JP4611751B2 - 癌および自己免疫障害の処置のためのホスファターゼインヒビターとして使用するためのリン酸等価体としてのスルフヒダントイン - Google Patents
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Description
本発明は、新規リン酸等価体に関する。本発明は、スルフヒダントイン部分または逆スルフヒダントイン部分を有する化合物、その使用、および関連する方法に関する。
多くの生物学的に重要な機能が、リン酸基の転移により調節される。しばしば化合物の活性形態または不活性形態は、この化合物に結合したリン酸基の存在または不在により決定される。従って、多くの生物学的酵素は、このリン酸基転移の調節に関係する。例えば、キナーゼ酵素は、ヌクレオシド三リン酸からタンパク質レセプターへのリン酸基の転移を触媒する。対照的に、ホスファターゼ酵素は、加水分解により基質からリン酸基を取り除く。
本発明は、スルフヒダントイン部分が、リン酸基についての等価体置換として有用であるという発見に関する。本発明は、スルフヒダントイン(1,1−ジオキソ[1,2,5]チアジアゾリジン−3−オン)環系または逆スルフヒダントイン(1,1−ジオキソ[1,2,4]チアジアゾリジン−3−オン)環系をリン酸等価体として含む化合物の新規使用を記載する。本発明はまた、ホスファターゼ酵素調節因子としてのこれらの化合物の使用を記載する。詳細には、現在、本発明の化合物、およびその薬学的に受容可能な組成物が、SHP−2ホスファターゼ酵素のインヒビターとして有効であることが見出されている。これらの化合物は、一般式(I)および一般式(II):
本発明は、スルフヒダントイン部分が、リン酸基についての等価体置換として有用であるという発見に関する。本発明は、式(I)および式(II)の化合物:
Qは、C1〜8脂肪族;C6〜10アリール、5〜10個の環原子を有するヘテロアリール、および3〜10個の環原子を有するヘテロシクリルから選択される、必要に応じて置換された基であり;
Tは、C1〜6アルキリデン鎖から選択され、Tの一つまたは二つの非隣接メチレン単位は、必要に応じてかつ独立して−O−、−NR−、−S−、−C(O)−,−C(O)NR−、−NRC(O)−、−NRC(O)NR−、−SO−、−SO2−、−NRSO2−、−SO2NR−、または−NRSO2NR−によって置換され;
mは、0または1から選択され;
Xは、−CH2−、−C(O)−、または−CF2−から選択され;そして
各Rは、水素、または必要に応じて置換されたC1〜8脂肪族基から独立して選択されるか、あるいは同じ窒素と結合した二つのR基が、この窒素と一緒になって、その窒素に加えて0〜2個のヘテロ原子を有する3〜7員の複素環式環を形成し、ここで、このヘテロ原子は、窒素、酸素、または硫黄から独立して選択される。
a)スルフヒダントイン部分または逆スルフヒダントイン部分を含む第一の化合物を選択する工程;
b)必要に応じてこの第一の化合物を改変して、該タンパク質と結合のために少なくとも一つのさらなる構造の特徴を最適化する工程;
を包含する。
1.GRID(Goodford,A Computational Procedure for Determining Energetically Favorable Binding Sites on Biologically Important Macromolecules,J.Med.Chem(1985)28,849−857)。GRIDは、Oxford University,Oxford,UKから入手可能である;
2.MACCS−3D(MDL Information Systems,San Leandro,CA)のような3Dデータベースシステム。この領域は、Martin(Martin,3D Database Searching in Drug Design,J.Med.Chem.(1992)35,2145−2154)により概説されている;
3.HOOK(Molecular Simulationsから入手可能、Burington,MA)。
1.LUDI(Bohm,The Computer Program LUDI:ANew Method for the De Novo Design of Enzyme Inhibitors,J.Comp.Aid.Molec.Design.(1992)6,61−78)。LUDIはBiosym Technologies,San Diego,CAから市販される。
が挙げられる。
Qは置換されたフェニル環である。アニリン1は、アルキル化され得、アミン2を形成する。次いで、アミン2は、(蟻酸をクロロスルホニルイソシアネートに添加することにより形成される)スルファミルクロリドと結合し得、スルホンアミド3を提供する(Albericioら,J.Combi.Chem.(2001)3,290)。次いで環化が、なされ得、スルフヒダントイン4を形成し得、このスルフヒダントイン4は、当該分野で公知の方法を通して必要とされるとおりにさらに誘導され得る。他のアニリン誘導体が、本発明に従って他の化合物を提供するために使用され得ることは、当業者に対して明らかである。
の溶液(ベンジルアルコニウムクロリドのような防腐剤を有するか、または有さないかのいずれか)として処方され得る。あるいは、眼科用途について、薬学的に受容可能な組成物は、ワセリンのような軟膏中に処方され得る。
アニリン、トリエチルアミンおよびブロモ酢酸エチルの溶液を、60℃で2.5日間加熱した。この反応混合物を、冷却し、そしてTLC(25% EtOAc/hex)によって、出発物質、およびより高いRfスポットを大部分示した。さらなる塩基、ブロミド、および2日間にわたる持続した過熱は、TLCによる変化ををほとんどもたらさなかった。この反応混合物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、10% HClで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、シリカ上へ吸収させ、そして、10〜30%酢酸エチル/ヘキサンを使用したフラッシュカラムにより精製し、101を白色固体として得た。
火炎乾燥フラスコに、クロロスルホニルイソシアネートを充填した。無水蟻酸(96%)を滴下して添加し、ガスを発生させた。この溶液を、蟻酸の添加すると途中で凝固し、最終的に濁った液体に変化させた(粗製スルファミルクロリド)。この溶液を、これ以上ガスの発生が観察されなくなるまで室温で攪拌した。このスルホニルクロリドを、20mLの乾燥メチレンクロリドで希釈し、20mLメチレンクロリド中101/トリエチルアミンの0℃の溶液へ添加した。この反応液を、0℃〜室温まで2時間攪拌し(TLCにより30%酢酸エチル/ヘキサンにおいて約50%の出発物質を示した)、そして室温で一晩攪拌した。この反応液は、TLC(70:30 酢酸エチル:ヘキサン)により大部分は二つのスポットを示した。この反応液をメチレンクロリドで希釈し、10% HClで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、淡黄色油状物に濃縮した。この粗製混合物を、シリカ上へ吸着し、20%酢酸エチル/ヘキサンで溶出させることによるフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、出発物質および白色固体102を回収した。
化合物102を、5mLメタノールに溶解し、0℃に冷却した。新たに調製したメタノール中のNaOMeの溶液を添加し、そしてこの溶液を、室温まで温め、一晩攪拌した。TLC(70:30ヘキサン/酢酸エチル)により、出発物質は示されなかった。この反応液を、Dowex樹脂で酸性にし、濾過し、白色固体になるまで濃縮した。この化合物103を、酢酸エチル/ヘキサンから再結晶した。
グリシンエチルエステルヒドロクロリドを、100mL乾燥メタノールに溶解した。カルボン酸ナトリウムを添加し、次にベンゾフラン−2−カルバルデヒドおよび約10gの硫酸ナトリウムを添加した。この反応物を、室温で12時間攪拌した。この反応液を濾過し、そして、母液を濃縮した。この残渣を、THF中に再懸濁し、再び濾過した。濾液に対し、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムを添加し、そしてこの反応液を室温で12時間攪拌し、濁った溶液を提供した。1N NaOHを添加し、この溶液を清澄にした。この反応液を酢酸エチルへ注ぎ、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃い黄色油状物に濃縮した。この油状物を、10〜30%の酢酸エチル/ヘキサンを使用したカラムクロマトグラフィーにより精製し、粘性のある黄色油状物2種類を得た。この非極性油状物は、対応するイミンを大部分含むようであった。より極性の油状物は、所望の生成物104であった。
スルファミルクロリドの貯蔵物を、蟻酸をクロロスルホニルイソシアネートに添加することにより調製した。このスルファミルクロリドを、メチレンクロリド中の104およびトリエチルアミンの室温の溶液へ添加した。この反応物を、室温で一晩攪拌した。TLC(30% 酢酸エチル/ヘキサン)により、主要なスポットおよびわずかな産物を示した。この反応液を、10% HClへ注ぎ、メチレンクロリドで抽出し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、そして濃い黄色シロップになるまで濃縮した。この粗製シロップを、シリカ上へ吸収させ、15〜30%のエチル酢酸/ヘキサンを使用したフラッシュカラムクロマトグラフィーにより精製し、最終生成物105を淡黄色フィルムとして得た。
105を、室温で10mL乾燥メタノールに溶解した。NaOMe溶液を滴下し、この反応液を室温で2時間攪拌した。沈殿物を形成しなかったが、TLC(30%酢酸エチル/ヘキサン)は、出発物質を示さない。Dowex樹脂を添加し、この溶液を20分間攪拌し、濾過し、そして黄色フィルムになるまで濃縮した。このフィルムを、酢酸エチル中に溶解し、沈殿物を形成させた。この固体106を、濾過により回収し、ヘキサンで洗浄した。この洗浄物もまた回収し、濃縮し、さらなる生成物を提供した。
N末端6ヒスチジンタグ化したSHP−2の触媒ドメイン(250−527)を、E.coliにおいて発現させ、そしてこのタンパク質を、従来の方法により精製した。SHP−2活性を、SHP−2による二リン酸フルオレセイン(FDP)の脱リン酸化により発生する蛍光シグナルを測定することにより評価した。このアッセイを、96ウェルのポリプロピレンブロックプレートにおいて実施した。最終アッセイ容量は、100μLであり、25mM NaOAc、pH6で、0.02% Triton X−100、10mM DTT、および2nM SHP−2を含有した。インヒビターを、DMSO中に懸濁し、コントロールを含む全ての反応を、最終濃度3%のDMSOで実施した。3μM FDPを添加することにより反応を開始させ、室温で45分間インキュベートした。プレートを、Molecular Devices Gemini plate reader、Ex485、Em538、Cutoff530を使用して読取った。
Claims (10)
- 以下の表に示される式(I)の化合物から選択される、化合物:
- 請求項1に記載の化合物、および薬学的に受容可能なキャリア、アジュバント、またはビヒクル、を含む薬学的組成物。
- 前記組成物が、さらなる治療薬剤とともに投与されることを特徴とする、請求項2に記載の組成物。
- 患者において自己免疫性疾患、増殖性疾患、脈管形成障害、および癌から選択される疾患を処置、または予防するための、請求項2に記載の組成物。
- 請求項4に記載の組成物であって、該組成物は、糸状体腎炎、リウマチ性関節炎、全身性エリテストーデス、強皮症、慢性甲状腺炎、グレーブス病、自己免疫胃炎、糖尿病、自己免疫溶血性貧血、自己免疫好中球減少症、血小板減少症、アトピー性皮膚炎、慢性活動性肝炎、重症筋無力症、多発性硬化症、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、乾癬、または移植片対宿主疾患から選択される自己免疫性疾患を処置、または予防するのに使用される、組成物。
- 請求項4に記載の組成物であって、該組成物が、急性骨髄性白血病、慢性骨髄性白血病、転移性黒色腫、カポジ肉腫、多発性骨髄腫、およびHTLV−1−媒介性腫瘍形成から選択される増殖性疾患を処置、または予防するのに使用される、組成物。
- 請求項4に記載の組成物であって、該組成物が、固体の腫瘍、眼内新血管新生、および幼児性血管腫から選択される血管形成障害を処置、または予防するのに使用される、組成物。
- 結腸癌、乳癌、胃癌、および卵巣癌から選択される癌を処置、または予防するのに使用される、請求項4に記載の組成物。
- さらなる治療薬剤とともに投与されることを特徴とする、請求項4に記載の組成物。
- 前記さらなる治療薬剤が化学治療剤、抗増殖剤、および抗炎症剤から選択される、請求項9に記載の組成物。
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