EA019385B1 - ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РТРазы - Google Patents

ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РТРазы Download PDF

Info

Publication number
EA019385B1
EA019385B1 EA200870218A EA200870218A EA019385B1 EA 019385 B1 EA019385 B1 EA 019385B1 EA 200870218 A EA200870218 A EA 200870218A EA 200870218 A EA200870218 A EA 200870218A EA 019385 B1 EA019385 B1 EA 019385B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
phenyl
dichlorophenyl
dioxide
ylmethyl
thiadiazolidin
Prior art date
Application number
EA200870218A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200870218A1 (ru
Inventor
Аднан М.М. Мджалли
Дхарма Р. Полисетти
Джеймс К. Куада
Равиндра Р. Яррагунта
Роберт С. Эндрюс
Жунъюань Се
Говиндан Субраманиан
Original Assignee
ТРАНСТЕК ФАРМА ЭлЭлСи
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ТРАНСТЕК ФАРМА ЭлЭлСи filed Critical ТРАНСТЕК ФАРМА ЭлЭлСи
Publication of EA200870218A1 publication Critical patent/EA200870218A1/ru
Publication of EA019385B1 publication Critical patent/EA019385B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4164—1,3-Diazoles
    • A61K31/4178—1,3-Diazoles not condensed 1,3-diazoles and containing further heterocyclic rings, e.g. pilocarpine, nitrofurantoin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/04—Immunostimulants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к имидазольным производным, фармацевтическим композициям, содержащим эти соединения, и их применению при лечении расстройств у людей или животных. Соединения по изобретению ингибируют протеинтирозинфосфатазу 1В и, таким образом, могут применяться для облегчения, лечения, регулирования или вспомогательного лечения заболеваний, опосредуемых активностью РТРазы. Такие заболевания включают диабет типа II.

Description

Настоящее изобретение относится к замещенным имидазольным производным, композициям, способам лечения с использованием соединений и композиций, которые могут применяться для устранения, лечения, регулирования или вспомогательного лечения заболеваний, вызванных активностью протеинфосфатазы.
Предпосылки изобретения
Фосфорилирование белков в настоящее время признано как главное событие для фундаментальных процессов передачи сигналов в клетках. Поэтому изменение в фосфорилировании белков может составлять или физиологическое или паталогическое изменение в системе ίη νίνο. Дефосфорилирование белков, опосредуемое фосфатазами, также является основным для некоторых процессов передачи сигналов.
Двумя основными классами фосфатаз являются (а) протеинсерин/треонинфосфатазы (РЗТРаза), которые катализируют дефосфорилирование сериновых и/или треониновых остатков в белках и/или пептидах, и (Ь) протеинтирозинфосфатазы (РТРазы), которые катализируют дефосфорилирование тирозиновых остатков в белках и/или пептидах. Третьим классом фосфатаз являются специфически двойственные фосфатазы или Ό8Ρ, которые обладают способностью действовать как РТРазы и как РЗТРазы.
Среди РТРаз существует два важных семейства - внутриклеточные РТРазы и трансмембранные РТРазы. Внутриклеточные РТРазы включают РТР1В, 8ТЕР, ΡΤΡΌ1, ΡΤΡΌ2, РТРМЕС1, Т-клеточную РТРазу, РТРН1, ЕАР-1/ВА8, РТРЮ и РТР1С. Трансмембранные РТРазы включают ЕАЕ, ΟΌ45, РТРа, РТРр, РТР5, РТРе, РТРζ, РТРк, РТРр, РТРа, НеРТР, 8АР-1 и РТР-и2. Специфически двойственные фосфатазы включают КАР, сбс25, фосфатазу МАРК, РАС-1 и гУНб.
РТРазы, в особенности РТР1В, органически связаны с невосприимчивостью к инсулину, характерной для диабета типа II (Кеппебу В.Р., ЕатасЕапбгап С., ВюсЕеш. РЕагт., 2000, б0, 877-883). РТРаза, а именно, СЭ45 и НеРТР, также органически связаны с функционированием иммунной системы, и в частности, Т-клеточной функцией. Некоторые РТРазы, а именно, ТС-РТР, ΌΕΡ-1, 8АР-1 и СОС25, также органически связаны с некоторыми онкозаболеваниями. Некоторые РТРазы, а именно, костная РТРаза О8Т-РТР, органически связаны с остеопорозом. РТРазы органически связаны с опосредованием действий соматостатина на клетки-мишени, в частности, секрецией гормона и/или секрецией факторов роста.
Таким образом, существует потребность в средствах, которые ингибируют действие протеинтирозинфосфатаз. Такие средства могут применяться для лечения непереносимости глюкозы, в том числе диабета типа I и диабета типа II, иммунной дисфункции, в том числе СПИДа, аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, инфекционных заболеваний, ожирения, рака, заболеваний с участием модулированного синтеза гормона роста или модулированного синтеза факторов роста или цитокинов, которые воздействуют на продуцирование гормона роста, или болезни Альцгеймера.
Сущность изобретения
Настоящее изобретение относится к замещенным имидазольным производным и композициям, которые ингибируют РТР1В. В одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к соединениям, отображенных ниже. В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение относится к применению соединений при лечении расстройств у людей или животных. Соединения по изобретению применимы в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатаз и, таким образом, могут применяться для облегчения, лечения, регулирования и вспомогательного лечения заболевания, опосредуемого активностью РТРазы. Такие заболевания могут включать непереносимость глюкозы, в том числе диабет типа I и диабет типа II, иммунную дисфункцию, в том числе СПИД, аллергические заболевания, воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания, такие как псориаз, инфекционные заболевания, ожирение, рак, заболевания с участием модулированного синтеза гормона роста или модулированного синтеза факторов роста или цитокинов, которые воздействуют на продуцирование гормона роста, или болезнь Альцгеймера.
Подробное описание
Варианты осуществления настоящего изобретения включают замещенные имидазольные производные, композиции и способы применения. Настоящее изобретение можно осуществить различными путями.
В первом аспекте настоящее изобретение относится к имидазольным ингибиторам протеинтирозинфосфатаз (РТРаз), которые применимы для облегчения и лечения заболевания, вызванного РТРазами.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к соединению формулы
- 1 019385 где
Я23-Я27 выбирают, независимо, из группы, состоящей из водорода, пропила, бутила, пентила, 1этилпропила, 1-пропилбутила, 3,3-диметилбутила, 4-метилпентила, 4,4-диметилпентила, 1-(3,3диметилбутил)-4,4-диметилпентила, изобутила, изопропила, втор-бутила, трет-бутила, трифторметила, 4,4,4-трифторбутокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 2-фенетокси, 2,2диметилпропокси, 3-метилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 2-циклогексилэтансульфонила, 3,3-диметилбутан-1-сульфонила, циклогексансульфонила, циклогексилметансульфонила, 2-циклогексилэтансульфинила, 3,3-диметилбутан-1-сульфинила, циклогексилметилсульфинила, 2-циклогексилэтилсульфанила, 3,3-диметилбутилсульфанила, фенетилсульфанила, циклогексилметилсульфанила, циклопентила, циклогексила, циклогексилокси, циклогексилметила, 2-циклопентилэтила, 2-циклогексилэтила, циклопентилметокси, циклогексилметокси, 2-циклопентилэтокси, 2-циклогексилэтокси, 2циклогексилвинила, 3-этилциклобутила, хлора, фтора и фенила;
где по меньшей мере один из К23-К.27 отличен от водорода;
или его фармацевтически приемлемой соли.
Примеры соединений по настоящему изобретению, обладающие потенциально применимой биологической активностью, приводятся с названиями ниже в табл. 1. Способность соединений ингибировать РТР-1В оценивают с характерными соединениями, перечисленными в табл. 1, с использованием стандартных испытательных процедур первичного/вторичного анализа, в которых измеряют активность ингибирования РТР-1В.
Соединения, которые ингибируют активность РТР-1В, потенциально применимы при лечении расстройств обмена веществ, родственных инсулинорезистентности или гипергликемии, типично ассоциированных с ожирением или непереносимостью глюкозы. Поэтому соединения по настоящему изобретению особенно применимы при лечении или ингибировании диабета типа II. Соединения по настоящему изобретению также возможно могут применяться при модуляции уровней глюкозы при таких расстройствах, как диабет типа II.
- 2 019385
Таблица 1
пр. Структура Название
1 /—5 9. * Ο=3-Ν —'./ 'Г 1’-; 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'циклогексилбифенил-4-илметил)4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1- ил] фенил} -1,2,5-тиадиазолидинЗ-она
2 0 Н Ο8-Ν 1,1-Диоксид 5-{З-[2-(4'-третбутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазсл-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3-она
3 0 й Ο=$-Ν %^0-0 О'',>0 Л> X °\ 1,1-Диоксид 5 - (3-{4 - (2,4дихлорфенил)-2- [3 ' - (3,3диметилбутокси)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
4 9 1* л, о-з-и 0,-0 (У 0 О >\ Т С1 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'циклогексансульфонилбифенил-4илметил)-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- 3 -она
5 У'у?з° о-'з-ν θ :^п X ''ν''1 ^0—0 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'циклогексансульфонилбифенил-4илметил)-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- З-она
6 9 Ρ Ο’δ-Ν 1,1-Диоксид 5-{3-(4-(2,4- дихлорфенил)-2-(3'пропоксибифенил-4илметил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-З-она
- 3 019385
7 «Μ 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3’бутоксибифенил-4-илметил)-4- (2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидинЗ-она
8 я 9, ί1 .Д> Ο=8-Ν %-.<> ст-*· и ':^уАа 1,1-Диоксид 5-(3-(4-(2,4- дихлорфенил)-2-[3'-(4,4,4- трифторбутокси)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил(фенил)- 1,2,5-тиадиаэолидин-З-она
9 О н о^'Ч <0-0 ¢/^ 1,1-Диоксид 5-{з-[4-(2,4дихлорфенил)-2- (3' этоксибифенил- 4 - илметил)имидазол-1-ил]фенил}- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
10 о ί1 /^\ 0^-Ν С1 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'- циклогексилметоксибифенил-4илметил)-4 -(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- З-она
11 9 0=8-Ν 1,1-Диоксид 5-(3-(4-(2,4- дихлорфенил)-2-[3'-(3метилбутокси)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)1,2,5-тиадиазолидин-З-она
12 9 ί* коО кук 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'- циклопе нтилметоксибифенил- 4 илметил)-4 -(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- З-она
- 4 019385
13 о н °4ιν Ссс оЦ- 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'- циклогексилоксибифенил-4илметил)-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3-она
14 0 Η ΐ ο»ε-Ν -%-α α·^° МлУХ N У_У~С| 1,1-Диоксид 5-(3-(4-(2,4дихлорфенил)-2-[3'-(2,2диметилпропокси)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-3-она
15 д н Ο=3-Ν л-α ς/φ· 1,1-Диоксид 5-{3 - [2-(3'-третбутоксибифенил-4-илметил)-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3-она
15 О ί4 Ο=3-Ν сн_о-а 1,1-Диоксид 5 - { 3 - [2 - [3 ' - (2циклогексилэтокси)бифенил-4илметил]-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3-она
17 О н 0=3-Ν ο^-α ст-*” 1,1-Диоксид 5-{3- [2-[3' - (2циклопентилэтокси)бифенил-4 илметил]-4 -(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- 3 -она
13 о н Ο=έ-Ν θ^-οΌ^ ОигО-х N А^/~С1 1,1-Диоксид 5-{3 - [4 - (2,4дихлорфенил)- 2 -(3'фенетилоксибифенил-4илметил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-3-она
- 5 019385
19 9 ί1 0=5' Ν 1,1-ДИОКСИД 5-(3-(4-(2,4дихлорфенил)-2-[3'-(4,4диметилпентил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил(фенил) 1,2,5-тиадиазолидин-3-она
20 ο Η Ο=3-Ν Ν ^^^01 1,1-Диоксид 5-(з-[2-[3'-(2циклогексилэтил)бифенил-4илметил]-4 -(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил 1-1,2,5-тиадиазолидин- 3-она
21 0 Η Ο«?-Ν Χί СГ ^>Ъ-= 1,1-Диоксид 5-(3-(4-(2,4- дихлорфенил)-2-[3'-(3,3диметилбутилсульфанил)бифенил4-илметил]имидазол-1-ил)фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-3-она
22 о Й Ο=8-Ν >%ο σ^0 ο' Ό Τ α ν <__2/,~С| 1,1-Диоксид 5-(3-(4-(2,4- дихлорфенил)-2-[3'-(3,3диметилбутан-1- сульфонил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил) 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
23 ? Η ο=δ-Ν >^εχ> σΝ>ο о Ν αν α 1,1-Диоксид 5-(3-(4-(2,4- дихлорфенил)-2-[3'-(3,3диметилбутан-1- сульфинил)бифенил-4- илметил]имидазол-1-ил}фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
24 ο Η Ог’з-Ν о-иэ φτ^ С| 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- З-она
- 6 019385
25 9 ί* Ο*5-Ν 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'- циклогексилметилсульфонилбифенил-4-илметил)-4-¢2,4дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил >-1,2,5-тиадиазолидин3-она
26 9 Η Ο=5-Ν €<χν θ' > Ήχε 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'циклогексилметилсульфинилбифенил-4-илметил)-4-¢2,4дихлорфенил)имидаэол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3-она
27 ·?, ρ ο»έ-Ν Ο—5Χ) 0 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'-(2циклогексилэтилсульфанил) бифенил-4-илметил)-4 -(2,4дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил(-1,2,5 -тиадиазолидин- 3-она
28 ο,-=χα 0' ‘ο >=”4 1 С1 Мд-νΧ ν л_^Ас| 1,1-Диоксид 5-{з-[2-(3'-(2циклогексилэтансульфонил) бифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидаэол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3 -она
29 я * Ο=3-Ν СЕ-.ха сЛ” 4 оьх ν'1__Αο 1,1-Диоксид 5-{3- [2- (3'-(2циклогексилэтансульфинил) бифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидаэол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3 -она
30 2 н Сл<Ц ς?Ή 1,1-Диоксид 5-{3- [4-(2,4дихлорфенил)-2-(3'фенетилсульфанилбифенил-4илметил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-З-она
- 7 019385
31 /Р Η ,3’Ν // чЭ~о 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'- бутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил)-1,2,5-тиадиазолидин- 3-она
32 0ч, !? ,Η X—- 'Ν ОГЭ° м_лл2Ц 1,1-Диоксид 5-{3- [4-(2,4дихлорфенил)-2-(4'изобутилбифенил-4- илметил)имидазол-1-ил]фенил)- 1,2,5-тиадиаэолидин-З-она
33 Г ° Р О=Н ό / (/? N С' ? ^2^~с| 1,1-Диоксид 5-{3-[4-(2,4дихлорфенил)-2-(2'-фтор-5'пропоксибифенил-4- илметил)имидазол-1-ил]фенил}- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
34 9 ί1 Ο=5-Ν οι (/γ-° // 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(2'бутоксибифенил-4-илметил)-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил )-1,2,5-тиадиазолидин3 -она
35 >г X ц н 0 0=3-N У=% оУ“ 1,1-Диоксид 5-(3-{4-(2,4дихлорфенил)-2-[4'-{3,3диметилбутокси)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил)фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
36 X о н о 0=3-Ν Ό ςτ^° ' 7 4/—лЭ~О 1,1-Диоксид 5-{3-[4-(2,4дихлорфе нил)-2 - (4'изобутоксибифенил-4 илметил)имидазол-1-ил]фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
- 8 019385
37 0 ч с О 0=8^ Ό 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'- циклогексилметоксибифенил-4илметил)-4-(2,4- дихлорфенил}имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- 3-она
38 < о 3 0=8-4 п 07 Ν'* С| 1,1-Диоксид 5-(3-{4-{2,4дихлорфенил)-2 - [4'- (3,3диметилбутилсульфанил)бифенил4-илметил]имидазол-1-ил}фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-3-она
39 ч з о=?-Ч_ η (7Υ 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'- циклогексилметилсульфанилбифенил -4 -илметил) -4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- 3-она
40 ч °®Ч\ чх>° ЧхОЧ 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'циклогексилметансульфонилбифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3 -она
41 °п А-СЧ8!0 сс, чн \=/ с 0 С1 1,1-Диоксид 5-{3-[2-[4' - (2циклогексилэтокси)бифенил-4илметил]-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- 3-она
- 9 019385
42 δΟτΊ νΗ >==/ О С1 1,1-Диоксид 5-{3- [2-[4’ - (2циклогексилэтилсульфанил) бифенил-4-илметил]-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин3-она
43 Ή ’ С1 1,1-Диоксид 5-[3-(4-(2,4дихлорфенил)-2-{4'-[1-(3,3диметилбутил}-4,4диметилпентил]бифенил-4илметил}имидазол-1-ил) фенил] 1,2,5-тиадиазолидин-3-она
44 'Хл~^с\. £х%-° <3 ° а 1,1-Диоксид 5-(3-{4-(2,4дихлорфенил)-2-[4'-(4,4диметилпентил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил)фенил)1,2,5-тиадиазолидин-З-она
45 £1%·° & 0 С1 1,1-Диоксид 5-{3-[2-[4'-(2циклогексилэтил)бифенил-4илметил]-4 -(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- З-она
46 £Χ···~ %Ч •уй^ О 3°' С1 1,1-Диоксид 5-(3-{4-(2,4- дихлорфенил)-2-[4'-(3,3- диметилбутил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)1,2,5-тиадиазолидин-З-она
47 ак о ра С1 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'- циклогексилметилбифенил-4илметил) -4 -(2,4- дихлорфенил)имидазол-1 - ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- З-она
- 10 019385
48 р-а С1 1,1-Диоксид 5-(3-(4-(2,4дихлорфенил)-2- [4’-(4метилпентил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она
49 о%-° р-°' а 1,1-ДИОКСИД 5-(З-[2-[4* - (2циклогексилвинил)бифенил-4 илметил]-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил 1-1,2,5-тиалиазолидин- 3 -она
50 у с/ 1,1-Диоксид 5-(3-[2-[4'- (2— циклопентилэтил)бифенил-4- илметил]-4-(2,4- дихлорфенил)имидазол-1- ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин- З-она
Предполагается, что незаполненные валентности в случае гетероатомов, таких как атомы кислорода и азота, в химических структурах, перечисленных в таблице 1, заполнены атомами водорода.
В другом аспекте настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение и фармацевтически приемлемый носитель, эксципиент, разбавитель или их смесь.
Варианты осуществления настоящего изобретения показывают применимость при ингибировании протеинтирозинфосфатазы РТР 1В. Обнаружено, что соединения по настоящему изобретению, представленные в примерах, ингибируют протеинтирозинфосфатазу РТР1В с ингибирующей эффективностью (1С50) менее примерно 10 мкМ.
Вообще, варианты осуществления настоящего изобретения, применимые для фармацевтических применений, могут иметь ингибирующую эффективность (1С50) в отношении белка, представляющего интерес, ниже примерно 100 мкМ. При варианте осуществления настоящего изобретения, применимые для фармацевтических применений, могут иметь ингибирующую эффективность (1С50) в отношении белка, представляющего интерес, ниже примерно 50 мкМ. В случае отдельных применений нужна более низкая ингибирующая эффективность. Так, в другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут ингибировать протеинтирозинфосфатазу РТР1В с ингибирующей эффективностью (1С50) в интервале от примерно 0,001 до примерно 10 мкМ. В другом варианте осуществления соединения по настоящему изобретению могут ингибировать протеинтирозинфосфатазу РТР1В с ингибирующей эффективностью (1С50) в интервале от примерно 0,001 до примерно 3 мкМ.
Варианты осуществления соединений настоящего изобретения показывают применимость в качестве ингибиторов протеинтирозинфосфатаз (РТРаз). Варианты осуществления изобретения, описанные в данном описании, относятся, кроме того, к фармацевтическим композициям и способам ингибирования активности РТРазы у млекопитающего, включающим введение млекопитающему, нуждающемуся в ингибировании активности РТРазы, терапевтически определенного количества соединения, приведенных выше, в виде его единственной кристаллической формы или полиморфной кристаллической формы или форм, аморфной формы, отдельного энантиомера, рацемической смеси, отдельного стереизомера, смеси стереоизомеров, отдельного диастереизомера, смеси диастереоизомеров, изотопно обогащенной формы, сольвата, фармацевтически приемлемой соли, сольвата соли, пролекарства, поддающегося биогидролизу эфира или поддающегося биогидролизу амида.
Используемые в данном описании термины фармацевтически приемлемый носитель, фармацевтически приемлемый разбавитель и фармацевтически приемлемый эксципиент означают, что носитель, разбавитель или эксципиент должен быть совместим с другими ингредиентами препарата и невредным для его реципиента.
Используемый в данном описании термин терапевтически эффективное количество означает, что количество активного соединения или фармацевтического средства приводит к биологической или лечебной реакции в ткани, системе, организме животного или человека, которой добивается исследователь, ветеринар, лечащий врач или другой врач, которая включает облегчение симптомов заболевания, от которого лечат. Когда активное соединение (т.е., активный ингредиент) вводят в виде соли, ссылки на количество активного ингредиента относятся к форме свободной кислоты или основания соединения.
Таким образом, настоящее изобретение относится к способу ингибирования РТРазы, включающему стадию введения субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения
- 11 019385 по настоящему изобретению. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для ингибирования РТРазы. Количество, ингибирующее РТРазу, может являться количеством, которое снижает или ингибирует активность РТРазы у субъекта.
Соединение может включать его единственную кристаллическую форму или полиморфную кристаллическую форму или формы, аморфную форму, отдельный энантиомер, рацемическую смесь, отдельный стереизомер, смесь стереоизомеров, отдельный диастереизомер, смесь диастереоизомеров, изотопно обогащенную форму, сольват, фармацевтически приемлемую соль, сольват соли, пролекарство, поддающийся биогидролизу эфир или поддающийся биогидролизу амид.
Кроме того, изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для лечения непереносимости глюкозы.
Кроме того, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей фармацевтически приемлемый носитель и терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению, достаточное для лечения диабета типа II.
Соединения по настоящему изобретению можно вводить субъектам, нуждающимся в ингибировании активности РТРазы. К таким субъектам могут относиться, например, лошади, коровы, овцы, свиньи, мыши, собаки, кошки, приматы, такие как шимпанзе, горилла, макака-резус и люди. В одном варианте осуществления субъектом является человек, нуждающийся в ингибировании активности РТРазы.
Фармацевтическая композиция, содержащая соединение по изобретению, может находиться в форме, подходящей для перорального применения, например в виде таблеток, пастилок, лепешек, водных или масляных суспензий, диспергируемых порошков или гранул, эмульсий, твердых или мягких капсул или сиропов или масляных эликсиров. Композиции, предназначенные для перорального применения, можно получить согласно любому известному способу, и такие композиции могут содержать одно или несколько средств, выбранных из группы, состоящей из подслащивающих средств, корригентов, красителей и консервантов, для того, чтобы предоставить фармацевтически элегантные и приятные препараты. Таблетки могут содержать активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически приемлемыми эксципиентами, которые подходят для получения таблеток. Такими эксципиентами могут являться, например, инертные разбавители, такие как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; агенты, способствующие грануляции и рассыпанию, например, кукурузный крахмал или альгиновая кислота; связывающие вещества, например крахмал, желатин или аравийская камедь; и смазывающие вещества, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Такие таблетки могут быть без покрытия, или на них могут быть нанесены покрытия известными методами для замедления рассыпания и абсорбции в желудочно-кишечном тракте и обеспечения посредством этого пролонгированного действия в течение длительного времени. Например, можно использовать такой материал для замедления, как глицерилмоностеарат или глицерилдистеарат. На таблетки также можно нанести покрытие методами, формирующими осмотические лечебные таблетки для регулируемого высвобождения.
Препараты для перорального применения также можно предоставить в виде твердых желатиновых капсул, когда активный ингредиент смешивают с инертным твердым разбавителем, например карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином, или мягких желатиновых капсул, когда активный ингредиент смешивают с водой или масляной средой, например арахисовым маслом, жидким парафином или оливковым маслом.
Водные суспензии могут содержать активные соединения в смеси с эксципиентами, подходящими для получения водных суспензий. Такими эксципиентами являются суспендирующие вещества, например натрийкарбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинилпирролидон, трагакантовая камедь и аравийская камедь; диспергирующие или смачивающие вещества могут представлять собой фосфатиды, встречающиеся в природе, такие как лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида с жирными кислотами, например полиоксиэтиленстеарат, или продукты конденсации этиленоксида с длинноцепными алифатическими спиртами, например гептадекаэтиленоксицетанол, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, образованными жирными кислотами и гекситом, такие как моноолеат полиоксиэтиленсорбита, или продукты конденсации этиленоксида с неполными эфирами, образованными жирными кислотами и гекситол-ангидридами, например моноолеат полиоксиэтиленсорбитана. Водные суспензии также могут содержать один или несколько красителей, один или несколько корригентов, одно или несколько подслащивающих веществ, таких как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии можно получить суспендированием активного ингредиента в растительном масле, например арахисовом масле, оливковом масле, сезамовом масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загуститель, например пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Могут быть добавлены подслащивающие вещества, такие как перечисленные выше, и корригенты для того, чтобы предоставить приятный пероральный препарат. Такие композиции можно сохранить, добавляя антиоксидант, такой как аскорбиновая кислота.
- 12 019385
Диспергируемые порошки и гранулы, подходящие для получения водной суспензии путем добавления воды, предоставляют активное соединение в смеси с диспергирующим или смачивающим веществом, суспендирующим веществом и одним или несколькими консервантами. Подходящими диспергирующими или смачивающими веществами и суспендирующими веществами являются вещества, примеры которых уже указаны выше. Также могут присутствовать другие эксципиенты, например подслащивающие вещества, корригенты и красители.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут находиться в форме эмульсий масло в воде. Масляная фаза может представлять собой растительное масло, например, оливковое масло или арахисовое масло, или минеральное масло, например жидкий парафин, или их смесь. Подходящие эмульгаторы могут представлять собой смолы, встречающиеся в природе, например аравийскую камедь или трагакантовую камедь, встречающиеся в природе фосфатиды, например соевый лецитин, и эфиры или неполные эфиры, полученные из жирных кислот и гекситол-ангидридов, например моноолеат сорбита, и продукты конденсации указанных неполных эфиров с этиленоксидом, например моноолеат полиоксиэтиленсорбита. Эмульсии также могут содержать подслащивающие вещества и корригенты.
Сиропы и эликсиры можно получить с подслащивающими веществами, например глицерином, пропиленгликолем, сорбитом или сахарозой. Такие препараты также могут содержать средства, уменьшающие раздражение, консерванты и корригенты и красители. Фармацевтические композиции могут находиться в форме стерильной водной или масляной суспензии для инъекции. Такую суспензию можно получить согласно известным способам с использованием подходящих диспергирующих или смачивающих веществ и суспендирующих веществ, описанных выше. Стерильный препарат для инъекции также может представлять собой стерильный раствор или суспензию для инъекции в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например раствор в 1,3-бутандиоле. В числе приемлемых сред и растворителей, которые можно использовать, находятся вода, раствор Рингера и изотоничный раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителя или суспензионной среды обычно используют стерильные нелетучие масла. Для такой цели можно использовать любые мягкие нелетучие масла с использованием синтетических моно- и диглицеридов. Кроме того, при получении препаратов для инъекции находят применение жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Композиции также могут находиться в форме суппозиториев для ректального введения соединений по изобретению. Такие композиции можно получить, смешивая лекарственное средство с подходящим невызывающим разражение эксципиентом, который является твердым при обычных температурах, но жидким при ректальной температуре и, таким образом, будет плавиться в прямой кишке, высвобождая лекарственное средство. Такие материалы включают, например, масло какао и полиэтиленгликоли.
Для местного применения рассматривают кремы, мази, желе, растворы или суспензии и т.д., содержащие соединения по изобретению. Для целей такого применения местное применение будет включать жидкости для полоскания рта и жидкости для полоскания горла.
Соединения по настоящему изобретению также можно вводить в форме липосомных систем доставки, таких как маленькие однослойные везикулы, большие однослойные везикулы и многослойные везикулы. Липосомы можно сформировать из различных фосфолипидов, таких как холестерин, стеариламин или фосфатидилхолины.
Настоящее изобретение также относится к пролекарствам по изобретению. Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, в структуре которых присутствует основная или кислотная группа, также входят в объем изобретения. Термин фармацевтически приемлемые соли относится к нетоксичным солям соединений по изобретению, которые, как правило, получают взаимодействием свободного основания с подходящей органической или неорганической кислотой или взаимодействием свободной кислоты с подходящим органическим или неорганическим основанием. Характерные соли включают следующие соли: ацетат, бензолсульфонат, бензоат, бикарбонат, бисульфат, битартрат, борат, бромид эдетат кальция, камзилат, карбонат, хлорид, клавуланат, цитрат, дигидрохлорид, эдетат, здизилат, эстолат, эзилат, фумарат, глуцептат, глюконат, глутамат, гликолиларсанилат, гексилрезорцинат, соль гидрабамина, гидробромид, гидрохлорид, гидроксинафтоат, иодид, изэтионат, лактат, лактобионат, лаурат, малат, малеат, манделат, мезилат, метилбромид, метилнитрат, метилсульфат, монокалиймалеат, мукат, напсилат, нитрат, соль Ν-метилглюкамина, оксалат, памоат (эмбонат), пальмитат, пантотенат, фосфат/дифосфат, полигалактуронат, калиевую соль, салицилат, натриевую соль, стеарат, субацетат, сукцинат, таннат, тартрат, теоклат, тозилат, триэтиодид, соль триметиламмония и валерат. Когда присутствует кислотный заместитель, такой как -СООН, для примерения в качестве лекарственной формы можно получить соль аммония, морфолиния, натрия, калия, бария, кальция и т.п. Когда присутствует основная группа, такая как амино, или основной гетероарильный радикал, такой как пиридил, можно получить соль присоединения кислоты, такую как гидрохлорид, гидробромид, фосфат, сульфат, трифторацетат, трихлорацетат, ацетат, оксалат, малеат, пируват, малонат, сукцинат, цитрат, тартрат, фумарат, манделат, бензоат, циннамат, метансульфонат, этансульфонат, пикрат и т.п., и в том числе кислот, соли присоединения которых относятся к фармацевтически приемлемым солям, перечисленным в 1оигиа1 οί Рйагшасеийса1 8с1еисе, 66, 2 (1977), р. 1-19.
Используемый в данном описании термин другие фармацевтически приемлемые противоионы
- 13 019385 относится к нетоксичным противоионам, таким как, но без ограничения, аммоний, морфолиний, ион натрия, калия, бария, кальция и т.п., и которые можно ввести взаимодействием протона производного тиадиазолидина с соответствующим органическим или неорганическим основанием.
Другие соли, которые не являются фармацевтически приемлемыми, могут применяться при получении соединений по изобретению, и они составляют другой аспект изобретения.
Кроме того, некоторые соединения по настоящему изобретению могут образовывать сольваты с водой или обычными органическими растворителями. Такие сольваты также охватываются объемом изобретения.
Таким образом, в другом варианте осуществления изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей соединение по настоящему изобретению или его фармацевтически приемлемую соль, и один или несколько фармацевтически приемлемых носителей, эксципиентов или разбавителей.
Соединения по настоящему изобретению могут селективно действовать как ингибиторы одной РТРазы преимущественно перед одной или несколькими другими РТРазами и поэтому могут иметь преимущество при лечении заболевания, опосредованного одной или несколькими РТРазами предпочтительно относительно других.
Примеры
Общие процедуры, используемые в способах по настоящему изобретению, описаны ниже.
Общие экспериментальные положения
Данные ЖХ-МС получают с использованием элюирования с градиентом на регуляторе ЭДа1егк 600, снабженном двухволновым детектором 2487 и автоматическим устройством для ввода проб Ьеар Тесйпо1ощек НТ8 РАЬ Аи!окатр1ег, с использованием колонки УМС СотЫкегееи ΟΌ8-Α, 50x4,6 мм. При трехминутном градиенте проходят от 25% В (97,5% ацетонитрила, 2,5% воды, 0,05% ТФК) и 75% А (97,5% воды, 2,5% ацетонитрила, 0,05% ТФК) до 100% В. Используемым масс-спектрометром является прибор М1еготакк ΖΜΌ. Все данные получают в положительном варианте, если не указано иное. Даные 1Н ЯМР получают на спекторометре Уапаи 400 МГц.
Общая процедура В. Арилирование атома азота имидазола с использованием арилфторида/арилбромида
К раствору имидазола (1 экв.) в безводном ДМФА (0,1-0,5 М) добавляют соответствующий активированный арилфторид или арилбромид (1,5 экв.), а затем Ск2СО3 (3 экв.). Затем реакционную смесь греют при 120°С в атмосфере азота в течение 2 ч. По завершении периода нагревания реакционную смесь разбавляют смесью вода/ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс, и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Затем органическую фазу сушат над №ь8О+ фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле и получают арилимидазольное производное.
Общая процедура Ό. Восстановление арилнитрогруппы
К суспензии арилнитросоединения (1 экв.) в НОАс (0,1-0,5 М) добавляют железный порошок (-325 меш, 8 экв.) и затем смесь греют при 80°С в атмосфере азота в течение 5-10 мин. Затем реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и оставшийся железный порошок отфильтровывают и промывают ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Затем органический слой сушат над Иа28О4, фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, и получают производное анилина.
Общая процедура Е. Алкилирование анилина
Способ I) К суспензии производного анилина (1 экв.) в безводном ДМФА (0,1-0,5 М) при комнатной температуре добавляют 1,2 экв. α-бромированного эфира, а затем 2,5 экв. Э1ЕА. Затем реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Затем органическую фазу сушат над №ь8О+ фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле и получают производное α-анилинового эфира.
Способ II) К суспензии производного анилина (1 экв.) в безводном ДМФА (0,1-0,5 М) при комнатной температуре добавляют 2 экв. α-бромированного эфира, а затем 5 экв. безводного трет-бутоксида калия. Затем реакционную смесь перемешивают при 100°С в атмосфере азота в течение 18 ч. Затем реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Затем органическую фазу сушат над Иа28О4, фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, и получают производное α-анилинового эфира.
Общая процедура Е. Получение 1,1-диоксида 1,2,5-тиадиазолидин-3-она
К раствору хлорсульфонилизоцианата (1,5 экв.) в безводном 1,2-дихлорэтане (0,1-0,5 М) при 0°С добавляют 1,5 экв. трет-бутанола в виде раствора в безводном 1,2-дихлорэтане (0,5 М). Смеси дают нагреться до комнатной температуры при перемешивании и затем снова охлаждают до 0°С. Суспензию анилинэфира, полученного так, как описано в общей поцедуре Е (1,0 экв.), в 1,2-дихлорэтане (0,3-0,5 М)
- 14 019385 и 2,5 экв. ΌΙΕΑ охлаждают до 0°С и добавляют по каплям при перемешивании смесь хлорсульфонилизоцианат-трет-бутанол. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, затем разбавляют водой и СН2С12, и слои разделяют. Органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Затем органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле, и получают анилин-Ы-Вос-сульфамидное производное.
Содержащий защитную группу Вос сульфамид перемешивают в смеси дихлорметан/трифторуксусная кислота в течение 30 мин. Растворитель удаляют, остаток несколько раз растирают с эфиром, и получают сульфамид без защитной группы.
К суспензии производного сульфамида без защитной группы в этаноле (0,1-0,5М) добавляют 0,5 экв. ЫаОН в виде 2 М раствора в воде. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 5-7 мин, затем разбавляют 2% лимонной кислотой и ЕЮАс и слои разделяют. Органический слой промывают водой и рассолом. Затем органический слой сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле и получают 1,1-диоксид 1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
Общая процедура О. Сочетание по Судзуки
К раствору бромированного соединения (1 экв.) в смеси толуола и этанола 2:1 (0,1-0,5 М) добавляют соответствующую бороновую кислоту (2 экв.) и каталитическое кооличество тетракис(трифенилфосфин)палладия(0) (0,1 экв.), а затем 2 М раствор карбоната натрия в воде (30 экв.). Реакционную смесь перемешивают при 90°С в атмосфере азота в течение 6 ч. После охлаждения реакционную смесь разбавляют водой и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой и рассолом и сушат над Ыа28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают колоночной флэш-хроматографией, и получают нужное соединение.
Общая процедура Н. Алкилирование фенольного атома кислорода гидроксифенилбороновой кислоты
К раствору гидроксифенилбороновой кислоты (1 экв.) в безводном ДМФА (0,1-0,5 М) добавляют алкилбромид или мезилат (2 экв.), а затем свежеизмельченный К2СО3 (4 экв.) и реакционную смесь греют при 100°С в атмосфере азота в течение 6 ч. Затем смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой дополнительно экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и сушат над Ыа28О4. Растворитель удаляют в вакууме, остаток очищают хроматографией на силикагеле и получают нужный продукт.
Общая процедура М. Получение 1(3-аминофенил)имидазола
К смеси 3-аминоацетанилида (1 экв.) и ароматического ацилбромида (2 экв.) в безводном ДМФА (0,1-0,5 М) добавляют ЫаНСО3 (5 экв.). Реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в атмосфере азота в течение 2 ч. По завершении периода перемешивания реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Затем органический раствор сушат над №28О4. фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток сушат и используют непосредственно на следующей стадии.
Проиводное анилина, полученное выше, растворяют в сухом ДМФА (0,1-0,5 М) и добавляют 5 экв. ЫаНСО3. При перемешивании в атмосфере азота на льду добавляют по каплям раствор пбромфенилацетилхлорида (1,1 экв.) в бензоле. Затем смесь перемешивают в течение 1 ч и оставляют нагреваться до комнатной температуры. Реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Затем органический раствор сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат концентрируют и остаток сушат и используют непосредственно на следующей стадии.
Третичный анилид, полученный выше, растворяют в ледяной уксусной кислоте (0,1-0,5 М) и добавляют ацетат аммония (10 экв.). Затем смесь греют при 110°С в атмосфере азота в течение 8 ч. По завершении периода нагревания смесь выливают в воду, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой и рассолом и сушат над №ь8О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают нужное Ы-(3-ацетамидо)фенильное производное имидазола.
Промежуточное соединение, полученное выше, растворяют в смеси 6:1 (об./об.) 4 М НС1/диоксан и воды (0,1-0,5М) и греют при 70°С в течение 3 ч. Затем смесь выливают в воду, нейтрализуют насыщенным раствором бикарбоната натрия и экстрагируют этилацетатом. Органический экстракт промывают водой и рассолом и сушат над Ыа28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток сушат и используют без дополнительной очистки.
Общая процедура В. Сочетание по Ульману
К раствору кислород- или азотсодержащего нуклеофила (1 экв.) в безводном ΝΜΡ (0,1-0,5 М) добавляют соответствующий арилбромид или иодид (1,5 экв.), а затем СиС1 (0,2 экв.), 2,2,6,6-тетраметил3,5-гептандион (0,2 экв.) и С§2СО3 (3 экв.). Затем реакционную смесь греют при 120°С в атмосфере азота в течение 6-8 ч. По завершении периода нагревания реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой повторно экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Затем органическую фазу сушат над Ыа28О4, фильтруют, фильтрат концентрируют и очищают хроматографией на силикагеле и получают нужный продукт (диарилэфирное или заме
- 15 019385 щенное производное анилина).
Общая процедура 8. Окисление сульфида с использованием перуксусной кислоты
К раствору простого тиоэфира (1 экв.) в смеси ЭСМ/НОАс (1:1, 0,1-0,5 М) добавляют перуксусную кислоту (32 мас.% раствор в уксусной кислоте, 10 экв.) при 0°С и раствор перемешивают при той же температуре в течение получаса. По завершении периода перемешивания реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой, насыщенным раствором ЫаНСО3 и рассолом. Затем органическую фазу сушат над Иа28О4, фильтруют и концентрируют. Остаток растирают несколько раз в гексане и получают нужное сульфоновое производное.
Общая процедура Т: окисление сульфида пероксидом водорода
К раствору суспензии простого тиоэфира (1 экв.) в метаноле (0,1-0,5 М) добавляют пероксид водорода (50% раствор в воде, 10 экв.) при 0°С и реакционную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение часа. По завершении периода перемешивания реакционную смесь разбавляют водой и ЕЮАс. Объединенные органические слои промывают водой и рассолом. Затем органическую фазу сушат над №ь8О4. фильтруют и концентрируют. Остаток растирают несколько раз в гексане и получают нужное сульфоксидное производное.
Общая процедура V. Удаление трет-бутилкарбаматной группы
Соединение, содержащее защитную группу Вос, перемешивают в растворе 4н НС1/диоксан в течение 1 ч. Растворитель удаляют, продукт реакции несколько раз растирают в эфире и получают нужное соединение.
Общая процедура Υ. Получение бороновой кислоты
К суспензии м- или п-бромбензальдегида в ТГФ (0,1-0,5 М) добавляют по каплям алкилмагнийбромид или хлорид в эфире или ТГФ (1,1 экв.) при перемешивании на льду. Смесь оставляют нагреваться до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, затем выливают в смесь насыщенный раствор ИН4С1/ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Органическую фазу сушат над №28О4. фильтруют и фильтрат концентрируют и остаток сушат и используют непосредственно на следующей стадии.
Продукт реакции Гриньяра, полученный выше, растворяют в трифторуксусной кислоте (0,1-0,5 М) в атмосфере азота и охлаждают на ледяной бане с солью при -10°С. К раствору медленно добавляют триэтилсилан (4 экв.) с тем, чтобы температура бани оставалась -10°С. Затем раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. По завершении периода перемешивания смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт промывают насыщенным водным раствором №1НСО3 и рассолом и сушат над Иа28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают нужный продукт м- или пбромфенилалкан.
Раствор м- или п-бромфенилалкана в сухом ТГФ (0,1-0,5 М) перемешивают в атмосфере азота на бане с сухим льдом и ацетоном и к смеси на бане с сухим льдом и ацетоном добавляют по каплям вторбутиллитий в циклогексане (2 экв.). Смесь перемешивают 10 мин и затем добавляют по каплям триизопропилборат (3 экв.). Смесь перемешивают еще 30 мин и затем выливают в избыток 2 М НС1 при комнатной температуре. Затем добавляют ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют, промывают водой и рассолом. Органический раствор сушат над №28О4. фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексана, сушат и используют в реакциях сочетания с бороновой кислотой.
Общая процедура АА. Восстановление бензилового спирта
Спирт, полученный по общей процедуре Ζ, растворяют в трифторуксусной кислоте (0,1-0,5 М) в атмосфере азота и охлаждают на ледяной бане с солью при -10°С. К раствору медленно добавляют триэтилсилан (4 экв.) с тем, чтобы температура бани оставалась -10°С. Затем раствор нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 3 ч. По завершении периода перемешивания смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Органический экстракт промывают насыщенным водным раствором №1НСО3 и рассолом и сушат над Иа28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают нужный продукт м- или пбромфенилалкан.
Общая процедура АЕ. Получение 3- или 4-(алкилен)фенилбороновой кислоты
К суспензии м- или п-бромбензальдегида в ТГФ (0,1-0,5 М) при перемешивании на льду добавляют по каплям раствор алкилмагнийбромида или хлорида в эфире или ТГФ (1,1 экв.). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин, затем выливают в смесь насыщенный раствор ИН4С1/ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют, промывают водой и рассолом. Затем органический раствор сушат над №28О4. фильтруют и фильтрат концентрируют и остаток сушат и используют непосредственно на следующей стадии.
Продукт реакции Гриньяра, полученный выше, растворяют в сухом дихлорметане (0,1-0,5 М) и добавляют Ν,Ν-диизопропилэтиламин (4 экв.). Смесь охлаждают на льду и добавляют по каплям метансульфонилхлорид (2 экв.). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 18 ч. По завершении периода перемешивания смесь выливают в воду и экстрагируют дихлорметаном. Орга
- 1б 019385 нический экстракт промывают водой и рассолом и сушат над Ыа28О4. После удаления растворителя в вакууме остаток очищают колоночной хроматографией на силикагеле и получают нужный продукт мили п-бромфениленалкен.
Раствор м- или п-бромфенилалкена в сухом ТГФ (0,1-0,5 М) перемешивают в атмосфере азота на бане с сухим льдом и ацетоном и добавляют по каплям втор-бутиллитий в циклогексане (2 экв.)· Смесь перемешивают 10 мин и затем добавляют по каплям изопропилборат (3 экв.). Смесь перемешивают еще 30 мин и затем выливают в избыток 2 М НС1 и перемешивают 20 мин. Затем добавляют ЕЮАс и слои разделяют. Водный слой экстрагируют ЕЮАс и органические слои объединяют и промывают водой и рассолом. Органический раствор сушат над Ыа28О4, фильтруют и фильтрат концентрируют. Остаток перекристаллизовывают из ЕЮАс/гексана, сушат и используют в реакциях сочетания с бороновой кислотой.
Пример 1.
3-[2-(4-Бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламин (получен так, как описано в общей процедуре М) (28,4 г, 60 ммоль) обрабатывают так, как описано в общих процедурах Е-Р, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 593 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 4,05 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 7,47-7,53 (м, 5Н), 7,64 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (592 мг, 1 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре О, с использованием 4циклогексилфенилбороновой кислоты (408 мг, 2 ммоль), и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'циклогексилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 671 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 1,22-1,43 (м, 5Н), 1,69-1,81 (м, 5Н), 2,52 (м, 1Н), 4,05 (с, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,27 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,46-7,54 (м, 5Н), 7,64 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Названное выше соединение также можно получить с использованием описанной далее процедуры, исходя из 3-нитроанилина. Метилбромацетат (6,77 мл, 73,5 ммоль) добавляют к смеси 3-нитроанилина (9,21 г, 66,7 ммоль), ЫаНСОз (14 г, 167 ммоль) и диметилформамида (75 мл). Смесь перемешивают при 70-75°С в течение 3 ч и затем охлаждают до комнатной температуры. К реакционной смеси добавляют воду (600 мл) и продукт реакции собирают фильтрацией и 3 раза промывают водой порциями по 50 мл. Желтый продукт метиловый эфир (3-нитрофениламино)уксусной кислоты сушат при пониженном давлении, и получают 12,4 г (88%) вещества.
К раствору трет-бутилового спирта (9,61 мл, 100 ммоль) в дихлорметане (48,2 мл) при 0°С добавляют по каплям хлорсульфонилизоцианат (8,68 мл, 100 ммоль). Смесь нагревают до комнатной температуры и перемешивают в течение 30 мин. Затем 37,5 мл полученного раствора при 0°С добавляют по каплям к смеси метилового эфира (3-нитрофениламино)уксусной кислоты (10,5 г, 50 ммоль), диизопропилэтиламина (26 мл, 150 моль) и дихлорметана (50 мл). По окончании добавления смесь нагревают до комнатной температуры и промывают водой (2x500 мл). Экстракт сушат (Мд8О4) и фильтруют. Экстракт, содержащий Вос-защищенный сульфамид, разбавляют до общего объема 300 мл, добавляя дихлорметан. К раствору при 0°С добавляют трифторуксусную кислоту, и раствор перемешивают в течение 3 ч или до тех пор, пока ТСХ не покажет отсутствие исходного вещества. Раствор промывают водой (3x500 мл), и продукт реакции высаживают, добавляя гексан, и собирают фильтрацией. Продукт промывают 5% раствором дихлорметана в гексане (50 мл) и сушат при пониженном давлении, и получают 10,5 г продукта.
К суспензии вещества, из которого удалена защитная группа Вос (10,5 г, 36,3 ммоль), в этаноле (75 мл) при 0°С при быстром перемешивании добавляют раствор ЫаОН (2 М, 2,0 эквивалента) до тех пор, пока не образуется густой осадок (2 мин). Смесь подкисляют до рН 5,0, добавляя 6,0 М соляную кислоту. Продукт реакции 1,1-диоксо-5-(3-нитрофенил) [1,2,5]тиадиазолидин-3-он собирают фильтрацией и промывают диэтиловым эфиром (50 мл). Продукт сушат при пониженном давлении и получают циклизованный продукт (8,5 г, 91%).
Раствор нитросоединения (8,5 г) в метаноле (40 мл) обрабатывают 1,7 г катализатора 10% Рб/С при атмосферном давлении водорода в течение 18 ч. Катализатор удаляют фильтрацией. Раствор концентрируют и выкристаллизовывают 5-(3-аминофенил)-1,1-диоксо[1,2,5]тиадиазолидин-3-он, добавляя дихлорметан, собирают продукт фильтрацией и сушат, и получают 6,9 г продукта (выход 92%).
К раствору 5-(3-аминофенил)-1,1-диоксо[1,2,5]тиадиазолидин-3-она (5 г, 22 ммоль) в 37,5 мл смеси ацетонитрил-вода (9:1, об./об.) добавляют ЫаНСО3 (4,62 г, 55 ммоль). Смесь перемешивают при 25°С, добавляя в то же время 2-бром-1-(2,4-дихлорфенил)этанон (7,1 г, 26,4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 12-16 ч при 35°С. Смесь охлаждают на ледяной бане для дальнейшего осаждения продукта, который затем собирают фильтрацией. Фильтрат концентрируют при пониженном давлении и собирают вторую порцию сырого продукта. Объединенный сырой продукт реакции промывают один раз 25 мл во
- 17 019385 ды и сушат, затем промывают один раз 10 мл метил-трет-бутилового эфира и сушат, и получают 6,36 г (выход 70%) 5-{3-[2-(2,4-дихлорфенил)-2-оксоэтиламино]фенил}-1,1-диоксо-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
К смеси фениламина (9,4 г, 23 ммоль) и №1НСО3 (5,04 г, 60 ммоль) в дихлорметане (30 мл) постепенно добавляют раствор в дихлорметане (10 мл) (4'-циклогексилбифенил)ацетилхлорида (34 ммоль), который получают взаимодействием оксалилхлорида с (4'-циклогексилбифенил-4-ил)уксусной кислотой (10 г, 34 ммоль), которую, в свою очередь, получают из (4-циклогексилфенил)бороновой кислоты и 4бромфенилуксусной кислоты сочетанием по Судзуки. Смесь перемешивают при 25°С в течение 9 ч. Затем смесь разбавляют тетрагидрофураном, промывают разбавленным рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают. Продукт реакции 2-(4'-циклогексилбифенил-4-ил)-Ы-[2-(2,4-дихлорфенил)-2оксоэтил]-Ы-[3-(1,1,4-триоксо[1,2,5]тиадиазолидин-2-ил)фенил]ацетамид очищают колоночной хроматографией на силикагеле с использованием смесей 1-8% метанола в дихлорметане.
К раствору ацетата аммония (223 мг, 2,9 ммоль) в уксусной кислоте (0,5 мл) добавляют полученный выше третичный амид (200 мг, 0,29 ммоль) в диметилформамиде (0,5 мл) и затем смесь перемешивают при 90°С в течение 18 ч, после чего смесь разбавляют тетрагидрофураном и 5 раз промывают разбавленным рассолом, сушат над сульфатом натрия и упаривают досуха. Сырое твердое вещество обильно промывают метанолом и получают 140 мг чистого названного выше продукта.
Пример 2.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (59 мг, 0,1 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 4-трет-бутилфенилбороновой кислоты (36 мг, 0,2 ммоль), и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'-третбутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 645 (М+Н)+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 1,30 (с, 9Н), 4,06 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,15 (д, 2Н), 7,19 (д, 2Н), 7,29 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,46-7,54 (м, 5Н), 7,64 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 3.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (59 мг, 0,1 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 3-(3,3-диметилбутокси)фенилбороновой кислоты (45 мг, 0,2 ммоль, получена согласно общей процедуре Н), и получают 1,1-диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3'-диметилбутокси)бифенил-4-илметил] имидазол-1 -ил} фенил) -1,2,5 -тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 689 (М+Н)+;
'|| ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 0,97 (с, 9Н), 1,67 (т, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,07 (т, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,057,12 (м, 4Н), 7,29 (д, 2Н), 7,38 (д, 2Н), 7,46-7,54 (м, 5Н), 7,64 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Способами, аналогичными способам, используемым для получения соединения примера 3, синтезируют соединения, перечисленные далее.
Пр. Название ЖХ-МС (т/ζ)
4 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'- циклогексансульфонилбифенил-4-илметил)-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-3-она 735 (М+Н)+
5 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'- циклогексансульфонилбифенил-4-илметил)-4 (2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-3-она 735 (М+Н)*
- 18 019385
6 1,1-Диоксид 5-{3- [4-(2,4-дихлорфенил)-2- (3'-пропоксибифенил-4-илметил)имидазол-1- ил]фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она 647 (М+Н)*
7 1,1-Диоксид 5-{3- [2-(3'-бутоксибифенил-4илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-З-она 661 (М+Н)*
8 1,1-Диоксид 5- (3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2[3’-(4,4,4-трифторбутокси)бифенил-4 илметил]имидазол-1-ил)фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3-она 715 (М+Н)*
9 1,1-Диоксид 5-{3- [4-(2,4-дихлорфенил)-2(3'-этоксибифенил-4-илметил)имидазол-1ил]фенил )-1,2,5-тиадиазолидин- 3 -она 633 (М+Н)*
10 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'- циклогексилметоксибифенил-4-илметил)-4- (2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил)- 1,2,5-тиадиазолидин-З-она 701 (М+Н)*
11 1,1-Диоксид 5-{3- [4 - (2,4-дихлорфенил)-2[31 -(3-метилбутокси)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил]фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3 -она 675 (М+Н)*
12 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3’циклопентилметоксибифенил-4-илметил)-4 (2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-З-она 687 (М+Н)*
13 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'циклогексилоксибифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил )-1,2,5тиадиазолидин-3-она 6Θ7 (М+Н)*
14 1,1-Диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2[3'-(2,2-диметилпропокси)бифенил-4 илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3-она 675 (М+Н)+
- 19 019385
15 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3’-трет- буто ксибифе нил-4-илметил)- 4 -(2,4дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5тиадиазол идин-3-она 661 (М+Н)+
16 1,1-ДиокСид 5-{3-[2-[3'-(2циклогексилэтокси)бифенил-4-илметил]-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил)1,2,5-тиадиазолидин-3-она 715 (М+Н)+
17 1,1-Диоксид 5-{з-[2-[3'-(2циклопентилэтокси)бифенил-4-илметил]-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-3-она 701 (М+Н)*
18 1,1-Диоксид 5-{з- [4-(2,4-дихлорфенил)-2(3'-фенэтилоксибифенил-4- илметил)имидазол-1-ил]фенил )-1,2,5тиадиазолидин-3-она 70 9 ’ (М+Н) +
19 1,1-Диоксид 5- (3-{4 - (2,4-дихлорфенил)-2[3’-(4,4 -диметилпентил)бифенил-4 илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5тиадиа золидин-3 -она 687 (М+Н)+
20 1,1-Диоксид 5-{ 3-[2 - [3 ' - (2- циклогексилэтил)бифенил-4-илметил]-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-3-она 699 (М+Н)+
21 1,1-Диоксид 5- (3-{4- (2,4-дихлорфенил)-2[3'-(3,3-диметилбутилсульфанил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3-она 705 (М+Н)*
Пример 22. 1,1-Диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3-диметилбутилсульфанил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (14 мг, 0,02 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре 8, и получают 1,1-диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3диметилбутан-1-сульфонил)бифенил-4-илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 737 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 0,89 (с, 9Н), 1,46 (м, 2Н), 3,27 (м, 2Н), 4,06 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,29-7,41 (м, 4Н), 7,49-7,58 (м, 5Н), 7,63 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н) м.д.
Пример 23.
1,1-Диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3-диметилбутилсульфанил)бифенил-4-илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (14 мг, 0,02 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре Т, и получают 1,1-диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3-диметилбутан-1сульфинил)бифенил-4-илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 721 (М+Н)+; Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 0,86 (с, 9Н), 1,45 (м, 2Н), 2,98 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,26-7,38 (м, 4Н), 7,47-7,56 (м, 5Н), 7,63 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н) м.д.
Пример 24.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (119 мг, 0,2 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 3(циклогексилметилсульфанил)фенилбороновой кислоты (100 мг, 0,4 ммоль, получена согласно общей процедуре I), и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(3'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 717 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 0,97-1,23 (м, 6Н), 1,48 (м,5 1Н), 1,58-1,87 (м, 4Н), 2,88 (д, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,12-7,18 (м, 4Н), 7,33-7,38 (м, 4Н), 7,46-7,58 (м, 5Н), 7,63 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н) м.д.
- 20 019385
Пример 25.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (15 мг, 0,02 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре 8, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(3'-циклогексилметилсульфонилбифенил-4-илметил)4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 749 (М+Н)+;
'|| ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ 1,00-1,24 (м, бН), 1,53 (м, 1Н), 1,59-1,89 (м, 4Н), 3,20 (д, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,29-7,41 (м, 4Н), 7,46-7,58 (м, 5Н), 7,б3 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н) м.д.
Пример 2б.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (15 мг, 0,02 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре Т, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(3'-циклогексилметилсульфинилбифенил-4-илметил)4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 733 (М+Н)+;
'|| ЯМР (СО3ОЭ. 400 МГц): δ 1,00-1,8б (м, 11Н), 3,03 (м,2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,18 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н), 7,27-7,39 (м, 4Н), 7,4б-7,58 (м, 5Н), 7,б3 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н) м.д.
Пример 27.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (119 мг, 0,2 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 3(циклогексилэтилсульфанил)фенилбороновой кислоты (10б мг, 0,4 ммоль, получена согласно общей процедуре I), и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(3'-(2-циклогексилэтилсульфанил)бифенил-4-илметил)-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 731 (М+Н)+;
'|| ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ 0,85-1,72 (м, 13Н), 3,03 (т, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,17-7,2б (м, 4Н), 7,34-7,42 (м, 4Н), 7,47-7,58 (м, 5Н), 7,б4 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 28.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'-(2-циклогексилэтилсульфанил)бифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфе- нил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (15 мг, 0,02 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре 8, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(3'-(2-циклогексилэтансульфонил)бифенил-4илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 7б3 (М+Н)+;
'|| ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ 0,85-1,72 (м, 13Н), 3,33 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,22-7,29 (м, 4Н), 7,37-7,47 (м, 4Н), 7,51-7,59 (м, 5Н), 7,б4 (д, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 29.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(3'-(2-циклогексилэтилсульфанил)бифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфе- нил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (15 мг, 0,02 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре Т, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(3'-(2-циклогексилэтансульфинил)бифенил-4илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 747 (М+Н)+; '11 ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 0,85-1,72 (м, 13Н), 3,07 (м, 2Н), 4,05 (с, 2Н), 4,08 (с, 2Н), 7,21-7,28 (м, 4Н), 7,37-7,44 (м, 4Н), 7,49-7,58 (м, 5Н), 7,б4 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,18 (д, 1Н) м.д.
Пример 30.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (119 мг, 0,2 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 3(фенилэтилсульфанил)фенилбороновой кислоты (104 мг, 0,4 ммоль, получена согласно общей процедуре I), и получают 1,1-диоксид 5-{3-[4-(2,4-дихлорфенил)2-(3'-фенэтилсульфанилбифенил-4-илметил)имидазол-1 -ил] фенил} -1,2,5 -тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 725 (М+Н)+;
Ί1 ЯМР (ДМСО-бб, 400 МГц): δ 2,89 (т, 2Н), 3,30 (т, 2Н), 4,07 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,18-7,22 (м, 5Н), 7,25-7,32 (м, бН), 7,37-7,49 (м, 4Н), 7,53 (м, 1Н), 7,57 (д, 2Н), 7,б4 (д, 1Н), 7,90 (с, 1Н), 8,20 (д, 1Н) м.д.
Пример 31.
2-(4-Бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол (3,9 г, 10 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре В, с использованием 1-иод-3-нитробензола, и получают 2-(4-бромбензил)-1-(3нитрофенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол.
2-(4-Бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1-(3-нитрофенилфенил)-1Н-имидазол (1,3 г, 2,5 ммоль) восстанавливают до амина и вводят во взаимодействие с метилбромацетатом, следуя общим процедурам Ό и Е, и получают метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламино}уксусной кислоты.
Метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фениламино }уксусной кислоты (55 мг, 0,1 ммоль) вводят в сочетание с 4-н-бутилфенилбороновой кислотой (3б мг, 0,2 ммоль)
- 21 019385 согласно общей процедуре О, и получают метиловый эфир {3-[2-(4'-бутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламино}уксусной кислоты.
Метиловый эфир {3-[2-(4'-бутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фениламино}уксусной кислоты (30 мг, 0,05 ммоль) обрабатывают, следуя общей процедуре Р, и получают 1,1диоксид 5-{3-[2-(4'-бутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 645 (М+Н)+;
Ί) ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 0,98 (т, 3Н), 1,19 (м, 2Н), 1,34 (м, 2Н), 2,67 (т, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,11-7,18 (м, 4Н), 7,26 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,45-7,53 (м, 5Н), 7,61 (д, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 32.
Метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фениламино }уксусной кислоты (55 мг, 0,1 ммоль) вводят в сочетание с 4-изобутилфенилбороновой кислотой (36 мг, 0,2 ммоль) согласно общей процедуре О и получают метиловый эфир {3-[2-(4'-изобутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фениламино }уксусной кислоты.
Метиловый эфир {3-[2-(4'-изобутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламино}уксусной кислоты (20 мг, 0,033 ммоль) обрабатывают, следуя общей процедуре Р, и получают
1,1 -диоксид 5-{ 3-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-(4'-изобутилбифенил-4-илметил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 645 (М+Н)+;
Ί) ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 1,11-1,23 (м, 6Н), 2,95 (т, 1Н), 3,29 (м, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,09-7,17 (м, 3Н), 7,27 (д, 2Н), 7,36 (д, 2Н), 7,47 (д, 2Н), 7,42-7,54 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
пр. Название ЖХ-МС (т/ζ)
33 1,1-Диоксид 5-{3-[4-{2,4-дихлорфенил)-2- (2'-фтор-5'-пропоксибифенил-4- илметил)имидазол-1-ил]фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3-она 665 (М+Н)+
34 1,1-Диоксид 5-{3- [2 - (2'-бутоксибифенил-4 илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил )-1,2,5-тиадиазолидин-3-она 661 (М+Н)+
35 1,1-Диоксид 5-(3-{4-{2,4-дихлорфенил)-2[4'-(3 г3-диметилбутокои)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3-она 689 (М+Н)+
36 1,1-Диоксид 5-{3-[4-(2,4-дихлорфенил)-2- (4'-изобутоксибифенил-4-илметил)имидазол- 1-ил]фенил )-1,2,5-тиадиазолидин-3-она 689 (М+Н)*
37 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'циклогексилметоксибифенил-4-илметил)-4(2,4-лихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-з-она 701 (М+Н)+
38 1,1-Диоксид 5 - (3-{4 - (2,4-дихлорфенил)-2[4'-(3,3-диметилбутилсульфанил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил)фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3 -она 705 (М+Н/
Пример 39.
Метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фениламино }уксусной кислоты (55 мг, 0,1 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре О, с использованием 4(циклогексилметилсульфанил)фенилбороновой кислоты (50 мг, 0,2 ммоль, получена согласно общей процедуре I), и получают метиловый эфир {3-[2-(4'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фениламино }уксусной кислоты.
Метиловый эфир {3-[2-(4'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламино}уксусной кислоты (23 мг, 0,033 ммоль) обрабатывают, следуя общей процедуре Р, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 717 (М+Н)+; '11 ЯМР (ДМСО-а6, 400 МГц): δ 0,99-1,21 (м, 6Н), 1,47 (м,1Н), 1,57-1,88
- 22 019385 (м, 4Н), 2,87 (д, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,11-7,17 (м, 4Н), 7,31-7,38 (м, 4Н), 7,42-7,58 (м, 5Н), 7,63 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 40.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (7,2 г, 0,01 ммоль) обрабатывают, следуя общей процедуре 8, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'-циклогексилметансульфонилбифенил-4-илметил)-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 749 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 1,00-1,25 (м, 6Н), 1,52 (м,1Н), 1,58-1,87 (м, 4Н), 3,21 (д, 2Н), 4,04 (с, 2Н), 4,09 (с, 2Н), 7,17 (д, 2Н), 7,21 (д, 2Н),7,27-7,41 (м, 4Н), 7,44-7,58 (м, 5Н), 7,64 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 41.
Метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фениламино }уксусной кислоты (55 мг, 0,1 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 3(циклогексилэтокси)фенилбороновой кислоты (50 мг, 0,2 ммоль, получена согласно общей процедуре Н), и получают метиловый эфир {3-[2-[4'-(2-циклогексилэтокси)бифенил-4-илметил]-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фениламино }уксусной кислоты.
Метиловый эфир {3-[2-[4'-(2-циклогексилэтокси)бифенил-4-илметил]-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламино}уксусной кислоты (22 мг, 0,03 ммоль) обрабатывают, следуя общей процедуре Г, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-[4'-(2-циклогексилэтокси)бифенил-4-илметил]-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 715 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 0,86-0,88 (м, 2Н), 1,14-1,21 (м, 4Н), 1,45 (м, 1Н), 1,49-1,71 (м, 6Н), 4,01 (м, 4Н), 4,12 (с, 2Н), 6,87 (дд, 1Н), 7,13-7,19 (м, 5Н), 7,31 (д, 2Н), 7,37 (д, 2Н), 7,46-7,57 (м, 3Н), 7,65 (д, 1Н), 7,87 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 42.
Метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фениламино }уксусной кислоты (55 мг, 0,1 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 4-(2циклогексилэтилсульфанил)фенилбороновой кислоты (52 мг, 0,2 ммоль, получена согласно общей процедуре I), и получают метиловый эфир {3-[2-[4'-(2-циклогексилэтилсульфанил)бифенил-4-илметил]-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фениламино }уксусной кислоты.
Метиловый эфир {3-[2-[4'-(2-циклогексилэтилсульфанил)бифенил-4-илметил]-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламино}уксусной кислоты (23 мг, 0,033 ммоль) обрабатывают, следуя общей процедуре Г, и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-[4'-(2-циклогексилэтилсульфанил)бифенил-4-илметил]-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 731 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 0,86-0,89 (м, 2Н), 1,14-1,21 (м, 6Н), 1,45 (м, 1Н), 1,47-1,80 (м, 4Н), 2,97 (м, 2Н), 4,01 (с, 2Н), 4,12 (с, 2Н), 7,02 (д, 2Н), 7,04 (д, 2Н), 7,16 (д, 2Н), 7,33 (д, 2Н), 7,42-7,57 (м, 5Н), 7,64 (д, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 8,17 (д, 1Н) м.д.
Пример 43.
2- (4-Бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол (1 г, 2,6 ммоль) обрабатывают трет-бутиловым эфиром (3-иодфенил)карбаминовой кислоты, следуя общей процедуре Я, и получают трет-бутиловый эфир { 3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}карбаминовой кислоты.
Содержащий бром и фенил продукт реакции (370 мг, 0,64 ммоль) обрабатывают так, как описано в общей процедуре С, с использованием 4-этоксикарбонилфенилбороновой кислоты, и получают этиловый эфир 4'- [1-(3-трет-бутоксикарбониламинофенил)-4-(2,4-дихлорфенил)-1Н-имидазол-2-илметил]бифенил4-карбоновой кислоты.
Эфирбензоат, полученный выше (153 мг, 0,24 ммоль), обрабатывают согласно общей процедуре Ζ с использованием 2 экв. 3,3-диметилбутилмагнийхлорида, с последующим восстановлением продукта реакции Гриньяра согласно общей процедуре АА, и получают трет-бутиловый эфир [3-(4-(2,4дихлорфенил)-2-{4'-[1-(3,3-диметилбутил)-4,4-диметилпентил]бифенил-4-илметил}имидазол-1-ил)фенил]карбаминовой кислоты. После удаления группы Вос согласно общей процедуре V полученный анилин последовательно обрабатывают согласно общим процедурам Е и Г, и получают 1,1-диоксид 5- [3-(4(2,4-дихлорфенил)-2-{4'-[1-(3,3-диметилбутил)-4,4-диметилпентил]бифенил-4-илметил}имидазол-1ил)фенил]-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 771 (М+Н)+.
Пример 44.
4-Бромбензальдегид (1 г, 5,4 ммоль) превращают в 4-(4,4-диметилпентил)фенилбороновую кислоту согласно общей процедуре Υ с использованием 3,3-диметилбутилмагнийхлорида (1 экв.).
3- [2-(4-Бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламин получают из 3-амино- ацетанилида согласно общей процедуре М, затем его алкилируют метилбромацетатом согласно общей
- 23 019385 процедуре Е, и получают сырой метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фениламино}уксусной кислоты. Бромированное соединение (44 мг, 80 мкмоль) вводят в сочетание с
4-(4,4-диметилпентил)фенил бороновой кислотой так, как описано в общей процедуре О, и получают метиловый эфир {3-(4-(2,4-дихлорфенил)-2-[4'-(4,4-диметилпентил)бифенил-4-илметил]имидазол-1ил)фениламино}уксусной кислоты. Затем продукт реакции обрабатывают согласно общей процедуре Р и получают 1,1-диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[4'-(4,4-диметилпентил)бифенил-4-илметил]имидазол-1 -ил}фенил)-1,2,5 -тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 687 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 0,76 (с, 9Н), 1,10-1,20 (м, 2Н), 1,48 (м, 2Н), 2,47 (т, 2Н), 4,03 (с, 2Н), 4,22 (с, 2Н), 6,71 (м, 1Н), 7,04-7,16 (м, 5Н), 7,20 (м, 2Н), 7,29 (дд, 1Н), 7,31-7,40 (м, 5Н), 7,79 (с, 1Н), 8,23 (д, 1Н) м.д.
Способами, аналогичными способам, используемым для получения соединения примера 44, синтезируют соединения, перечисленные далее.
пр. Название ЖХ-МС (т/ζ)
45 1,1-Диоксид 5-{З-[2-[4'-(2- циклогексилэтил)бифенил-4-илметил]-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил)1,2,5-тиадиазолидин-3-она 699 (М+Н)*
46 1,1-Диоксид 5- (3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2[4'-(3,3-диметилбутил)бифенил-4илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5тиадиазолидин-3-она 673 (М+Н)*
47 1,1-Диоксид 5-{3-[2-(4'- циклогексилметилбифенил-4-илметил)-4(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}1,2,5-тиадиазолидин-3-она 635 (М+Н)*
48 1,1-Диоксид 5-{3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2- [4'_(4-метилпентил)бифенил-4- илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5- тиадиазолидин-3-она 673 (М+Н)*
Пример 49.
4-Бромбензальдегид (6,5 г, 35 ммоль) превращают в 4-(2-циклогексилвинил)фенилбороновую кислоту согласно общей процедуре АЕ с использованием циклогексилметилмагнийбромида.
3-[2-(4-Бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фениламин получают из 3-аминоацетанилида согласно общей процедуре М, затем его алкилируют метилбромацетатом согласно общей процедуре Е, и получают сырой метиловый эфир {3-[2-(4-бромбензил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фениламино}уксусной кислоты. Бромированное соединение (500 мг, 0,91 ммоль) вводят в сочетание с
4-(2-циклогексилвинил)бороновой кислотой так, как описано в общей процедуре О, и получают метиловый эфир { 3-[2-[4'-(2-циклогексилвинил)бифенил-4-илметил] -4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фениламино}уксусной кислоты. Затем продукт реакции обрабатывают согласно общей процедуре Р и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-[4'-(2-циклогексилвинил)бифенил-4-илметил]-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
ЖХ-МС: т/ζ 697 (М+Н)+;
Ή ЯМР (ДМСО-б6, 400 МГц): δ 1,12-1,36 (м, 5Н), 1,65 (м, 2Н), 1,75 (м, 3Н), 2,14 (м, 1Н), 4,00 (с, 2Н), 4,13 (с, 2Н), 6,29 (дд, 1Н), 6,39 (д, 1Н), 6,94 (м, 1Н), 7,05 (м, 1Н), 7,18 (м, 2Н), 7,26 (м, 1Н), 7,41-7,46 (м, 3Н), 7,49 (дд, 1Н), 7,51-7,58 (м, 4Н), 7,65 (д, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 8,19 (д, 1Н) м.д.
Пример 50.
1,1-Диоксид 5-{3-[2-[4'-(2-циклопентил-1-гидроксиэтил)бифенил-4-илметил]-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она (45 мг, 64 мкмоль) восстанавливают согласно общей процедуре АА и получают 1,1-диоксид 5-{3-[2-[4'-(2-циклопентил-этил)бифенил-4-илметил]-4-(2,4дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
ЖХ-МС: т/ζ 685 (М+Н)+;
Ή ЯМР (С1);О1). 400 МГц): δ 1,08-1,20 (м, 2Н), 1,47-1,57 (м, 2Н), 1,58-1,68 (м, 4Н), 1,75-1,86 (м, 3Н), 2,64 (т, 2Н), 4,17 (с, 2Н), 4,21 (с, 2Н), 6,83 (м, 1Н), 7,07 (м, 2Н), 7,15 (м, 1Н), 7,21 (м, 2Н), 7,28 (м, 1Н), 7,34-7,48 (м, 7Н), 7,73 (с, 1Н), 8,01 (д, 1Н) м.д.
Биологический анализ
Описанные далее способы анализа используют для идентификации соединений формулы 1, кото
- 24 019385 рые эффективны при ингибировании активности некоторых фосфатаз, примером которых, используемым в данном описании, является РТР 1В.
Анализ РТР1В
Анализ ингибирования РТР1В основан на детекции комплекса между красителем малахитовым зеленым и свободным фосфатом, высвобожденным из фосфопептидного субстрата действием РТРазы. В каждую лунку аналитического планшета с плоскодонными лунками добавляют 45 мкл буфера для анализа [50 мМ имидазола, рН 7,2, 100 мМ №1С1. 5 мМ ΌΤΤ и 1 мМ ЭДТК] и 10 мкл пептидного субстрата (тирозинфосфопептид - 1, ΕΝΏ(ρΥ)ΙΝΑ8Ε (8Еф ΙΌ N0: 1), 80 мкМ РАС, Рготеда, кат.№ У256А)] до общего объема 55 мкл. Затем добавляют испытываемое соединение (10 мкл в растворе в ДМСО до 5 0%). Смесь инкубируют в течение 5 мин при 25°С и затем добавляют 10 мкл РТР-1В (протеинтирозинфосфотаза ΙΒ (РТР-1В); РАС 0,8 нМ; В1ОМОБ-8Е332). Смесь инкубируют при 25°С в течение 30 мин. Затем последовательно добавляют 25 мкл реагента малахитового зеленого (10% (мас./об.) молибдата аммония в воде, 8щта, кат.№ А-7302, 0,2% (мас./об.) малахитового зеленого в 4 N НС1, А1йпск кат. № 21302-0). После инкубации в течение 15 мин при 27°С определяют завершение реакции при 640 нМ.
Реагент малахитовый зеленый получают, смешивая один объем 10% раствора молибдата аммония с 3 объемами 0,2% раствора малахитового зеленого, перемешивая смесь при комнатной температуре в течение 30 мин с последующей фильтрацией и сбором фильтрата. Перед применением реагент малахитовый зеленый обрабатывают 10 мкл 5% твина 20 на 990 мкл раствора красителя.
Типично испытываемые соединения в вышеуказанном анализе проверяют при восьми концентрациях. Для данного анализа 1С50 (мкМ) в анализе ингибирования фермента представляет концентрацию соединения, при которой ингибируется 50% сигнала. Соединения в табл. I ингибируют РТР-1В с 1С50 менее 10 мкМ.
Несмотря на то, что изобретение описано и пояснено со ссылкой на определенные его варианты осуществления, специалистам в данной области техники будет понятно, что можно осуществить их различные изменения, модификации и замены без отхода от сущности и объема изобретения. Например, правильными могут быть эффективные дозировки иные, чем дозировки, указанные в данном описании, вследствие изменений в восприимчивости субъекта, которого лечат в случае заболевания(ий), опосредуемого(ых) РТРазой. Подобным образом, наблюдаемые специфические фармакологические реакции могут изменяться согласно и в зависимости от определенного выбранного активного соединения или любого из присутствующих носителей, а также типа препарата и используемого способа введения, и такие предполагаемые изменения или различия в результатах рассматриваются согласно с целями и практикой настоящего изобретения.

Claims (14)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение, имеющее формулу где К.23-К.27 выбирают, независимо, из группы, состоящей из водорода, пропила, бутила, пентила, 1этилпропила, 1-пропилбутила, 3,3-диметилбутила, 4-метилпентила, 4,4-диметилпентила, 1-(3,3диметилбутил)-4,4-диметилпентила, изобутила, изопропила, втор-бутила, трет-бутила, трифторметила,
    4.4.4- трифторбутокси, этокси, пропокси, бутокси, изобутокси, трет-бутокси, 2-фенетокси, 2,2диметилпропокси, 3-метилбутокси, 3,3-диметилбутокси, 2-циклогексилэтансульфонила, 3,3-диметилбутан-1-сульфонила, циклогексансульфонила, циклогексилметансульфонила, 2-циклогексилэтансульфинила, 3,3-диметилбутан-1-сульфинила, циклогексилметилсульфинила, 2-циклогексилэтилсульфанила, 3,3-диметилбутилсульфанила, фенетилсульфанила, циклогексилметилсульфанила, циклопентила, циклогексила, циклогексилокси, циклогексилметила, 2-циклопентилэтила, 2-циклогексилэтила, циклопентилметокси, циклогексилметокси, 2-циклопентилэтокси, 2-циклогексилэтокси, 2циклогексилвинила, 3-этилциклобутила, хлора, фтора и фенила;
    по меньшей мере один из К.23-К.27 отличен от водорода, или его фармацевтически приемлемая соль.
  2. 2. Соединение по п.1, выбранное из группы, состоящей из
    1,1 -диоксида 5-{3 -[2-(4'-трет-бутилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил} -
    1.2.5- тиадиазолидин-3 -она;
    - 25 019385
    1,1 -диоксида 5 -{ 3-[2-(3 '-циклогексилметоксибифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она;
    1,1 -диоксида 5-{ 3-[4-(2,4-дихлорфенил)-2-(3 '-фенетилоксибифенил-4-илметил)имидазол-1 -ил] фе- нил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она;
    1,1 -диоксида 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3-диметилбутилсульфанил)бифенил-4-илме- тил] имидазол-1 -ил} фенил) -1,2,5 -тиадиазолидин-3 -она;
    1,1 -диоксида 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3 '-(3,3-диметилбутан-1-сульфонил)бифенил-4-илме- тил] имидазол-1 -ил} фенил) -1,2,5 -тиадиазолидин-3 -она;
    1,1-диоксида 5-{3-[2-(3'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил} -1,2,5 -тиадиазолидин-3 -она;
    1,1 -диоксида 5-{3 -[2-(3 '-циклогексилметилсульфонилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол1 -ил] фенил} -1,2,5-тиадиазолидин-3 -она;
    1,1-диоксида 5-{3-[2-(3'-(2-циклогексилэтилсульфанил)бифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол1 -ил] фенил} -1,2,5-тиадиазолидин-3 -она;
    1,1-диоксида 5-{3-[2-(3'-(2-циклогексилэтансульфонил)бифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол1 -ил] фенил} -1,2,5-тиадиазолидин-3 -она;
    1,1-диоксида 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[4'-(3,3-диметилбутокси)бифенил-4-илметил]имидазол-1ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она;
    1,1 -диоксида 5 -{ 3-[2-(4'-циклогексилметоксибифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она;
    1,1 -диоксида 5-(3 -{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[4'-(3,3 -диметилбутилсульфанил)бифенил-4-илметил]имидазол1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она;
    1,1 -диоксида 5-{3 -[2-(4'-циклогексилметилсульфанилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-
    1 -ил] фенил} -1,2,5-тиадиазолидин-3 -она;
    1,1 -диоксида 5-{3 -[2-(4'-циклогексилметансульфонилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-
    1 -ил] фенил} -1,2,5-тиадиазолидин-3 -она;
    1,1 -диоксида 5-{3 -[2-[4'-(2-циклогексилэтокси)бифенил-4-илметил] -4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил] фенил}- 1,2,5-тиадиазолидин-3 -она;
    I, 1 -диоксида 5-{3 -[2-[4'-(2-циклогексилэтил)бифенил-4-илметил] -4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она или их фармацевтически приемлемых солей.
  3. 3. Соединение по п.1, представляющее собой 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'-циклогексилбифенил-4-илметил)4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она или его фармацевтически приемлемую соль.
  4. 4. Соединение по п.3, представляющее собой 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'-циклогексилбифенил-4-илметил)4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
  5. 5. Соединение по п.3, представляющее собой натриевую или калиевую соль 1,1-диоксида 5-{3-[2(4'-циклогексилбифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3она.
  6. 6. Соединение по п.1, представляющее собой 1,1-диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3'диметилбутокси)бифенил-4-илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она или его фармацевтически приемлемую соль.
  7. 7. Соединение по п.6, представляющее собой 1,1-диоксид 5-(3-{4-(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3'диметилбутокси)бифенил-4-илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
  8. 8. Соединение по п.6, представляющее собой натриевую или калиевую соль 1,1-диоксида 5-(3-{4(2,4-дихлорфенил)-2-[3'-(3,3'-диметилбутокси)бифенил-4-илметил]имидазол-1-ил}фенил)-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
  9. 9. Соединение по п.1, представляющее собой 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'-циклогексилметоксибифенил4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она или его фармацевтически приемлемую соль.
  10. 10. Соединение по п.9, представляющее собой 1,1-диоксид 5-{3-[2-(4'-циклогексилметоксибифенил4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1 -ил] фенил} -1,2,5-тиадиазолидин-3 -она.
    II. Соединение по п.9, представляющее собой натриевую или калиевую соль 1,1-диоксида 5-{3-[2(4'-циклогексилметоксибифенил-4-илметил)-4-(2,4-дихлорфенил)имидазол-1-ил]фенил}-1,2,5-тиадиазолидин-3-она.
  11. 12. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их смесь.
  12. 13. Фармацевтическая композиция в форме пероральной стандартной лекарственной формы, включающая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их смесь.
  13. 14. Фармацевтическая композиция в форме парентеральной стандартной лекарственной формы,
    - 26 019385 включающая соединение по любому из пп.1-11 или его фармацевтически приемлемую соль, и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель, эксципиент или их смесь.
  14. 15. Применение соединения по любому из пп.1-11 для получения лекарственного средства, предназначенного для лечения диабета типа II.
    Евразийская патентная организация, ЕАПВ
    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2
EA200870218A 2006-01-30 2007-01-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РТРазы EA019385B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US76325606P 2006-01-30 2006-01-30
PCT/US2007/002675 WO2007089857A2 (en) 2006-01-30 2007-01-30 Substituted imidazole derivatives and their use as ptpase inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200870218A1 EA200870218A1 (ru) 2009-02-27
EA019385B1 true EA019385B1 (ru) 2014-03-31

Family

ID=38042619

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200870218A EA019385B1 (ru) 2006-01-30 2007-01-30 ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РТРазы

Country Status (14)

Country Link
US (3) US7723369B2 (ru)
EP (1) EP1991544B1 (ru)
JP (1) JP5180099B2 (ru)
KR (1) KR20080094806A (ru)
CN (1) CN101374835B (ru)
AU (1) AU2007211319B9 (ru)
BR (1) BRPI0707338A2 (ru)
CA (1) CA2637024C (ru)
EA (1) EA019385B1 (ru)
HK (1) HK1127342A1 (ru)
IL (1) IL192557A (ru)
NZ (1) NZ569329A (ru)
WO (1) WO2007089857A2 (ru)
ZA (1) ZA200805648B (ru)

Families Citing this family (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1730118A1 (en) * 2004-02-12 2006-12-13 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
CN101374835B (zh) * 2006-01-30 2012-04-25 转化技术制药公司 作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法
SG176628A1 (en) 2009-06-05 2012-01-30 Link Medicine Corp Aminopyrrolidinone derivatives and uses thereof
US20120135997A1 (en) 2009-07-17 2012-05-31 Shionogi & Co., Ltd. Pharmaceutical composition comprising a lactam or benzenesulfonamide compound
JP5398076B2 (ja) * 2009-12-10 2014-01-29 四国化成工業株式会社 ２−（ブロモベンジル）−４−（ブロモフェニル）−５−メチルイミダゾール化合物
JP5398075B2 (ja) * 2010-01-13 2014-01-29 四国化成工業株式会社 ４−（ジクロロフェニル）−２−（４−フルオロベンジル）−５−メチルイミダゾール化合物
CA2809958A1 (en) 2010-08-31 2012-03-08 Snu R & Db Foundation Use of the fetal reprogramming of a ppar ? agonist
CA2813639A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Mochida Pharmaceutical Co. Ltd. Cyclic amide derivative
WO2012094580A2 (en) 2011-01-07 2012-07-12 High Point Pharmaceuticals, Llc Compounds that modulate oxidative stress
US9072758B2 (en) 2011-04-28 2015-07-07 Mochida Pharmaceutical Co., Ltd. Cyclic amide derivative
EP3353156B1 (en) * 2015-09-23 2021-11-03 The General Hospital Corporation Tead transcription factor autopalmitoylation inhibitors
CN108349904B (zh) 2015-10-07 2021-08-31 米托布里奇公司 Ppar激动剂、化合物、药物组合物及其使用方法
MX2018012538A (es) 2016-04-13 2019-02-25 Mitobridge Inc Agonistas del receptor activado por proliferador de peroxisoma (ppar), compuestos, composiciones farmaceuticas y metodos para usar los mismos.
MA45189A (fr) 2016-06-07 2019-04-10 Jacobio Pharmaceuticals Co Ltd Nouveaux dérivés hétérocycliques utiles en tant qu'inhibiteurs de shp2
KR20220113545A (ko) 2017-03-23 2022-08-12 자코바이오 파마슈티칼스 컴퍼니 리미티드 Shp2 억제제로서 유용한 신규한 헤테로환형 유도체
US11058695B2 (en) * 2019-11-08 2021-07-13 Myongji University Industry And Academia Cooperation Foundation Inhibitor of carbapenem-hydrolyzing class D beta-lactamases
WO2022035805A1 (en) * 2020-08-10 2022-02-17 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Substituted 1,2,4-oxadiazoles as small molecule inhibitors of ubiquitin-specific protease 28

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
WO2005080346A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use

Family Cites Families (93)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS63276054A (ja) 1987-05-07 1988-11-14 Hitachi Chem Co Ltd 電子写真感光体
CA2009925C (en) 1989-02-14 2002-10-01 Koichi Kondo Method for enhancement of chemiluminescence
EP0553009B1 (fr) 1992-01-23 1997-06-04 Institut Francais Du Petrole Catalyseur d'alkylation de paraffines
EP0630374B1 (en) 1992-03-13 2001-09-05 MERCK SHARP &amp; DOHME LTD. Imidazole, triazole and tetrazole derivatives
US5348969A (en) 1992-04-03 1994-09-20 Bristol-Myers Squibb Company Diphenyloxazolyl-oxazoles as platelet aggregation inhibitors
AU5118893A (en) 1992-10-13 1994-05-09 Nippon Soda Co., Ltd. Oxazole and thiazole derivatives
ATE202571T1 (de) 1993-09-14 2001-07-15 Merck & Co Inc Humane protein-tyrosinphosphatase decodierende cdna
US5616601A (en) 1994-07-28 1997-04-01 Gd Searle & Co 1,2-aryl and heteroaryl substituted imidazolyl compounds for the treatment of inflammation
US5700816A (en) 1995-06-12 1997-12-23 Isakson; Peter C. Treatment of inflammation and inflammation-related disorders with a combination of a cyclooxygenase-2 inhibitor and a leukotriene A4 hydrolase inhibitor
ES2247604T3 (es) 1995-06-12 2006-03-01 G.D. SEARLE &amp; CO. Composiciones que comprenden un inhibidor de ciclooxigenasa-2 y un inhibidor de 5-lipoxigenasa.
US6388076B1 (en) 1995-06-19 2002-05-14 Ontogen Corporation Protein tyrosine phosphatase-inhibiting compounds
WO1998027065A1 (en) * 1996-12-16 1998-06-25 Ontogen Corporation Modulators of proteins with phosphotyrosine recognition units
US5753687A (en) 1995-06-19 1998-05-19 Ontogen Corporation Modulators of proteins with phosphotryrosine recognition units
JP3849157B2 (ja) 1995-08-01 2006-11-22 東ソー株式会社 ２−イミダゾリン類の製造法
US6238902B1 (en) 1996-03-22 2001-05-29 Genentech, Inc. Protein tyrosine phosphatases
US5958957A (en) 1996-04-19 1999-09-28 Novo Nordisk A/S Modulators of molecules with phosphotyrosine recognition units
US5840721A (en) 1997-07-09 1998-11-24 Ontogen Corporation Imidazole derivatives as MDR modulators
GB9715816D0 (en) 1997-07-25 1997-10-01 Black James Foundation Histamine H receptor ligands
FR2767527B1 (fr) 1997-08-25 1999-11-12 Pf Medicament Derives de piperazines indoliques, utiles comme medicaments et procede de preparation
US6353023B1 (en) 1997-08-28 2002-03-05 Pharmacia & Upjohn Company Inhibitors of protein tyrosine phosphatase
US6169087B1 (en) 1997-09-23 2001-01-02 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US5972986A (en) 1997-10-14 1999-10-26 G.D. Searle & Co. Method of using cyclooxygenase-2 inhibitors in the treatment and prevention of neoplasia
US6159944A (en) * 1998-02-27 2000-12-12 Synchroneuron, Llc Method for treating painful conditions of the anal region and compositions therefor
US20020002199A1 (en) 1998-03-12 2002-01-03 Lone Jeppesen Modulators of protein tyrosine phosphatases (ptpases)
US6262044B1 (en) 1998-03-12 2001-07-17 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPASES)
US6699896B1 (en) 1998-05-12 2004-03-02 Wyeth Oxazole-aryl-carboxylic acids useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
WO1999061410A1 (en) 1998-05-12 1999-12-02 American Home Products Corporation 2,3,5-substituted biphenyls useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
US20030194745A1 (en) 1998-06-26 2003-10-16 Mcdowell Robert S. Cysteine mutants and methods for detecting ligand binding to biological molecules
US6605753B1 (en) 1998-07-24 2003-08-12 Merck & Co., Inc. Protein tyrosine phosphate-1B (PTP-1B) deficient mice and uses thereof
US6174874B1 (en) 1998-09-21 2001-01-16 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acids derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphate 1B (PTP-1B)
US6534056B1 (en) 1998-12-11 2003-03-18 Mcgill University Therapeutic and diagnostic uses of protein tyrosine phosphatase TC-PTP
JP4221129B2 (ja) 1999-02-15 2009-02-12 富士フイルム株式会社 含窒素ヘテロ環化合物、有機発光素子材料、有機発光素子
CA2372116A1 (en) 1999-05-14 2000-11-23 Claude Dufresne Phosphonic and carboxylic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase-1b (ptp-1b)
ATE257827T1 (de) 1999-07-21 2004-01-15 Hoffmann La Roche Triazolderivate
ATE309207T1 (de) 1999-08-27 2005-11-15 Sugen Inc Phosphat-mimetika sowie behandlungsmethoden unter verwendung von phosphatase-inhibitoren
US6410556B1 (en) 1999-09-10 2002-06-25 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphateses (PTPases)
EP1227084B1 (en) 1999-10-28 2005-12-14 Trine Pharmaceuticals, Inc. Drug discharge pump inhibitors
DE50009208D1 (de) 1999-11-25 2005-02-17 Ciba Sc Holding Ag Hydroxyphenylvinylthiazole
WO2001046205A1 (en) 1999-12-22 2001-06-28 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b)
AU2336001A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acid derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1b (ptp-1b)
AU2335701A (en) 1999-12-22 2001-07-03 Merck Frosst Canada & Co. Phosphonic acid biaryl derivatives as inhibitors of protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B)
US6777433B2 (en) 1999-12-22 2004-08-17 Merck Frosst Canada & Co. Protein tyrosine phosphatase 1B (PTP-1B) inhibitors containing two ortho-substituted aromatic phosphonates
JP2003518128A (ja) 1999-12-22 2003-06-03 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなる芳香族ホスホネート
AU2001232833A1 (en) 2000-01-18 2001-07-31 Human Genome Sciences, Inc. Human protein tyrosine phosphatase polynucleotides, polypeptides, and antibodies
TWI284639B (en) 2000-01-24 2007-08-01 Shionogi & Co A compound having thrombopoietin receptor agonistic effect
US20020009762A1 (en) 2000-02-14 2002-01-24 Flint Andrew J. Assay for protein tyrosine phosphatases
US6465444B2 (en) 2000-03-22 2002-10-15 Merck Frosst Canada & Co. Aryldifluoromethylphosphonic acids with sulfur-containing substituents as PTP-1B inhibitors
US6627647B1 (en) 2000-03-23 2003-09-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
CA2410338A1 (en) 2000-05-22 2001-11-29 Takeda Chemical Industries, Ltd. Tyrosine phosphatase inhibitors
AU7818801A (en) 2000-07-06 2002-01-21 Array Biopharma Inc Preparation of phosphatase inhibitors
US20020099073A1 (en) 2000-07-07 2002-07-25 Andersen Henrik Sune Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6613903B2 (en) 2000-07-07 2003-09-02 Novo Nordisk A/S Modulators of protein tyrosine phosphatases (PTPases)
US6972340B2 (en) 2000-08-29 2005-12-06 Abbott Laboratories Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
US6627767B2 (en) 2000-08-29 2003-09-30 Abbott Laboratories Amino(oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
US20020169157A1 (en) 2000-08-29 2002-11-14 Gang Liu Selective protein tyrosine phosphatatase inhibitors
US6472545B2 (en) 2000-08-29 2002-10-29 Abbott Laboratories Protein tyrosine phosphatase inhibitors
US20020035137A1 (en) 2000-08-29 2002-03-21 Gang Liu Amino (oxo) acetic acid protein tyrosine phosphatase inhibitors
GB0022079D0 (en) 2000-09-08 2000-10-25 Inst Of Molecul & Cell Biology Novel protein tyrosine phosphatase inhibitor
JP2002114768A (ja) 2000-10-11 2002-04-16 Japan Tobacco Inc ２−（２，５−ジハロゲン−３，４−ジヒドロキシフェニル）アゾール化合物及びそれを含有してなる医薬組成物
US20030108883A1 (en) 2001-02-13 2003-06-12 Rondinone Cristina M. Methods for identifying compounds that inhibit or reduce PTP1B expression
US20030120073A1 (en) 2001-04-25 2003-06-26 Seto Christopher T. Alpha-ketocarboxylic acid based inhibitors of phosphoryl tyrosine phosphatases
JP2002322054A (ja) 2001-04-26 2002-11-08 Dai Ichi Seiyaku Co Ltd 薬剤排出ポンプ阻害薬
WO2002102813A1 (en) 2001-06-20 2002-12-27 Merck Frosst Canada & Co. Aryldifluoromethylphosphonic acids for treatment of diabetes
US20030064979A1 (en) 2001-06-29 2003-04-03 Hansen Thomas Kruse Method of inhibiting PTP 1B and /or T-cell PTP and/or other PTPases with an Asp residue at position 48
US20030170660A1 (en) 2001-07-11 2003-09-11 Sondergaard Helle Bach P387L variant in protein tyrosine phosphatase-1B is associated with type 2 diabetes and impaired serine phosphorylation of PTP-1B in vitro
MXPA04002931A (es) 2001-10-12 2005-04-11 Bayer Pharmaceuticals Corp Heterociclos que contienen nitrogeno de 5 miembros sustituidos con fenilo para el tratamiento de la obesidad.
EP1438044A1 (en) 2001-10-19 2004-07-21 Transtech Pharma, Inc. Bis-heteroaryl alkanes as therapeutic agents
DE60216952T2 (de) 2001-10-19 2007-07-05 Transtech Pharma Inc. Beta-carbolin-derivate als ptp-inhibitoren
CA2469228A1 (en) 2001-12-03 2003-06-12 Japan Tobacco Inc. Azole compound and medicinal use thereof
JP2003231679A (ja) 2001-12-03 2003-08-19 Japan Tobacco Inc アゾール化合物及びその医薬用途
US6642381B2 (en) 2001-12-27 2003-11-04 Hoffman-La Roche Inc. Pyrimido[5,4-e][1,2,4]triazine-5,7-diamine compounds as protein tyrosine phosphatase inhibitors
US20030180827A1 (en) 2002-01-04 2003-09-25 Aventis Pharma Deutschland Gmbh. Highly sensitive and continuous protein tyrosine phosphatase test using 6,8-difluoro-4-methylumbelliferyl phosphate
US20030215899A1 (en) 2002-02-13 2003-11-20 Ceptyr, Inc. Reversible oxidation of protein tyrosine phosphatases
US6784205B2 (en) 2002-03-01 2004-08-31 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Compounds that modulate the activity of PTP-1B and TC-PTP
EP2324830A1 (en) 2002-03-05 2011-05-25 TransTech Pharma Inc. Process for the preparation of a monocyclic azole derivative that inhibits the interaction of ligands with rage
BR0308974A (pt) 2002-04-03 2005-02-15 Novartis Ag Derivados de 1,1-dioxo-1,2,5-tiazolidina-3-ona 5-substituìdos como inibidores de ptpase 1b
EP1494667A1 (en) 2002-04-12 2005-01-12 Pfizer Japan Inc. Imidazole compounds as anti-inflammatory and analgesic agents
JP4529342B2 (ja) 2002-04-23 2010-08-25 東ソー株式会社 環状アミジニウム有機酸塩の製造方法
JP2003313172A (ja) 2002-04-23 2003-11-06 Tosoh Corp Ｎ−置換イミダゾール化合物の製造方法
AU2003228744A1 (en) 2002-04-29 2003-11-17 The Ohio State University Inhibition of protein tyrosine phosphatases and sh2 domains by a neutral phosphotyrosine mimetic
US20040009946A1 (en) 2002-05-23 2004-01-15 Ceptyr, Inc. Modulation of PTP1B expression and signal transduction by RNA interference
US6849761B2 (en) 2002-09-05 2005-02-01 Wyeth Substituted naphthoic acid derivatives useful in the treatment of insulin resistance and hyperglycemia
EP1402888A1 (en) 2002-09-18 2004-03-31 Jerini AG The use of substituted carbocyclic compounds as rotamases inhibitors
JP4611751B2 (ja) 2002-12-30 2011-01-12 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド 癌および自己免疫障害の処置のためのホスファターゼインヒビターとして使用するためのリン酸等価体としてのスルフヒダントイン
US7279576B2 (en) 2002-12-31 2007-10-09 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Anti-cancer medicaments
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
US20040186151A1 (en) 2003-02-12 2004-09-23 Mjalli Adnan M.M. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
EP1594847A2 (en) 2003-02-12 2005-11-16 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives as therapeutic agents
US20040167188A1 (en) 2003-02-14 2004-08-26 Zhili Xin Protein-tyrosine phosphatase inhibitors and uses thereof
RU2005134659A (ru) 2003-04-09 2007-05-27 Джапан Тобакко Инк. (Jp) Гетероароматическое пентациклическое соединение и его применение в медицине
US20080293782A1 (en) * 2005-12-08 2008-11-27 David Barnes 1,1,3-Trioxo-1,2,5-Thiadiazolidines and Their Use as Ptp-Ases Inhibitors
CN101312957A (zh) * 2005-12-08 2008-11-26 诺瓦提斯公司 用于治疗由蛋白酪氨酸磷酸酶介导的疾病(ptpase)的1,2,5-噻唑烷衍生物
CN101374835B (zh) * 2006-01-30 2012-04-25 转化技术制药公司 作为PTPase抑制剂的取代的咪唑衍生物、组合物和使用方法

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005035551A2 (en) * 2003-10-08 2005-04-21 Incyte Corporation Inhibitors of proteins that bind phosphorylated molecules
WO2005080346A1 (en) * 2004-02-12 2005-09-01 Transtech Pharma, Inc. Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use

Also Published As

Publication number Publication date
JP2009525340A (ja) 2009-07-09
US20120196906A1 (en) 2012-08-02
US20070191385A1 (en) 2007-08-16
IL192557A0 (en) 2009-02-11
CN101374835A (zh) 2009-02-25
HK1127342A1 (en) 2009-09-25
JP5180099B2 (ja) 2013-04-10
IL192557A (en) 2013-09-30
AU2007211319A1 (en) 2007-08-09
WO2007089857A3 (en) 2008-06-26
EA200870218A1 (ru) 2009-02-27
NZ569329A (en) 2011-09-30
US7723369B2 (en) 2010-05-25
EP1991544A2 (en) 2008-11-19
ZA200805648B (en) 2009-09-30
BRPI0707338A2 (pt) 2011-05-03
AU2007211319B9 (en) 2012-05-31
EP1991544B1 (en) 2018-08-15
US8404731B2 (en) 2013-03-26
CN101374835B (zh) 2012-04-25
CA2637024A1 (en) 2007-08-09
KR20080094806A (ko) 2008-10-24
WO2007089857A2 (en) 2007-08-09
AU2007211319B2 (en) 2012-01-19
US20100113331A1 (en) 2010-05-06
CA2637024C (en) 2013-05-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA019385B1 (ru) ЗАМЕЩЕННЫЕ ИМИДАЗОЛЬНЫЕ ПРОИЗВОДНЫЕ, СОДЕРЖАЩИЕ ИХ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЕ КОМПОЗИЦИИ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ РТРазы
AU2007248341C1 (en) Benzimidazole modulators of VR1
US5162326A (en) Pyrimidinedione derivatives, their production and use
FI114983B (fi) Menetelmä bentsimidatsoli-7-karboksylaatin C-tyyppiä olevan kiteen valmistamiseksi
US20040192743A1 (en) Substituted azole derivatives as therapeutic agents
WO2005080346A1 (en) Substituted azole derivatives, compositions, and methods of use
BRPI0620655A2 (pt) inibidores de pdf
US6232334B1 (en) Benzimidazole derivatives, their production and use
KR20060087386A (ko) 신규 벤조이미다졸 유도체 및 이를 함유하는 약제학적조성물
ES2494765T3 (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas BLC con compañeros de unión
JPH10510536A (ja) ２−置換された１，２，５−チアジアゾリジン−３−オン１，１−ジオキシド及びそれらの組成物
KR20090116716A (ko) 칸나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 아세틸콜린에스테라제 억제가 조합된 화합물
KR102114389B1 (ko) 신규 소듐채널 저해 화합물, 이의 제조방법, 및 이를 포함하는 소듐채널 관련 질환의 예방 또는 치료용 약학적 조성물
CA3211188A1 (en) Novel potassium channel inhibitors
CZ289405B6 (cs) Benzimidazolové deriváty, způsob jejich výroby, farmaceutický prostředek je obsahující a intermediáty pro jejich výrobu

Legal Events

Date Code Title Description
PC1A Registration of transfer to a eurasian application by force of assignment
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
PC4A Registration of transfer of a eurasian patent by assignment
TC4A Change in name of a patent proprietor in a eurasian patent
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU