JP2003518128A - タンパク質チロシンホスファターゼ１ｂ（ｐｔｐ−１ｂ）のインヒビターとなる芳香族ホスホネート - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、ＰＴＰ−１Ｂ酵素のインヒビターである式（Ｉ）によって表される化合物の新規なクラスを包含する。本発明はまた、糖尿病、肥満症及び糖尿病関連疾患などのＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患を治療または予防する医薬組成物及び方法を包含する。 【化１】

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明はＰＴＰ−１Ｂのインヒビターとなるリン酸誘導体の新規なクラスに関
する。

【０００２】 タンパク質チロシンホスファターゼは、多様な調節プロセスに関与する基質を
脱リン酸化するトランスメンブラン酵素または細胞内酵素の大ファミリーである
（Ｆｉｓｃｈｅｒら，１９９１，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２５３：４０１−４０６）。
タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）は種々のヒト組織に
大量に存在する５０ｋｄ以下の細胞内タンパク質である（Ｃｈａｒｂｏｎｎｅａ
ｕら，１９８９，Ｐｒｏｃ．Ｎａｔｌ．Ａｃａｄ．Ｓｃｉ．ＵＳＡ ８６：５２
５２−５２５６；Ｇｏｌｄｓｔｅｉｎ，１９９３，Ｒｅｃｅｐｔｏｒ ３：１−
１５）。

【０００３】 どのタンパク質がＰＴＰ−１Ｂの基質であるかを判定することは重要な課題で
あった。特に注目された１つの基質はインスリン受容体である。インスリンがそ
の受容体に結合すると、受容体の自己リン酸化が、最も顕著にはキナーゼ触媒ド
メインのチロシン１１４６、１１５０及び１１５１に生じる（Ｗｈｉｔｅ ＆
Ｋａｈｎ，１９９４，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２６９：１−４）。これがイン
スリン受容体チロシンキナーゼを活性化し、種々のインスリン受容体基質（ＩＲ
Ｓ）タンパク質がリン酸化され、インスリンシグナリングイベントが更に下流に
伝播されてインスリンの種々の生物作用が媒介される。

【０００４】 Ｓｅｅｌｙら，１９９６，Ｄｉａｂｅｔｅｓ ４５：１３７９−１３８５（“
Ｓｅｅｌｙ”）は、ＰＴＰ−１Ｂとインスリン受容体との関係をｉｎ ｖｉｔｒ
ｏで研究した。Ｓｅｅｌｙは、ＰＴＰ−１Ｂ触媒ドメインに点突然変異をもつＰ
ＴＰ−１ＢのグルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（ＧＳＴ）融合タンパク質を
構築した。この融合タンパク質は、触媒として不活性であったが、精製された受
容体調製物及びインスリン受容体発現細胞に由来の全細胞溶解液からインスリン
受容体を沈降させる能力を有しており、これによってインスリン受容体に結合で
きることが証明された。

【０００５】 Ａｈｍａｄら，１９９５，Ｊ．Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７０：２０５０３−２
０５０８は、浸透圧ローディングを使用してＰＴＰ−１Ｂ中和抗体をラットＫＲ
Ｃ−７肝癌細胞に導入した。細胞中の抗体の存在は、インスリン刺激ＤＮＡ合成
及びホスファチジルイノシトール３′キナーゼ活性をそれぞれ４２％及び３８％
増加させた。抗体が導入された細胞中でインスリン受容体の自己リン酸化及びイ
ンスリン受容体基質−１チロシンのリン酸化はそれぞれ２．２倍及び２．０倍に
増加した。抗体が導入された細胞ではまた、外因性ペプチド基質に対するインス
リン刺激されたインスリン受容体キナーゼの活性が５７％増加した。

【０００６】 最近になって、Ｋｅｎｎｅｄｙら，１９９９，Ｓｃｉｅｎｃｅ ２８３：１５
４４−１５４８は、タンパク質チロシンホスファターゼＰＴＰ−１Ｂがインスリ
ンシグナリング経路の負の調節物質であることを証明し、この酵素のインヒビタ
ーが２型糖尿病の治療に有益であり得ることを示唆した。ＰＴＰ−１Ｂが欠失し
たマウスは糖尿病及び肥満症の双方に耐性である。

【０００７】 従って、ＰＴＰ−１Ｂのインヒビターはインスリン感受性を改善する。これら
のインヒビターは、１型糖尿病及び２型糖尿病の管理または治療、耐糖性の改善
、治療を要する患者のインスリン感受性の改善に使用し得る。化合物はまた、癌
、神経変性疾患などの治療または予防に有用であろう。

【０００８】 （発明の概要） 式Ｉによって表される化合物及び医薬として許容されるその塩及びそのプロド
ラッグは、糖尿病及び関連する健康障害の治療に有用なＰＴＰ−１Ｂインヒビタ
ーである。

【０００９】

【化５】 式Ｉにおいて、 Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１−１０アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０アルケニル
（Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−３及びＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−３から成るグ
ループから選択され、 ここにＲ^ａの各々は独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ
Ｏ_２Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル、ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ
（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′｛ここに、ｙは０、１または２
｝、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′及びＨｅｔから成るグループから
選択され、Ｒ^ａ中のアルキル基の各々は、ハロゲン、ＯＣ_１−３アルキル、ＣＯ _２ Ｈ及びＣＯ_２Ｃ_１−３アルキルから成るグループから独立に選択された１−７
個の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^ａ中のＨｅｔ及びアリールの各々は、Ｃ _１−３ アルキル、ハロゲン、ＯＣ_１−３アルキル、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｃ_１−３ アルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されていてもよく、 アリールは、１−３個のフェニル環を含みかつ２個以上の芳香環が存在すると
きは環が縮合して隣合う環が共通の辺を有しているような６−１４員環の芳香族
炭素環系を表し、 Ｈｅｔは、１個の環または縮合した２個の環と１−４個のヘテロ原子と０−２
個のカルボニル基とを含み、０−４個のヘテロ原子がＮ原子であり０−２個のヘ
テロ原子がＯであるかまたはＳ（Ｏ）_ｙである（ここにｙは０−２）ような５−
１０員環の芳香環系を表し、 Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２の各々は独立に、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ ^３ Ｒ^４）_ｂ−を表し、ここにａ及びｂはａとｂとの和が０、１、２または３とな
るような０−２の整数であり、 Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ
、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここにｙ
は前記の定義と同義であり、 Ｒ^３及びＲ^４の各々は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキルまたはＣ_{１ −１０} ハロアルキルを表し、 Ｒ^３′及びＲ^４′の各々は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアル
キル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、
Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、アリール及びＨｅｔから成るグループから選択
され、 Ｗ^１及びＷ^２の各々は、−ＣＦ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２置換基に隣接する式Ｉの
芳香環の１つの位置に存在し、各々が独立に、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＯＣ_１−６ア
ルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７（ここにｙ
は０−２）、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ _２ Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル（Ｒ^ａ）_０−７ 、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｓ（Ｏ
）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′、アリール及びＨｅｔから成るグループか
ら選択され、ここにＲ^３′及びＲ^４′は前記の定義と同義であり、 Ｗ^１′及びＷ^２′は場合によっては芳香環の残りの位置に存在し、各々が独立
にＨ並びにＷ^１及びＷ^２と同じ基から選択される。

【００１０】 式Ｉの化合物を使用する糖尿病、肥満症及びその他の関連疾患及び障害を治療
、管理または予防する方法が本文中に開示されている。医薬組成物及び併用療法
も開示されている。

【００１１】 （詳細な説明） 化合物の１つのサブセットにおいて、Ｗ^１′及びＷ^２′の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｄ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｅ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｆ）ＣＯ_２Ｈ、 （ｇ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｈ）ＯＨ、 （ｉ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）、及び （ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７ から成るグループから選択され、 Ｗ^１及びＷ^２の各々が独立に、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｃ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｄ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｅ）ＣＯ_２Ｈ、 （ｆ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｇ）ＯＨ、 （ｈ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）及び （ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７ から成るグループから選択される。

【００１２】 上記の化合物の１つのサブセットにおいては、Ｗ^１′及びＷ^２′の各々がＨを
表し、Ｗ^１及びＷ^２の各々が独立に、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フ
ルオロアルキル、ＯＣ_１−３アルキルまたはＯＣ_１−３フルオロアルキルを表す
。

【００１３】 上記の化合物群のより特定的なサブセットにおいては、Ｗ^１及びＷ^２の各々が
Ｂｒを表す。

【００１４】 別の化合物群においては、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２の各々が、 （ａ）−ＣＨ_２−、 （ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、 （ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、 （ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、 （ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、 （ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、 （ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、 （ｉ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、 （ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２−、 （ｌ）−Ｓ−、 （ｍ）−Ｏ−、 （ｎ）−ＮＲ^３′−、 （ｏ）Ｃ（Ｏ）及び （ｐ）直接結合 から成るグループから独立に選択される。

【００１５】 本発明の別の実施態様では、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２の各々が、（ａ）−Ｃ
Ｈ_２−、（ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−
ＣＨ_２−、（ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−及び（ｇ）−ＣＨ_２−
Ｓ−ＣＨ_２−から成るグループから独立に選択される。

【００１６】 上記のような本発明のより特定的な実施態様では、Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２ の各々が、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２及び直接結合から成るグループから独立に選択され
る。

【００１７】 化合物の別のサブセットにおいては、Ｚ^１が直接結合であり、Ｚ^２がＣ（Ｏ）
であり、Ｙ^１及びＹ^２の各々がＣＨ_２である。

【００１８】 上記のような本発明の別の実施態様では、式ＩのＲ^１及びＲ^２の各々が以下の
グループから独立に選択される： （ａ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_１０フルオロアルキル、 （ｃ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニル、ここで置換基が存
在するとき、該置換基は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ_１−１０アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）ＣＦ_３、 （５）Ｃ_１−６アルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）以下の（ｄ）に定義するような未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換
のＨｅｔ、（ここで置換基が存在するとき、該置換基はこの文節の（ｃ）（１）
−（７）の基から選択される）、 （９）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニル、（ここで置換基が
存在するとき、該置換基はこの文節の（ｃ）（１）−（７）の基から選択される
） からなるグループから独立に選択される、 （ｄ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のヘテロアリール、ここで置換
基が存在するとき、該置換基は、 （１）ハロ、 （２）Ｃ_１−１０アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）ＣＦ_３、 （５）Ｃ_１−６アルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニル、（ここで置換基が
存在するとき、該置換基はこの文節の（ｄ）（１）−（７）の基から選択される
）、 （９）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のヘテロアリール、（ここで置
換基が存在するとき、該置換基はこの文節の（ｄ）（１）−（７）の基から選択
される） からなるグループから独立に選択される、 （ｅ）Ｈｅｔのベンゾ縮合類似体を包含するベンゾヘテロアリール。

【００１９】 上記発明の別の実施態様では、Ｒ^１及びＲ^２の各々が独立に、フェニル及びヘ
テロアリールから成るグループから選択され、ここにフェニル及びヘテロアリー
ルの各々は、１−３個のＲ^ａ置換基で置換されていてもよい。より好ましい化合
物では、Ｒ^１及びＲ^２がフェニルであるときのＲ^１及びＲ^２の置換基は、Ｃ_{１− ３} アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル及びハロゲンから独立に選択される。

【００２０】 上記化合物の別のサブセットでは、Ｒ^１及びＲ^２の各々がフェニルである。

【００２１】 化合物の別のサブセットでは、Ｗ^１′及びＷ^２′の各々がＨであり、Ｗ^１及び
Ｗ^２の各々がＢｒである。

【００２２】 最後に、式Ｉの化合物の特定の実施態様が提供される。これらは、表１及び表
２に示す化合物並びに実施例１で合成された化合物、並びに、プロドラッグ及び
医薬として許容される塩を包含する。実施例１の化合物は、［２−ブロモ−４−
（２−｛３−ブロモ−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−
オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホ
ン酸という名称を有している。

【００２３】 式Ｉの化合物を使用する糖尿病及びその合併症を治療、予防または管理する方
法が本文に開示されている。治療を要する哺乳類患者の糖尿病及びその合併症を
治療、予防または管理する方法は抗糖尿病に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投
与することから成る。治療を要する哺乳類患者の肥満症を治療、予防または管理
する方法は抗肥満症に有効な量の式Ｉの化合物を患者に投与することから成る。
このような方法はまた、糖尿病または肥満症を治療、管理または予防するためあ
るいは脂質欠乏プロフィルを改善するために有効な量の第二化合物の投与を含み
、第二化合物は抗糖尿病化合物、抗肥満症化合物またはＨＭＧ−ＣｏＡレダクタ
ーゼインヒビターである。

【００２４】 治療を要する哺乳類患者のアテローム性動脈硬化症の治療、管理または予防方
法は、有効量の式Ｉの化合物と有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビタ
ーとを患者に投与することから成る。

【００２５】 より普遍的には式Ｉの化合物は、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、イン
スリン抵抗性、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール
血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸
疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経
変性疾患から成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治
療、予防または管理する方法で活性化合物として使用され得る。方法は有効量の
式Ｉの化合物の投与から成る。併用療法も可能であり、その場合には方法は、式
Ｉの化合物とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、抗肥満症薬及び抗糖尿
病化合物から成るグループから選択された有効量の１種または複数の医薬活性化
合物との投与から成る。

【００２６】 式Ｉの化合物を使用して医薬組成物も製造し得る。１型糖尿病、２型糖尿病、
耐糖性不足、インスリン抵抗性、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、
高コレステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発
狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異
常症、癌及び神経変性疾患から成るグループから選択された１種または複数の疾
患または障害を治療、予防または管理するための適当な組成物は、医薬として許
容される担体に組合せた有効量の式Ｉの化合物から成る。

【００２７】 このような医薬組成物はまた、第二の抗糖尿病薬または抗肥満症薬を含有し得
る。これらはまたコレステロール降下薬を含有し得る。従って医薬組成物は、（
１）有効量の式Ｉの化合物と、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター
、抗肥満症薬及び抗糖尿病薬から成るグループから選択された有効量の１種また
は複数の医薬活性化合物と、（３）医薬として許容される担体とを含む。

【００２８】 第二活性化合物または組成物を含有しており、１型糖尿病、２型糖尿病、耐糖
性不足、インスリン抵抗性、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コ
レステロール血症、低ＨＤＬレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄
症、炎症性腸疾患、膵炎、脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症
、癌及び神経変性疾患から成るグループから選択された１種または複数の疾患ま
たは障害を治療、予防または管理するために適当なこのような医薬組成物は、 （１）有効量の式Ｉの化合物と、 （２）以下に挙げる１種または複数の有効量の医薬活性化合物と、 （３）医薬として許容される担体とから成り、医薬活性化合物は、 （ａ）インスリン感作薬、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば、グリ
タゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、
ロシグリタゾンなど）、並びに、国際特許ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１
１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示された化合物、（ｉｉ）ビ
グアナイド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、 （ｂ）インスリンまたはインスリン模擬物、 （ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレアまたは近縁物質、
（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース） （ｅ）コレステロール降下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイン
ヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン
、アトルバスタチン、リバスタチン及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イ
オン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキ
ルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸また
はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲαアゴニスト（
ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィプラ
ート）、（ｖ）ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収抑制薬及び
メリナミドのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼイ
ンヒビター、（ｖｉ）プロブコール、 （ｆ）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、 （ｇ）抗肥満化合物、例えば、食欲抑制剤、フェンフルラミン、デキスフェンフ
ルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチ
ドＹ５インヒビター（ＮＰ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、ペプチドホルモンで
あるレプチン、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト
及び部分アゴニスト、 （ｈ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター、及び、 （ｉ）インスリン受容体アクチベーター、 から成るグループから選択される。

【００２９】 略号 以下の略号は指定された意味をもつ： Ａｃ＝アセチル ＡＩＢＮ＝２．２−アゾビスイソブチロニトリル ＤＡＳＴ＝三フッ化ジエチルアミノイオウ ＤＭＦ＝Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ＝ジメチルスルホキシド Ｅｔ_３Ｎ＝トリエチルアミン ＨＢＳＳ＝ハンクスの平衡塩類溶液 ＨＥＰＥＳ＝Ｎ^１−［２−ヒドロキシエチル］ピペラジン−Ｎ^４−［２−エタ
ンスルホン酸］ ＫＨＭＤＳ＝カリウムヘキサメチルジシラジド ＬＤＡ＝リチウムジイソプロピルアミド ＬＨＭＤＳ＝リチウムヘキサメチルジシラジド ＮＢＳ＝Ｎ−ブロモスクシンイミド ｎＢｕＬｉ＝ｎ−ブチルリチウム ｔＢｕＬｉ＝ｔ−ブチルリチウム Ｏｘｏｎｅ^ＲＴＭ＝ペルオキシモノ硫酸カリウム ＰＴＰ＝タンパク質チロシンホスファターゼ ｒ．ｔ．＝室温 ｒａｃ．＝ラセミ Ｔｆ＝トリフルオロメタンスルホニル＝トリフリル ＴＦＡ＝トリフルオロ酢酸 ＴＦＡＡ＝トリフルオロ酢酸無水物 ＴｆＯ＝トリフルオロメタンスルホネート＝トリフラート ＴＨＦ＝テトラヒドロフラン ＴＬＣ＝薄層クロマトグラフィー Ｔｚ＝１Ｈ（または２Ｈ）−テトラゾール−５−イル

【００３０】 アルキル基の略号 Ｍｅ＝メチル Ｅｔ＝エチル ｎ−Ｐｒ＝ノーマルプロピル ｉ−Ｐｒ＝イソプロピル ｎ−Ｂｕ＝ノーマルブチル ｉ−Ｂｕ＝イソブチル ｓ−Ｂｕ＝ｓｅｃ．ブチル ｔ−Ｂｕ＝ｔｅｒｔ．ブチル ｃ−Ｐｒ＝シクロプロピル ｃ−Ｂｕ＝シクロブチル ｃ−Ｐｅｎ＝シクロペンチル ｃ−Ｈｅｘ＝シクロヘキシル 用量の略号 ｂｉｄ＝ｂｉｓ ｉｎ ｄｉｅ＝１日２回 ｑｉｄ＝ｑｕａｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日４回 ｔｉｄ＝ｔｅｒ ｉｎ ｄｉｅ＝１日３回

【００３１】 アルキルは、指定数の炭素原子を含んでいる直鎖状、分枝状及び環状の構造並
びにそれらの組合せを意味する。アルキル基の例は、メチル、エチル、プロピル
、イソプロピル、ブチル、ｓ−及びｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル、ヘプチル
、オクチル、ノニル、ウンデシル、ドデシル、トリデシル、テトラデシル、ペン
タデシル、エイコシル、３，７−ジエチル−２，２−ジメチル−４−プロピルノ
ニル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘプチル、アダマンチル、シク
ロドデシルメチル、２−エチル−１−ビシクロ〔４．４．０〕デシルなどである
。

【００３２】 フルオロアルキルは、指定数の炭素原子を有しており、１個または複数の水素
がフッ素によって置換されたアルキル基を意味する。その例は、−ＣＦ_３、−Ｃ
Ｈ_２ＣＨ_２Ｆ、−ＣＨ_２ＣＦ_３、ｃ−Ｐｒ−Ｆ_５、ｃ−Ｈｅｘ−Ｆ_１１などであ
る。ハロアルキルも同様の意味を有しており、１個または複数の水素原子がハロ
ゲン（Ｃｌ、Ｂｒ、Ｆ及び／またはＩ）のいずれかによって置換されている。

【００３３】 アルケニルは、指定数の炭素原子と共に二重結合を含んでいる直鎖状、分枝状
及び環状の構造並びにそれらの組合せを意味する。アルケニル基の例は、アリル
、２−ブテニル、３−ブテニル、２−ペンテニル、２−シクロペンテニル、３−
シクロペンテニル、２−メチル−シクロヘキセニル、２−シクロヘキセニル、３
−シクロヘキセニルなどである。アルカジエニルは２つの不飽和をもつアルケニ
ルと同等の基を意味する。

【００３４】 アルキニルは、指定数の炭素原子と共に三重結合を含んでいる直鎖状、分枝状
及び環状の構造並びにそれらの組合せを意味する。アルキニル基の例は、プロパ
ルギル、２−ブチニル、３−ブチニル、２−ペンチニル、シクロプロピルエチニ
ルなどである。

【００３５】 一価のアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、フルオロアルキル基、アル
カンジエニル基などの名称に接尾辞“エン”が付加されたアルキレン、アルケニ
レン、アルキニレン、フルオロアルケニレン、アルカジエニレンなどの基は、基
が２つの結合をもつように１個でなく２個の水素原子が除去されている以外は一
価の基と同等の二価の基を意味する。

【００３６】 アリールは、１−３個のフェニル環を含む６−１４員環の炭素環式芳香環系を
意味する。２個以上の芳香環が存在する場合、環が縮合し、隣合う環が共通の辺
を有している。

【００３７】 本文中で使用されたヘテロアリール（Ｈｅｔ）は、１個の環または２個の縮合
環、１−４個のヘテロ原子を含んでいる５−１０員環の芳香環系を表す。ヘテロ
原子のうちの０−４個がＮ原子であり、０−２個がＯまたはＳ（Ｏ）_ｙであり、
ここにｙは上記の定義と同義であり、０−２個がカルボニル基である。カルボニ
ル基が存在するとき、カルボニル基はヘテロ原子として算入しない。Ｈｅｔの非
限定例は、フラニル、ジアジニル、イミダゾリル、イソオキサゾリル、イソチア
ゾリル、オキサジアゾリル、オキサゾリル、ピラゾリル、ピリジル、ピロリル、
テトラジニル、チアゾリル、チエニル、トリアジニル、トリアゾリル、１Ｈ−ピ
ロール−２，５−ジオニル、２−ピロン、４−ピロン、ピロロピリジン、フロピ
リジン及びチエノピリジンである。

【００３８】 Ｈｅｔのサブセットであるベンゾヘテロアリールとしては、１個以上のヘテロ
原子を含み、また縮合した６員環のベンゼン環を有している芳香環系がある。そ
の例は、２Ｈ−１−ベンゾピラン−２−オン、４Ｈ−ベンゾピラン−４−オン、
２（３Ｈ）ベンゾフラノン、３（２Ｈ）ベンゾフラノン、２，３−ジヒドロベン
ゾフラノン、２，３−ジヒドロベンゾチオフェン、インドール、ベンゾフラン、
ベンゾチオフェン、ベンズイミダゾール、ベンズオキサゾール、ベンゾチアゾー
ル、ベンゾトリアゾール、ベンゾチアジアゾール、１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン、キノリン及びイソキノリンである。

【００３９】 ヘテロアリールの別のサブセットとしては以下のような５員環のヘテロアリー
ルがある：

【００４０】

【化６】

【００４１】 ヘテロ芳香環が場合によって１個または複数のヘテロ原子を有していると特定
されているとき、これは、Ｏ、Ｓ及びＮから選択された少なくとも１個のヘテロ
原子が存在し、特定された環のサイズ次第でこのようなヘテロ原子が４個まで存
在し得ることを意味する。

【００４２】 １つの部分が、場合によっては置換されたと特定されているとき、別の記述が
ない限り、同部分は未置換でもよいことを意味する。

【００４３】 最後に、所与の部分について選択可能な候補のリストが与えられており該部分
が化学式の２個以上の位置で使用されているとき、他の定義がない限り、各位置
の該部分の選択は別の位置から独立している。

【００４４】 代謝産物−プロドラッグ 一般式Ｉによって記述された治療的に有効な本発明化合物の代謝産物はプロド
ラッグとして本発明の特許請求の範囲に包含される。これらは、患者に投与され
た後で特許請求の範囲に記載の化合物またはそれらの塩に変換される化合物であ
る。本発明のホスホン酸のプロドラッグの１つの非限定例は、１個または複数の
ホスホン酸基のモノエステルまたはジエステルであろう。この場合、エステル官
能基は患者に投与された後で容易に加水分解または物質代謝される構造を有して
いる。このようなプロドラッグの例は以下に示す化合物であり、ここにＲ′＝Ｈ
またはＣ_１−６アルキル基、Ｒ′′＝Ｃ_１−６アルキル基または−ＯＣ_１−６ア
ルキル基であり、Ｑは式Ｉの基−ＣＦ_２ＰＯ_３Ｈ_２に結合した分子の残基である
。アルキル基及びアルコキシ基は、１−５個のハロゲン原子、フェニル基または
それらの混合物から独立に選択された１個または複数の置換基で置換されていて
もよい。フェニル基が存在する場合、フェニル基は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−Ｃ
Ｆ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択された１−３個の置換基で置換
されていてもよい。これらの化合物では、本願明細書全体で普遍的に定義されて
いるように、アルキル基及びＯアルキル基のアルキル部分は直鎖状または分枝状
でよく、場合によってはシクロアルキルでもよく、または、それらの構造中にシ
クロアルキル基を含んでいてもよい。関連するプロドラッグ構造の実例に関して
は、Ｄ．Ｎ．Ｓｒｉｎｉｖａｓｔａら，Ｂｉｏｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔ
ｒｙ １２，１１８−１２９（１９８４）を参照するとよい。

【００４５】

【化７】

【００４６】 ホスホン酸モノエステルまたはジエステルの形態のプロドラッグ中で使用され
得る別のエステル官能基としてはフェニルエステル及びベンジルエステルがある
。この場合、フェニルエステル基は−Ｏフェニル構造を有しており、ベンジルエ
ステルは−ＯＣＨＲ′フェニル構造を有しており、ここにＲ′はＨまたはＣ_{１− ６} アルキルであり、Ｃ_１−６アルキルは上述のように置換されている。いずれの
場合にも、フェニルは上述のように置換されている。

【００４７】 従って本発明のプロドラッグは以下に示す式Ｉａを有する化合物であると定義
し得る：

【００４８】

【化８】

【００４９】 式Ｉａを有する化合物中の、３個の基Ｇが、Ｈ、フェニル、−ＣＨＲ′フェニ
ル及び−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′′から独立に選択され、第４の基Ｇは、フェ
ニル、−ＣＨＲ′フェニル及び−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′′から選択され、こ
こに基Ｒ′の各々はＨまたはＣ_１−６アルキルであり、基Ｒ′′の各々はＣ_{１− ６} アルキルまたは−ＯＣ_１−６アルキルであり、これらのＣ_１−６アルキル及び
−ＯＣ_１−６アルキルのアルキル部分は、１−５個のハロゲン原子、フェニル基
またはそれらの混合物から独立に選択された１個または複数の置換基で置換され
ていてもよい。−ＣＨＲ′フェニル中のフェニル基、Ｃ_１−６アルキル及び−Ｏ
Ｃ_１−６アルキルに置換基として存在してもよいフェニル基、Ｇがフェニルであ
るときに得られるフェニルエステル基は、ハロゲン、−ＣＨ_３、−ＣＦ_３、−Ｏ
ＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択された１−３個の基によって置換されてい
てもよい。この定義によって、ホスホン酸基の１個がモノエステルまたはジエス
テルであり、その他のホスホン酸基が存在するならば、該ホスホン酸基は遊離酸
であるかまたはモノエステルもしくはジエステルである。

【００５０】 好ましい化合物中で、Ｈでない基Ｇは全部同じである。その理由は、同一ホス
ホネート上に異なる複数の基Ｇを合成することは難しいからである。多くの場合
、個別の純粋化合物の合成が難しいという理由で、プロドラッグはホスホン酸基
に種々のエステル化レベルを有している化合物の混合物であろう。

【００５１】 光学異性体−ジアステレオ異性体−幾何異性体 本文中に記載の化合物の幾つかは１個または複数の非対称中心を有しており、
これらの非対称中心はジアステレオ異性体及び鏡像異性体を生じさせ得る。これ
らの異性体は鏡像異性体混合物もしくはジアステレオ異性体混合物の形態でもよ
くまたは個別の光学異性体の形態でもよい。本発明は、ラセミ混合物、分割され
た鏡像異性的に純粋な形態も含めたこのようなジアステレオ異性体及び鏡像異性
体の全部並びに医薬として許容されるそれらの塩を包含する。本文中に記載の化
合物の幾つかは、オレフィン系二重結合を含んでおり、他に特定されていない限
り、このような化合物はＥ及びＺの双方の幾何異性体を包含する。

【００５２】 塩 本発明の医薬組成物は、当該発明の化合物または医薬として許容されるその塩
を有効成分として含んでおり、更に、医薬として許容される担体及び任意に別の
治療成分を含有し得る。“医薬として許容される塩”なる用語は、無機塩基及び
有機塩基を含む医薬として許容される塩基から製造された塩を意味する。無機塩
基から誘導された塩としては、アルミニウム、アンモニウム、カルシウム、銅、
第二鉄、第一鉄、リチウム、マグネシウム、第二マンガン、第一マンガン、カリ
ウム、ナトリウム、亜鉛などの塩がある。アンモニウム、カルシウム、マグネシ
ウム、カリウム及びナトリウムの塩が特に好ましい。医薬として許容される無毒
の有機塩基から誘導された塩としては、第一、第二及び第三アミン、天然に産生
する置換アミンを含む置換アミン、環状アミン及び塩基性イオン交換樹脂、例え
ば、アルギニン、ベタイン、カフェイン、コリン、Ｎ，Ｎ′−ジベンジルエチレ
ンジアミン、ジエチルアミン、２−ジエチルアミノエタノール、２−ジメチルア
ミノエタノール、エタノールアミン、エチレンジアミン、Ｎ−エチル−モルホリ
ン、ｎ−エチルピペリジン、グルカミン、グルコサミン、ヒスチジン、ヒドラバ
ミン、イソプロピルアミン、リシン、メチルグルカミン、モルホリン、ピペラジ
ン、ピペリジン、ポリアミン樹脂、プロカイン、プリン、テオブロミン、トリエ
チルアミン、トリメチルアミン、トリプロピルアミン、トロメタミンなどがある
。

【００５３】 本発明化合物が塩基性であるとき、塩は、無機酸及び有機酸を含む医薬として
許容される酸から製造され得る。このような酸としては、酢酸、アジピン酸、ア
スパラギン酸、１，５−ナフタレン二スルホン酸、ベンゼンスルホン酸、安息香
酸、ショウノウスルホン酸、クエン酸、１，２−エタン二スルホン酸、エタンス
ルホン酸、エチレンジアミン四酢酸、フマル酸、グルコヘプトン酸、グルコン酸
、グルタミン酸、ヨウ化水素酸、臭化水素酸、塩酸、イセチオン酸、乳酸、マレ
イン酸、リンゴ酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、ムコ酸、２−ナフタレンス
ルホン酸、硝酸、シュウ酸、パモ酸、パントテン酸、リン酸、ピバル酸、プロピ
オン酸、サリチル酸、ステアリン酸、コハク酸、硫酸、酒石酸、ｐ−トルエンス
ルホン酸、ウンデカン酸、１０−ウンデカン酸、などである。クエン酸、臭化水
素酸、塩酸、マレイン酸、メタンスルホン酸、リン酸、硫酸及び酒石酸が特に好
ましい。

【００５４】 治療方法または特定化合物に関する以下の記載中、式Ｉ及びその他の式で表さ
れる化合物という表現が医薬として許容されるその塩を含意することは理解され
よう。

【００５５】 用途 ＰＴＰ−１Ｂのインヒビターはインスリン感受性を改善し、従って、治療を要
するかまたはこのような治療によって恩恵を受ける哺乳動物の１型糖尿病及び２
型糖尿病の予防または治療、耐糖性の改善、インスリン抵抗性があるときのイン
スリン感受性の改善、並びに、肥満症の治療または予防に使用し得る。化合物は
また、トリグリセリド及び脂質を減少させるという有益な効果を示す。本発明の
クラスのホスホン酸化合物はＰＴＰ−１Ｂインヒビター候補としてこれまで開発
されていたホスホン酸よりも有利である。本発明化合物は公知のホスホネートに
比較して、より強力なＰＴＰ−１Ｂインヒビターである。これらの化合物はまた
、無傷（ｉｎｔａｃｔ）の細胞に基づくアッセイ中でも活性である。

【００５６】 ＰＴＰ−１Ｂインヒビターはまた、２型糖尿病に付随する多くの障害、例えば
、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症（低ＨＤＬレベル
の有利な向上も含む）、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、膵炎、脂
肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫例えば脂肪肉腫、脂肪異常症、炎症性腸疾患、炎症全
般、並びに、インスリン抵抗性が１つの要素であるその他の障害を治療、予防ま
たは管理するために有用であろう。最後に、化合物は前立腺癌のような癌、神経
変性疾患などを治療または予防するために使用され得る。

【００５７】 医薬組成物 これらのＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患を治療するために、活性化合物は、医薬として
許容される慣用の担体を含有する単位薬用量の形態で経口、外用、非経口、吸入
スプレーまたは直腸内の経路で投与され得る。本文中で使用された非経口なる用
語は、皮下、静脈内、筋肉内及び脳槽内への注入及び浸出の技術を意味する。マ
ウス、ラット、ウマ、ウシ、ヒツジ、イヌ、ネコなどの温血動物の治療に加えて
、本発明化合物はヒトの治療に有用である。

【００５８】 有効成分を含有する医薬組成物は、例えば、錠剤、トローチ剤、糖衣錠剤、水
性もしくは油性の懸濁液剤、分散性の粉剤もしくは粒剤、エマルジョン、硬質も
しくは軟質のカプセル剤、シロップまたはエリキシル剤のような経口使用に好適
な形態でよい。経口使用を目的とする組成物は医薬組成物を製造するための当業
界で公知の任意の方法に従って製造でき、このような組成物は、医薬的に優れた
口当たりのいい調製物を得るために甘味剤、香味剤、着色剤及び保存剤から成る
グループから選択された１種または複数の成分を含有し得る。錠剤は、錠剤の製
造に適している医薬として許容される賦形剤に混合された有効成分を含有してい
る。これらの賦形剤としては、例えば炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクト
ース、リン酸カルシウムまたはリン酸ナトリウムのような不活性希釈剤；例えば
コーンスターチまたはアルギン酸のような造粒剤及び崩壊剤；例えばデンプン、
ゼラチン、アラビアガムのような結合剤；例えばステアリン酸マグネシウム、ス
テアリン酸またはタルクのような滑沢剤がある。錠剤はコーティングなしでもよ
く、または、胃腸管での崩壊及び吸収を遅らせて長期間の持続作用を与えるよう
に公知の技術によってコーティングしてもよい。例えば、モノステアリン酸グリ
セリルまたはジステアリン酸グリセリルのような時間遅延材料を使用し得る。ま
た、調節放出される浸透圧治療錠剤を形成するために、米国特許第４，２５６，
１０８号、第４，１６６，４５２号及び第４，２６５，８７４号に記載の技術に
よってコーティングしてもよい。

【００５９】 また、経口製剤は、有効成分を例えば炭酸カルシウム、リン酸カルシウムもし
くはカオリンのような不活性固体希釈剤と混合した硬質ゼラチンカプセルの形態
でもよく、または、有効成分を水、または、プロピレングリコール、ＰＥＧ及び
エタノールのような混和性溶媒、または、例えば落花生油、液体パラフィンもし
くはオリーブ油のような油媒体と混合した軟質ゼラチンカプセルの形態でもよい
。

【００６０】 水性懸濁液剤は、水性懸濁液の製造に適した賦形剤と混合された活性物質を含
有する。このような賦形剤としては、懸濁化剤、例えばカルボキシメチルセルロ
ースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシ−プロピルメチルセルロース、
アルギン酸ナトリウム、ポリビニル−ピロリドン、トラガカントガム、アラビア
ガムがある。分散剤または湿潤剤は、天然産生ホスファチド例えばレシチンでも
よく、または、アルキレンオキシドと脂肪酸との縮合物例えばポリオキシエチレ
ンステアレート、エチレンオキシドと長鎖脂肪アルコールとの縮合物例えばヘプ
タデカエチレンオキシセタノール、エチレンオキシドと脂肪酸及びヘキシトール
に由来の部分エステルの縮合物例えばポリオキシエチレンソルビトールモノオレ
エート、エチレンオキシドと脂肪酸及び無水ヘキシトールに由来の部分エステル
との縮合物、例えばポリエチレンソルビタンモノオレエートでもよい。水性懸濁
液剤はまた、１種または複数の保存剤例えばエチルまたはｎ−プロピル、ｎ−ヒ
ドロキシベンゾエート、１種または複数の着色剤、１種または複数の香味剤、１
種または複数の甘味剤例えばスクロース、サッカリンまたはアスパルタームを含
有し得る。

【００６１】 油性懸濁液剤は、有効成分を植物油、例えば落花生油、オリーブ油、ゴマ油も
しくはココヤシ油、または、鉱油例えば液体パラフィンに懸濁させることによっ
て調製し得る。油性懸濁液剤は、増粘剤例えば蜜蝋、硬質パラフィンまたはセチ
ルアルコールを含有してもよい。飲み易い経口調製物とするために上記のような
甘味剤及び香味剤を添加してもよい。これらの組成物はアスコルビン酸のような
抗酸化剤を添加することによって保存し得る。

【００６２】 水を添加することによって水性懸濁液を調製し得る適当な分散性粉剤または粒
剤は、分散剤または湿潤剤、懸濁化剤及び１種または複数の保存剤に混合された
有効成分を含有している。適当な分散剤または湿潤剤及び懸濁化剤は上記に既に
例示した。追加の賦形剤、例えば、甘味剤、香味剤及び着色剤を存在させてもよ
い。

【００６３】 本発明の医薬組成物はまた、水中油型エマルジョンの形態でもよい。油相は植
物油例えばオリーブ油もしくは落花生油、または、鉱油例えば液体パラフィンで
もよくまたはこれらの混合物でもよい。適当な乳化剤は天然産生ホスファチド、
例えば大豆レシチン、脂肪酸と無水ヘキシトールとのエステルまたは部分エステ
ル例えばソルビタンモノオレエート、該部分エステルとエチレンオキシドとの縮
合物例えばポリオキシ−エチレンソルビタンモノオレエートであろう。エマルジ
ョンはまた甘味剤及び香味剤を含有し得る。

【００６４】 シロップ及びエリキシル剤は、甘味剤、例えば、グリセロール、プロピレング
リコール、ソルビトールまたはスクロースと共に配合され得る。このような配合
物はまた、粘滑薬、保存剤及び香味・着色剤を含有し得る。医薬組成物は無菌の
注射可能な水性または油性の懸濁液の形態でもよい。この懸濁液は、適当な分散
剤または湿潤剤と上記のような懸濁化剤とを使用して当業界で公知の方法で配合
し得る。無菌の注射可能な調製物はまた、非経口使用に適格な希釈剤または溶媒
中の無菌の注射可能な溶液または懸濁液、例えば１，３−ブタンジオール中の溶
液であってもよい。ビヒクル及び溶媒の例は、水、リンゲル液及び等張塩化ナト
リウムである。エタノール、プロピレングリコールまたはポリエチレングリコー
ルのような助溶媒も使用し得る。更に、無菌の不揮発油も溶媒または懸濁媒体と
して好適に使用し得る。このためには、合成のモノ−またはジグリセリドのよう
な口当たりのいい任意の不揮発油を使用し得る。更に、注射剤の製造にはオレイ
ン酸のような脂肪酸を使用し得る。

【００６５】 化合物はまた、座薬剤の形態で投与し得る。これらの組成物は、薬剤を常温で
固体であるが体温で融解し従って薬剤を放出する適当な非刺激性賦形剤と混合す
ることによって調製できる。このような材料としてはカカオ脂及びポリエチレン
グリコールがある。

【００６６】 外用薬としては、化合物を含有するクリーム、軟膏、ジェル、溶液または懸濁
液を使用し得る。（本出願の外用という用語は口内洗剤及び含漱剤を包含する）
。外用配合物は助溶媒、乳化剤、浸透促進剤、保存剤、皮膚緩和剤などを含有し
得る。 医薬組成物は更に、抗糖尿病性または抗肥満性の第二の有効化合物を含有し得
る。

【００６７】 用量範囲 上記に挙げた障害の治療には、１日あたり体重１ｋｇについて約０．０１ｍｇ
−約１００ｍｇ／ｋｇ、あるいは１日あたり患者１人について約０．５ｍｇ−約
７ｇの用量レベルが有効である。例えば、本文中に記載の疾患及び障害は、１日
あたり体重１ｋｇについて約０．０１−５０ｍｇの化合物、または１日あたり患
者１人について約０．５ｍｇ−約３．５ｇの化合物を投与することによって有効
に治療され得る。

【００６８】 有効成分を典型的には担体と組合せ、特定の治療患者及び特定の投与モードに
好適な剤形を形成し得る。例えば、ヒトへの経口投与が予定される配合物は、約
０．５ｍｇ−約５ｇの有効物質と、全組成物の約５−約９５パーセントの範囲の
適正量の担体物質とのコンパウンドから成る。代表的な剤形は、一般には約１ｍ
ｇ−約５００ｍｇの有効成分、典型的には２５ｍｇ、５０ｍｇ、１００ｍｇ、２
００ｍｇ、３００ｍｇ、４００ｍｇ、５００ｍｇ、６００ｍｇ、８００ｍｇまた
は１０００ｍｇの有効成分を含有している。

【００６９】 特定患者に対する特定用量レベルが、年齢、体重、全身の健康状態、性別、食
事、投与期間、投与経路、排泄速度、併用薬剤、治療される特定疾患の重篤度、
などの多様な要因に依存することは理解されよう。

【００７０】 他の薬剤との併用 別の特徴によれば、本発明は、上記に定義のＰＴＰ−１Ｂ媒介疾患を治療する
ための、有効量の活性化合物と、抗糖尿病化合物（例えば、インスリン、スルホ
ニルウレア、ＰＰＡＲ−アルファ及び／またはガンマ−リガンド、これらはＰＰ
ＡＲ−アルファ及びガンマ−活性の双方を有するリガンドを包含する）、抗肥満
化合物、患者の脂質プロフィルを改善する化合物のような１種または複数の別の
医薬活性化合物とから成る医薬組成物を包含する。

【００７１】 従って、本文中に記載の治療または予防方法は更に、糖尿病の治療、管理また
は予防に有効な量の第二の抗糖尿病化合物を単独でまたは本発明のＰＴＰ−１Ｂ
インヒビターと組合せて患者に投与することから成る。

【００７２】 同様に、本文中に記載の治療または予防方法は更に、肥満症の治療、管理また
は予防に有効な量の抗肥満化合物を単独でまたは本発明のＰＴＰ−１Ｂインヒビ
ターと組合せて患者に投与することから成る。

【００７３】 また、糖尿病の治療方法は、コレステロール生合成のインヒビター、特にロバ
スタチン、シンバスタチン、プラバスタチン、フルバスタチン、アトルバスタチ
ン及びリバスタチンのようなＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを、脂質
プロフィルを改善するために有効な量で投与することから成る。ＰＴＰ−１Ｂイ
ンヒビターと併用すると、該治療方法が、２型糖尿病にしばしば付随するアテロ
ーム性動脈硬化症及び別の疾患の予防または治療に有効であろう。

【００７４】 式Ｉの化合物と組合せることができ、ＰＴＰ−１Ｂインヒビターと併用投与で
きる別の医薬活性化合物の非限定例としては、抗糖尿病化合物（以下のａ、ｂ、
ｃ、ｄ、ｆ及びｉ）、抗肥満化合物（以下のｇ）及び／または脂質プロフィルを
管理する化合物もしくは組成物（以下のｅ及びｈ）として使用される以下の化合
物もしくは組成物または化合物もしくは組成物のグループがある： （ａ）インスリン感作剤、例えば、（ｉ）グリタゾン（例えば、トログリタゾン
、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５５５、ロシグリタゾンなど）及
び国際特許ＷＯ９７／２７８５７、９７／２８１１５、９７／２８１３７及び９
７／２７８４７に開示された化合物のようなＰＰＡＲγアゴニスト、（ｉｉ）メ
トホルミン及びフェンホルミンのようなビグアナイド類； （ｂ）インスリンまたはインスリン模擬物 （ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレアまたは近縁物質、
（ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース） （ｅ）コレステロール降下剤、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイン
ヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン
、アトルバスタチン、リバスタチン及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イ
オン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキ
ルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸また
はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体（ゲムフィブロジル、クロフィブ
ラート、フェノフィブラート及びベザフィプラート）のようなＰＰＡＲαアゴニ
スト、（ｖ）ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収インヒビター
及びメリナミドのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラー
ゼインヒビター、（ｖｉ）プロブコール、 （ｆ）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、 （ｇ）抗肥満化合物、例えば、食欲抑制剤、フェンフルラミン、デキスフェンフ
ルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチ
ドＹ５インヒビター（ＮＰ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、ペプチドホルモンで
あるレプチン、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγのアンタゴニス
ト及び部分アゴニスト （ｈ）回腸胆汁酸輸送インヒビター、及び、 （ｉ）共有の係属米国出願０９／０９５，２４４及び０９／２８０，６０２に開
示されているようなインスリン受容体アクチベーター。

【００７５】 本文中に教示された活性化合物に加えて第二の医薬を使用する場合、２種類の
医薬を単一組成物の形態に併合して投与してもよく、別々の組成物としてほぼ同
時に投与してもよく、または、別々の投薬スケジュールで投与してもよい。重要
な特徴は、２つの投薬スケジュールが１つの治療計画を構成し、双方のスケジュ
ールが時間的に重複し、従って共働的に継続されることである。

【００７６】 合成方法 本発明化合物は以下の方法で製造できる。

【００７７】 方法Ａ トルイル酸誘導体１を１，２−ジクロロエタン中のＮＢＳ及びＡＩＢＮによっ
て明所で還流下に処理すると、臭化物２が得られる。この酸をＴＨＦ中のボラン
で還元するとアルコール３が生じる。このアルコールを次にＭｎＯ_２で酸化する
とアルデヒド４が得られる。ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイトをＬｉＮ（ＴＭ
Ｓ）_２のような塩基によって脱プロトン化し、アルデヒド４と反応させる。得ら
れたアルコール５を次にＭｎＯ_２で酸化するとケトン６が生じる。ケトン６をＤ
ＡＳＴによって処理すると化合物７が得られる。

【００７８】

【化９】

【００７９】 方法Ａ−１ ２−フルオロ−４−メチルアニリン８をＮａＮＯ_２／ＨＣｌで処理し、次いで
ＫＣＮ／ＣｕＣＮで処理するとニトリル９が得られる。次にこのニトリルを加水
分解すると１０が生じる。方法Ａに記載の手順で化合物１０を１１に変換する。
方法Ａ−１は８のオルトクロロ類似体にも応用できる。

【００８０】

【化１０】

【００８１】 方法Ａ−２ ４−アミノ安息香酸のメチルエステルＩＩをピリジニウムトリブロミドで臭素
化してＩＩＩを生じさせ、これをＮａＮＯ_２／ＨＣｌ及びＫＣＮ／ＣｕＣＮによ
って処理してニトリルＩＶとする。ＤＩＢＡＬで還元し次いでＰＯＢｒ_３で臭素
化するとＶＩが生じる。これをリチウムジアルキルホスファイトによって処理す
るとホスホネートアルコールＶＩＩが得られる。Ｓｗｅｒｎ酸化し次いでＤＡＳ
Ｔによってフッ素化すると所望のジフルオロメチルホスホネートＩＸが得られる
。

【００８２】

【化１１】

【００８３】 方法Ｂ デオキシベンゾイン１２をカリウムｔｅｒｔ−ブトキシドによって脱プロトン
化し、化合物７によって処理すると１３が得られる。化合物１３をカリウムｔｅ
ｒｔ−ブトキシドのような塩基を使用し、ｎＢｕ_４ＮＩ及び１８−クラウン−６
の存在下で７によって２回目にアルキル化すると、１４が得られる。このエステ
ルを次にＡｃＯＨ−Ｈ_２Ｏによって加水分解すると酸１５が得られる。

【００８４】

【化１２】

【００８５】 方法Ｃ 鋳型１６をＮａＨ、ＫＯｔＢｕ、ＬＨＭＤＳ、ｎＢｕＬｉ、ｓ−ＢｕＬｉ、ｔ
−ＢｕＬｉ、ＬＤＡのような適当な塩基またはこれらの塩基の組合せによって処
理し、次いでアルキル化剤１７によってアルキル化すると１８が得られる。第二
の塩基処理及びアルキル化剤添加を行うとジアルキル化生成物２０が得られる。
これを酸脱保護すると所望の化合物Ｉが生じる。

【００８６】

【化１３】

【００８７】 方法Ｄ ホスホン酸二ナトリウム２１をクロロアルキルエステル（Ｓｙｎｔｈ．Ｃｏｍ ．２５（１８）２７３９（１９９５） ）またはカーボネート（Ａｎｔｉｖｉｒａ ｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ＆ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ ８，５５７（１９９ ７） ）によってアルキル化すると、モノ保護及びジ保護されたホスホネートが得
られる。これらをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって分離する。
方法Ｄ、Ｅ及びＦのＱは−ＣＦ_２ＰＯ_３Ｈ_２基に結合した分子の残基である。

【００８８】

【化１４】

【００８９】 方法Ｅ ホスホン酸２４をＣＨ_３ＣＮ中のＣｓ_２ＣＯ_３及びクロロアルキルエステルま
たはカーボネートによって処理すると、モノ保護及びジ保護されたホスホネート
の混合物が得られる。これらをシリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによっ
て分離する。

【００９０】

【化１５】

【００９１】 方法Ｆ ホスホン酸２４をトリフルオロ酢酸銀によって処理すると二銀塩２５が得られ
る。これをヨードアルキルエステルで処理するか（Ｅｕｒ．Ｊ．Ｐｈａｒ．Ｓｃ ｉ．４，４９（１９９６） ）またはカーボネートによって処理すると、モノ保護
及びジ保護されたホスホネートの混合物が得られる。これらをフラッシュクロマ
トグラフィーによって分離する。

【００９２】

【化１６】

【００９３】

【化１７】

【００９４】

【化１８】

【００９５】 生物活性を証明するアッセイ ＰＴＰ−１Ｂ−阻害活性を検定する以下のアッセイを使用して本出願の化合物
の活性を証明する。

【００９６】 ホスファターゼアッセイプロトコル 材料： ＥＤＴＡ−エチレンジアミン四酢酸（Ｓｉｇｍａ） ＤＭＨ−Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）−ヒド
ラジン（合成はＪ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．５６，ｐｐ．２３３２−２３３７，（１
９９１）にＲ．Ｓｉｎｇｈ及びＧ．Ｍ．Ｗｈｉｔｅｓｉｄｅｓによって発表され
ており、ＤＴＴ−ジチオトレイトールビストリス−２，２−ビス（ヒドロキシメ
チル）２，２′，２′′−ニトリロトリエタノール−（Ｓｉｇｍａ）トリトン−
Ｘ−１００−オクチルフェノールポリ（エチレン−グリコールエーテル）１０（
Ｐｉｅｒｃｅ）で置換され得る） 抗体：抗−グルタチオンＳ−トランスフェラーゼウサギ（Ｈ及びＬ）画分（Ｍ
ｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ） 酵素：アフィニティクロマトグラフィーによって精製されたＧＳＴ酵素（グル
タチオンＳ−トランスフェラーゼ）またはＦＬＡＧペプチドに融合したアミノ酸
１−３２０を含有するヒト組換えＰＴＰ−１Ｂ（Ｈｕｙｅｒら，１９９７，Ｊ．
Ｂｉｏｌ．Ｃｈｅｍ．２７２，８４３−８５２）。野生型は活性部位システイン
（２１５）を含んでいるが、突然変異体は活性部位セリン（２１５）を含んでい
る。 トリチウム化ペプチド：Ｂｚ−ＮＥＪＪ−ＣＯＮＨ_２、分子量８０８、実験式
Ｃ_３２Ｈ_３２Ｔ_２Ｏ_１２Ｐ_２Ｆ_４

【００９７】 ストック溶液 （１０Ｘ）アッセイバッファ ５０ｍＭのビストリス（Ｓｉｇｍａ）， ｐＨ６．２，ＭＷ＝２０９．２ ２０ｍＭのＥＤＴＡ（ＧＩＢＣＯ／ＢＲＬ） ４℃で保存

【００９８】 毎日新しく調製： アッセイバッファ（１Ｘ） ５０ｍＭのビストリス （室温） ２ｍＭのＥＤＴＡ ５ｍＭのＤＭＨ（ＭＷ＝２０８）

【００９９】 酵素希釈 バッファ（氷冷保存） ５０ｍＭのビストリス ２ｍＭのＥＤＴＡ ２０％のグリセロール（Ｓｉｇｍａ） ０．０１ｍｇ／ｍｌのトリトンＸ−１００ （Ｐｉｅｒｃｅ）

【０１００】 抗体希釈 バッファ（氷冷保存） ５０ｍＭのビストリス ２ｍＭのＥＤＴＡ

【０１０１】 ＩＣ_５０結合アッセイプロトコル： 特異的ホスファターゼに対する放射性リガンドの結合を強力に阻害する化合物
（リガンド）を以下のような９６−ウェルプレートフォーマットでスクリーニン
グする。

【０１０２】 各ウェルに以下の溶液＠２５℃を以下の時間的順序で加える。

【０１０３】 １．１１０μｌのアッセイバッファ ２．５０ｎＭのトリチウム化ＢｚＮ−ＥＪＪ−ＣＯＮＨ_２を含む１０μｌのア
ッセイバッファ（１Ｘ）＠２５℃ ３．異なる１０段階の系列希釈濃度の被験化合物を含む重複調製した１０μｌ
のＤＭＳＯ溶液（最終ＤＭＳＯ、約５％ｖ／ｖ）＠２５℃ ４．３．７５μｇ／ｍｌの精製ヒト組換えＧＳＴ−ＰＴＰ−１Ｂを含む１０μ
ｌの酵素希釈バッファ ５．プレートを２分間振盪させる ６．０．３μｇ／ｍｌの抗−グルタチオンＳ−トランスフェラーゼ（抗−ＧＳ
Ｔ）ウサギＩｇＧ（Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｐｒｏｂｅｓ）を含む１０μｌの抗体
希釈バッファ＠２５℃ ７．プレートを２分間振盪させる ８．５０μｌのプロテインＡ−ＰＶＴ ＳＰＡビーズ（Ａｍｅｒｓｈａｍ）＠
２５℃ ９．プレートを５分間振盪させる。結合シグナルをＭｉｃｒｏｂｅｔａ ９６
−ウェルプレートカウンターで定量する。 １０．抗−ＧＳＴ抗体非存在下の酵素−リガンド結合を非特異的シグナルと定
義する。 １１．抗−ＧＳＴ抗体存在下の酵素−リガンド結合から被験リガンド非存在下
の非特異的結合を減算した値を１００％結合活性と定義する。 １２．上記の結果に従って阻害パーセンテージを計算する。 １３．４−パラメーター／多重サイト方程式に非線形回帰適合させることによ
ってＩＣ_５０値を概算し（“Ｒｏｂｕｓｔ Ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ”，Ｎｅｗ
Ｙｏｒｋ，Ｗｉｌｅｙ，Ｐ．Ｊ．Ｈｕｂｅｒ（１９８１）に記載されている）、
単位ｎＭで記録する。 １４．１０μＭで９０％を上回る阻害を示す被験リガンド（化合物）を活性で
あると定義する。

【０１０４】 酵素アッセイＰＴＰ−１Ｂ アッセイバッファ： ５０ｍＭのビス−トリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭのＥＤＴＡ ５ｍＭのＮ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′−ビス（メルカプトアセチル）ヒドラ
ジン（ＤＭＨ） 基質： −２０℃で保存した１０ｍＭのフルオレセインジホスフェート（ＥＤＰ）、 酵素希釈バッファ： ５０ｍＭのビス−トリス（ｐＨ＝６．３） ２ｍＭのＥＤＴＡ ５ｍＭのＤＭＨ ２０％（ｖ／ｖ）のグリセロール ０．０１％のトリトンＸ−１００

【０１０５】 アッセイは９６ウェルプレート中、室温で実施した。反応混合物は１７０μｌ
中に、５０ｍＭのビス−トリス（ｐＨ＝６．３）と２ｍＭのＥＤＴＡと５ｍＭの
Ｎ，Ｎ′−ジメチル−Ｎ，Ｎ′ビス（メルカプトアセチル）ヒドラジン（ＤＭＨ
）と１０μＭのフルオレセインジホスフェート（ＦＤＰ）とを含んでいた。ＤＭ
ＳＯに溶解した１０段階の濃度（系列希釈）の被験化合物（インヒビター）また
は対照となるＤＭＳＯ単独の各１０μｌのサンプルを各ウェルに加え、プレート
を２分間混合した。２０μｌの希釈ＰＴＰ−１Ｂ（５０ｍＭのビス／トリス（ｐ
Ｈ＝６．３）、２ｍＭのＥＤＴＡ、５ｍＭのＤＭＨ、２０％のグリセロール及び
０．０１％のトリトンＸ−１００中に５０ｎＭ）を添加することによって反応を
開始させた。励起波長４４０ｎｍ（スリット幅２０ｎｍ）及び発光波長５３０ｎ
ｍ（スリット幅２５ｎｍ）のＣｙｔｏｆｌｕｏｒ ＩＩプレートリーダー（Ｐｅ
ｒＳｅｐｔｉｖｅ Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍｓ Ｉｎｃ．）を使用して蛍光物質フル
オレセインモノホスフェート（ＦＭＰ）の発生を１５−３０分間連続的にモニタ
ーすることによってホスファターゼ活性を追跡した。全部のアッセイを少なくと
も重複で行った。ＦＭＰ形成の初期速度をインヒビター濃度に対してプロットし
、データを４−パラメーター方程式に適合させ、この適合の変曲点をＩＣ_５０と
する。

【０１０６】 ラット体内の薬物動態 ラットの経口（ＰＯ）薬物動態 手順： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ
ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅに従って動物を収容し、給餌し、世話する。

【０１０７】 各ＰＯ血液レベル試験の前にスプレーグ・ドーリーネズミ（３２５−３７５ｇ
）を一夜絶食させた。

【０１０８】 ラットを一度に一匹ずつ拘束器に入れ、容器をしっかりと固定する。０血液サ
ンプルを採取するために、尾の先端に小さい（１ｍｍ以下）傷を切開する。次に
尾を先端から付け根に向かってしっかりと優しくしごいて血液を搾り出す。ヘパ
リンを加えた採血管に約１ｍＬの血液を採取する。

【０１０９】 化合物を必要に応じて１０ｍＬ／ｋｇの標準投与量に調製し、１６ゲージ３′
′の強制栄養ニードルで胃に経口投与する。

【０１１０】 以後の採血は０採血と同様にして行うが、尾に再び傷を切開することは不要で
ある。尾をガーゼ片で清拭し、上記同様の搾り／しごき動作によって適正ラベル
を付けた管に採血する。

【０１１１】 採血直後に血液を遠心し、分離し、識別容易なバイアルに入れ、分析時点まで
フリーザーで保存する。

【０１１２】 ＰＯ投与後のラットの血液レベル測定は典型的には以下の時点で行う： ０、１５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間。

【０１１３】 採血４時間後に、ラットに随意（ａｄ ｌｉｂｉｔｕｍ）給餌する。試験中、
給水は欠かさない。

【０１１４】 ビヒクル： ＰＯラット血液レベル定量のために以下のビヒクルを使用し得る： ＰＥＧ２００／３００／４００：２ｍＬ／ｋｇに制限 Ｍｅｔｈｏｃｅｌ ０．５％−１．０％：１０ｍＬ／ｋｇ トゥイーン８０：１０ｍＬ／ｋｇ ＰＯ血液レベル用化合物は懸濁液の形態でよい。溶解を改善するために、溶液
を音波処理装置に約５分間配置してもよい。

【０１１５】 分析のために、アリコートを等容量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタン
パク質沈降物を除去する。ＵＶ検出を伴うＣ−１８ ＨＰＬＣカラムに上清を直
接注入する。既知量の薬剤でスパイクしたクリーンな血液サンプルに比較して定
量する。ｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．の曲線下方面積（ＡＵＣ）を比較することによって
生体内利用効率（Ｆ）を評価する。

【０１１６】

【数１】

【０１１７】 以下の式からクリアランス速度を計算する：

【０１１８】

【数２】

【０１１９】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。

【０１２０】 ラットの静注薬物動態 手順： Ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｏｆ ｔｈｅ Ｃａｎａｄｉａｎ Ｃｏｕｎｃｉｌ
ｏｎ Ａｎｉｍａｌ Ｃａｒｅに従って動物を収容し、給餌し、世話する。

【０１２１】 オスのスプレーグ・ドーリーネズミ（３２５−３７５ｇ）を、吊り床、上蓋、
給水ボトル及び餌を備えたシュー付箱型プラスチックケージに入れる。 化合物を必要に応じて１ｍＬ／ｋｇの標準投与量に調製する。

【０１２２】 ＣＯ_２鎮静下でラットからゼロ血液サンプルを採取し化合物を投与する。ラッ
トを一度に一匹ずつプライムドＣＯ_２室に入れ、ラットが立ち直り反射を失うと
直ちに取り出す。次いでラットを拘束板に乗せ、ＣＯ_２送出用ノーズコーンを口
に嵌め、ラットを弾性バンドで板に拘束する。ピンセットとハサミで頸静脈を露
出させて０サンプルを採取し、次いで、計量した化合物を頸静脈に注入する。注
入部位に軽度の指圧を作用させ、ノーズコーンを取り外す。時刻を記録する。こ
の時刻を時間０とする。

【０１２３】 ５分後の採血では、尾の先端に小さい（１−２ｍｍ）傷を切開する。次に尾を
先端から付け根に向かってしっかりと優しくしごいて血液を搾り出す。ヘパリン
を加えた採血管に約１ｍＬの血液を採取する。以後の採血も同様にして行うが、
尾に再び傷を切開することは不要である。尾をガーゼ片で清拭し、上記同様にし
て適正ラベルを付けた管に採血する。

【０１２４】 Ｉ．Ｖ．投与後のラットの血液レベル測定は典型的には以下の時点で行う： ０、５分、１５分、３０分、１時間、２時間、６時間、または、 ０、５分、３０分、１時間、２時間、４時間、６時間。

【０１２５】 ビヒクル： ＩＶラット血液レベルを測定するために以下のビヒクルを使用し得る： デキストロース：１ｍＬ／ｋｇ ２−ヒドロキシプロピル−ｂ−シクロデキストリン：１ｍＬ／ｋｇ ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）：一匹あたりの投与量を０．１ｍＬに制限 ＰＥＧ２００：４０％滅菌水に混合した６０％以下の濃度−１ｍＬ／ｋｇ デキストロースを使用するとき、溶液が透明でないときは炭酸水素ナトリウム
または炭酸ナトリウムを添加し得る。

【０１２６】 分析のためには、アリコートを等容量のアセトニトリルで希釈し、遠心してタ
ンパク質沈降物を除去する。ＵＶ検出を備えたＣ−１８ ＨＰＬＣカラムに上清
を直接注入する。既知量の薬剤でスパイクしたクリーンな血液サンプルに比較し
て定量する。ｉ．ｖ．対ｐ．ｏ．の曲線下方面積（ＡＵＣ）を比較することによ
って生体内利用効率（Ｆ）を評価する。

【０１２７】

【数３】

【０１２８】 以下の式からクリアランス速度を計算する：

【０１２９】

【数４】

【０１３０】 ＣＬの単位はｍＬ／ｈ・ｋｇ（ミリリットル／時・キログラム）である。

【０１３１】 ＰＴＰ １Ｂインタクト細胞アッセイ このアッセイは、１９９９年３月８日に出願された共有係属出願である暫定米
国特許出願Ｎｏ．６０／１２３，２４３の主題である。該特許出願は参照によっ
て本発明に含まれるものとする。該特許出願は最近になって、Ｃｒｏｍｌｉｓｈ
，Ｗａｎｄａ Ａ．，Ｐａｕｌ Ｐａｙｅｔｔｅ ａｎｄ Ｂｒｉａｎ Ｐ．Ｋ
ｅｎｎｅｄｙ（１９９９）Ｂｉｏｃｈｅｍ Ｐｈａｒｍｏｃｏｌ ５８：１５３
９−１５４６に発表された。

【０１３２】 組換えバキュロウイルス転移ベクター及び昆虫細胞の構築 簡単に説明すると、Ｂａｃ−ｔｏ−Ｂａｃバキュロウイルス発現系（Ｇｉｂｃ
ｏ−ＢＲＬ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）を使用
し、ＰＴＰ １Ｂ ｃＤＮＡ（Ｄｒ．Ｒ．Ｌ．Ｅｒｉｋｓｏｎ，Ｈａｒｖａｒｄ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，ＵＳＡから入手）を、ｃＤＮＡ（ＰＴＰ１Ｂ−ＦＬ）
の５′端にＦＬＡＧ配列を含むように操作したｐＦＡＳＴＢＡＣドナープラスミ
ドにクローニングする。コンピテントなＤＨ１０ＢＡＣ大腸菌細胞を組換えプラ
スミドで形質転換する。転移及び抗生物質選択の後、選択された大腸菌コロニー
から組換えバクミドＤＮＡを単離し、ｓｆ９昆虫細胞（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ，
Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ，Ｕ．Ｓ．Ａ．）にトランスフェクトする。ｓｆ９細
胞を撹拌フラスコ中、２８℃で、１０％熱失活ウシ胎仔血清（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲ
Ｌ）を加えたＧｒａｃｅｓ補充培地（Ｇｉｂｃｏ−ＢＲＬ，Ｍｉｓｓｉｓｓａｕ
ｇａ，Ｏｎｔａｒｉｏ，Ｃａｎａｄａ）中で、Ｓｕｍｍｅｒｓ ａｎｄ Ｓｍｉ
ｔｈ（Ａ ｍａｎｕａｌ ｆｏｒ Ｍｅｔｈｏｄｓ ｆｏｒ Ｂａｃｕｌｏｖｉ
ｒｕｓ Ｖｅｃｔｏｒｓ ａｎｄ Ｉｎｓｅｃｔ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｐｒｏｃｅ
ｄｕｒｅｓ（Ｂｕｌｌｅｔｉｎ Ｎｏ．１５５５）．Ｔｅｘａｓ Ａ ＆ Ｍ
Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ，Ｔｅｘａｓ Ａｇｒｉｃｕｌｔｕｒａｌ Ｅｘｐｅｒｉ
ｍｅｎｔ Ｓｔａｔｉｏｎ，Ｃｏｌｌｅｇｅ Ｓｔａｔｉｏｎ，ＴＸ，１９８７
）のプロトコルに従って培養する。

【０１３３】 インタクト細胞アッセイ ＰＴＰ１ｂ−ＦＬを発現する感染ｓｆ９細胞と偽感染細胞とを、２９ｈｐｉ（
感染２９時間後）に４６０ｒｐｍ（４８ｇ）のゆるやかな遠心（Ｂｅｃｋｍａｎ
ＧＳ−６Ｒ）を５分間行って回収する。細胞をアッセイバッファ（１５ｍＭの
Ｈｅｐｅｓで緩衝したハンクス溶液，ｐＨ７．４、Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉ
ｓ，ＭＯ，Ｕ．Ｓ．Ａ．から入手）で１回洗浄し、３００ｒｐｍ（２１ｇ）で１
０分間再度遠心する。細胞をアッセイバッファに静かに再浮遊させ、血球計を使
用しトリパンブルー排除法によって細胞密度及び生存率を測定する。アッセイは
、添加の度毎に細胞を穏やかに混合するようにプログラムされたＴｏｍｔｅｃ
Ｑｕａｄｒａ ９６ピペッティングロボットを使用して行う。２００μＬのアッ
セイバッファ中、２×１０^５のＰＴＰ発現細胞または偽感染細胞を９６ウェルの
ポリプロピレンプレートの各ウェルに分け入れ、被験化合物またはＤＭＳＯビヒ
クル（３μＬ）と共に３７℃で１５分間プレインキュベートする。プレインキュ
ベートした細胞を最終濃度１０ｍＭのｐＮＰＰ（ｐ−ニトロフェニルホスフェー
ト、Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ Ｃａｎａｄａ Ｌｔｄ．，Ｏａｋｖｉｌｌｅ
，Ｏｎｔａｒｉｏから入手）で１５分間チャレンジし、４℃で遠心し、基質の加
水分解量をＯＤ_４０５で分光光度測定する。

【０１３４】 経口耐糖性試験 経口耐糖性試験は、覚醒しているＺｕｃｋｅｒ肥満ｆａ／ｆａラットまたは肥
満ｏｂ／ｏｂマウス（１２週齢以上）に対して行う。実験前に使用動物を１６−
１８時間絶食させる。体重１ｋｇあたり２ｇの用量でブドウ糖溶液の経口投与の
６０分前に被験化合物またはビヒクルを腹腔内投与または経口投与する。ブドウ
糖投与前及び投与後の種々の時点に尾から採血し、サンプルの血中ブドウ糖レベ
ルをＭｅｄｉｓｅｎｓｅブドウ糖計で測定する。血中ブドウ糖レベルの時間曲線
を作成し、１２０分間の曲線下方面積（ＡＵＣ）を計算する（ブドウ糖投与時点
を時間０とする）。ビヒクル−対照グループのＡＵＣを阻害パーセント０として
阻害パーセントを決定する。

【０１３５】 別の実験では、Ｃ５７ＢＬ／６Ｊマウスに、Ｂｉｏｓｅｒｖ（Ｆｒｅｎｃｈｔ
ｏｗｎ，ＮＪ）から得られた高脂肪（３５％）高炭水化物（３６％）食を３−４
週間給餌し、マウスの体重を基底体重の５０−１００％増加させる。上記同様の
経口耐糖性試験を行う。

【０１３６】 実施例 本発明を以下の実施例によってより詳細に説明する。これらの実施例は本発明
の代表として与えられたものであり、本発明がこれらの実施例に限定されると考
えてはならない。他の記述がない限り、一般的に以下の実験方法を使用した。 （ｉ）全部の処理を室温または周囲温度、即ち、１８−２５℃の範囲の温度で行
った。 （ｉｉ）溶媒の蒸発は、回転蒸発器を使用し減圧下（６００−４０００パスカル
：４．５−３０ｍｍ．Ｈｇ）、６０℃以下の浴温度で行った。 （ｉｉｉ）反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）によって追跡した。
反応時間は単なる代表例である。 （ｉｖ）融点は非補正の値であり、“ｄ”は分解を表す。記載の融点は記載の手
順で製造した物質で得られた融点である。製造された幾つかの物質は多形性を有
するので、異なる融点をもつ物質に単離することが可能である。 （ｖ）全部の最終生成物の構造及び純度を以下の技術の少なくとも１つによって
確認した：ＴＬＣ、質量分析法、核磁気共鳴（ＮＭＲ）分光法または微量分析デ
ータ。 （ｖｉ）収量は単なる代表例である。 （ｖｉｉ）ＮＭＲデータが与えられているとき、データは、指定された溶媒を使
用して３００ＭＨｚまたは４００ＭＨｚで測定し、内部標準となるテトラメチル
シラン（ＴＭＳ）に対するパーツ・パー・ミリオン（ｐｐｍ）で表した主要診断
プロトンのデルタ（δ）値の形態である。シグナル形態には慣用の略号を使用す
る：ｓ．ｓｉｎｇｌｅｔ；ｄ．ｄｏｕｂｌｅｔ；ｔ．ｔｒｉｐｌｅｔ；ｍ．ｍｕ
ｌｔｉｐｌｅｔ；ｂｒ．ｂｒｏａｄ；など。更に、“Ａｒ”は芳香族シグナルを
意味する。 （ｖｉｉｉ）化学記号は常用の意味を有している。また、以下の略号を使用した
：ｖ（容量）；ｗ（重量）；ｂ．ｐ．（沸点）；ｍ．ｐ．（融点）；Ｌ（リット
ル）；ｍＬ（ミリリットル）；ｇ（グラム）；ｍｇ（ミリグラム）；ｍｏｌ（モ
ル）；ｍｍｏｌ（ミリモル）；ｅｑ（当量）。

【０１３７】 実施例１ ［２−ブロモ−４−（２−｛３−ブロモ−４−［ジフルオロ（ホスホノ）メチ ル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフ ルオロ）メチルホスホン酸 段階１：２−ブロモ−４−（ブロモメチル）安息香酸 ２−ブロモ−４−メチル安息香酸（３３．５ｇ，１５６ｍｍｏｌ，１当量）と
Ｎ−ブロモスクシンイミド（４０．７ｇ，２３３ｍｍｏｌ，１．５当量）とを還
流している１，２−ジクロロエタン（６００ｍｌ）に溶解し、触媒量のＡＩＢＮ
を添加した。混合物を照明下、窒素下で１時間撹拌した。溶媒を除去し、混合物
を６００ｍｌの水と６００ｍｌのＥｔＯＡｃとに分配した。有機層を水（６００
ｍｌ）で２回洗浄し、ブライン（６００ｍｌ）で１回洗浄し、次いで硫酸ナトリ
ウムで乾燥した。溶媒を除去し、粗混合物を１０％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２時
間研和すると、２３．８ｇ（５２％）の標題化合物が得られた。

【０１３８】 段階２：［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニル］メタノール 段階１の化合物（２３．８ｇ，８１ｍｍｏｌ，１当量）を窒素下、０℃のＴＨ
Ｆに溶解した。次いでＴＨＦ（２４２ｍｌ，２４２ｍｍｏｌ，３当量）中のボラ
ンの１Ｍ溶液を滴下し、混合物を窒素下、室温で１時間撹拌した。溶液を氷浴で
冷却し、次いで１２５ｍｌのメタノールをゆっくりと添加した。溶媒を除去し、
混合物を４００ｍｌの水と４００ｍｌの２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃとに分配した
。水層を４００ｍｌの２０％ＴＨＦ／ＥｔＯＡｃで３回洗浄し、集めた有機層を
硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を除去すると、１９．７ｇ（８７％）の標題化
合物が得られた。

【０１３９】 段階３：４−（ブロモメチル）−２−ブロモベンズアルデヒド 段階２の化合物（８ｇ，２９ｍｍｏｌ，１当量）を１０％のＥｔＯＨ／ＥｔＯ
Ａｃ（３００ｍｌ）に溶解し、５当量のＭｎＯ_２（１２．４ｇ，１４２ｍｍｏｌ
）を１時間１回の割合で６時間を要して添加した。混合物をセライトで濾過し、
真空下で溶媒を除去すると、６．５ｇ（８０％）の標題化合物が得られた。

【０１４０】 段階４：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニ ル］（ヒドロキシ）メチルホスホネート 窒素下、−７８℃の２００ｍｌのＴＨＦにジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスファイト
（１４．８ｇ，７６．３ｍｍｏｌ，１．０５当量）を溶解し、１．０６Ｍのリチ
ウムビス（トリメチルシリル）アミドを含む７２ｍｌ（１．０５当量）のＴＨＦ
溶液を３０分間で添加した。混合物を窒素下、−７８℃で３０分間撹拌し、２０
０ｍＬのＴＨＦ中に段階３の化合物（２０．２ｇ，７２．７ｍｍｏｌ，１当量）
を含む−７８℃溶液に添加した。溶液を０℃に加温し、次いで４００ｍｌの酢酸
アンモニウムの半飽和水溶液に注いだ。層を分離し、水層を４００ｍｌの酢酸イ
ソプロピルで洗浄した。有機層を集めて、硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を除去
した。次に未精製の固体を１５％ＥｔＯＡｃ／ヘキサンで２時間研和すると、３
０．４ｇ（８９％）の標題化合物が得られた。

【０１４１】 段階５：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾ イルホスホネート 段階４の化合物をアセトンに溶解し、ＭｎＯ_２（４０当量）を添加した。混合
物を２−７時間激しく撹拌し、次いでセライトで濾過した。溶媒を除去すると標
題化合物が得られた。あるいは、標題化合物を段階４の化合物のＳｗｅｒｎ酸化
によって製造できる。

【０１４２】 段階６：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェニ ル］（ジフルオロ）メチルホスホネート ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）−２−ブロモ−４−（ブロモメチル）ベンゾイルホス
ホネート（８．０ｇ，１７ｍｍｏｌ）に２−メチル−２−ブテン（８．０ｍＬ）
を添加した。０℃のこの混合物にジエチルアミノ三フッ化イオウ（４０ｍＬ）を
添加した。２４時間後、反応混合物を０℃の２．２Ｌの１／１酢酸エチル−ヘキ
サン、ジイソプロピルエチルアミン（９０ｍＬ）及び飽和ＮａＨＣＯ_３（４００
ｍＬ）に注いだ。有機相を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、濾過し、蒸発させた
。未精製の物質を、１％Ｅｔ_３Ｎを含有する２０％酢酸エチルヘキサンで予め洗
浄したシリカゲルフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン中に２０％酢酸エチ
ル）によって精製すると、５．０ｇの標題化合物が得られた。¹ H NMR (400MHz, CDCl₃) δ 1.50 (18H, s), 4.40 (2H, s), 7.40 (1H, d), 7.6
0 (1H, d), 7.65 (1H, d)

【０１４３】 段階７：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（３−オキソ−２，３− ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート ０℃のＤＭＦ（５ｍＬ）中の２−デオキシベンゾイン（１７４ｍｇ，０．８８
ｍｍｏｌ）及びジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フ
ェニル］（ジフルオロ）メチルホスホネート（２９０ｍｇ，０．５９ｍｍｏｌ）
の溶液に、ＮａＨ（２８ｍｇ，０．９４ｍｍｏｌ、油中に８０％）を添加した。
０℃で２０分間維持した後、氷浴を除去し、混合物を室温で１時間撹拌した。次
いで飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液を添加し、生成物をＥｔ_２Ｏで抽出した。有機層をＨ_２ Ｏ及びブラインで洗浄し、次いで乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、蒸発させた。
残渣を１：５のＥｔ_２Ｏ：ヘキサン中で１．５時間激しく撹拌した。濾過後、２
回目の撹拌を繰り返すと、白色固体（２５５ｍｇ）が得られた。¹ H NMR (CD₃COCD₃) δ 1.41 (18H, s), 3.10-3.17 (1H, m), 3.50-3.57 (1H, m)
, 5.19-5.25 (1H, m), 7.15-7.21 (1H, m), 7.23-7.32 (3H, m), 7.32-7.46 (SH
, m), 7.47-7.54 (1H, m), 7.56-7.59 (1H, m), 7.99-8.05 (2H, m)

【０１４４】 段階８：ジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（２−｛３−ブロモ−４ −［［ジ（ｔｅｒｔ−ブトキシ）ホスホリル］（ジフルオロ）メチル］ベンジル ｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル］（ジフルオロ）メチ ルホスホネート −７８℃のＴＨＦ（４ｍＬ）中の段階７の生成物（２５５ｍｇ，０．４ｍｍｏ
ｌ）、１８−クラウン−６（５５ｍｇ，０．２ｍｍｏｌ）及びＢｕ_４ＮＩ（１６
ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ）の溶液に、ＫＯｔＢｕ（０．５ｍＬ，０．５ｍｍｏｌ
，ＴＨＦ中に１．０Ｍ）を添加した。−７８℃で１５分間維持した後、ＴＨＦ（
１ｍＬ）中のジ（ｔｅｒｔ−ブチル）［２−ブロモ−４−（ブロモメチル）フェ
ニル）（ジフルオロ）メチルホスホネート（２０７ｍｇ，０．４ｍｍｏｌ）の溶
液を両端ニードルで添加した。次いで氷浴を除去し、反応混合物を室温で１．５
時間撹拌した。飽和ＮＨ_４Ｃｌ溶液で反応を停止させ、標準水性処理を行った。
生成物をフラッシュクロマトグラフィー（１％Ｅｔ_３Ｎ含有の１：３のＥｔＯＡ
ｃ：ヘキサン）によって精製すると、黄白色固体（９６ｍｇ）が得られた。¹ H NMR (CD₃COCD₃) δ 1.50 (36H, s), 3.47-3.67 (4H, m), 6.98-7.05 (4H, m)
, 7.16-7.23 (2H, m), 7.30-7.45 (7H, m), 7.46-7.54 (1H, m), 7.61-7.66 (2H
, m)

【０１４５】 段階９：［２−ブロモ−４−（２−｛３−ブロモ−４−［ジフルオロ（ホスホ ノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル）フェニル ］（ジフルオロ）メチルホスホン酸 段階８の生成物（９６ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ）をＨＯＡｃ（３ｍＬ）及び
Ｈ_２Ｏ（０．３ｍＬ）中で一夜撹拌した。真空下で溶媒を除去し、残渣をトルエ
ン／アセトン（３×）と共に蒸発させると淡褐色の泡（８５ｍｇ）が得られた。
¹H NMR (CD₃COCD₃) δ 3.46-3.62 (4H, m), 5.10-5.60 (4H, br), 6.94-7.03 (4
H, m), 7.18-7.27 (2H, m), 7.29-7.52 (8H, m), 7.59-7.65 (2H, m)

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.⁷ 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 3/04 Ａ６１Ｐ 3/04 3/06 3/06 3/10 3/10 9/00 9/00 9/10 １０１ 9/10 １０１ 25/00 25/00 35/00 35/00 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｃ０７Ｆ 9/38 Ｅ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ，ＴＲ)，ＯＡ(ＢＦ ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ， ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，Ｇ Ｍ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ， ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，Ｂ Ｚ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ ，ＤＭ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ， ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，Ｊ Ｐ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 デユフレーヌ，クロード カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ゴーテイエ，ジヤツク・イブ カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 (72)発明者 ヤング，ロバート カナダ国、ケベツク・アシユ・９・アシ ユ・３・エル・１、カークランド、トラン ス−カナダ・ハイウエイ・16711 Ｆターム(参考） 4C084 AA19 MA02 MA23 MA35 MA52 MA63 NA05 NA14 NA15 ZA011 ZA361 ZA451 ZA661 ZA681 ZA701 ZB261 ZC201 ZC331 ZC351 ZC611 4C086 AA01 AA02 AA03 DA34 DA37 DA38 MA23 MA35 MA52 MA63 NA05 NA14 NA15 ZA01 ZA36 ZA45 ZA66 ZA68 ZA70 ZB26 ZC20 ZC33 ZC35 4H050 AA01 AB27

Claims (37)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 式Ｉ： 【化１】 〔式中、 Ｒ^１及びＲ^２は、Ｃ_１−１０アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ_２−１０アルケニル
   （Ｒ^ａ）_０−７、アリール（Ｒ^ａ）_０−３及びＨｅｔ（Ｒ^ａ）_０−３から成るグ
   ループから選択され、 ここにＲ^ａの各々は独立に、アリール、ＯＨ、ハロゲン、ＣＮ、ＣＯ_２Ｈ、Ｃ
   Ｏ_２Ｃ_１−６アルキル、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル、ＯＣ_１−１０アルキル、Ｃ
   （Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ _１−６ ハロアルキル、Ｓ（Ｏ）_ｙＮＲ^３′Ｒ^４′｛ここに、ｙは０、１または２
   ｝、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′及びＨｅｔから成るグループから
   選択され、Ｒ^ａのアルキル基の各々は、ハロゲン、ＯＣ_１−３アルキル、ＣＯ_２ Ｈ及びＣＯ_２Ｃ_１−３アルキルから成るグループから独立に選択された１−７個
   の置換基で置換されていてもよく、Ｒ^ａ中のＨｅｔ及びアリールの各々は、Ｃ_{１ −３} アルキル、ハロゲン、ＯＣ_１−３アルキル、ＣＯ_２Ｈ及びＣＯ_２Ｃ_１−３ア
   ルキルから独立に選択された１−３個の置換基で置換されていてもよく、 アリールは、１−３個のフェニル環を含み、２個以上の芳香環が存在するとき
   は該フェニル環が縮合しているような６−１４員環の芳香族炭素環系を表し、 Ｈｅｔは、１個の環または縮合した２個の環と１−４個のヘテロ原子と０−２
   個のカルボニル基とを含み、０−４個のヘテロ原子がＮ原子であり０−２個のヘ
   テロ原子がＯであるかまたはＳ（Ｏ）_ｙである｛ここにｙは０−２｝ような５−
   １０員環の芳香環系を表し、 Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２の各々は独立に、−（ＣＲ^３Ｒ^４）_ａ−Ｘ−（ＣＲ ^３ Ｒ^４）_ｂ−を表し、ここにａ及びｂはａとｂとの和が０、１、２または３とな
   るような０−２の整数であり、 Ｘは、結合、Ｏ、Ｓ（Ｏ）_ｙ、ＮＲ^３′、Ｃ（Ｏ）、ＯＣ（Ｏ）、Ｃ（Ｏ）Ｏ
   、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′、ＮＲ^３′Ｃ（Ｏ）または−ＣＨ＝ＣＨ−を表し、ここにｙ
   は前記の定義と同義であり、 Ｒ^３及びＲ^４は独立に、Ｈ、ハロゲン、Ｃ_１−１０アルキルまたはＣ_１−１０ ハロアルキルを表し、 Ｒ^３′及びＲ^４′の各々は独立に、Ｈ、Ｃ_１−６アルキル、Ｃ_１−６ハロアル
   キル、ＯＨ、Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル、Ｃ（Ｏ）アリール、Ｃ（Ｏ）Ｈｅｔ、
   Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６ハロアルキル、アリール及びＨｅｔから成るグループから選択
   され、 Ｗ^１及びＷ^２の各々は、−ＣＦ_２Ｐ（Ｏ）（ＯＨ）_２置換基に隣接する芳香環
   の１つの位置に存在し、各々が独立に、ＯＨ、ＣＮ、ハロ、ＯＣ_１−６アルキル
   （Ｒ^ａ）_０−７、Ｓ（Ｏ）_ｙＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７｛ここにｙは０−
   ２｝、Ｓ（Ｏ）_３Ｈ、Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｈ、ＣＯ_２Ｃ_{１ −６} アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、ＣＯ_２Ｃ_２−６アルケニル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（
   Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、Ｃ（Ｏ）ＮＲ^３′Ｒ^４′、Ｓ（Ｏ）_ｙＮ
   Ｒ^３′Ｒ^４′、ＮＲ^３′Ｒ^４′、アリール及びＨｅｔから成るグループから選択
   され、ここにＲ^３′及びＲ^４′は前記の定義と同義であり、 Ｗ^１′及びＷ^２′は場合によっては芳香環の残りの位置に存在し、各々が独立
   にＨ並びにＷ^１及びＷ^２と同じ基から選択される〕によって表される化合物また
   は医薬として許容されるその塩。
2. 【請求項２】 Ｗ^１′及びＷ^２′の各々が独立に、 （ａ）水素、 （ｂ）ハロゲン、 （ｃ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｄ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｅ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｆ）ＣＯ_２Ｈ、 （ｇ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｈ）ＯＨ、 （ｉ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）及び （ｊ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７ から成るグループから選択され、 Ｗ^１及びＷ^２の各々が独立に、 （ａ）ハロゲン、 （ｂ）ＯＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｃ）ＳＣ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｄ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｅ）ＣＯ_２Ｈ、 （ｆ）ＣＯ_２−Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７、 （ｇ）ＯＨ、 （ｈ）Ｎ（Ｒ^３′）（Ｒ^４′）、及び （ｉ）Ｃ（Ｏ）Ｃ_１−６アルキル（Ｒ^ａ）_０−７ から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 Ｗ^１′及びＷ^２′の各々がＨを表し、Ｗ^１及びＷ^２の各々が
   独立に、ハロゲン、Ｃ_１−３アルキル、Ｃ_１−３フルオロアルキル、ＯＣ_１−３ アルキルまたはＯＣ_１−３フルオロアルキルを表すことを特徴とする請求項１に
   記載の化合物。
4. 【請求項４】 Ｗ^１及びＷ^２の各々がＢｒを表すことを特徴とする請求項３
   に記載の化合物。
5. 【請求項５】 Ｈｅｔが、 【化２】 から成るグループから選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２の各々が、 （ａ）−ＣＨ_２−、 （ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、 （ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、 （ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、 （ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、 （ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−、 （ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２−、 （ｈ）−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、 （ｉ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−、 （ｊ）−ＣＨ_２−Ｓ（Ｏ）_２−ＣＨ_２−、 （ｋ）−Ｓ（Ｏ）_２−、 （ｌ）−Ｓ−、 （ｍ）−Ｏ−、 （ｎ）−ＮＲ^３′−、 （ｏ）Ｃ（Ｏ）及び （ｐ）直接結合 から成るグループから独立に選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合
   物。
7. 【請求項７】 Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２の各々が、（ａ）−ＣＨ_２−、（
   ｂ）−Ｏ−ＣＨ_２−、（ｃ）−ＣＨ_２−Ｏ−、（ｄ）−ＣＨ_２−Ｏ−ＣＨ_２−、
   （ｅ）−Ｓ−ＣＨ_２−、（ｆ）−ＣＨ_２−Ｓ−及び（ｇ）−ＣＨ_２−Ｓ−ＣＨ_２ −から成るグループから独立に選択されることを特徴とする請求項１に記載の化
   合物。
8. 【請求項８】 Ｙ^１、Ｙ^２、Ｚ^１及びＺ^２の各々が、Ｃ（Ｏ）、ＣＨ_２及び
   直接結合から成るグループから独立に選択されることを特徴とする請求項１に記
   載の化合物。
9. 【請求項９】 Ｚ^１が直接結合であり、Ｚ^２がＣ（Ｏ）であり、Ｙ^１及びＹ ^２ の各々がＣＨ_２であることを特徴とする請求項８に記載の化合物。
10. 【請求項１０】 Ｒ^１及びＲ^２の各々が独立に以下のグループ： （ａ）Ｃ_１−Ｃ_１０アルキル、 （ｂ）Ｃ_１−Ｃ_１０フルオロアルキル、 （ｃ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニルであって、置換基が
    存在するとき、該置換基が、 （１）ハロ、 （２）Ｃ_１−１０アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）ＣＦ_３、 （５）Ｃ_１−６アルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）以下の（ｄ）に定義するような未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換
    のＨｅｔ｛場合によっては存在するこれらの置換基は当該請求項の（ｃ）（１）
    −（７）の基から選択｝、 （９）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニル｛場合によっては存
    在するこれらの置換基は当該請求項の（ｃ）（１）−（７）の基から選択｝ から選択されるフェニル、 （ｄ）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のＨｅｔであって、置換基が存
    在するとき、該置換基が、 （１）ハロ、 （２）Ｃ_１−１０アルコキシ、 （３）Ｃ_１−６アルキルチオ、 （４）ＣＦ_３、 （５）Ｃ_１−６アルキル、 （６）−ＣＯ_２Ｈ、 （７）−ＣＯ_２−Ｃ_１−４アルキル、 （８）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のフェニル｛場合によっては存
    在するこれらの置換基は当該請求項の（ｄ）（１）−（７）の基から選択｝、 （９）未置換、モノ置換、ジ置換またはトリ置換のＨｅｔ｛場合によっては存在
    するこれらの置換基は当該請求項の（ｄ）（１）−（７）の基から選択｝ から選択されるＨｅｔ、 （ｅ）Ｈｅｔのベンゾ縮合類似体を包含するベンゾヘテロアリール から選択されることを特徴とする請求項１に記載の化合物。
11. 【請求項１１】 Ｒ^１及びＲ^２の各々が、フェニル及びＨｅｔから成るグル
    ープから独立に選択され、ここにフェニル及びＨｅｔの各々は、Ｃ_１−３アルキ
    ル、Ｃ_１−３フルオロアルキル及びハロゲンから独立に選択された１−３個の置
    換基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１０に記載の化合物。
12. 【請求項１２】 Ｒ^１及びＲ^２の各々が、フェニル及びＨｅｔから成るグル
    ープから独立に選択され、ここにフェニル及びＨｅｔが１−３個のＲ^ａ基で置換
    されていてもよいことを特徴とする請求項１に記載の化合物。
13. 【請求項１３】 Ｒ^１及びＲ^２の各々がフェニルであることを特徴とする請
    求項８に記載の化合物。
14. 【請求項１４】 Ｗ^１′及びＷ^２′の各々がＨであり、Ｗ^１及びＷ^２の各々
    がＢｒであることを特徴とする請求項１３に記載の化合物。
15. 【請求項１５】 表１、表２または実施例１の化合物の構造を有する化合物
    または医薬として許容されるその塩もしくはプロドラッグ。 【化３】
16. 【請求項１６】 ［２−ブロモ−４−（２−｛３−ブロモ−４−［ジフルオ
    ロ（ホスホノ）メチル］ベンジル｝−３−オキソ−２，３−ジフェニルプロピル
    ）フェニル］（ジフルオロ）メチルホスホン酸という名称であることを特徴とす
    る請求項１に記載の化合物またはその医薬として許容される塩もしくはプロドラ
    ッグ。
17. 【請求項１７】 式Ｉａ： 【化４】 〔式中、 少なくとも１個の基−ＯＧは−ＯＨでなく、前記基−ＯＧは哺乳類患者に投与
    中または投与後の生理的条件下で−ＯＨに変換され、それによってホスホン酸基
    またその塩を生じる基であり、Ｇ以外の全部の置換基は請求項１の定義と同義で
    ある〕を有する化合物または医薬として許容されるその塩。
18. 【請求項１８】 １個の基Ｇが、フェニル、−ＣＨＲ′フェニル及び−ＣＨ
    Ｒ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′′から選択され、残りの３個の基Ｇが、Ｈ、フェニル、−
    ＣＨＲ′フェニル及び−ＣＨＲ′ＯＣ（＝Ｏ）Ｒ′′から独立に選択され、ここ
    にＲ′の各々がＨまたはＣ_１−６アルキルであり、Ｒ′′の各々が−Ｃ_１−６ア
    ルキルまたは−ＯＣ_１−６アルキルから選択され、これらのＣ_１−６アルキル及
    び−ＯＣ_１−６アルキルの各々は存在する度毎に、１−５個のハロゲン原子、フ
    ェニル基またはこれらの組み合せから独立に選択された１個または複数の置換基
    で置換されていてもよく、フェニルの各々は存在する度毎に、ハロゲン、−ＣＨ _３ 、−ＣＦ_３、−ＯＣＨ_３及び−ＯＣＦ_３から独立に選択された１−３個の置換
    基で置換されていてもよいことを特徴とする請求項１７に記載の化合物。
19. 【請求項１９】 Ｈでない置換基Ｇの全部が同じであることを特徴とする請
    求項１８に記載の化合物。
20. 【請求項２０】 医薬として許容される担体に組合せた請求項１から１８の
    いずれか一項に記載の化合物を含む医薬組成物。
21. 【請求項２１】 抗糖尿病または抗肥満症に有効な第二の化合物を更に含む
    請求項２０に記載の医薬組成物。
22. 【請求項２２】 治療を要する患者に抗糖尿病に有効な量の請求項１に記載
    の化合物を投与することから成る哺乳類患者の糖尿病及びその合併症を治療、管
    理または予防する方法。
23. 【請求項２３】 治療を要する患者に抗肥満症に有効な量の請求項１に記載
    の化合物を投与することから成る哺乳類患者の肥満症を治療、管理または予防す
    る方法。
24. 【請求項２４】 更に、糖尿病または肥満症の治療、管理または予防に有効
    な量の抗糖尿病性の第二化合物または抗肥満症化合物を前記患者に投与すること
    を含む請求項２２に記載の方法。
25. 【請求項２５】 更に、肥満症または糖尿病の治療、管理または予防に有効
    な量の抗肥満性の第二化合物または抗糖尿病化合物を前記患者に投与することを
    含む請求項２３に記載の方法。
26. 【請求項２６】 更に、ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビターを含む請
    求項２０に記載の医薬組成物。
27. 【請求項２７】 更に、有効量のＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター
    を前記患者に投与することを含む請求項２２に記載の方法。
28. 【請求項２８】 有効量の請求項１に記載の化合物と有効量のＨＭＧ−Ｃｏ
    Ａレダクターゼインヒビターとを前記患者に投与することから成る治療を要する
    哺乳類患者のアテローム性動脈硬化症の治療、管理または予防方法。
29. 【請求項２９】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患から
    成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防また
    は管理する方法であって、前記方法が有効量の請求項１から１８のいずれか一項
    に記載の化合物の投与から成ることを特徴とする方法。
30. 【請求項３０】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患から
    成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防また
    は管理する方法であって、前記方法が請求項１から１８のいずれか一項に記載の
    化合物の有効量投与とＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼインヒビター、抗肥満症薬及
    び抗糖尿病化合物から成るグループから選択された１種または複数の医薬活性化
    合物の有効量投与とから成ることを特徴とする方法。
31. 【請求項３１】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患から
    成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防また
    は管理するための医薬組成物であって、前記組成物が有効量の請求項１から１８
    のいずれか一項に記載の化合物と医薬として許容される担体とから成ることを特
    徴とする医薬組成物。
32. 【請求項３２】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患から
    成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防また
    は管理するための医薬組成物であって、前記組成物が、（１）有効量の請求項１
    から１８のいずれか一項に記載の化合物と、（２）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼ
    インヒビター、抗肥満症薬及び抗糖尿病薬から成るグループから選択された有効
    量の１種または複数の医薬活性化合物と、（３）医薬として許容される担体と、
    から成ることを特徴とする医薬組成物。
33. 【請求項３３】 １型糖尿病、２型糖尿病、耐糖性不足、インスリン抵抗性
    、肥満症、高脂血症、高トリグリセライド血症、高コレステロール血症、低ＨＤ
    Ｌレベル、アテローム性動脈硬化症、血管性再発狭窄症、炎症性腸疾患、膵炎、
    脂肪細胞腫瘍、脂肪細胞癌腫、脂肪肉腫、脂肪異常症、癌及び神経変性疾患から
    成るグループから選択された１種または複数の疾患または障害を治療、予防また
    は管理するための医薬組成物であって、前記組成物が、 （１）有効量の請求項１から１８のいずれか一項に記載の化合物と、 （２）（ａ）インスリン感作薬、例えば、（ｉ）ＰＰＡＲγアゴニスト、例えば
    、グリタゾン（トログリタゾン、ピオグリタゾン、エングリタゾン、ＭＣＣ−５
    ５５、ロシグリタゾンなど）、並びに、国際特許ＷＯ９７／２７８５７、９７／
    ２８１１５、９７／２８１３７及び９７／２７８４７に開示された化合物、（ｉ
    ｉ）ビグアナイド、例えばメトホルミン及びフェンホルミン、 （ｂ）インスリンまたはインスリン模擬物、 （ｃ）トルブタミド及びグリピチドのようなスルホニルウレアまたは近縁物質、
    （ｄ）α−グルコシダーゼインヒビター（例えばアカルボース） （ｅ）コレステロール降下薬、例えば、（ｉ）ＨＭＧ−ＣｏＡレダクターゼイン
    ヒビター（ロバスタチン、シンバスタチン及びプラバスタチン、フルバスタチン
    、アトルバスタチン、リバスタチン及びその他のスタチン類）、（ｉｉ）金属イ
    オン封鎖剤（コレスチラミン、コレスチポール及び架橋デキストランのジアルキ
    ルアミノアルキル誘導体）、（ｉｉｉ）ニコチニルアルコール、ニコチン酸また
    はその塩、（ｉｖ）フェノフィブリン酸誘導体のようなＰＰＡＲαアゴニスト（
    ジェムフィブロジル、クロフィブラート、フェノフィブラート及びベザフィプラ
    ート）、（ｖ）ベータ−シトステロールのようなコレステロール吸収抑制薬及び
    メリナミドのようなアシルＣｏＡ：コレステロールアシルトランスフェラーゼイ
    ンヒビター、（ｖｉ）プロブコール、 （ｆ）ＰＰＡＲα／γアゴニスト、 （ｇ）抗肥満化合物、例えば、食欲抑制剤、フェンフルラミン、デキスフェンフ
    ルラミン、フェンチラミン、スルビトラミン、オルリスタット、ニューロペプチ
    ドＹ５インヒビター（ＮＰ Ｙ５受容体アンタゴニスト）、ペプチドホルモンで
    あるレプチン、β３アドレナリン受容体アゴニスト、ＰＰＡＲγアンタゴニスト
    及び部分アゴニスト、 （ｈ）回腸胆汁酸輸送体インヒビター、及び、 （ｉ）インスリン受容体アクチベーター、 から成るグループから選択された有効量の１種または複数の医薬活性化合物と、
    （３）医薬として許容される担体と、から成ることを特徴とする医薬組成物。
34. 【請求項３４】 請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物の
    医薬として許容される塩。
35. 【請求項３５】 必要とする哺乳類患者の糖尿病及びその合併症の管理もし
    くは予防または肥満症の管理もしくは予防に使用するための、請求項１から１６
    のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物または請求項１７から１９のいずれか一項
    に記載の式Ｉａの化合物または医薬として許容されるその塩。
36. 【請求項３６】 医薬として許容される担体に応じて、請求項１から１６の
    いずれか一項に記載の式Ｉの化合物、請求項１７から１９のいずれか一項に記載
    の式Ｉａの化合物、または、医薬として許容されるそれらの塩もしくはプロドラ
    ッグをＰＴＰ−１Ｂ阻害に有効な許容される量で含むことを特徴とするタンパク
    質チロシンホスファターゼ−１Ｂ（ＰＴＰ−１Ｂ）阻害用医薬組成物。
37. 【請求項３７】 タンパク質チロシンホスファターゼ−１Ｂインヒビターと
    するための請求項１から１６のいずれか一項に記載の式Ｉの化合物、請求項１７
    から１９のいずれか一項に記載の式Ｉａの化合物、または、医薬として許容され
    るそれらの塩の使用。