DE69636036T2

DE69636036T2 - Mittel, die einen cyclooxygenase-2 inhibitor und einen leukotrien a 4 hydrolaseinhibitor enthalten

Info

Publication number: DE69636036T2
Application number: DE69636036T
Authority: DE
Inventors: C. Peter Clarkson Valley ISAKSON; D. Gary Maryland Heights ANDERSON; A. Susan St. Louis GREGORY
Original assignee: GD Searle LLC
Current assignee: GD Searle LLC
Priority date: 1995-06-12
Filing date: 1996-06-11
Publication date: 2006-12-07
Anticipated expiration: 2016-06-12
Also published as: AU6274496A; DE69636036D1; EP0843549B1; WO1996041625A1; JPH11507925A; US5990148A; US5700816A; EP0843549A1; ES2262156T3; ATE322893T1; CA2224379A1

Description

GEBIET DER ERFINDUNG
Diese Erfindung liegt auf dem Gebiet der antiinflammatorischen pharmazeutischen Mittel und betrifft speziell, inter alia, Zusammensetzungen, umfassend einen Cyclooxygenase-2- und einen Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor zur Behandlung von Entzündung und mit Entzündung in Zusammenhang stehenden Störungen, wie Arthritis.
HINTERGRUND DER ERFINDUNG
Prostaglandine spielen eine wichtige Rolle beim Entzündungsprozess und die Inhibierung der Prostaglandinbildung, insbesondere der Bildung von PGG₂, PGH₂ und PGE₂, ist ein übliches Ziel bei der Auffindung antiinflammatorischer Arzneimittel. Jedoch sind die gewöhnlichen nicht-steroidalen antiinflammatorischen Arzneimittel (NSAIDs), die wirksam sind zur Verringerung von Prostaglandin-induziertem Schmerz und Schwellungen, die mit dem Entzündungsprozess einhergehen, auch wirksam in Bezug auf andere Prostaglandin-regulierte Prozesse, die mit dem Entzündungsprozess nicht in Zusammenhang stehen. Daher kann die Verwendung von hohen Dosismengen der am meisten üblichen NSAIDs schwere Nebenwirkungen verursachen unter Einschluss von lebensbedrohlichen Geschwüren, die ihr therapeutisches Potential beschränken. Eine Alternative zu NSAIDs ist die Verwendung von Corticosteroiden, die sogar noch drastischere Nebenwirkungen aufweisen, insbesondere bei einer Langzeittherapie.
Von den bisherigen NSAIDs wurde gefunden, dass sie die Bildung von Prostaglandinen durch Inhibierung von Enzymen im menschlichen Arachidonsäure-/Prostaglandin-Pfad unter Einschluss des Enzyms Cyclooxygenase (COX) verhindern. Die jüngste Entdeckung eines induzierbaren Enzyms, das mit Entzündung in Zusammenhang steht (als „Cyclooxygenase-2 (COX-2)" oder „Prostaglandin G/H-Synthase II" bezeichnet) stellt ein brauchbares Inhibierungsziel dar, das wirksamer Entzündung reduziert und weniger und weniger drastische Nebenwirkungen hervorruft.
In einem anderen Teil des Arachidonsäure-Pfads werden physiologisch aktive Leukotriene, wie Leukotrien B₄ (LTB₄), Leukotrien C₄ (LTC₄) und Leukotrien D₄ (LTD₄) und andere Metabolite durch die 5-Lipoxygenase-vermittelte (5-LO)-Oxidation von Arachidonsäure gebildet. Diese Leukotriene spielen eine Rolle bei zahlreichen mit Entzündung in Zusammenhang stehenden Störungen und allergischen Erkrankungen und somit sind Verbindungen, die die Umwandlung von Leukotrien A₄ in Leukotrien B₄ inhibieren, wie Verbindungen, die die Leukotrien A₄-Hydrolase inhibieren, nützlich bei der Behandlung von Krankheitszuständen, bei denen Leukotriene eine wichtige Rolle spielen.
Man nimmt an, dass selektive Cyclooxygenase-2- und Leukotrien A₄-Hydrolase-Inhibitoren, die die zwei Enzyme in geringen Konzentrationen beeinflussen, das Auftreten und die Schwere umfänglicher herabsetzen. Diese Zusammensetzungen lindern auch die schädlichen Wirkungen von zahlreichen Entzündungserkrankungen und mit Entzündung in Zusammenhang stehenden Störungen, die durch die Cyclooxygenase-2- und die Leukotrien A₄-Hydrolase vermittelt werden. Diese Zusammensetzungen weisen nicht das Ausmaß an gastrointestinalen Nebenwirkungen auf, das üblicherweise mit traditionellen NSAIDs verbunden ist.
Verbindungen, die selektiv Cyclooxygenase-2 inhibieren, sind in den U.S. Patenten 5 380 738, 5 344 991, 5 393 790, 5 466 823, 5 434 178, 5 474 995, 5 510 368 und den WO-Dokumenten WO96/06840, WO96/03388, WO96/03387, WO95/15316, WO94/15932, WO94/27980, WO95/00501, WO94/13635, WO94/20480 und WO94/26731 beschrieben worden.
Verbindungen, die Leukotrien A₄-Hydrolase inhibieren, sind in WO96/11192 und WO96/10999 beschrieben worden.
Kombinationstherapien von NSAIDs und anderen Reagentien sind im Stand der Technik bekannt. Brooks und Karl beschreiben die Behandlung von Heuschnupfen mit einer Konzentration von Antihistaminika und einem Cyclooxygenase-inhibierenden Arzneimittel (Flurbiprofen) (J. Allergy Clin. Immunol., 81, 110 (1988)). J. Basmajian (Spine, 14, 438 (1989)) beschreibt die Kombination des Analgetikums Diflunisal mit einem antispasmatisch wirkenden Mittel bei der Behandlung von Rückenschmerz. V. Fossaluzza und S. DeVita beschreiben die Kombinationstherapie mit Ibuprofen und einem antispasmatisch wirkenden Mittel zur Verringerung der morgendlichen Steifheit, die mit dem primären Fibromyaglia-Syndrom einhergeht (Int. J. Clin. Pharm. Res., XII, 99 (1992)). R. Greenwald et al. (J. Rheumatol., 19, 927 (1992)) berichten von der Kombination von Tetracyclin mit dem NSAID Flurbiprofen, welche mit rheumatoider Arthritis einhergehende Gewebsschäden lindern.
Es ist von Kombinationsanalgetikern berichtet worden (W. Beaver, Am. J. Med., 77, 38 (1984)), obwohl solche Kombinationen die Nebenwirkungen nicht substantiell verringern.
Die Kombination von NSAIDs mit Steroiden ist beschrieben worden. Eine Kombination aus Indomethacin, Steroid und Lipopolysaccharid ist zur Behandlung von Wirbelsäulenverletzungen vorgeschlagen worden (L. Guth et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 91, 12308 (1994)). G. Hughes et al. beschreiben die Kombinationen von Corticosteroiden mit NSAIDs zur Behandlung von Sonnenbrand (Dermatology, 184, 54 (1992)). C. Stewart et al. (Clin. Pharmacol. Ther., 47, 540 (1990)) beschreiben die Kombination von Naproxen und Methotrexat als sicher, obwohl von gleichzeitigen Verabreichungen von Methotrexat mit anderen NSAIDs berichtet worden ist, dass sie toxisch und manchmal tödlich seien. Eine Kombination eines dualen 5-Lipooxygenase/Cyclooxygenase-Inhibitors mit einem Glucocorticoid ist für die Behandlung von Hautstörungen beschrieben (K. Tramposch, Inflammation, 17, 531 (1993)). Kombinationen aus NSAIDs und Steroiden sollten zur Behandlung von Skleritis nur verwendet werden, wenn die Patienten auf eine andere Behandlung nicht ansprechen (S. Lightman und P. Watson, Am. J. Ophthalmol, 108, 95 (1989)).
Kombinationen aus Cyclooxygenase-Inhibitoren, Lipoxygenase-Inhibitoren, Collagenase-Inhibitoren und cytotoxischen Mitteln sind zur Behandlung von nicht-kleinzelligen Lungen krebsarten verwendet worden (B. Teicher et al., Cancer. Chemother. Pharmacol., 33, 515 (1994)).
Kombinationen von Naproxen mit anderen NSAIDs sind zur Behandlung von Arthritis vorgeschlagen worden. R. Willikens und E. Segre (Arthritis Rheum., 19, 677 (1976)) beschreiben die Kombination von Aspirin mit Naproxen als wirksamer als Aspirin allein zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis. Naproxen und Acetaminophen zusammen wurden zur Behandlung des mit Arthritis verbundenen Schmerzes beschrieben (P. Seideman et al., Acta Orthop. Scand., 64, 285 (1993)). Jedoch bieten Kombinationen von Naproxen mit Indomethacin oder Ibuprofen keinen Vorteil bei der Behandlung der Arthritis (M. Seifert und C. Engler, Curr. Med. Res. Opin., 7, 38 (1980)). Das europäische Patentdokument EP 485 111 , veröffentlicht am 13. Mai 1992, beschreibt die synergistische Kombination von Lipoxygenase-Inhibitoren mit NSAIDs zur Behandlung von Entzündungserkrankungen.
Kombinationen eines Cyclooxygenase-2-selektiven Inhibitors und eines Leukotrien A₄-Hydrolase-Inhibitors sind vor dem Prioritätstag der vorliegenden Anmeldung nicht beschrieben worden.
Die WO96/03387, die am 8. Februar 1996 veröffentlicht wurde und ein Prioritätsdatum vom 28. Juli 1994 beansprucht, stellt Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPC dar. Sie offenbart bestimmte 4,5-Imidazolylverbindungen, die als COX-2-Inhibitoren beschrieben sind und die zur Verwendung mit LTA₄-Antagonisten vorgeschlagen werden.
Die WO96/03388, die am 8. Februar 1996 veröffentlicht wurde und Prioritätsdaten vom 28. Juli 1994 und 5. Juni 1995 beansprucht, stellt ebenfalls Stand der Technik gemäß Artikel 54(3) EPC dar. Sie offenbart bestimmte 1,2-Imidazolylverbindungen, die als COX-2-Inhibitoren beschrieben sind und zur Verwendung mit LTA₄-Antagonisten vorgeschlagen werden.
BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
Hierin wird die Verwendung einer Kombination, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors und eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung eines Patienten mit einer Entzündung oder einer mit Entzündung in Zusammenhang stehenden Störung offenbart.
Erfindungsgemäß wird eine Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors, ausgewählt aus Taisho NS-398, Meloxicam, Floculid, Merck MK-966, Merck L-752,860 und Verbindungen der Formel I
worin A ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus einer teilweise ungesättigten heterocyclischen Gruppe, einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe, einer teilweise ungesättigten carbocyclischen Gruppe und einer ungesättigten carbocyclischen Gruppe;
worin die teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppe eine Dihydrofurylgruppe ist;
worin die genannte ungesättigte heterocyclische Gruppe ausgewählt ist aus einer Pyrrolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe und einer ungesättigten 3- bis 6-gliedrigen heteromonocyclischen Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen;
worin die teilweise ungesättigte carbocyclische Gruppe ausgewählt ist aus einer Cyclopentenylgruppe und einer Cyclopentadienylgruppe; und
worin die ungesättigte carbocyclische Gruppe eine Phenylgruppe ist;
worin R' mindestens ein Substituent ist, ausgewählt aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R' gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio;
worin R² Methyl oder Amino ist; und
worin R³ ein Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl, ist;
worin Alkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₂₀ Alkyl steht;
worin Alkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀ Alkoxy steht;
worin Cycloalkyl für C₃-C₁ ₂-Cycloalkyl steht; und
worin Cycloalkenyl für C₃-C₁₂-Cycloalkenyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Weiterhin wird erfindungsgemäß eine Zusammensetzung bereitgestellt, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors, ausgewählt aus Taisho NS-398, Meloxicam, Floculid, Merck MK-966, Merck L-752,860 und Verbindungen der Formel I
worin A ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen und teilweise ungesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringen;
worin R' mindestens ein Substituent ist, ausgewählt aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R' gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio;
worin R² Methyl oder Amino ist; und
worin R³ ein Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl, ist;
worin Alkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₂₀ Alkyl steht;
worin Alkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀ Alkoxy steht;
worin Cycloalkyl für C₃-C₁₂-Cycloalkyl steht; und
worin Cycloalkenyl für C₃-C₁₂-Cycloalkenyl steht;
oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und
worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Rhone-Poulenc Rorer RP-64996 und Verbindungen der Formel II Ar¹-Q-Ar²-Y-R-Z (II)oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger,
worin Ar¹ eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:

(i) Phenyl, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Cl, Br, F, CF₃, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ und OH;
(ii) 2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
(iii) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
(iv) 2- oder 3-Thienyl und
(v) 2- oder 3-Furyl; worin Ar² eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:
worin Q ausgewählt ist aus:
(i) -O-,
(ii) -CH₂-,
(iii) -OCH₂-,
(iv) -CH₂O-,
(v) -NH-,
(vi) -NHCH₂-,
(vii) -CH₂NH-,
(viii) -CF₂-,
(ix) -CH=CH-,
(x) -CH₂CH₂- und
(xi) einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung; worin Y ausgewählt ist aus:
(i) -O-,
(ii) -S-,
(iii) -NH-,
(iv) -S(O)- und
(v) -S(O₂)-; worin R ausgewählt ist aus:
(i) linearem oder verzweigtem C₂-C₆-Alkylenyl; und
(ii) -C(R¹³)/R¹⁴)-(CH₂)_m-; worin Z ausgewählt ist aus:
(vii) einer monocyclischen oder bicyclischen heteroaromatischen Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, worin das Heteroatom Stickstoff ist, und worin die monocyclische heteroaromatische Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring umfasst und die bicyclische heteroaromatische Gruppe einen kondensierten 9- oder 10-gliedrigen Ring umfasst; worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(i) H,
(ii) Niederalkyl oder Allyl,
(iii) Benzyl,
(iv) -(CH₂)_aCOR¹⁸,
(v)
(vi) -(CH₂)_a-OH; worin R⁶ und R⁷ unabhängig H oder Niederalkyl sind; worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
(v) -NHR²⁰, worin R¹⁰ H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro oder Hydroxy ist oder R¹⁰ zusammen mit R¹³ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet; worin R¹¹ und R¹² unabhängig H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ oder OH sind; worin R¹³ H oder Niederalkyl ist oder R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist; worin R¹⁴ H oder Niederalkyl ist; worin R¹⁵ ausgewählt ist aus
(i) H,
(ii) -OH oder =O,
(iii) -(CH₂)_aCOR¹⁸,
(iv) -(CH₂)_aCONH(CH₂)_bCO₂R¹⁹ und
(v) -NHR²⁰; worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig für Wasserstoff oder -(CH₂)_aCOR¹⁸ stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff ist; worin R¹⁸ -OR¹⁹, -NHR¹⁹ oder -NHNH₂ ist; worin R¹⁹ H, Niederalkyl oder Benzyl ist; worin R²⁰ H, Niederalkyl, Benzyl, -COR¹⁹ oder -CONH₂ ist; worin X'
-S- oder -O- ist, worin R²¹ H, Niederalkyl, -CONH₂, -CSNH₂, -COCH₃ oder -SO₂CH₃ ist; worin a und b unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; worin m 1, 2 oder 3 ist; worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; worin p 1 oder 2 ist; worin q 1, 2 oder 3 ist; worin Niederalkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀ Alkyl steht; und worin Niederalkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₆-Alkoxy steht; jedoch mit der Maßgabe, dass, wenn R -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m- ist und R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bildet, dann ist -Ar²-Y-R-
worin X -CH- oder -N- ist; und worin r 1 oder 2 ist; mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn Z
ist und entweder R⁴ oder R⁵ oder sowohl R⁴ als auch R⁵ -(CH₂)_aCOR¹⁸ sind, dann nicht 0 ist.

Die Erfindung betrifft auch die Verwendung, wie sie in den Patentansprüchen definiert ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung oder einer mit Entzündung in Zusammenhang stehenden Störung bei einem Patienten, die die gemeinsame Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors, wie oben erwähnt, mit einem wie oben erwähnten Cyclooxygenase-2-Inhibitor einschließt.
Die Kombinationstherapie unter Verwendung der Kombination aus einem Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor und einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor, wie sie durch die Erfindung beabsichtigt wird, ist unter anderem bei der Behandlung von Entzündung bei einem Patienten nützlich und zur Behandlung anderer mit Entzündung in Zusammenhang stehender Störungen als Analgetikum bei der Behandlung von Schmerz und Kopfschmerz oder als Antipyretikum zur Behandlung von Fieber. Eine solche Kombinationstherapie ist beispielsweise nützlich zur Behandlung von Arthritis unter Einschluss von unter anderem rheumatoider Arthritis, Spondyloarthopathien, gichtartiger Arthritis, Osteoarthritis, systemischem Lupus erythematosus und juveniler Arthritis. Eine solche Kombinationstherapie ist auch nützlich zur Behandlung von Asthma, Bronchitis, Menstruationskrämpfen, Tendinitis, Bursitis und Hautzuständen, wie Psoriasis, Ekzemen, Verbrennungen und Dermatitis. Die erfindungsgemäße Kombinationstherapie ist auch nützlich zur Behandlung von gastrointestinalen Störungen, wie entzündlichen Darmerkrankungen, wie Crohn'scher-Krankheit, Gastritis, dem Darmreizsyndrom und ulzerativer Colitis, und zur Prävention oder Behandlung von Krebs, wie kolorektalen Krebs. Die erfindungsgemäße Kombinationstherapie ist auch nützlich zur Behandlung von Entzündung bei Krankheiten, wie vaskulären Erkrankungen, Migränekopfschmerz, Periarteritis nodosa, Thyroiditis, aplastischer Anämie, Hodgkin'scher-Erkrankung, Sklerodom, rheumatischem Fieber, Typ I-Diabetes, Myasthenia gravis, multipler Sklerose, Sarcoidose, nephrotischem Syndrom, Behcet'schem-Syndrom, Polymyositis, Gingivitis, Hypersensibilität, Schwellungen nach einer Verletzung, myokardialer Ischämie und dergleichen. Die Kombinationstherapie ist auch zur Behandlung ophthalmischer Erkrankungen nützlich, wie Retinitis, Retinopathien, Konjunktivitis, Uveitis, okulärer Photophobie und akuter Verletzung des Augengewebes. Die Kombinationstherapie ist auch nützlich zur Behandlung pulmonärer Entzündung, wie derjenigen, die mit viralen Infekten und cystischer Fibrose einhergeht. Die Kombinationstherapie ist auch zur Behandlung bestimmter Störungen des zentralen Nervensystems nützlich, wie corticaler Demenz unter Einschluss von Alzheimer. Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen sind auch als antiinflammatorische Mittel nützlich, wie zur Behandlung von Arthritis, mit dem zusätzlichen Vorteil, dass sie signifikant weniger schädliche Nebenwirkungen aufweisen. Als Inhibitoren der 5-Lipoxygenase sind diese Zu sammensetzungen auch nützlich zur Behandlung der allergischen Rhinitis, des respiratorischen Distress-Syndroms, des Endotoxinschock-Syndroms, von Arteriosklerose und Beschädigungen des zentralen Nervensystems, die von Schlaganfall, Ischämie und Trauma herrühren.
Neben ihrer Anwendbarkeit zur Behandlung von Menschen sind diese Kombinationstherapien auch zur Behandlung von Säugetieren nützlich, unter Einschluss von Pferden, Hunden, Katzen, Ratten, Mäusen, Schafen, Schweinen etc.
Der Begriff „Cyclooxygenase-2-Inhibitor" umfasst Verbindungen, die Cyclooxygenase-2 selektiv gegenüber der Cyclooxygenase-1 inhibieren. Vorzugsweise weisen die Verbindungen einen Cyclooxygenase-2-IC₅₀-Wert von weniger als etwa 0,5 μM und ein Selektivitätsverhältnis von Cyclooxygenase-2-Inhibierung gegenüber Cyclooxygenase-1-Inhibierung von mindestens 50 und vorzugsweise mindestens 100 auf. Noch mehr bevorzugt haben die Verbindungen einen Cyclooxygenase-1-IC₅₀-Wert von mehr als etwa 1 μM und mehr bevorzugt von mehr als 20 μM. Eine solche bevorzugte Selektivität lässt das Vermögen der Verringerung des Auftretens von Nebenwirkungen erwarten, die beim üblichen NSAID hervorgerufen werden.
Der Begriff „Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor" umfasst Verbindungen, die selektiv Leukotrien A₄-Hydrolase mit einem IC₅₀ von weniger als etwa 10 μM inhibieren. Vorzugsweise besitzen die Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitoren einen IC₅₀ von weniger als etwa 1 μM.
Die Begriffe „Kombinationstherapie", „Co-Verabreichung" oder „Co-Therapie" bedeuten bei der Definition der Verwendung eines Cyclooxygenase-2-Inhibitormittels und eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitormittels die Verabreichung jedes Mittels aufeinander folgend bei einer Therapie, die die günstigen Effekte der Arzneimittelkombination liefert, und soll auch die Co-Verabreichung bzw. gleichzeitige Verabreichung dieser Mittel in einer im Wesentlichen simultanen Weise umfassen, wie als einzelne Kapsel mit einem festgelegten Verhältnis dieser Wirkstoffe oder den mehrfachen, separaten Kapseln für jedes Mittel.
Der Begriff „therapeutisch wirksam" soll die Menge jedes Mittels für die Verwendung in der Kombinationstherapie qualifizieren, die das Ziel der Verbesserung in Bezug auf die Schwere der Entzündung und die Häufigkeit des Auftretens gegenüber der Behandlung mit jedem einzelnen Mittel erreicht, während ungünstige Nebenwirkungen, die mit alternativen Therapien typischerweise einhergehen, vermieden werden.
Eine bevorzugte Klasse von Verbindungen, die Cyclooxygenase-2 inhibieren, besteht aus Verbindungen der Formel I, worin A ausgewählt ist aus 5- oder 6-gliedrigem, teilweise ungesättigtem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem ungesättigtem Heterocyclyl, 9- oder 10-gliedrigem ungesättigtem, kondensiertem Heterocyclyl, Niedercycloalkenyl und Phenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkenyl und Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhalogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Nie derhalogenalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Phenylamino, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfinyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederalkylthio;
worin R² Methyl oder Amino ist;
worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niedercarboxyalkyl, Niedercyanoalkyl, Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niedercycloalkyl, Phenyl, Niederhalogenalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niederhydroxyalkyl, Niederaralkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, Niederalkoxyalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylamino, Niederaminoalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyloxy und Niederaralkoxy; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, ist.
Eine bevorzugtere Klasse von Verbindungen, die Cyclooxygenase-2 inhibieren, besteht aus Verbindungen der Formel I, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl und Pyridyl; worin R¹ ausgewählt ist aus gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Methylresten substituierten Pyridyl, und gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Phenylamino, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio, substituierten Phenyl; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyloxy und Phenyloxy ist; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Eine Familie von speziellen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel I besteht aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen wie folgt:
5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol;
4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-1-phenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol;
4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-(3,5-bis(4-Methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-(3,5-bis(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-(4-Chlor-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[4-Chlor-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid;
5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid;
6-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[3.4]oct-6-en;
5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
4-[6-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid;
5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en;
4-[6-(3,4-Dichlorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid;
2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol;
2-(2-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol;
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-methylthiazol;
4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol;
4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2-thienyl)thiazol;
4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-benzylaminothiazol;
4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(1-propylamino)thiazol;
2-[(3,5-Dichlorphenoxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]thiazol;
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol;
1-Methylsulfonyl-4-[1,1-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)cyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzol;
4-[4-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylcyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzolsulfonamid;
5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien;
4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzolsulfonamid;
6-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-pyridin-3-carbonitril;
2-Brom-6-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-pyridin-3-carbonitril;
6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-pyridin-3-carbonitril;
4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin;
4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
2-(3,4-Difluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
4-[2-(4-Methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol;
2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol;
2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol;
2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
4-[2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
2-(3-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
4-[2-(3-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol;
4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid;
1-Allyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol;
4-[1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-yl]benzolsulfonamid;
N-Phenyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetamid;
Ethyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat;
4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol;
4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol;
1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol;
5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol;
4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-thiophenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol;
5-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;
2-Ethoxy-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;
5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin;
2-Brom-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin;
4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid;
1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol;
5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol;
4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid;
4-[5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid;
1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
1-[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
1-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
1-[2-(4-Trifluormethylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
1-[2-(4-Methylthiophenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
1-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
4-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid;
1-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
4-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid;
1-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
1-[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid;
1-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol;
4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid;
4-[2-(2-Methylpyridin-5-yl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid;
Ethyl-2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]-2-benzyl-acetat;
2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]essigsäure;
2-(tert-Butyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol;
4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyloxazol;
4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; und
4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.
Bevorzugte Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitoren schließen Rhone-Poulenc Rorer RP-64996 und Verbindungen der Formel II Ar¹-Q-Ar²-Y-R-Z (II)oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon ein, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger,
worin Ar¹ eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:

(i) Phenyl, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Cl, Br, F, CF₃, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ und OH;
(ii) 2-, 4- oder 5-Thiazolyl,
(iii) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl,
(iv) 2- oder 3-Thienyl und
(v) 2- oder 3-Furyl; worin Ar² eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:
worin Q ausgewählt ist aus:
(i) -O-,
(ii) -CH₂-,
(iii) -OCH₂-,
(iv) -CH₂O-,
(v) -NH-,
(vi) -NHCH₂-,
(vii) -CH₂NH-,
(viii) -CF₂-,
(ix) -CH=CH-,
(x) -CH₂CH₂- und
(xi) einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung; worin Y ausgewählt ist aus:
(i) -O-,
(ii) -S-,
(iii) -NH-,
(iv) -S(O)- und
(v) -S(O₂)-; worin R ausgewählt ist aus:
(i) linearem oder verzweigtem C₂-C₆-Alkylenyl; und
(ii) -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m-; worin Z ausgewählt ist aus:
(vii) einer monocyclischen oder bicyclischen heteroaromatischen Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, worin das Heteroatom Stickstoff ist, und worin die monocyclische heteroaromatische Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring umfasst und die bicyclische heteroaromatische Gruppe einen kondensierten 9- oder 10-gliedrigen Ring umfasst; worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus:
(i) H,
(ii) Niederalkyl oder Allyl,
(iii) Benzyl,
(iv) -(CH₂)_aCOR¹⁸,
(v)
(vi) -(CH₂)_a-OH; worin R⁶ und R⁷ unabhängig H oder Niederalkyl sind; worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
worin R¹⁰ H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro oder Hydroxy ist oder R¹⁰ zusammen mit R¹³ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet; worin R¹¹ und R¹² unabhängig H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ oder OH sind; worin R¹³ H oder Niederalkyl ist oder R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist; worin R¹⁴ H oder Niederalkyl ist; worin R¹⁵ ausgewählt ist aus
(i) H,
(ii) -OH oder =O,
(iii) -(CH₂)_aCOR¹⁸,
(iv) -(CH₂)_aCONH(CH₂)_bCO₂R¹⁹ und
(v) -NHR²⁰; worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig für Wasserstoff oder -(CH₂)_aCOR¹⁸ stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff ist; worin R¹⁸ -OR¹⁹, -NHR¹⁹ oder -NHNH₂ ist; worin R¹⁹ H, Niederalkyl oder Benzyl ist; worin R²⁰ H, Niederalkyl, Benzyl, -COR¹⁹ oder -CONH₂ ist; worin X¹
-S- oder -O- ist, worin R²¹ H, Niederalkyl, -CONH₂, -CSNH₂, -COCH₃ oder -SO₂CH₃ ist; worin a und b unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; worin m 1, 2 oder 3 ist; worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; worin p 1 oder 2 ist und worin q 1, 2 oder 3 ist; worin Niederalkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkyl steht; und worin Niederalkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₆ Alkoxy steht; jedoch mit der Maßgabe, dass, wenn R -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)m- ist und R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bildet, dann -Ar²-Y-R-
ist, worin X -CH- oder -N- ist; und worin r 1 oder 2 ist; mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn Z
ist und entweder R⁴ oder R⁵ oder sowohl R⁴ als auch R⁵ -(CH₂)_aCOR¹⁸ sind, dann a nicht 0 ist.

Mehr bevorzugte Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitoren schließen Verbindungen der Formel II, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin Q -O-, -CH₂-, -CF₂- oder -CH₂O- ist; und R¹¹ und R²² unabhängig H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, NH₂ oder NO₂ sind.
Andere mehr bevorzugte 5-Lipoxygenase-Inhibitoren schließen Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitoren, einschließlich Verbindungen der Formel II ein, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin X² -S- oder -CH=N- ist; und worin Q -CH₂-, -CF₂-, -O- oder -CH₂O- ist.
Eine Familie von speziellen Verbindungen von besonderem Interesse innerhalb der Formel II besteht aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen in Tabelle A:
Tabelle A
Wo er verwendet wird, bedeutet der Begriff „Alkyl", entweder allein oder innerhalb von anderen Begriffen, wie „Halogenalkyl", „Alkylsulfonyl", „Alkoxyalkyl" und „Hydroxyalkyl" lineare oder verzweigtkettige Reste mit einem bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder, vorzugsweise, einen bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkylreste sind „Niederalkyl"-Reste mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind Niederalkylreste mit einem bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, Pentyl, Isoamyl, Hexyl und dergleichen ein. Der Begriff „Alkenyl" umfasst lineare oder verzweigtkettige Reste mit mindestens einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Doppelbindung mit zwei bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise zwei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkylreste sind „Niederalkenyl"-Reste mit zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für Alkenylreste schließen Ethenyl, Propenyl, Alkyl, Propenyl, Butenyl und 4-Methylbutenyl ein.
Der Begriff „Alkinyl" bezeichnet lineare oder verzweigte Reste mit zwei bis etwa zwanzig Kohlenstoffatomen oder vorzugsweise zwei bis etwa zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Alkinylreste sind „Niederalkinyl"-Reste mit zwei bis etwa zehn Kohlenstoffatomen. Am meisten bevorzugt sind Niederalkenylreste mit zwei bis etwa sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Propargyl, Butinyl und dergleichen ein. Die Begriffe „Alkenyl", „Niederalkenyl" umfassen Reste mit „cis"- und „trans"-Orientierungen oder alternativ „E"- und „Z"-Orientierungen. Der Begriff „Cycloalkyl" umfasst gesättigte carbocyclische Reste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Cycloalkylreste sind „Niedercycloalkyl"-Reste mit drei bis etwa acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl ein. Der Begriff „Cycloalkenyl" umfasst teilweise ungesättigte carbocyclische Reste mit drei bis zwölf Kohlenstoffatomen. Mehr bevorzugte Cycloalkenylreste sind „Niedercycloalkenyl"-Reste mit vier bis etwa acht Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Cyclobutenyl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl und Cyclohexenyl ein. Der Begriff „Halo" bzw. „Halogen" bedeutet Halogene, wie Fluor, Chlor, Brom oder Iod. Der Begriff „Haloalkyl" umfasst Reste, worin eines oder mehrere der Alkylkohlenstoffatome mit einem wie oben definierten Halogenatom substituiert ist bzw. sind. Insbesondere werden Monohalogenalkyl-, Dihalogenalkyl- und Polyhalogenalkylreste umfasst. Ein Monohalogenalkylrest kann beispielsweise entweder ein Iod-, Brom-, Chlor- oder Fluoratom innerhalb des Restes aufweisen. Dihalogen- und Polyhalogenalkylreste können zwei oder mehrere derselben Halogenatome oder eine Kombination verschiedener Halogenreste aufweisen. „Niederhalogenalkyl" umfasst Reste mit 1–6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für Halogenalkylreste schließen Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Chlormethyl, Dichlormethyl, Trichlormethyl, Trichlormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorchlormethyl, Dichlorfluormethyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Dichlorethyl und Dichlorpropyl ein. Der Begriff „Hydroxyalkyl" umfasst lineare oder verzweigtkettige Alkylreste mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, von denen jedes beliebige mit einem oder mehreren Hydroxylresten substituiert sein kann. Mehr bevorzugte Hydroxyalkylreste sind „Niederhydroxyalkyl"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Hydroxylresten. Beispiele für solche Reste schließen Hydroxymethyl, Hydroxyethyl, Hydroxypropyl, Hydroxybutyl und Hydroxyhexyl ein. Die Begriffe „Alkoxy" und „Alkyloxy" umfassen lineare oder verzweigtkettige sauerstoffhaltige Reste, worin jeder Alkylteile mit einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen aufweist. Mehr bevorzugte Alkoxyreste sind „Niederalkoxy"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Reste schließen Methoxy, Ethoxy, Propoxy, Butoxy und tert.-Butoxy ein. Der Begriff „Alkoxyalkyl" umfasst Alkylreste mit einem oder mehreren Alkoxyresten, die an den Alkylrest gebunden sind, d.h. zur Bildung von Monoalkoxyalkyl- und Dialkoxyalkylresten. Die „Alkoxy"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert sein, um Halogenaloxyreste zu erhalten. Mehr bevorzugte Halogenalkoxyreste sind „Niederhalogenalkoxy"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen und einem oder mehreren Halogenres ten. Beispiele für solche Reste schließen Fluormethoxy, Chlormethoxy, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Fluorethoxy und Fluorpropoxy ein. Der Begriff „Aryl" bedeutet entweder einzeln oder in Kombination ein carbocyclisches aromatisches System mit einem, zwei oder drei Ringen, worin solche Ringe aneinander hängend miteinander verbunden oder kondensiert sein können. Der Begriff „Aryl" umfasst aromatische Reste, wie Phenyl, Naphthyl, Tetrahydronaphthyl, Indan und Biphenyl. Arylgruppen können auch in einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Substituenten, unabhängig ausgewählt aus Alkyl, Alkoxyalkyl, Alkylaminoalkyl, Carboxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonylalkyl, Alkoxy, Aralkoxy, Hydroxyl, Amino, Halo, Nitro, Alkylamino, Acyl, Cyano, Carboxy, Aminocarbonyl, Alkoxycarbonyl und Aralkoxycarbonyl, substituiert sein. Der Begriff „Heterocyclo" umfasst gesättigte, teilweise ungesättigte und ungesättigte heteroatomhaltige ringförmige Reste, worin die Heteroatome aus Stickstoff, Schwefel und Sauerstoff ausgewählt sein können. Beispiele für gesättigte heterocyclische Reste schließen gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen (z.B. Pyrrolidinyl, Imidazolidinyl, Piperidino, Piperazinyl etc.); gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Morpholinyl etc.); gesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Thiazolidinyl etc.) ein. Beispiele für teilweise ungesättigte heterocyclische Reste schließen Dihydrothiophen, Dihydropyran, Dihydrofuran und Dihydrothiazol ein. Der Begriff „Heteroaryl" umfasst ungesättigte heterocyclische Reste. Beispiele für ungesättigte heterocyclische Reste – auch „Heteroaryl"-Reste genannt – schließen ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 4 Stickstoffatomen, z.B. Pyrrolyl, Pyrrolinyl, Imidazolyl, Pyrazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Pyrazinyl, Pyridazinyl, Triazolyl (z.B. 4H-1,2,4-Triazolyl, 1H-1,2,3-Triazolyl, 2H-1,2,3-Triazolyl etc.), Tetrazolyl (z.B. 1H-Tetrazolyl, 2H-Tetrazolyl etc.) etc.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 5 Stickstoffatomen, z.B. Indolyl, Isoindolyl, Indolizinyl, Benzimidazolyl, Chinolyl, Isochinolyl, Indazolyl, Benzotriazolyl, Tetrazolopyridazinyl (z.B. Tetrazolo[1,5-b]pyridazinyl etc.) etc.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit einem Sauerstoffatom, z.B. Pyranyl, Furyl etc.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit einem Schwefelatom, z.B. Thienyl etc.; ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, z.B. Oxazolyl, Isoxazolyl, Oxadiazolyl (z.B. 1,2,4-Oxadiazolyl, 1,3,4-Oxadiazolyl, 1,2,5-Oxadiazoyl etc.) etc.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Sauerstoffatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Benzoxazolyl, Benzoxadiazolyl etc.); ungesättigte 3- bis 6-gliedrige heteromonocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen, z.B. Thiazolyl, Thiadiazolyl (z.B. 1,2,4-Thiadiazolyl, 1,3,4-Thiadiazolyl, 1,2,5-Thiadiazolyl etc.) etc.; ungesättigte kondensierte heterocyclische Gruppen mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen (z.B. Benzothiazolyl, Benzothiadiazolyl etc.) und dergleichen ein. Der Begriff umfasst auch Reste, worin heterocyclische Reste mit Arylresten kondensiert sind. Beispiele für solche kondensierten bicyclischen Reste schließen Benzofuran, Benzothiophen und dergleichen ein. Die „heterocyclische Gruppe" kann 1 bis 3 Substituenten, wie Alkyl, Hydroxyl, Halo, Alkoxy, Oxo, Amino und Alkylamino, aufweisen. Der Begriff „Alkylthio" umfasst Reste mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest von einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen, gebunden an ein zweiwertiges Schwefelatom. Bevorzugtere Alkylthioreste sind „Niederalkylthio"-Reste mit Alkylresten von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylthioreste sind Methylthio, Ethylthio, Propylthio, Butylthio und Hexylthio. Der Begriff „Alkylthioalkyl" umfasst Reste mit einem Alkylthiorest, der über das zweiwertige Schwefelatom an einen Alkylrest von einem bis etwa zehn Kohlenstoffatomen gebunden ist. Bevorzugtere Alkylthioalkylreste sind „Niederalkylthioalkyl"-Reste mit Alkylresten von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Alkylthioalkylreste schließen Methylthiomethyl ein. Der Begriff „Alkylsulfinyl" umfasst Reste mit einem linearen oder verzweigten Alkylrest, der von einem bis zehn Kohlenstoffatomen, der an einen zweiwertigen -S(=O)-Rest gebunden ist. Bevorzugtere Alkylsulfinylreste sind „Niederalkylsulfinyl"-Reste mit Alkylresten von einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfinylreste schließen Methylsulfinyl, Ethylsulfinyl, Butylsulfinyl und Hexylsulfinyl ein. Der Begriff „Sulfonyl" bedeutet – wenn er allein oder in Verbindung mit anderen Begriffen, wie Alkylsulfonyl, verwendet wird – zweiwertige Reste -SO₂-. „Alkylsulfonyl" umfasst Alkylreste, die an einen Sulfonylrest gebunden sind, wobei Alkyl wie oben definiert ist. Bevorzugtere Alkylsulfonylreste sind „Niederalkylsulfonyl"-Reste mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkylsulfonylreste schließen Methylsulfonyl, Ethylsulfonyl und Propylsulfonyl ein. Die „Alkylsulfonyl"-Reste können weiter mit einem oder mehreren Halogenatomen, wie Fluor, Chlor oder Brom, substituiert werden, um Halogenalkylsulfonylreste zu ergeben. Die Begriffe „Sulfamyl", „Aminosulfonyl" und „Sulfonamidyl" bezeichnen NH₂O₂S-. Der Begriff „Acyl" bezeichnet einen Rest, der durch Entfernung von Hydroxyl aus einer organischen Säure erhalten wird. Beispiele für solche Acylreste schließen Alkanoyl- und Aroylreste ein. Beispiele für solche Niederalkanoylreste schließen Formyl, Acetyl, Propionyl, Butyryl, Isobutyryl, Valeryl, Isovaleryl, Pivaloyl, Hexanoyl, Trifluoracetyl ein. Der Begriff „Carbonyl" bedeutet – wenn er einzeln oder mit anderen Begriffen, wie „Alkoxycarbonyl" verwendet wird – -(C=O)-. Der Begriff „Aroyl" umfasst Arylreste mit einem Carbonylrest, wie er oben definiert ist. Beispiele für Aroyl schließen Benzoyl, Naphthoyl und dergleichen ein und der Arylrest kann zusätzlich substituiert sein. Die Begriffe „Carboxy" oder „Carboxyl" bedeuten – wenn sie einzeln oder in Verbindung mit anderen Begriffen, wie „Carboxyalkyl" verwendet werden – -CO₂H. Der Begriff „Carboxyalkyl" umfasst Alkylreste, die mit einem Carboxyrest substituiert sind. Bevorzugter sind „Niedercarboxyalkyl", welche die oben definierten Niederalkylreste umfassen, und zusätzlich an dem Alkylrest mit Halogen substituiert sein können. Beispiele solcher Niedercarboxyalkylreste schließen Carboxymethyl, Carboxyethyl und Carboxypropyl ein. Der Begriff „Alkoxycarbonyl" bezeichnet einen Rest mit einem Alkoxyrest, wie er oben definiert ist, der über ein Sauerstoffatom an einen Carbonylrest gebunden ist.
Bevorzugter sind „Niederalkoxycarbonyl"-Reste mit Alkylanteilen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispiele für solche Niederalkoxycarbonyl(ester)-Reste schließen substituiertes oder unsubstituiertes Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Propoxycarbonyl, Butoxycarbonyl und Hexyloxycarbonyl ein. Die Begriffe „Alkylcarbonyl", „Arylcarbonyl" und „Aralkylcarbonyl" schließen Reste mit Alkyl-, Aryl- und Aralkylresten, die wie oben definiert sind, an Carbonylreste gebunden ein. Beispiele für solche Reste schließen substituiertes oder unsubstituiertes Methylcarbonyl, Ethylcarbonyl, Phenylcarbonyl und Benzylcarbonyl ein. Der Begriff „Arylalkyl" umfasst Aryl-substituierte Alkylreste, wie Benzyl, Diphenylmethyl, Triphenylmethyl, Phenylethyl und Diphenylethyl. Der Arylrest kann zusätzlich durch Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert sein. Die Begriffe Benzyl und Phenylmethyl sind austauschbar. Der Begriff „Heterocycloalkyl" umfasst gesättigte und teilweise ungesättigte heterocyclisch-substituierte Alkylreste, wie Pyrrolidinylmethyl, und Heteroaryl-substituierte Alkylreste, wie Pyridylmethyl, Chinolylmethly, Thienylmethyl, Furylethyl und Chinolylethyl. Der Heteroarylrest kann zusätzlich mit Halogen, Alkyl, Alkoxy, Halogenalkyl und Halogenalkoxy substituiert sein. Der Begriff „Aralkoxy" umfasst Aralkylreste, die über ein Sauerstoffatom an andere Reste gebunden sind. Der Begriff „Aralkoxyalkyl" umfasst Aralkoxyreste, die über ein Sauerstoffatom an einen Alkylrest gebunden sind. Der Begriff „Aralkylthio" umfasst Aralkylreste, die an ein Schwefelatom gebunden sind. Der Begriff „Aralkylthioalkyl" umfasst Aralkylthioreste, die über ein Schwefelatom an einen Alkylrest gebunden sind. Der Begriff „Aminoalkyl" umfasst Alkylreste, die mit einem oder mehreren Aminoresten substituiert sind. Bevorzugter sind „Niederaminoalkyl"-Reste. Beispiele für solche Reste schließen Aminomethyl, Aminoethyl und dergleichen ein. Der Begriff „Alkylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Alkylresten substituiert worden sind. Bevorzugt sind „Nieder-N-alkylamino"-Reste mit Alkylanteilen mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Geeignete Niederalkylaminoreste können Mono- oder Dialkylaminoreste, wie N-Methylamino, N-Ethylamino, N,N-Dimethylamino, N,N-Diethylamino, oder dergleichen sein. Der Begriff „Arylamino" bezeichnet Aminogruppen, die mit einem oder zwei Arylresten, wie N-Phenylamino, substituiert worden sind. Die „Arylamino"-Reste können weiter an den Arylringteilen des Restes substituiert sein. Der Begriff „Aralkylamino" umfasst Aralkylreste, die über ein Aminostickstoffatom an andere Reste gebunden sind. Die Begriffe „N-Arylaminoalkyl" und „N-Aryl-N-alkylaminoalkyl" bezeichnen Aminogruppen, die mit einem Arylrest oder einem Aryl- und einem Alkylrest substituiert worden sind, und die Aminogruppe an einem Alkylrest gebunden aufweisen. Beispiele für solche Reste schließen N-Phenylaminomethyl und N-Phenyl-N-methylaminomethyl ein. Der Begriff „Aminocarbonyl" bezeichnet eine Amidgruppe der Formel -C(=O)NH₂. Der Begriff „Alkylaminocarbonyl" bezeichnet eine Aminocarbonylgruppe, die mit einem oder zwei Alkylresten an dem Aminostickstoffatom substituiert worden ist. Bevorzugt sind „N-Alkylaminocarbonyl" „N,N-Dialkylaminocarbonyl"-Reste. Bevorzugter sind „Nieder-N-alkylaminocarbonyl" „Nieder-N,N-dialkylaminocarbonyl"-Reste mit den oben definierten Niederalkylanteilen. Der Begriff „Alkyl aminoalkyl" umfasst Reste mit einem oder mehreren Alkylresten, die an einem Aminoalkylrest gebunden sind. Der Begriff „Aryloxyalkyl" umfasst Reste mit einem Arylrest, der an einen Alkylrest über ein zweiwertiges Sauerstoffatom gebunden ist. Der Begriff „Arylthioalkyl" umfasst Reste mit einem Arylrest, der an einen Alkylrest über ein zweiwertiges Schwefelatom gebunden ist.
Die pharmazeutische Zusammensetzung, die hier beschrieben wird, umfasst eine therapeutisch wirksame Menge einer Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor- und einer Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Verbindung zusammen mit mindestens einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, Hilfsstoff oder Verdünnungsmittel.
Hierin wird eine Verfahrensbehandlung von Entzündung oder mit Entzündung in Zusammenhang stehender Störungen in einem Patienten beschrieben, wobei das Verfahren die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors an den Patienten mit einer solchen Entzündung oder Störung umfasst. Ein solches Verfahren schließt auch die prophylaktische oder chronische Behandlung ein, insbesondere im Falle von Arthritis und anderen inflammatorischen Zuständen, die zu einer Beeinträchtigung der Gelenke führen können.
Ebenfalls eingeschlossen in der Familie von Verbindungen der Formeln I–II sind ihre pharmazeutisch annehmbaren Salze. Der Begriff „pharmazeutisch annehmbare Salze" umfasst üblicherweise verwendete Salze zur Herstellung von Alkalimetallsalzen und zur Herstellung von Additionssalzen freier Säuren oder freier Basen. Die Natur des Salzes ist nicht kritisch, vorausgesetzt, es ist pharmazeutisch annehmbar. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Säureadditionssalze von Verbindungen der Formeln I–II können aus einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure hergestellt werden. Beispiele für solche anorganischen Säuren sind Salzsäure, Bromwasserstoffsäure, Iodwasserstoffsäure, Salpeter-, Kohlen-, Schwefel- und Phosphorsäure. Geeignete organische Säuren können aus aliphatischen, cycloaliphatischen, aromatischen, araliphatischen, heterocyclischen, carbocyclischen und sulfonischen Klassen organischer Säuren ausgewählt werden, von denen Beispiele Ameisen-, Essig-, Propion-, Bernstein-, Glykol-, Glucon-, Milch-, Äpfel-, Wein-, Citronen-, Ascorbin-, Glucuron-, Malein-, Fumar, Brenztrauben-, Aspartam-, Glutamin-, Benzoe-, Anthranil-, Mesyl-, p-Hydroxybenzoe-, Phenylessig-, Mandel-, Embon- (Pamoa)-, Methansulfon-, Ethansulfon-, Benzolsulfon-, Panthoten-, Toluolsulfon-, 2-Hydroxyethansulfon-, Sulfanil-, Stearin-, Cyclohexylaminosulfon-, Algen-, β-Hydroxybutter-, Salicyl-, Galactarin- und Galacturonsäure sind. Geeignete pharmazeutisch annehmbare Basenadditionssalze der Verbindungen der Formeln I–II schließen Metallsalze aus Aluminium, Calcium, Lithium, Magnesium, Kalium, Natrium und Zink oder organische Salze aus N,N'-Dibenzylethylendiamin, Chlorprocain, Cholin, Diethanolamin, Ethylendiamin, Meglumin (N-Methylglucamin) und Procain ein. Sämtliche dieser Salze können durch konventionelle Mittel aus dem Methylglucamin und Procain hergestellt werden. Sämtliche dieser Salze können durch konventionelle Mittel aus der entsprechenden Verbindung der Formeln I–II durch Umsetzung, beispielsweise der entsprechenden Säure oder Base mit der Verbindung der Formeln I–II, hergestellt werden.
ALLGEMEINE SYNTHETISCHE VERFAHREN
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können gemäß den folgenden Verfahren nach dem Schemata I–XII hergestellt werden, worin die Substituenten wie für die Formeln I–II oben definiert sind, es sei denn, es ist etwas anderes angegeben.
SCHEMA I
Das Syntheseschema I zeigt die Herstellung von Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Verbindungen, wie in dem U.S. Patent Nr. 5 466 823 beschrieben, welche durch die Formel I umfasst werden, worin R Ar oder Z (wie in Schema I definiert) ist, und R^a ein Rest ist, der wie oben für die gegebenenfalls an A vorhandenen Substituenten definiert ist. In Stufe 1 wird das Keton 1 mit einer Base, vorzugsweise NaOMe oder NaH, und einem Ester oder Esteräquivalent zur Herstellung des Diketons 2 (in der Enolform) als Zwischenstufe behandelt, die ohne weitere Reinigung verwendet wird. In Stufe 2 wird das Diketon 2 in einem wasserfreien protischen Lösungsmittel, wie absolutem Ethanol oder Essigsäure, mit dem Hydrochloridsalz oder der freien Base eines substituierten Hydrazins bei Rückflusstemperatur zur Herstellung eines Gemisches aus den Pyrazolen 3 und 4 behandelt.
Die Umkristallisation oder Chromatographie liefert 3 üblicherweise als einen Feststoff. Ähnliche Pyrazole können durch die in den U.S. Patenten Nrn 4 146 721, 5 051 518, 5 134 142 und 4 914 121 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
SCHEMA II
Das Schema II zeigt das Vierstufen-Verfahren zur Herstellung von Pyrazolen 8 als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren aus Ketonen 5, wie es in dem U.S. Patent Nr. 5 486 534 beschrieben ist (worin R^a für Alkyl steht). In Stufe 1 wird das Keton 5 mit einer Base, wie Lithium-bis(trimethylsilyl)amid oder Lithiumdiisopropylamid (LDA) unter Herstellung des Anions umgesetzt. In Stufe 2 wird das Anion mit einem Acylierungsmittel zur Herstellung des Diketons 6 umgesetzt. In Stufe 3 liefert die Reaktion des Diketons 6 mit Hydrazin oder einem substituierten Hydrazin das Pyrazol 7. In Stufe 4 wird das Pyrazol 7 mit einem Oxidationsmittel, wie Oxone^® (Kaliumperoxymonosulfat), 3-Chlorperbenzoesäure (MCPBA) oder Wasserstoffperoxid, zur Herstellung eines Gemisches des gewünschten 3-(Alkylsulfonyl)phenylpyrazols 8 und dem 5-(Alkylsulfonyl)phenylpyrazol-Isomer oxidiert. Das gewünschte Pyrazol 8 – üblicherweise ein weißer oder blassgelber Feststoff – wird in reiner Form entweder durch Chromatographie oder durch Umkristallisation erhalten.
Alternativ kann das Diketon 6 aus dem Keton 5 durch Behandlung mit einer Base, wie Natriumhydrid, in einem Lösungsmittel, wie Dimethylformamid, und weitere Umsetzung mit einem Nitril zur Herstellung eines Aminoketons erhalten werden. Die Behandlung des Aminoketons mit einer Säure liefert das Diketon 6. Ähnliche Pyrazole können durch die in dem U.S. Patent Nr. 3 984 431 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
SCHEMA III
Diaryl/Heteroarylthiophene als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (worin T S ist und R^b für Alkyl steht) können durch die in den U.S. Patenten Nrn. 4 427 693, 4 302 461, 4 381 311, 4 590 205 und 4 820 827 und WO 95/00501 und WO 94/15932 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Ähnliche Pyrrole (worin T N ist), Furanone und Furane (worin T C ist) können durch die in WO 95/00501 und WO 94/15932 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
SCHEMA IV
Cyclooxygenase-2-Inhibitor in Form von Diaryl/Heteroaryloxazolen können durch die in den U.S. Patenten Nrn. 3 743 656, 3 644 499 und 3 647 858 und WO 95/00501 und WO 94/27980 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
SCHEMA V
Cyclooxygenase-2-Inhibitoren in Form von Diaryl/Heteroarylisoxazolen können durch die in WO 92/05162 und WO 92/19604 und der Europäischen Patentveröffentlichung EP 26928 beschriebenen Methoden hergestellt werden. Sulfonamide 24 können aus dem hydratisierten Isoxazol 23 in einem Zweistufen-Verfahren hergestellt werden. Zunächst wird das hydratisierte Isoxazol 23 bei 0°C mit zwei oder drei Äquivalenten Chlorsulfonsäure zur Herstellung des entsprechenden Sulfonylchlorids behandelt. In Stufe 2 wird das so hergestellte Sulfonylchlorid mit konzentriertem Ammoniak zur Herstellung des Sulfonamidderivats 24 behandelt.
SCHEMA VI
Schema VI zeigt die dreistufige Herstellung von Imidazolen 29 als Cyclooxygenase-2-Inhibitoren gemäß der vorliegenden Erfindung. In Stufe 1 liefert die Reaktion substituierter Nitrile (R¹CN) 25 mit primären Phenylaminen 26 in Gegenwart von Alkylaluminiumreagenzien, wie Trimethylaluminium, Trietyhlaluminium, Dimethylaluminiumchlorid, Diethylaluminiumchlorid, in Gegenwart inerter Lösungsmittel, wie Toluol, Benzol und Xylol, die Amidine 27. In Stufe 2 liefert die Reaktion des Amidins 27 mit 2-Halogenketonen (worin X Br oder Cl ist) in Gegenwart von Basen, wie Natriumbicarbonat, Kaliumcarbonat, Natriumcarbonat, Kaliumbicarbonat, oder gehinderten tertiären Aminen, wie N,N'-Diisopropylethylamin, die 4,5-Dihydroimidazole 28 (worin R^b für Alkyl steht). Einige der geeigneten Lösungsmittel für diese Reaktion sind Isopropanol, Aceton und Dimethylformamid. Die Reaktion kann bei Temperaturen von etwa 20°C bis etwa 90°C durchgeführt werden. In Stufe 3 können die 4,5-Dihydroimidazole 28 in Gegenwart eines sauren Katalysators, wie 4-Toluolsulfonsäure oder Mineralsäuren, unter Herstellung der 1,2-disubstituierten Imidazole 29 der Erfindung dehydratisiert werden. Geeignete Lösungsmittel für diese Dehydratisierungsstufe sind beispielsweise Toluol, Xylol und Benzol. Trifluoressigsäure kann als Lösungsmittel und Katalysator für diese Dehydratisierungsstufe verwendet werden.
In einigen Fällen (z.B. wenn YR = Methyl oder Phenyl) kann die Zwischenstufe 28 nicht leicht isolierbar sein. Die Reaktion schreitet unter den oben beschriebenen Bedingungen direkt unter Erhalt der Imidazole als Zielverbindungen voran.
In ähnlicher Weise können Imidazole mit der Sulfonylphenylgruppe an Position 2 und R¹ an dem Stickstoffatom in Position 1 hergestellt werden. Diaryl/Heteroaryl-Imidazole können durch die in den U.S. Patent Nr. 4 822 805, WO 96/03388 und WO 93/14082 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
Schema VII
Die erfindungsgemäßen Imidazol-Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Verbindungen 36 können durch die in Schema VII dargelegte Reaktionsfolge synthetisiert werden. Der Aldehyd 30 kann zu dem geschützten Cyanohydrin 31 durch Umsetzung mit einem Trialkylsilylcyanid, wie Trimethylsilylcyanid (TMSCN) in Gegenwart eines Katalysators, wie Zinkiodid (ZnI₂) oder Kaliumcyanid (KCN) umgewandelt werden. Die Reaktion des Cyanohydrins 31 mit einer starken Base und die anschließende Behandlung mit Benzaldehyd 32 (worin R² für Alkyl steht) und die Verwendung von sowohl sauren als auch basischen Behandlungen liefert – in dieser Reihenfolge – bei der Aufarbeitung das Benzoin 33. Beispiele für starke Basen, die für diese Reaktion geeignet sind, sind Lithiumdiisopropylamid (LDA) und Lithiumhexamethyldisilazan. Das Benzoin 33 kann zu dem Benzil 34 durch Reaktion mit einem geeigneten Oxidationsmittel, wie Wismutoxid oder Mangandioxid, oder durch eine Swern-Oxidation unter Verwendung von Dimethylsulfoxid (DMSO) und Trifluoressigsäureanhydrid umgewandelt werden. Das Benzil 34 kann direkt durch Reaktion des Anions des Cyanohydrins 31 mit einem substituierten Benzoesäurehalogenid erhalten werden. Jede der Verbindungen 33 und 34 kann als Zwischenstufe für die Umwandlung zu dem Imidazolen 35 (worin R² für Alkyl steht) gemäß dem Fachmann an sich bekannten und von M. R. Grimmett in „Advances in Imidazole Chemistry" in Advances in Heterocyclic Chemistry, 12, 104 (1970) beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Die Umwandlung 34 zu den Imidazolen 35 wird durch Reaktion mit Ammoniumacetat und einem geeigneten Aldehyd (RYCHO) in Essigsäure durchgeführt. Das Benzoin 36 kann zu den Imidazolen 38 durch Reaktion mit Formamid umgewandelt werden. Zusätzlich kann das Benzoin zu Imidazolen umgewandelt werden, indem zunächst mit einer geeigneten Acylgruppe (RYCO-) acyliert und anschließend mit Ammoniumhydroxid behandelt wird. Der Fachmann wird erkennen, dass die Oxidation des Sulfids (worin R² für Methyl steht) zu dem Sulfon an jeder Stelle entlang des Reaktionswegs, beginnend mit Verbindungen 35, und Einschluss der Oxidation der Imidazole 38 unter Verwendung beispielsweise von Reagenzien, wie Wasserstoffperoxid in Essigsäure, m-Chlorperoxybenzoesäure (MCPBA) und Kaliumperoxymonosulfat (OXONE^®) durchgeführt werden kann.
Diaryl/Heteroaryl-Imidazole können durch die in den U.S. Patenten 3 707 475, 4 686 231, 4 503 065, 4 472 422, 4 372 964, 4 576 958, 3 901 908, WO 96/03378, der Europäischen Veröffentlichung EP 372 445 und WO 95/00501 beschriebenen Methoden hergestellt werden.
SCHEMA VIII
Diaryl/Heteroaryl-Cyclopenten-Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch die in dem U.S. Patent Nr. 5 344 991 und der WO 95/00501 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
SCHEMA IX
In ähnlicher Weise zeigt das Syntheseschema IX das Verfahren zur Herstellung von 1,2-Diarylbenzol-Cyclooxygenase-2-Inhibitor-Agenzien 44 aus 2-Brombiphenyl-Zwischenstufen 43 (in ähnlicher Weise wie in Syntheseschema VIII beschrieben hergestellt) und den entsprechend substituierten Phenylboronsäuren. Unter Verwendung eines Kupplungsverfahrens, das demjenigen ähnlich ist, wie es von Suzuki et al. [Synth. Commun., 11, 513 (1981)] entwickelt wurde, werden die Zwischenstufen 43 mit den Boronsäuren in Toluol/Ethanol unter Rückfluss in Gegenwart eines Pd°-Katalysators, z.B. Tetrakis(triphenylphosphin)palladium(0) und 2M Natriumcarbonat zur Herstellung der entsprechenden 1,2-Diarylbenzole 44 als antiinflammatorische Mittel dieser Erfindung umgesetzt. Solche Terphenylverbindungen können durch die von J. Li et al. [J. Med. Chem., 39, 1846–56 (1996)] beschriebenen Methoden hergestellt werden.
SCHEMA X
Diaryl/Heteroarylthiazol-Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch die in den U.S. Patenten Nrn. 4 051 250, 4 632 930, dem PCT-Dokument WO 96/03392, der Euroäpischen EP-Anmeldung 592 644 und der WO 95/00501 beschriebenen Verfahren hergestellt werden. Isothiazole können wie in der WO 95/00501 beschrieben hergestellt werden.
Diaryl/Heteroarylpyridin-Cyclooxygenase-2-Inhibitoren können durch die in den U.S. Patenten Nrn. 5 169 857, 4 011 328, 4 533 666 und der WO 96/10012 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Diaryl/Heteroarylbenzofuran-Derivate können durch in der WO 96/06840 beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
SCHEMA XI
Das Schema XI zeigt ein allgemeines Verfahren zur Herstellung von Phenolen der Formel Ar¹-O-Ar²-OH, worin Ar¹ ein substituiertes Phenol ist. Ar¹ kann jedes substituierte Arylphenol sein, das mit 4-Iodanisol in einer Ullman-Kupplungsreaktion reagieren kann, siehe A. Moroz, et al., Russ. Chem. Rev. 43, 679 (1974). Die Ullman-Reaktion wird konventionell in Gegenwart von aktiviertem Kupfer oder Kupferiodid bei einer Temperatur von etwa 150°C bis 200°C durchgeführt. Ein besonders bevorzugtes substituiertes Phenol für die Herstellung von erfindungsgemäßen Verbindungen mit einer substituierten Ar¹-Gruppe ist 4-Fluorphenol.
SCHEMA XII
Schema XII beschreibt noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel II, worin Verbindung 48 mit einem Bromdimethylacetal 52 in DMF in Gegenwart von NaH zur Herstellung des Acetals 49 alkyliert wird. Das nachfolgende Entschützen mit Toluol-4-sulfonsäure in THF/H₂O liefert den Aldehyd 50 als Zwischenstufe, der mit einem Amin der Formel HNR⁴R⁵ reduktiv aminiert [EtOH, KOH, NaBH₃CN] zur Herstellung der Verbindung 51, die eine Verbindung der Formel II ist, aminiert wird.
Die Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor-Verbindungen der Formel II können gemäß den anderen in der WO 96/11192 und der WO 96/10999 beschriebenen Verfahren synthetisiert werden.
Die folgenden Beispiele enthalten detaillierte Beschreibungen der Herstellungsmethoden für Kombinationen mit Verbindungen der Formeln I–II. Diese detaillierten Beschreibungen fallen in den Umfang der oben beschriebenen allgemeinen synthetischen Verfahren, die Teile der Erfindung bilden, und dienen als Beispiele hierfür. Diese detaillierten Beschreibungen werden lediglich zum Zwecke der Erläuterung gegeben und sollen den Umfang der Erfindung nicht beschränken. Sämtliche Teile sind, sofern nichts anderes angegeben ist, Gew.-Teile und Temperaturen sind in Grad Celsius angegeben. Sämtliche Verbindungen zeigten NMR-Spektren, die mit den ihnen zugeschriebenen Strukturen übereinstimmten.
BiOLOGISCHE EVALUIERUNG
Eine Kombinationstherapie mit einem Cyclooxygenase-2-Inhibitor und ein Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor wurde wie in den folgenden Tests beschrieben evaluiert
Beispiel 1
4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
Stufe 1: Herstellung von 4,4,4-Trifluor-1-[4-(chlor)phenyl]butan-1,3-dion.
Ethyltrifluoracetat (23,52 g, 166 mmol) wurde in Methyl-tert.-butylether (75 ml) aufgelöst. Die gerührte Lösung wurde mit 25 Gew.-% Natriummethoxid (40 ml, 177 mmol) versetzt. Dann wurden 4'-Chloracetophenon (23,21 g, 150 mmol) in Methyl-tert.-butylether (20 ml) aufgelöst und dem Reaktionssystem tropfenweise zugesetzt. Nach Rühren über Nacht (15,75 Stunden) wurde 3N HCl (70 ml) zugesetzt. Die organische Phase wurde gesammelt, mit Kochsalzlösung (75 ml) gewaschen, über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu 35,09 g eines gelb-orangen Feststoffs aufkonzentriert. Der Feststoff wurde aus Isooctan umkristallisiert, wobei 31,96 g (85%) des Dions erhalten wurden: Schmelzpunkt 66–67°C.
Stufe 2: Herstellung von 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
4-Sulfonamidophenylhydrazinhydrochlorid (982 mg, 4,4 mmol, 1,1 Äquivalent) wurde einer gerührten Lösung von 4,4,4-Trifluor-1-[4-(chlor)phenyl]butan-1,3-dion (1,00 g, 4,0 mmol) in Ethanol (50 ml) zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde unter Rückfluss gekocht und 20 Stunden lang gerührt. Nach Abkühlen auf Raumtemperatur wurde das Reaktionsgemisch im Vakuum aufkonzentriert. Der Rückstand wurde in Ethylacetat aufgenommen und mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum aufkonzentriert, wobei ein hellbrauner Feststoff erhalten wurde, der aus Ethylacetat und Isooctan umkristallisiert wurde, um das Pyrazol (1,28 g, 80%) zu erhalten: Schmelzpunkt 143–145°C. EI GC-MS M+ = 401.
Beispiel 2
4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
Stufe 1: Herstellung von 3'-Fluor-4'-methoxyacetophenon
Acetylchlorid (51,0 g, 0,65 mol) wurde tropfenweise zu einer gerührten Lösung von Aluminiumchlorid (80,0 g, 0,6 mol) und Chloroform (750 ml) zugesetzt, wobei die Temperatur zwischen 5–10°C gehalten wurde. Das Gemisch wurde 10 Minuten lang bei 5°C vor der tropfenweisen Zugabe von 2-Fluoranisol (62,6 g, 0,5 mol) gerührt. Das Gemisch wurde bei 0–10°C 1 Stunde lang gerührt und auf Eis (1 l) gegossen. Die resultierenden Phasen wurden abgetrennt und die wässrige Phase wurde mit Dichlormethan (2 × 250 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Phasen wurden mit Wasser (2 × 150 ml) gewaschen, über wasserfreiem MgSO₄ getrocknet, filtriert und im Vakuum zu einem Volumen von 300 ml konzentriert. Hexane wurden zugegeben und es bildete sich ein weißer Feststoff, der durch Filtration isoliert und luftgetrocknet wurde. Dieses Material wurde aus einem Gemisch aus Dichlormethan und Hexanen umkris tallisiert, wobei (77,2 g, 92%) eines Materials erhalten wurde, das für die Verwendung in der nächsten Stufe geeignet war: Schmelzpunkt 92–94°C.
Stufe 2: Herstellung von 4,4-Difluor-1-(3-fluor-4-methoxyphenyl)butan-1,3-dion.
Ethyldifluoracetat (4,06 g, 32,7 mmol) wurde in Methyl-t-butylether (50 ml) aufgelöst. Die gerührte Lösung wurde mit 25 Gew.-% Natriummethoxid (7,07 g, 32,7 mmol) und anschließend 3'-Fluor-4'-methoxyacetophenon (5,0 g, 29,7 mmol) versetzt. Nach 16-stündigem Rühren wurde 1N HCl (50 ml) zugegeben. Die organische Phase wurde gesammelt und mit Wasser gewaschen (2 × 50 ml), über MgSO₄ getrocknet, filtriert und in Hexane eingebracht, um einen dunkelbraunen Feststoff auszufällen (7,0 g, 96%): Schmelzpunkt 70–72°C.
Stufe 3: Herstellung von 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid
4,4-Difluor-1-(3-fluor-4-methoxyphenyl)butan-1,3-dion aus Stufe 2 (7,0 g, 28,4 mmol) wurde in Ethanol (150 ml) aufgelöst. Das gerührte Gemisch wurde mit 4-Sulfonamidophenylhydrazinhydrochlorid (7,4 g, 33 mmol) versetzt und unter Rühren über Nacht refluxieren gelassen (16 Stunden). Das Gemisch wurde abgekühlt und Wasser zugesetzt, bis sich langsam Kristalle bildeten. Das Produkt wurde durch Filtration isoliert und luftgetrocknet, wobei das gewünschte Produkt als hellbrauner Feststoff erhalten wurde (9,8 g, 87%): Schmelzpunkt 159–161°C. Analyse berechnet für C₁₇H₁₄N₃SO₃F₃: C, 51,38; H, 3,55, N, 10,57. Gefunden: C, 51,46; H, 3,52; N, 10,63.
Beispiel 3
3-[Methyl-[3-[4-phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure
3-[Methyl-[3-[4-phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure wurde durch ein vierstufiges Verfahren hergestellt, wie es in WO 96/11192 und WO 96/10999 beschrieben ist. 4-Hydroxydiphenylmethan wurde mit 3-Chlorbrompropan bei 70°C in Gegenwart von Kaliumcarbonat über 16 Stunden alkyliert, um das 1-Chlor-3-[4-phenylmethyl)phenoxy)propan herzustellen. Das Chlorpropan wurde mit Methylamin bei 60°C in einer Parr-Bombe bei 200 psi 20 Stunden lang kondensiert. Das sekundäre Amin wurde als Hydrochloridsalz isoliert. Die Kondensation des sekundären Amins mit Benzylacetat in Ethanol bei Raumtemperatur über einen Zeitraum von 3 Stunden lieferte das β-Aminosäure-Derivat. Das Derivat wurde direkt hydriert (Pd/C, H₂, Ethanol, 2 psi), wodurch 3-[Methyl-[3-[4-phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure erhalten wurde.
Induktion und Bewertung von Collagen-induzierter Arthritis in Mäusen
Arthritis wurde in 8–12 Wochen alten männlichen DBA/1-Mäusen durch Injektion von 50 μg von Hühnercollagen vom Typ II (CII) (zur Verfügung gestellt von Dr. Marie Griffiths, Univ. of Utah, Salt Lake City, UT) in komplettem Freunds-Adjuvans (Sigma) am Tag 0 an der Basis des Schwanzes induziert, wie vorher beschrieben (J. Stuart, Annual Rev. Immunol., 2, 199 (1984)]. Die Verbindungen wurden in Form einer Suspension in 0,5% Methylcellulose, 0,025% Tween 20 (Sigma) hergestellt. Die Cyclooxygenase-2-Inhibitoren (Beispiel 1 und 2) und der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor (Beispiel 3) wurden einzeln oder ein Cyclooxygenase-2-Inhibitor und der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor in Kombination miteinander verabreicht. Die Verbindungen wurden nicht-arthritischen Tieren durch Gaben in einem Volumen von 0,1 ml, beginnend am Tag 20 nach der Collageninjektion und fortlaufend täglich bis zur endgültigen Evaluierung am Tag 55, verabreicht. Die Tiere wurden am Tag 21 mit 50 μg Collagen (CII) in nicht-vollständigem Freunds-Adjuvans „aktiviert". Danach wurden die Tiere mehrmals jede Woche in Bezug auf das Auftreten und die Schwere von Arthritis bis zum Tag 56 evaluiert. Jedes Tier mit geröteten Pfoten oder Schwellungen wurde als arthritisch gezählt. Die Bewertung der Schwere wurde wie vorher beschrieben [P. Wooley, et al., Trans. Proc., 15, 180 (1983)] mit einer Skala von 0–3 für jede Pfote (Obergrenze: 12/Maus) durchgeführt. Die Tiere wurden auf das Auftreten und die Schwere von Arthritis in den Tieren, bei denen Arthritis beoabachtet wurde, hin kontrolliert. Das Auftreten von Arthritis wurde grob durch Beobachtung der Schwellung oder der Rötung an den Pfoten oder Zehen bestimmt. Die Schwere wurde mit den folgenden Richtlinien bestimmt. Kurz gesagt wurden Tiere mit vier normalen Pfoten, d.h. ohne Rötung oder Schwellung, mit 0 bewertet. Ein Auftreten von Rötungen oder Schwellungen der Zehen oder Pfoten wurde mit 1 bewertet. Eine grobe Schwellung der gesamten Pfote oder eine Deformierung wurde mit 2 bewertet. Gliederankylose wurde mit 3 bewertet. Die Ergebnisse sind in den Tabellen 1–2 gezeigt.
Histologische Untersuchung der Pfoten
Um die Grob-Einordnung eines nicht-arthritischen Tieres zu verifizieren, wurde eine histologische Prüfung durchgeführt. Die Pfoten von am Ende des Experiments getöteten Tieren wurden entfernt, fixiert und die calcifiziert, wie vorher beschrieben [R. Jonsson, J. Immunol. Methods, 88, 109 (1986)]. Die Proben wurden in Paraffin eingebettet, sektioniert und mit Hämatoxylin und Eosin durch Standardverfahren gefärbt. Gefärbte Schnitte wurden auf celluläre Infiltrate, synoviale Hyperplasie und Knochen- und Knorpelerosion überprüft.
Tabelle 1 Auftreten von Collagen-induzierter Arthritis
Tabelle 2 Schwere der Collagen-induzierten Arthritis
Dosismengen:

a – Beispiel 2 mit 10 mpk/Tag; Beispiel 3 mit 10 mpk/Tag;
b – Beispiel 1 M, W, F mit 10 mpk/Tag; Beispiel 3 mit 10 mpk/Tag;

Beispiel 4
Eine Formulierung wird hergestellt mit den folgenden Komponenten:
700 mg eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors und 700 mg eines LTA₄-Hydrolase-Inhibitors
Beispiel 5
Eine Formulierung mit den folgenden Komponenten wird hergestellt:
350 mg 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid und 350 mg 3-[Methyl-[3-[4-phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure.
Ebenfalls von dieser Erfindung mit umfasst ist eine Klasse von pharmazeutischen Zusammensetzungen, welche die aktiven Verbindungen dieser Kombinationstherapie in Verbindung mit einem oder mehreren nicht-toxischen pharmazeutisch annehmbaren Trägern und/oder Verdünnungsmitteln und/oder Hilfsstoffen (kollektiv hier als „Träger"-Materialien bezeichnet) und, falls gewünscht, weitere aktive Inhaltsstoffe umfassen. Die aktiven Verbindungen der vorliegenden Erfindung können auf jedem geeigneten Weg verabreicht werden, vorzugsweise in Form einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die für einen solchen Weg angepasst ist, und in einer Dosierung, die für die beabsichtigte Behandlung wirksam ist. Die aktiven Verbindungen und die Zusammensetzung können beispielsweise oral, intravuskulär, intraperitoneal, subkutan, intramuskulär oder topisch verabreicht werden.
Für die orale Verabreichung kann die pharmazeutische Zusammensetzung beispielsweise in Form einer Tablette, Kapsel, Suspension oder Flüssigkeit vorliegen. Die pharmazeutische Zusammensetzung wird vorzugsweise in Form einer Dosierungseinheit hergestellt, die eine spezielle Menge des aktiven Inhaltsstoffes enthält. Beispiele für solche Dosierungseinheiten sind Tabletten oder Kapseln. Der aktive Inhaltsstoff kann auch durch Injektion als Zusammensetzung verabreicht werden, worin beispielsweise Kochsalzlösung, Dextrose oder Wasser als geeigneter Träger verwendet werden.
Die Menge der therapeutisch aktiven Verbindungen, die verabreicht werden, und die Dosierungstherapie zur Behandlung eines Krankheitszustandes mit den Verbindungen und/oder Zusammensetzungen dieser Erfindung sind von einer Vielzahl von Faktoren unter Einschluss des Alters, des Gewichts, des Geschlechts und des medizinischen Zustandes des Patienten, der Schwere der Erkrankung, dem Verabreichungsweg und der -häufigkeit und der speziell verwendeten Verbindung abhängig und kann daher in weitem Maße variieren. Die pharmazeutischen Zusammensetzungen können die aktiven Inhaltsstoffe im Bereich von etwa 0,1 bis 2000 mg, vorzugsweise im Bereich von etwa 0,5 bis 500 mg und am meisten bevorzugt zwischen etwa 1 und 100 mg enthalten. Eine Tagesdosis von etwa 0,01 bis 100 mg/kg Körpergewicht, vorzugsweise zwischen etwa 0,5 und etwa 20 mg/kg Körpergewicht und am meisten bevorzugt zwischen etwa 0,1 bis 10 mg/kg Körpergewicht kann angemessen sein. Die Tagesdosis kann in einer bis vier Dosismengen pro Tag verabreicht werden.
Im Fall von Psoriasis und anderen Hauterkrankungen kann es bevorzugt sein, eine topische Zubereitung der Verbindungen dieser Erfindung auf die beeinträchtigte Stelle zwei- bis viermal pro Tag aufzubringen.
Für Entzündungen des Auges oder von anderen äußerlichen Geweben, z.B. Mund und Haut, werden die Formulierungen vorzugsweise als topische Salbe oder Creme oder als Suppositorium verabreicht, mit einem Gesamtwirkstoffgehalt von beispielsweise 0,075 bis 30 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 20 Gew.-% und am meisten bevorzugt 0,4 bis 15 Gew.-%. Bei der Formulierung in einer Salbe können die aktiven Inhaltsstoffe mit entweder einer paraffinischen oder Wasser-mischbaren Salbengrundlage verwendet werden. Alternativ können die aktiven Inhaltsstoffe in einer Creme mit einer Öl-in-Wasser-Creme-Grundlage formuliert werden. Falls erwünscht, kann die wässrige Phase der Cremegrundlage beispielsweise mindestens 30 Gew.-% eines mehrwertigen Alkohols, wie Propylenglykol, Butan-1,3-diol, Mannit, Sorbit, Glycerin, Polyethylenglykol und Gemische daraus, enthalten. Die topische Formulierung kann wünschenswerterweise eine Verbindung einschließen, die die Absorption oder Penetration des aktiven Inhaltsstoffes durch die Haut oder andere beeinträchtigte Stellen erhöht. Beispiele für solche Mittel zur Erhöhung der Hautdurchdringung schließen Dimethylsulfoxid und verwandte Analoga ein. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auch durch eine transdermale Vorrichtung verabreicht werden. Vorzugsweise erfolgt die topische Verabreichung unter Verwendung eines Pflasters entweder vom Reservoir- und Porös-Membran-Typ oder von der Art einer festen Matrix. In jedem Fall wird der Wirkstoff kontinuierlich aus dem Reservoir oder Mikrokapseln durch eine Membran in den für den Wirkstoff durchlässigen Klebstoff abgegeben, der sich in Kontakt mit der Haut oder der Schleimhaut des Empfängers bzw. Patienten befindet. Falls der Wirkstoff durch die Haut absorbiert wird, wird ein kontrollierter und vorbestimmter Wirkstofffluss dem Empfänger verabreicht. Im Falle von Mikrokapseln kann das Verkapselungsmittel als Membran fungieren.
Die Ölphase der Emulsionen dieser Erfindung kann aus bekannten Inhaltsstoffen in bekannter Weise aufgebaut werden. Während die Phase lediglich einen Emulgator umfassen kann, kann sie auch ein Gemisch von mindestens einem Emulgator mit einem Fett oder einem Öl oder mit sowohl einem Fett als auch einem Öl umfassen. Vorzugsweise wird ein hydrophiler Emulgator zusammen mit einem lipophilen Emulgator eingearbeitet, der als Stabilisator wirkt. Es ist auch bevorzugt, sowohl ein Öl als auch ein Fett einzuarbeiten. Zusammen macht der bzw. die Emulgator(en) mit oder ohne den bzw. die Stabilisatoren) das sogenannte Emulgatorwachs aus und das Wachs macht zusammen mit dem Öl und dem Fett die sogenannte emulgierende Salbengrundlage aus, die die ölartige dispergierte Phase der Cremeformulierungen bildet. Emulgatoren und Emulsionsstabilisatoren, die für die Verwendung in der erfindungsgemäßen Formulierung geeignet sind, schließen Tween 60, Span 80, Cetostearylalkohol, Myristylalkohol, Glycerylmonostearat und Natriumlaurylsulfat unter anderem ein.
Die Auswahl geeigneter Öle oder Fette für die Formulierung basiert auf dem Erreichen der gewünschten kosmetischen Eigenschaften, da die Löslichkeit der aktiven Verbindung in den meisten Ölen, die üblicherweise in pharmazeutischen Emulsionen verwendet werden, sehr gering ist. Daher sollte die Creme vorzugsweise ein nicht-fettendes, nicht-fleckenbildendes und abwaschbares Produkt mit geeigneter Konsistenz zur Vermeidung des Auslaufens aus Tuben und anderen Behältern sein. Geradkettige und verzweigtkettige, mono- oder dibasische Alkylester wie Diisoadipat, Isocetylstearat, Propylenglykoldiester von Kokosnussfettsäuren, Isopropylmyristat, Decyloleat oder Isopropylpalmitat, Butylstearat und 2-Ethylhexylpalmitat oder ein Gemisch verzweigtkettiger Ester können verwendet werden. Diese können entweder einzeln oder in Kombination miteinander in Abhängigkeit von den erforderlichen Eigenschaften verwendet werden. Alternativ können Lipide mit hohem Schmelzpunkt, wie weißes Weichparaffin und/oder flüssiges Paraffin, oder andere Mineralöle verwendet werden.
Formulierungen, die für die topische Verabreichung in das Auge geeignet sind, schließen auch Augentropfen ein, worin die aktiven Inhaltsstoffe in einem geeigneten Träger aufgelöst oder suspendiert sind, insbesondere in einem wässrigen Lösungsmittel für die aktiven Inhaltsstoffe. Die antiinflammatorischen aktiven Inhaltsstoffe liegen vorzugsweise in solchen Formulierungen in einer Konzentration von 0,5 bis 20%, vorteilhafterweise 0,5 bis 10% und insbesondere etwa 1,5 Gew.-% vor.
Für therapeutische Zwecke werden die aktiven Verbindungen für gewöhnlich mit einem oder mehreren Hilfsstoffen, die für den beabsichtigten Verabreichungsweg geeignet sind, kombiniert. Für die Verabreichung per os werden die Verbindungen mit Lactose, Saccharose, Stärkepulver, Celluloseestern von Alkansäuren, Cellulosealkylestern, Talk, Stearinsäure, Magnesiumstearat, Magnesiumoxid, Natrium- und Calciumsalzen von Phosphor- und Schwefelsäuren, Gelatine, Gummi arabicum, Natriumalginat, Polyvinylpyrrolidon und/oder Polyvinylal kohol vermischt und anschließend für die gefällige Verabreichung tablettiert oder verkapselt. Solche Kapseln oder Tabletten können eine Formulierung zur kontrollierten Freisetzung enthalten, wie sie in einer Dispersion der aktiven Verbindung in Hydroxypropylmethylcellulose bereitgestellt werden kann. Formulierungen für die parenterale Verabreichung können in Form von wässrigen oder nicht-wässrigen isotonischen sterilen Injektionslösungen oder -suspensionen vorliegen. Diese Lösungen und Suspensionen können aus sterilen Pulvern oder Granulaten mit einem oder mehreren der Träger oder Verdünnungsmittel hergestellt werden, die zur Verwendung in den Formulierungen für die orale Verabreichung erwähnt wurden. Die Verbindungen können in Wasser, Polyethylenglykol, Propylenglykol, Ethanol, Maisöl, Baumwollsamenöl, Erdnussöl, Sesamöl, Benzylalkoholen, Natriumchlorid und/oder verschiedenen Puffern aufgelöst werden. Andere Adjuvantien und Verabreichungswege sind in der Pharmazeutik gut und allgemein bekannt.

Claims

Zusammensetzung, umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors, ausgewählt aus Taisho NS-398, Meloxicam, Floculid, Merck MK-966, Merck L-752,860 und Verbindungen der Formel I
worin A ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus einer teilweise ungesättigten heterocyclischen Gruppe, einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe, einer teilweise ungesättigten carbocyclischen Gruppe und einer ungesättigten carbocyclischen Gruppe; worin die teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppe eine Dihydrofurylgruppe ist; worin die genannte ungesättigte heterocyclische Gruppe ausgewählt ist aus einer Pyrrolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe und einer ungesättigten 3- bis 6-gliedrigen heteromonocyclischen Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen; worin die teilweise ungesättigte carbocyclische Gruppe ausgewählt ist aus einer Cyclopentenylgruppe und einer Cyclopentadienylgruppe; und worin die ungesättigte carbocyclische Gruppe eine Phenylgruppe ist; worin R¹ mindestens ein Substituent ist, ausgewählt aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl, ist; worin Alkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₂₀-Alkyl steht; worin Alkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkoxy steht; worin Cycloalkyl für C₃-C₁₂-Cycloalkyl steht; und worin Cycloalkenyl für C₃-C₁₂-Cycloalkenyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Rhone-Poulenc Rorer RP-64996 und Verbindungen der Formel II Ar¹-Q-Ar²-Y-R-Z (II)oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, und ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, worin Ar¹ eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus: (i) Phenyl, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Cl, Br, F, CF₃, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ und OH; (ii) 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, (iii) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, (iv) 2- oder 3-Thienyl und (v) 2- oder 3-Furyl; worin Ar² eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:
worin Q ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -CH₂-, (iii) -OCH₂-, (iv) -CH₂O-, (v) -NH-, (vi) -NHCH₂-, (vii) -CH₂NH-, (viii) -CF₂-, (ix) -CH=CH-, (x) -CH₂CH₂- und (xi) einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung; worin Y ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -S-, (iii) -NH-, (iv) -S(O)- und (v) -S(O₂)-; worin R ausgewählt ist aus: (i) linearem oder verzweigtem C₂-C₆-Alkylenyl; und (ii) -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m-; worin Z ausgewählt ist aus:
(vii) einer monocyclischen oder bicyclischen heteroaromatischen Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, worin das Heteroatom Stickstoff ist, und worin die monocyclische heteroaromatische Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring umfasst und die bicyclische heteroaromatische Gruppe einen kondensierten 9- oder 10-gliedrigen Ring umfasst; worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) H, (ii) Niederalkyl oder Allyl, (iii) Benzyl, (iv) -(CH₂)_aCOR¹⁸, (v)
(vi) -(CH₂)_a-OH; worin R⁶ und R⁷ unabhängig H oder Niederalkyl sind; worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
worin R¹⁰ H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro oder Hydroxy ist oder R¹⁰ zusammen mit R¹³ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet; worin R¹¹ und R¹² unabhängig H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ oder OH sind; worin R¹³ H oder Niederalkyl ist oder R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist; worin R¹⁴ H oder Niederalkyl ist; worin R¹⁵ ausgewählt ist aus (i) H, (ii) -OH oder =O, (iii) -(CH₂)_aCOR¹⁸, (iv) -(CH₂)_aCONH (CH₂)_bCO₂R¹⁹ und (v) -NHR²⁰; worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig für Wasserstoff oder (CH₂)_aCOR¹⁸ stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff ist; worin R¹⁸ -OR¹⁹, -NHR¹⁹ oder -NHNH₂ ist; worin R¹⁹ H, Niederalkyl oder Benzyl ist; worin R²⁰ H, Niederalkyl, Benzyl, -COR¹⁹ oder -CONH₂ ist; worin X¹
-S- oder -O- ist, worin R²¹ H, Niederalkyl, -CONH₂, -CSNH₂, -COCH₃ oder -SO₂CH₃ ist; worin a und b unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; worin m 1, 2 oder 3 ist; worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; worin p 1 oder 2 ist; worin q 1, 2 oder 3 ist; worin Niederalkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkyl steht; und worin Niederalkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₆-Alkoxy steht; jedoch mit der Maßgabe, dass, wenn R -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m- ist und R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bildet, dann -Ar²-Y-R-
ist, worin X -CH- oder -N- ist; und worin r 1 oder 2 ist; mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn Z
ist und entweder R⁴ oder R⁵ oder sowohl R⁴ als auch R⁵ -(CH₂)_aCOR¹⁸ sind, dann a nicht 0 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel II, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin Q -O-, -CH₂-, -CF₂- oder -CH₂O- ist; und R¹¹ und R²² unabhängig H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, NH₂ oder NO₂ sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 3, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel II, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin X² -S- oder -CH=N- ist; und worin Q -CH₂-, -CF₂-, -O- oder -CH₂O- ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 2, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus Ethyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-4-piperidincarboxylat; 1-[2-[4-(Phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-2-methyl-4-tetrazolylpiperidin; 1-[2-[4-(4-(2-Oxazolyl)phenoxy)phenoxy]ethyl]pyrrolidin; 3-[Methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; 3-[Methyl[3-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure; und 3-[Methyl[3-[4-(4-biphenyloxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 1, worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkenyl und Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhalogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Niederhalogenalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Phenylamino, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfinyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederalkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niedercarboxyalkyl, Niedercyanoalkyl, Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niedercycloalkyl, Phenyl, Niederhalogenalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niederhydroxyalkyl, Niederaralkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, Niederalkoxyalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylamino, Niederaminoalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyloxy und Niederaralkoxy ist; worin Niedercycloalkenyl C₄-C₈-Cycloalkenyl bedeutet; und worin Niedercycloalkyl C₃-C₈-Cycloalkyl bedeutet; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 6, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl und Pyridyl; worin R¹ ausgewählt ist aus gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Methylresten substituierten Pyridyl, und gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Phenylamino, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio, substituierten Phenyl; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyloxy und Phenyloxy ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 7, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus: 5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-phenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(4-Chlor-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-(3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[3.4]oct-6-en; 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3,9-Dichlorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 2-(2-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-methylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2-thienyl)thiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-benzylaminothiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(1-propylamino)thiazol; 2-[(3,5-Dichlorphenoxy)methyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 1-Methylsulfonyl-4-[1,1-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)cyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzol; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylcyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien; 4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 2-Brom-6-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenylpyridin-3-carbonitril; 1-Allyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 4-[1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-yl]benzolsulfonamid; N-Phenyl-(4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-y1]acetamid; Ethyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol; 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 5-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Ethoxy-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Brom-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid; 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol; 5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol; 4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Trifluormethylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Methylthiophenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Methylpyridin-5-yl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; Ethyl-2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]-2-benzyl-acetat; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]essigsäure; 2-(tert-Butyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyloxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; und 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.
Verwendung einer Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors, ausgewählt aus Taisho NS-398, Meloxicam, Floculid, Merck MK-966, Merck L-752,860 und Verbindungen der Formel I
worin A ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus einer teilweise ungesättigten heterocyclischen Gruppe, einer ungesättigten heterocyclischen Gruppe, einer teilweise ungesättigten carbocyclischen Gruppe und einer ungesättigten carbocyclischen Gruppe; worin die teilweise ungesättigte heterocyclische Gruppe eine Dihydrofurylgruppe ist; worin die genannte ungesättigte heterocyclische Gruppe ausgewählt ist aus einer Pyrrolylgruppe, einer Pyrazolylgruppe, einer Pyridylgruppe, einer Furylgruppe, einer Thienylgruppe, einer Oxazolylgruppe, einer Isoxazolylgruppe und einer ungesättigten 3- bis 6-gliedrigen heteromonocyclischen Gruppe mit 1 bis 2 Schwefelatomen und 1 bis 3 Stickstoffatomen; worin die teilweise ungesättigte carbocyclische Gruppe ausgewählt ist aus einer Cyclopentenylgruppe und einer Cyclopentadienylgruppe; und worin die ungesättigte carbocyclische Gruppe eine Phenylgruppe ist; worin R¹ mindestens ein Substituent ist, ausgewählt aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl, ist; worin Alkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₂₀-Alkyl steht; worin Alkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkoxy steht; worin Cycloalkyl für C₃-C₁₂-Cycloalkyl steht; und worin Cycloalkenyl für C₃-C₁₂-Cycloalkenyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung und einer mit Entzündung in Zusammenhang stehender Störung in einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor und der Cyclooxygenase-2-Inhibitor aufeinander folgend verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor und der Cyclooxygenase-2-Inhibitor im Wesentlichen simultan verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Rhone-Poulenc Rorer RP-64996 und Verbindungen der Formel II Ar¹-Q-Ar²-Y-R-Z (II)oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, und eines pharmazeutisch annehmbaren Trägers, worin Ar¹ eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus: (i) Phenyl, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Cl, Br, F, CF₃, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ und OH; (ii) 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, (iii) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, (iv) 2- oder 3-Thienyl und (v) 2- oder 3-Furyl; worin Ar² eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:
worin Q ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -CH₂-, (iii) -OCH₂-, (iv) -CH₂O-, (v) -NH-, (vi) -NHCH₂-, (vii) -CH₂NH-, (viii) -CF₂-, (ix) -CH=CH-, (x) -CH₂CH₂- und (xi) einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung; worin Y ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -S-, (iii) -NH-, (iv) -S(O)- und (v) -S(O₂)-; worin R ausgewählt ist aus: (i) linearem oder verzweigtem C₂-C₆-Alkylenyl; und (ii) -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m-; worin Z ausgewählt ist aus:
(vii) einer monocyclischen oder bicyclischen heteroaromatischen Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, worin das Heteroatom Stickstoff ist, und worin die monocyclische heteroaromatische Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring umfasst und die bicyclische heteroaromatische Gruppe einen kondensierten 9- oder 10-gliedrigen Ring umfasst; worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) H, (ii) Niederalkyl oder Allyl, (iii) Benzyl, (iv) -(CH₂)_aCOR¹⁸, (v)
(vi) –(CH₂)_a-OH; worin R⁶ und R⁷ unabhängig H oder Niederalkyl sind; worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus
worin R¹⁰ H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro oder Hydroxy ist oder R¹⁰ zusammen mit R¹³ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet; worin R¹¹ und R¹² unabhängig H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ oder OH sind; worin R¹³ H oder Niederalkyl ist oder R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist; worin R¹⁴ H oder Niederalkyl ist; worin R¹⁵ ausgewählt ist aus (i) H, (ii) -OH oder =O, (iii) -(CH₂)_aCOR¹⁸, (iv) -(CH₂)_aCONH(CH₂)_bCO₂R¹⁹ und (v) -NHR²⁰; worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig für Wasserstoff oder -(CH₂)_aCOR¹⁸ stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff ist; worin R¹⁸ -OR¹⁹, -NHR¹⁹ oder -NHNH₂ ist; worin R¹⁹ H, Niederalkyl oder Benzyl ist; worin R²⁰ H, Niederalkyl, Benzyl, -COR¹⁹ oder -CONH₂ ist; worin X¹
-S- oder -O- ist, worin R²¹ H, Niederalkyl, -CONH₂, -CSNH₂, -COCH₃ oder -SO₂CH₃ ist; worin a und b unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; worin m 1, 2 oder 3 ist; worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; worin p 1 oder 2 ist; worin q 1, 2 oder 3 ist; worin Niederalkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkyl steht; und worin Niederalkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₆-Alkoxy steht; jedoch mit der Maßgabe, dass, wenn R -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m- ist und R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bildet, dann -Ar²-Y-R-
ist, worin X -CH- oder -N- ist; und worin r 1 oder 2 ist; mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn Z
ist und entweder R⁴ oder R⁵ oder sowohl R⁴ als auch R⁵ -(CH₂)_aCOR¹⁸ sind, dann a nicht 0 ist.
Die Verwendung nach Anspruch 12, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus Ethyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-4-piperidincarboxylat; 1-[2-[4-(Phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-2-methyl-4-tetrazolylpiperidin; 1-[2-[4-(4-(2-Oxazolyl)phenoxy)phenoxy]ethyl]pyrrolidin; 3-[Methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; 3-[Methyl[3-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure; und 3-[Methyl[3-[4-(4-biphenyloxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (I), worin A ausgewählt ist aus 5- oder 6-gliedrigem, teilweise ungesättigtem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem ungesättigtem Heterocyclyl, 9- oder 10-gliedrigem ungesättigtem, kondensiertem Heterocyclyl, Niedercycloalkenyl und Phenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkenyl und Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhalogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Niederhalogenalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Phenylamino, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfinyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederalkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niedercarboxyalkyl, Niedercyanoalkyl, Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niedercycloalkyl, Phenyl, Niederhalogenalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niederhydroxyalkyl, Niederaralkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, Niederalkoxyalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylamino, Niederaminoalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyloxy und Niederaralkoxy; worin Niedercycloalkenyl C₄-C₈-Cycloalkenyl bedeutet; und worin Niedercycloalkyl C₃-C₈-Cycloalkyl bedeutet; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Verwendung nach Anspruch 14, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl und Pyridyl; worin R¹ ausgewählt ist aus gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Methylresten substituierten Pyridyl, und gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Phenylamino, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Flu or, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio, substituierten Phenyl; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyloxy und Phenyloxy ist; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon.
Verwendung nach Anspruch 15, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus 5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-phenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(4-Chlor-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-(3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[9-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[3.4]oct-6-en; 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3,4-Dichlorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 2-(2-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-methylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2-thienyl)thiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-benzylaminothiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(1-propylamino)thiazol; 2-[(3,5-Dichlorphenoxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 1-Methylsulfonyl-4-[1,1-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)cyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzol; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylcyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien; 4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 2-Brom-6-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenylpyridin-3-carbonitril; 1-Allyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 4-[1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-yl]benzolsulfonamid; N-Phenyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetamid; Ethyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol; 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 5-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Ethoxy-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Brom-5-(4-fluorphenyl)-4-[9-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid; 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol; 5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol; 4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-(5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Trifluormethylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Methylthiophenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Methylpyridin-5-yl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; Ethyl-2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]-2-benzyl-acetat; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]essigsäure; 2-(tert-Butyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyloxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; und 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Zustand Entzündung ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Zustand eine mit Entzündung assoziierte Störung ist.
Verwendung nach Anspruch 18, worin die mit Entzündung assoziierte Störung Arthritis ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Patient für Entzündung anfällig ist.
Verwendung nach Anspruch 9, worin der Patient für eine mit Entzündung assoziierte Störung anfällig ist.
Verwendung nach Anspruch 21, worin der Patient für Arthritis anfällig ist.
Zusammensetzung umfassend eine therapeutisch wirksame Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors, ausgewählt aus Taisho NS-398, Meloxicam, Floculid, Merck MK-966, Merck L-752,860 und Verbindungen der Formel I
worin A ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus teilweise ungesättigten oder ungesättigten heterocyclischen und teilweise ungesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ringen; worin R¹ mindestens ein Substituent ist, ausgewählt aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alkoxycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocar bonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl, ist; worin Alkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₂₀-Alkyl steht; worin Alkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkoxy steht; worin Cycloalkyl für C₃-C₁₂-Cycloalkqyl steht; und worin Cycloalkenyl für C₃-C₁₂-Cycloalkenyl steht; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon; und worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Rhone-Poulenc Rorer RP-64996 und Verbindungen der Formel II Ar¹-Q-Ar²-Y-R-Z (II)oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger, worin Ar¹ eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus: (i) Phenyl, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Cl, Br, F, CF₃, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ und OH; (ii) 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, (iii) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, (iv) 2- oder 3-Thienyl und (v) 2- oder 3-Furyl; worin Ar² eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:
worin Q ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -CH₂-, (iii) -OCH₂-, (iv) -CH₂O-, (v) -NH-, (vi) -NHCH₂-, (vii) -CH₂NH-, (viii) -CF₂-, (ix) -CH=CH-, (x) -CH₂CH₂- und (xi) einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung; worin Y ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -S-, (iii) -NH-, (iv) -S(O)- und (v) -S(O₂)-; worin R ausgewählt ist aus: (i) linearem oder verzweigtem C₂-C₆-Alkylenyl; und (ii) -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m-; worin Z ausgewählt ist aus:
(vii) einer monocyclischen oder bicyclischen heteroaromatischen Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, worin das Heteroatom Stickstoff ist, und worin die monocyclische heteroaromatische Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring umfasst und die bicyclische heteroaromatische Gruppe einen kondensierten 9- oder 10-gliedrigen Ring umfasst; worin R⁴ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) H, (ii) Niederalkyl oder Allyl, (iii) Benzyl, (iv) -(CH₂)_aCOR¹⁸, (v)
(vi) -(CH₂)_a-OH; worin R⁶ und R⁷ unabhängig H oder Niederalkyl sind; worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus

worin R¹⁰ H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro oder Hydroxy ist oder R¹⁰ zusammen mit R¹³ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet; worin R¹¹ und R¹² unabhängig H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ oder OH sind; worin R¹³ H oder Niederalkyl ist oder R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist; worin R¹⁴ H oder Niederalkyl ist; worin R¹⁵ ausgewählt ist aus (i) H, (ii) -OH oder =O, (iii) -(CH₂)_aCOR¹⁸ (iv) -(CH₂)_aCONH(CH₂)_bCO₂R¹⁹ und (v) -NHR²⁰; worin R¹⁶ und R¹⁷ unabhängig für Wasserstoff oder -(CH₂)_aCOR¹⁸ stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹⁶ und R¹⁷ Wasserstoff ist; worin R¹⁸ -OR¹⁹, -NHR¹⁹ oder -NHNH₂ ist; worin R¹⁹ H, Niederalkyl oder Benzyl ist; worin R²⁰ H, Niederalkyl, Benzyl, -COR¹⁹ oder -CONH₂ ist; worin X¹
-S- oder -O- ist, worin R²¹ H, Niederalkyl, -CONH₂, -CSNH₂, -COCH₃ oder -SO₂CH₃ ist; worin a und b unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; worin m 1, 2 oder 3 ist; worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; worin p 1 oder 2 ist; worin q 1, 2 oder 3 ist; worin Niederalkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkyl steht; und worin Niederalkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₆-Alkoxy steht; jedoch mit der Maßgabe, dass, wenn R -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m- ist und R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bildet, dann -Ar²-Y-R-
ist, worin X -CH- oder -N- ist; und worin r 1 oder 2 ist; mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn Z
ist und entweder R⁴ oder R⁵ oder sowohl R⁴ als auch R⁵ -(CH₂)_aCOR¹⁸ sind, dann a nicht 0 ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel II, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin Q -O-, -CH₂-, -CF₂- oder -CH₂O- ist; und R¹¹ und R²² unabhängig H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, NH₂ oder NO₂ sind.
Zusammensetzung nach Anspruch 24, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel II, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin X² -S- oder -CH=N- ist; und worin Q -CH₂-, -CF₂-, -O- oder -CH₂O- ist.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus Ethyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-4-piperidincarboxylat; 1-[2-[4-(Phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-2-methyl-4-tetrazolylpiperidin; 1-[2-[4-(4-(2-Oxazolyl)phenoxy)phenoxy]ethyl]pyrrolidin; 3-[Methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; 3-[Methyl[3-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure; und 3-[Methyl[3-[4-(4-biphenyloxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure.
Zusammensetzung nach Anspruch 23, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (I), worin A ausgewählt ist aus 5- oder 6-gliedrigem, teilweise ungesättigtem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem unge sättigtem Heterocyclyl, 9- oder 10-gliedrigem ungesättigtem, kondensiertem Heterocyclyl, Niedercycloalkenyl und Phenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkenyl und Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhalogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Niederhalogenalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Phenylamino, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfinyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederalkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niedercarboxyalkyl, Niedercyanoalkyl, Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niedercycloalkyl, Phenyl, Niederhalogenalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niederhydroxyalkyl, Niederaralkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, Niederalkoxyalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylamino, Niederaminoalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyloxy und Niederaralkoxy ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 27, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Imidazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl und Pyridyl; worin R¹ ausgewählt ist aus gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Methylresten substituierten Pyridyl, und gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N- Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Phenylamino, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio, substituierten Phenyl; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyloxy und Phenyloxy ist; oder ein pharmazeutisch annehmbares Salz davon.
Zusammensetzung nach Anspruch 28, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus: 5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-phenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(4-Chlor-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-y1]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[3.4]oct-6-en; 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3,4-Dichlorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl)benzolsulfonamid; 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 2-(2-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-methylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2-thienyl)thiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-benzylaminothiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(1-propylamino)thiazol; 2-[(3,5-Dichlorphenoxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 1-Methylsulfonyl-4-[1,1-dimethyl-9-(4-fluorphenyl)cyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzol; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylcyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien; 4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 2-Brom-6-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenylpyridin-3-carbonitril; 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(3,4-Difluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 4-[2-(4-Methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol; 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 4-[2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(3-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 1-Allyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 4-[1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-yl]benzolsulfonamid; N-Phenyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetamid; Ethyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol; 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-thiophenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 5-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Ethoxy-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Brom-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid; 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol; 5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol; 4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Trifluormethylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Methylthiophenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Methylpyridin-5-yl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; Ethyl-2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]-2-benzyl-acetat; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]essigsäure; 2-(tert-Butyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyloxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; und 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.
Verwendung einer Kombination einer therapeutisch wirksamen Menge eines Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitors und eines Cyclooxygenase-2-Inhibitors, ausgewählt aus Taisho NS-398, Meloxicam, Floculid, Merck MK-966, Merck L-752,860 und Verbindungen der Formel I
worin A ein Substituent ist, der ausgewählt ist aus teilweise ungesättigten heterocyclischen oder ungesättigten heterocyclischen und teilweise ungesättigten carbocyclischen oder ungesättigten carbocyclischen Ringen; worin R¹ mindestens ein Substituent ist, ausgewählt aus Heterocyclyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl und Aryl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Alkyl, Halogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Alkoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxyalkyl, Halogenalkoxy, Amino, Alkylamino, Arylamino, Nitro, Alkoxyalkyl, Alkylsulfinyl, Halogen, Alkoxy und Alkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest, ausgewählt aus Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, Oxo, Cyano, Carboxyl, Cyanoalkyl, Heterocyclyloxy, Alkyloxy, Alkylthio, Alkylcarbonyl, Cycloalkyl, Aryl, Halogenalkyl, Heterocyclyl, Cycloalkenyl, Aralkyl, Heterocyclylalkyl, Acyl, Alkylthioalkyl, Hydroxyalkyl, Alko xycarbonyl, Arylcarbonyl, Aralkylcarbonyl, Aralkenyl, Alkoxyalkyl, Arylthioalkyl, Aryloxyalkyl, Aralkylthioalkyl, Aralkoxyalkyl, Alkoxyaralkoxyalkyl, Alkoxycarbonylalkyl, Aminocarbonyl, Aminocarbonylalkyl, Alkylaminocarbonyl, N-Arylaminocarbonyl, N-Alkyl-N-arylaminocarbonyl, Alkylaminocarbonylalkyl, Carboxyalkyl, Alkylamino, N-Arylamino, N-Aralkylamino, N-Alkyl-N-aralkylamino, N-Alkyl-N-arylamino, Aminoalkyl, Alkylaminoalkyl, N-Arylaminoalkyl, N-Aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-aralkylaminoalkyl, N-Alkyl-N-arylaminoalkyl, Aryloxy, Aralkoxy, Arylthio, Aralkylthio, Alkylsulfinyl, Alkylsulfonyl, Aminosulfonyl, Alkylaminosulfonyl, N-Arylaminosulfonyl, Arylsulfonyl, N-Alkyl-N-arylaminosulfonyl, ist; worin Alkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₂₀-Alkyl steht; worin Alkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkoxy steht; worin Cycloalkyl für C₃-C₁₂-Cycloalkyl steht; und worin Cycloalkenyl für C₃-C₁₂-Cycloalkenyl steht; oder eines pharmazeutisch annehmbaren Salzes davon; und worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel II Ar¹-Q-Ar²-Y-R-Z (II)oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon, und ein pharmazeutisch annehmbarer Träger, worin Ar¹ eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus: (i) Phenyl, mono-, di- oder tri-substituiertem Phenyl, wobei die Substituenten ausgewählt sind aus Cl, Br, F, CF₃, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ und OH; (ii) 2-, 4- oder 5-Thiazolyl, (iii) 2-, 3- oder 4-Pyridinyl, (iv) 2- oder 3-Thienyl und (v) 2- oder 3-Furyl; worin Ar² eine Arylgruppe ist, ausgewählt aus:
worin Q ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -CH₂-, (iii) -OCH₂-, (iv) -CH₂O-, (v) -NH-, (vi) -NHCH₂-, (vii) -CH₂NH-, (viii) -CF₂-, (ix) -CH=CH-, (x) -CH₂CH₂- und (xi) einer Kohlenstoff-Kohlenstoff-Einfachbindung; worin Y ausgewählt ist aus: (i) -O-, (ii) -S-, (iii) -NH-, (iv) -S(O)- und (v) -S(O₂)-; worin R ausgewählt ist aus: (i) linearemn oder verzweigtem C₂-C₆-Alkylenyl; und (ii) -C(R¹³)(R¹⁴)-(CH₂)_m-; worin Z ausgewählt ist aus:
(vii) einer monocyclischen oder bicyclischen heteroaromatischen Gruppe mit mindestens einem Heteroatom, worin das Heteroatom Stickstoff ist, und worin die monocyclische heteroaromatische Gruppe einen 5- oder 6-gliedrigen Ring umfasst und die bicyclische heteroaromatische Gruppe einen kondensierten 9- oder 10-gliedrigen Ring umfasst; worin R⁹ und R⁵ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus: (i) H, (ii) Niederalkyl oder Allyl, (iii) Benzyl, (iv) -(CH₂)_aCOR¹⁸, (v)
(vi) -(CH₂)_a-OH; worin R⁶ und R⁹ unabhängig H oder Niederalkyl sind; worin R⁸ und R⁹ unabhängig voneinander ausgewählt sind aus

worin R¹⁰ H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, Nitro oder Hydroxy ist oder R¹⁰ zusammen mit R¹³ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bedeutet; worin R¹¹ und R¹² unabhängig H, Halogen, Niederalkyl, Niederalkoxy, NH₂, NO₂ oder OH sind; worin R¹³ H oder Niederalkyl ist oder R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen ist; worin R¹⁴ H oder Niederalkyl ist; worin R¹⁵ ausgewählt ist aus (i) H, (ii) -OH oder =O, (iii) -(CH₂)_aCOR¹⁸, (iv) -(CH₂)_aCONH (CH₂)_bCO₂R¹⁹ und (v) -NHR²⁰; worin R¹⁶ und R¹ ⁷ unabhängig für Wasserstoff oder -(CH₂)_aCOR¹⁸ stehen, mit der Maßgabe, dass mindestens einer von R¹⁶ und R¹ ⁷ Wasserstoff ist; worin R¹⁸ -OR¹⁹, -NHR¹⁹ oder -NHNH₂ ist; worin R¹⁹ H, Niederalkyl oder Benzyl ist; worin R²⁰ H, Niederalkyl, Benzyl, -COR¹⁹ oder -CONH₂ ist; worin X¹
-S- oder -O- ist, worin R²¹ H, Niederalkyl, -CONH₂, -CSNH₂, -COCH₃ oder -SO₂CH₃ ist; worin a und b unabhängig voneinander ganze Zahlen von 0 bis 5 sind; worin m 1, 2 oder 3 ist; worin n 0, 1, 2 oder 3 ist; worin p 1 oder 2 ist; worin q 1, 2 oder 3 ist; worin Niederalkyl für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₁₀-Alkyl steht; und worin Niederalkoxy für geradkettiges oder verzweigtkettiges C₁-C₆-Alkoxy steht; jedoch mit der Maßgabe, dass, wenn R -C(R¹³)(R¹ ⁴)-(CH₂)_m- ist und R¹³ zusammen mit R¹⁰ eine Alkylenylgruppe mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen bildet, dann -Ar²-Y-R-
ist, worin X -CH- oder -N- ist; und worin r 1 oder 2 ist; mit der weiteren Maßgabe, dass, wenn Z
ist und entweder R⁴ oder R⁵ oder sowohl R⁴ als auch R⁵ -(CH₂)_aCOR¹⁸ sind, dann a nicht 0 ist, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung von Entzündung oder einer mit Entzündung in Zusammenhang stehender Störung in einem Patienten.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel II, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin Q -O-, -CH₂-, -CF₂- oder -CH₂O- ist; und R¹¹ und R²² unabhängig H, Niederalkyl, Niederalkoxy, Halogen, NH₂ oder NO₂ sind.
Verwendung nach Anspruch 31, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel II, worin Ar¹-Q-Ar²-Y-
ist, worin X² -S- oder -CH=N- ist; und worin Q -CH₂- oder -CF₂-, -O- oder -CH₂O- ist.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus Ethyl-1-[2-[4-(phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-4-piperidincarboxylat; 1-[2-[4-(Phenylmethyl)phenoxy]ethyl]-2-methyl-4-tetrazolylpiperidin; 1-[2-[4-(4-(2-Oxazolyl)phenoxy)phenoxy]ethyl]pyrrolidin; 3-[Methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(2-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; Methyl-3-[methyl[3-[4-(3-thienylmethyl)phenoxy)propyl]amino]propanoat; 3-[Methyl[3-[4-(phenylmethyl)phenoxy]propyl]amino]propansäure; 3-[Methyl[3-[4-(4-fluorphenoxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure; und 3-[Methyl[3-[4-(4-biphenyloxy)phenoxy]propyl]amino]propansäure.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen der Formel (I), worin A ausgewählt ist aus 5- oder 6-gliedrigem, teilweise ungesättigtem Heterocyclyl, 5- oder 6-gliedrigem ungesättigtem Heterocyclyl, 9- oder 10-gliedrigem ungesättigtem, kondensiertem Heterocyclyl, Niedercycloalkenyl und Phenyl; worin R¹ ausgewählt ist aus 5- und 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niedercycloalkyl, Niedercycloalkenyl und Aryl, ausgewählt aus Phenyl, Biphenyl und Naphthyl, worin R¹ gegebenenfalls an einer substituierbaren Position substituiert ist mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Niederalkyl, Niederhalogenalkyl, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Hydroxyl, Niederhydroxyalkyl, Niederhalogenalkoxy, Amino, Niederalkylamino, Phenylamino, Niederalkoxyalkyl, Niederalkylsulfinyl, Halogen, Niederalkoxy und Niederalkylthio; worin R² Methyl oder Amino ist; worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Niederalkoxycarbonyl, Niedercarboxyalkyl, Niedercyanoalkyl, Halogen, Niederalkyl, Niederalkyloxy, Niedercycloalkyl, Phenyl, Niederhalogenalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heterocyclyl, Niederhydroxyalkyl, Niederaralkyl, Acyl, Phenylcarbonyl, Niederalkoxyalkyl, 5- oder 6-gliedrigem Heteroaryloxy, Aminocarbonyl, Niederalkylaminocarbonyl, Niederalkylamino, Niederaminoalkyl, Niederalkylaminoalkyl, Phenyloxy und Niederaralkoxy; worin Niedercycloalkenyl C₄-C₈-Cycloalkenyl bedeutet; und worin Niedercycloalkyl C₃-C₈-Cycloalkyl bedeutet; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Verwendung nach Anspruch 34, worin A ausgewählt ist aus Oxazolyl, Isoxazolyl, Thienyl, Dihydrofuryl, Furyl, Pyrrolyl, Pyrazolyl, Thiazolyl, Isothiazolyl, Benzofuryl, Cyclopentenyl, Cyclopentadienyl, Phenyl und Pyridyl; worin R¹ ausgewählt ist aus gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Methylresten substituierten Pyridyl, und gegebenenfalls an einer substituierbaren Position mit einem oder mehreren Resten, ausgewählt aus Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Fluormethyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Hydroxyl, Hydroxymethyl, Trifluormethoxy, Amino, N-Methylamino, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Phenylamino, Methoxymethyl, Methylsulfinyl, Fluor, Chlor, Brom, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy und Methylthio, substituierten Phenyl; worin R² Methyl oder Amino ist; und worin R³ ein Rest ausgewählt aus Wasserstoff, Oxo, Cyano, Carboxyl, Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, Carboxypropyl, Carboxymethyl, Carboxyethyl, Cyanomethyl, Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Isopropyl, Butyl, tert-Butyl, Isobutyl, Pentyl, Hexyl, Difluormethyl, Trifluormethyl, Pentafluorethyl, Heptafluorpropyl, Difluorethyl, Difluorpropyl, Methoxy, Ethoxy, Propoxy, n-Butoxy, Pentoxy, Cyclohexyl, Phenyl, Pyridyl, Thienyl, Thiazolyl, Oxazolyl, Furyl, Pyrazinyl, Hydroxylmethyl, Hydroxylpropyl, Benzyl, Formyl, Phenylcarbonyl, Methoxymethyl, Furylmethyloxy, Aminocarbonyl, N-Methylaminocarbonyl, N,N-Dimethylaminocarbonyl, N,N-Dimethylamino, N-Ethylamino, N,N-Dipropylamino, N-Butylamino, N-Methyl-N-ethylamino, Aminomethyl, N,N-Dimethylaminomethyl, N-Methyl-N-ethylaminomethyl, Benzyloxy und Phenyloxy ist; oder einem pharmazeutisch annehmbaren Salz davon.
Verwendung nach Anspruch 35, worin der Cyclooxygenase-2-Inhibitor ausgewählt ist aus Verbindungen und ihren pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Gruppe bestehend aus: 5-(4-Fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-phenyl-3-(trifluormethyl)pyrazol; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-phenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(3,5-bis(4-Methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(4-nitrophenyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-Chlorphenyl)-3-(5-chlor-2-thienyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(4-Chlor-3,5-diphenyl-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Phenyl-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Fluorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(difluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Methylphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-(4-chlorphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methylphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[3-(Difluormethyl)-5-(4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-ylol sulfonamid; 4-[3-Cyano-5-(4-fluorphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-(3-(Difluormethyl)-5-(3-fluor-4-methoxyphenyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[4-Chlor-5-phenyl-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-(4-Chlorphenyl)-3-(hydroxymethyl)-1H-pyrazol-1-yl)benzolsulfonamid; 4-(5-(4-(N,N-Dimethylamino)phenyl)-3-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[3.4]oct-6-en; 5-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 5-(3,5-Dichlor-4-methoxyphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 5-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hept-5-en; 4-[6-(3,4-Dichlorphenyl)spiro[2.4]hept-5-en-5-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 2-(2-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-methylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(2-thienyl)thiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-benzylaminothiazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-(4-methylsulfonylphenyl)-2-(1-propylamino)thiazol; 2-[(3,5-Dichlorphenoxy)methyl]-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]thiazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethylthiazol; 1-Methylsulfonyl-4-[1,1-dimethyl-4-(4-fluorphenyl)cyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzol; 4-[4-(4-Fluorphenyl)-1,1-dimethylcyclopenta-2,4-dien-3-yl]benzolsulfonamid; 5-(4-Fluorphenyl)-6-[4-(methylsulfonyl)phenyl]spiro[2.4]hepta-4,6-dien; 4-(6-(4-Fluorphenyl)spiro[2.4]hepta-4,6-dien-5-yl]benzolsulfonamid; 6-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 2-Brom-6-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]pyridin-3-carbonitril; 6-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenylpyridin-3-carbonitril; 4-[2-(4-Methylpyridin-2-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(5-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 3-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-[1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-4-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 2-Methyl-6-[1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-2-yl]pyridin; 4-[2-(6-Methylpyridin-3-yl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(3,4-Difluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 4-[2-(4-Methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-methyl-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-phenyl-1H-imidazol; 2-(4-Chlorphenyl)-4-(4-fluorphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1H-imidazol; 2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 2-(4-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(3-Chlor-4-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 4-[2-(3-Fluor-5-methylphenyl)-4-(trifluormethyl)-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 2-(3-Methylphenyl)-1-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(3-Methylphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-2-(3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[2-(3-Chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-Phenyl-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Methoxy-3-chlorphenyl)-4-trifluormethyl-1H-imidazol-1-yl]benzolsulfonamid; 1-Allyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 4-[1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-3-yl]benzolsulfonamid; N-Phenyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetamid; Ethyl-[4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol-1-yl]acetat; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-1H-pyrazol; 4-(4-Fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-1-(2-phenylethyl)-5-(trifluormethyl)pyrazol; 1-Ethyl-4-(4-fluorphenyl)-3-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-5-(trifluormethyl)-1H-pyrazol; 5-(4-Fluorphenyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)-2-trifluormethyl-1H-imidazol; 4-[4-(Methylsulfonyl)phenyl]-5-(2-thiophenyl)-2-(trifluormethyl)-1H-imidazol; 5-(4-Fluorphenyl)-2-methoxy-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Ethoxy-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 5-(4-Fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl)-2-(2-propinyloxy)-6-(trifluormethyl)pyridin; 2-Brom-5-(4-fluorphenyl)-4-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-6-(trifluormethyl)pyridin; 4-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)-4,5-difluorphenyl]benzolsulfonamid; 1-(4-Fluorphenyl)-2-[4-(methylsulfonyl)phenyl]benzol; 5-Difluormethyl-4-(4-methylsulfonylphenyl)-3-phenylisoxazol; 4-[3-Ethyl-5-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Difluormethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Hydroxymethyl-3-phenylisoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 4-[5-Methyl-3-phenyl-isoxazol-4-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluor-2-methylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,4-Dichlorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Trifluormethylphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Methylthiophenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Fluorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(4-Chlorphenyl)-4,4-dimethylcyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(4-Chlorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(4-Methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 1-[2-(2,3-Difluorphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 1-[2-(3-Chlor-4-methoxyphenyl)cyclopenten-1-yl]-4-(methylsulfonyl)benzol; 4-[2-(3-Chlor-4-fluorphenyl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; 4-[2-(2-Methylpyridin-5-yl)cyclopenten-1-yl]benzolsulfonamid; Ethyl-2-[4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]-2-benzyl-acetat; 2-[4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol-2-yl]essigsäure; 2-(tert-Butyl)-4-(4-fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]-2-phenyloxazol; 4-(4-Fluorphenyl)-2-methyl-5-[4-(methylsulfonyl)phenyl]oxazol; und 4-[5-(3-Fluor-4-methoxyphenyl)-2-trifluormethyl-4-oxazolyl]benzolsulfonamid.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor und der Cyclooxygenase-2-Inhibitor aufeinander folgend verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Leukotrien-A₄-Hydrolase-Inhibitor und der Cyclooxygenase-2-Inhibitor im Wesentlichen simultan verabreicht werden.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Zustand Entzündung ist.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Zustand eine mit Entzündung assoziierte Störung ist.
Verwendung nach Anspruch 40, worin die mit Entzündung assoziierte Störung Arthritis ist.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Patient für Entzündung anfällig ist.
Verwendung nach Anspruch 30, worin der Patient für eine mit Entzündung assoziierte Störung anfällig ist.
Verwendung nach Anspruch 43, worin der Patient für Arthritis anfällig ist.