分别定量后，在B组里缓缓加入A组并利用均质机(Homogenizer)进行第一次柔化，重新缓缓加入C组实施第二次柔化，然后搅拌以及冷却得到最终剂型。
《试验例7》美白临床效果
脸上有如痣的色素而烦恼的被验者70名作为对象，将含有本发明的美白组合物的剂型例1～5以及含有已广知的典型的美白剂---曲酸的比较剂型例1早晚各一次三个月涂在脸的有痣的部位。并且，作为对照组不含任何美白活性成分的剂型也进行评价。
【表8】
  成分     重量％
剂型例1 剂型例2 剂型例3 剂型例4 剂型例5   比较剂型例1 对照组
  A   乙酰硬脂醇    3.0   3.0   3.0   3.0   3.0   3.0   3.0
  Cetearyl葡糖苷    1.5   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5   1.5
  硬脂酸甘油酯SE    1.2   1.2   1.2   1.2   1.2   1.2   1.2
  氢化多癸烯    10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0
  鲨烯    5.0   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0
  防腐剂    0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  三乙胺    0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  B   丙三醇    10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0   10.0
  丁二醇    5.0   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0   5.0
  纯净水    加至100   加至100   加至100   加至100   加至100   加至100   加至100
  C   Carbomer    0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2   0.2
  3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯    0.1   - - - - - -
  美白组合物1    -   1.0   -   -   -   -   -
  美白组合物2    -   -   1.0   -   -   -   -
  美白组合物3    -   -   -   1.0   -   -   -
  美白组合物4    -   -   -   -   1.0   -   -
  曲酸    -   -   -   -   -   1.0   -
  香料    适量   适量   适量   适量   适量   适量   适量
《评价方法》
使用上述剂型以后的色素改善程度根据下述的标准判定，10名使用者的判定值的平均结果表示在下列表9里。
效果卓越(3)：几乎看不到色素。
有效果(2)：色素很淡。
有一点效果(1)：色素淡一点。
无效果(0)：无任何变化。
【表9】
    试验物质     美白效果判定平均值
    对照组     0.4±0.12
    比较剂型例1     1.2±0.21
    剂型例1     1.8±0.22
    剂型例2     2.3±0.10
    剂型例3     2.3±0.38
    剂型例4     2.1±0.14
    剂型例5     2.6±0.23
从上述表9可确认，含有本发明化合物的皮肤外用剂，只包括3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯的剂型也比含有曲酸的剂型体现更优秀的美白效果，尤其是一起含有与剂型例5相同的抑制皮肤刺激或发炎的成分和促进热冲击蛋白质合成成分的剂型具有最优秀的美白效果。
《试验例8》人体皮肤过敏试验
到目前为止对皮肤刺激无过敏反应经验的平均年龄为25.3岁的健康的女性和男性30名作为对象，根据CTFA Guideline(The Cosmetic，Toiletry andFragrance Association，Inc.Washington，D.C.20036，1991)把人体皮肤作为对象执行如下的刺激试验。首先，将按下列表10组成的基本处方的分别含有1重量％组合物1～4的试验物质20μl装在Finn chamber内后，附着在试验部位前臂(forearm)皮肤上并用微胶带固定。24小时实行皮肤过敏试验，排除Finn chamber以后用记号笔(marking pen)表示试验部位，一小时以及24小时以后观察各试验部位。按下列表11评价皮肤反应，其结果表示在下列表12中。
【表10】
  成分     原料名     含量
油(0il)以及蜡(Wax)     硬脂酸甘油酯     1.50
    氢化多癸烯     10.00
    辛酸十六烷基酯     6.00
    Cetearyl Alcohol     2.00
表面活性剂     Cetearyl葡糖苷     2.00
    硬脂酸山梨糖醇酐酯     1.20
  增稠剂(Thi ckner)     Carbomer     0.13
  多元醇(Polyol)     丙三醇     10.00
  pH调整剂     三乙胺     0.13
  水     蒸馏水     加之100
【表11】
 等级     记号                             判定标准
 01234     -±++++++                 无刺激(No visible react ions)弱刺激(Mild erythema)强刺激(Intense erythema)伴有浮肿的强刺激(Intense erythema with edema)伴有水泡、浮肿的强刺激(Intense erythema with edema & vesicle)
【表12】
试验物质   起反应的被验者数量(名)  平均反应度(n＝30)
  24小时以后   48小时以后
  -   ±   +   ++   +++   -   ±   +   ++   +++
美白组合物1   30   0   0   0   0   29   1   0   0   0  0.42
美白组合物2   28   2   0   0   0   30   0   0   0   0  0.83
美白组合物3   29   1   0   0   0   30   0   0   0   0  0.42
美白组合物4   30   0   0   0   0   30   0   0   0   0  0.00
【数学公式1】
Figure A20031011846300221
根据数学公式1得到的平均反应度也在表12里表示。从上述表12可以看出，本发明的皮肤美白用外用剂组合物进行人体刺激试验结果的平均反应度值全部显示为0～0.83而比通常判定为无刺激的1小，所以可成为对人体安全的组合物。
工业应用性
如上所述，本发明的热冲击蛋白质生成促进成分可以回应如紫外线或者热等外部压力而有效保护细胞，并且本发明的美白组合物不仅可有效抑制黑色素生成，而且可抑制或者缓和皮肤刺激或发炎，更进一步具有增加从各种外部压力保护细胞的热冲击蛋白质合成的效果，含有这些成分的皮肤外用剂组合物可改善皮肤的色素沉着，体现优秀的美白效果，对皮肤无任何刺激，因此可作为皮肤美白外用剂使用。

Claims (7)

1、一种热冲击蛋白质的生成促进成分，其特征为：其包括一种以上的选自由ectoin、白柳提取物、酵母提取物、豌豆提取物、kayasenegalensis提取物、咖啡酸和p-香豆酸所组成的组中的组分作为促进热冲击蛋白质生成的有效成分。
2、一种皮肤美白外用剂组合物，其特征为：其包括热冲击蛋白质生成促进成分，下列化学式1表示的3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯，以及抑制皮肤刺激或者发炎的成分。
化学式1
3、如权利要求2所述的皮肤美白外用剂组合物，其特征为：相对100重量％的所述外用剂组合物，所述外用剂组合物包含0.0001～5重量％的3，4，5-三甲氧基肉桂酸百里香酚酯，0.0001～30重量％的抑制皮肤刺激或者发炎的成分，和0.0001～20重量％的热冲击蛋白质生成促进成分。
4、如权利要求2所述的皮肤美白外用剂组合物，其特征为：其中所述抑制皮肤刺激或者发炎的成分包括一种以上的选自由悬钩子提取物、蓝莓提取物、越桔提取物、黑莓提取物和草莓提取物所组成的组中的组分。
5、如权利要求2所述的皮肤美白外用剂组合物，其特征为：所述热冲击蛋白质生成促进成分包括一种以上的选自由ectoin、白柳提取物、酵母提取物、豌豆提取物、kayasenegalensis提取物、咖啡酸和p-香豆酸所组成的组中的组分。
6、如权利要求2所述的皮肤美白外用剂组合物，其特征为：所述外用剂组合物为柔肤水，营养化妆水，按摩膏，营养霜，营养液，粉底，水凝露，护肤霜或者面膜形式的的化妆料剂型。
7、如权利要求2所述的皮肤美白外用剂组合物，其特征为：所述外用剂组合物为护肤液，软膏，凝胶体，雪花膏，粉饼或者喷雾剂形式的经皮剂型。
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