ES2334858T3 - Derivados de prolina y uso de los mismos como farmacos. - Google Patents
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Abstract
Un derivado de L-prolina de fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde X de la fórmula (I) es un sustituyente seleccionado de las fórmulas **(Ver fórmula)** en donde R22 es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se ha definido arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en horno que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, R23 y R24 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, halógeno, haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, ciano, nitro, -NR25R26, -NHSO2R27, -OR28, -COOR29, -CONHSO2R30, -SO2OR31, -SO2R32 o -CONR33R34 en donde R25, R26, R27, R28, R29, R30, R31, R32, R33 y R34 son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el res-to alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R25 y R26, y R33 y R34 pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos seleccionados de un anillo insaturado monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo espiro saturado e insaturado de 10 ó 11 miembros, que contiene opcionalmente cada uno 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina, que tiene opcionalmente sustituyentes, a, b, c, d, e, f y g son todos ellos átomos de carbono, o uno cualquiera o dos de los mismos es (son) átomo(s) de nitrógeno, y el resto es un átomo de carbono; n es 0, 1, 2 ó 3, y A es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno, con la condición de que cuando A es un átomo de carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo o alcoxicarbonilo, Y es CH2, CH-OH, S, S=O o SO2, Z es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y de los grupos arriba mencionados, alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclos, todos ellos como se han definido arriba, tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo, 4-piridilo, 4-piperidinilo, 2-morfolinoetilo, 3-picolilo, arilalquilo (como se define arriba), -COORa, -CH2COORa, -OCH2COORa, -CONRbRc, -CH2CQNRbRc (Q es =O o =S), -OCH2CONRbRc, -COO(CH2)2NReRf, -SO2T1, -CONRdSO2T1, -NReRf, -NRgCHO, -NRgCOT2, -NRgCOOT2, -NRgCONRiRj, -NRkSO2T3, -SO2NR1Rm, -SO2NRnCOT4, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde Ra-Rn representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o Rb y Rc, Re y Rf, Ri, y Rj, y Rl y Rm de -NRbRc, -NReRf, -NRiRj y -NRlRm pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes arriba mencionados, o -NReRf puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T1-T4 se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes mencionados anteriormente, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
Description
Derivados de prolina y uso de los mismos como
fármacos.
La presente invención se refiere a un derivado
de prolina que exhibe una actividad inhibidora de la
dipeptidil-peptidasa IV (DPP-IV),
que es útil para el tratamiento o la profilaxis de diabetes,
obesidad, infección de HIV, metástasis de cáncer, dermopatía,
hiperplasia prostática, periodontitis, enfermedad autoinmune y
análogas, y una sal del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
DPP-IV es una
serina-proteasa que reconoce una secuencia de
aminoácidos que tiene prolina (o alanina o hidroxiprolina) en la
penúltima posición del terminal N, y produce el dipéptido
Xaa-Pro (Xaa representa un aminoácido opcional y
Pro representa L-prolina). DPP-IV
está distribuida ampliamente en los tejidos de mamífero y se sabe
que está presente particularmente en sangre, riñón, epitelio
intestinal y placenta.
Si bien el papel fisiológico de
DPP-IV en los mamíferos no se ha dilucidado
completamente, su implicación en una extensa gama de funciones de
los organismos vivos tales como la degradación del neuropéptido
[Heymann et al, FEBS Letters vol. 91,
360-364 (1978)], activación de las células T [Schon
et al, Biomedica Biochimica Acta, vol. 44,
K9-K15 (1985)], adhesión de células tumorales
metastásicas al endotelio [Johnson et al, Journal of Cell
Biology, vol. 121, 1423-1432 (1993)], invasión del
virus HIV en linfocitos [Callebaut et al, Science vol. 262,
2045-2050 (1993)] y análogos está siendo
clarificada. De éstas, el papel de DPP-IV como una
enzima que desactiva el péptido semejante a glucagón
(GLP-1), que es una sustancia biogénica que tiene
una capacidad de secreción de insulina fuerte y controla el nivel
de glucosa postprandial en sangre, ha atraído la atención [Deacon
et al, Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism, vol.
80, 952-957 (1995)].
Se sabe que GLP-1 se metaboliza
en varios minutos en un organismo vivo. En el metabolismo, ello es
particularmente importante en el caso de DPP-IV,
debido a que la misma escinde rápidamente GLP-1 y
produce GLP-1 inerte [Deacon et al, American
Journal of Physiology, vol. 271, E458-E464 (1996)].
Adicionalmente, se considera que la acción fisiológica de
GLP-1 llega a atenuarse ulteriormente debido a que
este GLP-1 inerte exhibe una acción antagonista
sobre el receptor de GLP-1 [Knudsen et al,
European Journal of Pharmacology, vol. 318, 429-435
(1996)]. Por esta razón, un método para suprimir la escisión de
GLP-1 por inhibición de DPP-IV se
considera que es un enfoque excelente para reforzar la acción de
GLP-1. Es decir, se espera que un inhibidor de
DPP-IV sea un método de tratamiento excelente de
cura de la hiperglucemia postprandial sin efectos secundarios, tales
como hipoglucemia prolongada y análogos, para pacientes diabéticos
no dependientes de insulina (diabetes tipo II).
Solicitudes de Patente relativas a inhibidores
de DPP-IV incluyen las siguientes:
La Solicitud de Patente Japonesa conforme a PCT,
expuesta al público bajo Kohyo Nº 9-509921 describe
el derivado
(S)-2-ciano-1-L-prolinapirrolidina.
El L-\alpha-aminoácido
correspondiente al resto L-prolina del compuesto
descrito en dicho lugar tiene característicamente una cadena lateral
lipófila.
Adicionalmente, el documento WO 99/61431
describe actividades inhibidoras de DDP-IV de un
compuesto constituido por un aminoácido natural y tiazolidina o
pirrolidina.
\vskip1.000000\baselineskip
Si bien se han consignado hasta la fecha muchos
inhibidores de DPP-IV [Augustyns et al,
Current Medicinal Chemistry, vol. 6, 311-327
(1999)], ninguno de los compuestos exhibe actividad inhibidora
suficiente o suficientes estabilidad y seguridad en organismos
vivos, y dichos inhibidores son insatisfactorios como producto
farmacéutico. Por esta razón, el desarrollo de un compuesto que
exhiba un efecto terapéutico por la inhibición de la acción de
DPP-IV y sea satisfactorio como producto
farmacéutico ha sido demandado.
Teniendo en cuenta los puntos mencionados
anteriormente, los autores de la presente invención han realizado
estudios intensivos con la finalidad de desarrollar un nuevo
inhibidor de DPP-IV. Como resultado, los autores de
la presente invención han encontrado que un derivado que tiene un
sustituyente introducido en la posición \gamma de la prolina
tiene una actividad inhibidora de DPP-IV potente, y
hace mayor la estabilidad, lo cual ha dado como resultado la
culminación de la presente invención.
\newpage
De acuerdo con ello, la presente invención se
refiere a los puntos siguientes:
(1) Un derivado de L-prolina de
fórmula (I)
en
donde
- X
- representa -NR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o pueden estar unido uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente el heterociclo con un anillo aromático que contiene opcionalmente sustituyentes, y siendo opcionalmente el heterociclo un anillo espiro,
- \quad
- -NR^{3}COR^{4} en donde R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo o heteroarilal- quilo,
- \quad
- -NR^{5}CONR^{6}R^{7} o -NR^{5}CH_{2}CH_{2}NR^{6}R^{7} en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o R^{6} y R^{7} pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente el heterociclo con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes,
- \quad
- -NR^{8}SO_{2}R^{9} en donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o
- \quad
- -OR^{10} o -OCOR^{11} en donde R^{10} y R^{11} son cada uno un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclo tienen cada uno
opcionalmente sustituyentes,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(2) El derivado de L-prolina
descrito en el apartado (1) anterior, en donde X de la fórmula (I)
es un sustituyente seleccionado de las fórmulas
en
donde
\overline{\text{- - - - -}} es un
enlace simple o un enlace doble;
- R^{12}
- es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroaril-alquilo, -NR^{14}R^{15}, -OR^{16}, -COR^{17}, -CO_{2}R^{18}, -CONR^{19}R^{20} o -SO_{2}R^{21}CH_{2} en donde R^{14}, R^{15}, R^{16}, R^{17}, R^{18}, R^{19}, R^{20} y R^{21} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo o haloalquilo, o R^{14} y R^{15}, y R^{19} y R^{20} pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos cada uno de los cuales contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando condensado opcionalmente dicho heterociclo con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes,
- R^{13}
- es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, o heteroarilalquilo,
- m
- es 1 ó 2, y
- A
- es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que i) cuando A es un átomo
de carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo,
carboxilo o alcoxicarbonilo, y ii) cuando A es un átomo de
nitrógeno,
\overline{\text{- - - - -}} es un
enlace simple;
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo y heterociclo, tienen cada uno opcionalmente
sustituyentes, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(3) El derivado de L-prolina
descrito en los apartados (1) o (2) mencionados anteriormente, en
donde X de la fórmula (I) es un sustituyentes seleccionado de las
fórmulas
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{22}
- es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
R^{23} y R^{24} son iguales o
diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno,
alquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo,
halógeno, haloalquilo, ciano, nitro, -NR^{25}R^{26},
-NHSO_{2}R^{27}, -OR^{28}, -COOR^{29},
-CONHSO_{2}R^{30}, -SO_{2}OR^{31}, -SO_{2}OR^{32} o
-CONR^{33}R^{34} en donde R^{25}, R^{26},
R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30}, R^{31}, R^{32},
R^{33} y R^{34} son iguales o diferentes y cada uno es
independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo,
heteroarilalquilo o haloalquilo, o R^{25} y R^{26}, y R^{33}
y R^{34} pueden estar unidos uno a otro para formar heterociclos
cada uno de los cuales contiene 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos
de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con
un anillo aromático que tiene opcionalmente
sustituyentes,
a, b, c, d, e, f y g son todos
ellos átomos de carbono, o uno cualquiera o dos de los mismos es
(son) átomo(s) de nitrógeno y el resto es un átomo de
carbono,
- n
- es 0, 1, 2 ó 3, y
- A
- es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que cuando A es un átomo de
carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo
o alcoxicarbonilo, y de los grupos arriba mencionados, alquilo,
arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, cicloalquilo,
cicloalquilalquilo y heterociclo tienen cada uno opcionalmente
sustituyentes,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(4) El derivado de L-prolina de
cualquiera de los apartados (1) a (3) arriba mencionados, en donde,
en la fórmula (I), el átomo de carbono asimétrico, al cual está
unido X, está expresado por una configuración S, X es un grupo de
la fórmula (VI) o (VII), R^{23} y R^{24} son iguales o
diferentes y cada uno es nitro, ciano, alquilo
C_{1-6}, alquiloxi C_{1-6},
halógeno o haloalquilo, Y es un átomo de azufre y Z es un átomo de
hidrógeno,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(5) El derivado de L-prolina del
apartado (1) mencionado anteriormente, en donde, en la fórmula (I),
X es un grupo hidroxilo, fenilamino que tiene opcionalmente
sustituyentes, 2-piridilamino que tiene
opcionalmente sustituyentes, 3-piridazinilamino que
tiene opcionalmente sustituyentes o
2-pirimidinilamino que tiene opcionalmente
sustituyentes, y el carbono asimétrico, al cual está unido X, está
expresado por una configuración S,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
\vskip1.000000\baselineskip
(6) Un compuesto de fórmula
(I-a)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- X
- representa -NR^{1}R^{2} en donde R^{1} y R^{2} pueden ser iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando el heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, y siendo el heterociclo opcionalmente un anillo espiro,
- \quad
- -NR^{3}COR^{4} en donde R^{3} y R^{4} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
- \quad
- -NR^{5}CONR^{6}R^{7} o -NR^{5}CH_{2}CH_{2}NR^{6}R^{7} en donde R^{5}, R^{6} y R^{7} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o R^{6} y R^{7} pueden estar unidos uno a otro para formar un heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, o
- \quad
- -NR^{8}SO_{2}R^{9} en donde R^{8} y R^{9} son iguales o diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo,
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
- R^{35}
- es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclo tienen cada uno
opcionalmente sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
(7) Un compuesto de fórmula
(I-b)
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
- R^{35}
- es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aril-alquilo, heteroarilo o heteroarilalquilo, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo y
heteroarilalquilo tienen cada uno opcionalmente sustituyentes.
\vskip1.000000\baselineskip
La presente invención se refiere adicionalmente
a las composiciones siguientes para agentes farmacéuticos.
(8) Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de L-prolina de cualquiera de los puntos
(1)-(5) mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo, y un vehículo farmacológicamente
aceptable.
(9) Un inhibidor de DPP-IV que
contiene un derivado de L-prolina de cualquiera de
los puntos (1)-(5) mencionados anteriormente o una sal
farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente activo.
(10) Un agente terapéutico para la enfermedad en
que está involucrada DPP-IV, que contiene un
derivado de L-prolina de cualquiera de los puntos
(1)-(5) mencionados anteriormente o una sal farmacéuticamente
aceptable del mismo como ingrediente activo.
(11) El agente terapéutico del punto (10)
mencionado anteriormente, en donde la enfermedad arriba mencionada
es diabetes, obesidad, infección por HIV, metástasis de cáncer,
dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis o enfermedad
autoinmune.
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Los símbolos utilizados en la presente memoria
descriptiva se explican a continuación.
Alquilo es preferiblemente alquilo lineal o
ramificado que tiene 1 a 8 átomos de carbono, tal como metilo,
etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo,
terc-butilo, pentilo, hexilo, octilo y análogos
Acilo es preferiblemente lineal o ramificado y
tiene 1 a 8 átomos de carbono, tal como formilo, acetilo,
propionilo, butirilo, isobutirilo, valerilo, isovalerilo, hexanoílo
y análogos.
Cicloalquilo tiene preferiblemente 3 a 7 átomos
de carbono, y se ilustra por ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, cicloheptilo y análogos.
Cicloalquilalquilo tiene un resto cicloalquilo,
que es equivalente al mencionado arriba, y un resto alquilo que es
preferiblemente lineal o ramificado y tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Ejemplos de los mismos incluyen ciclopropilmetilo,
2-ciclobutiletilo,
3-ciclopentilpropilo, ciclohexilmetilo,
2-ciclohexiletilo, cicloheptilmetilo y
análogos.
Arilo es preferiblemente fenilo, naftilo o un
grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de
anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático (v.g,
indenilo) y análogos.
Arilalquilo tiene un resto arilo, que es
equivalente al mencionado anteriormente, y un resto alquilo que es
preferiblemente lineal o ramificado y tiene 1 a 3 átomos de carbono.
Ejemplos del mismo incluyen bencilo, benzhidrilo, fenetilo,
3-fenilpropilo, 1-naftilmetilo,
2-(1-naftil)etilo,
2-(2-naftil)etilo,
3-(2-naftil)propilo y análogos.
Arilalquenilo tiene un resto arilo, que es
equivalente al mencionado anteriormente, y un resto alquenilo que
tiene 2 ó 3 átomos de carbono y es lineal o ramificado. Ejemplos del
mismo incluyen estirilo y análogos.
Heteroarilo es un grupo cíclico de 5 ó 6
miembros que tiene carbono y 1-4 heteroátomos
(oxígeno, azufre o nitrógeno), un heteroarilo bicíclico condensado
en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo, que se deriva del mismo,
particularmente un benzoderivado, los derivados de la condensación
de un grupo propenileno, trimetileno, o tetrametileno con el mismo,
N-óxido estable del mismo y análogos. Ejemplos del mismo incluyen
pirrolilo, furilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo,
tiazolilo, isotiazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
1,3,5-oxadiazolilo,
1,2,4-oxadiazolilo,
1,3,4-oxadiazolilo,
1,2,4-tiadiazolilo, piridilo, pirazinilo,
pirimidinilo, piridazinilo, 1,2,4-triazinilo,
1,2,3-triazinilo, 1,3,5-triazinilo,
benzoxazolilo, bencisoxazolilo, benzotiazolilo, bencisotiazolilo,
bencimidazolilo, oxazolopiridilo, imidazopiridazinilo, tianaftenilo,
isotianaftenilo, benzofuranilo, isobenzofuranilo, benzotienilo,
cromenilo, isoindolilo, indolilo, indolinilo, indazolilo,
isoquinolilo, quinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo,
cinnolinilo, 2,1,3-benzoxadiazolilo, benzoxazinilo y
análogos.
\newpage
Heteroarilalquilo tiene un resto heteroarilo,
que es equivalente al arriba mencionado, y un resto alquilo que
tiene preferiblemente 1 a 3 átomos de carbono y es lineal o
ramificado. Ejemplos del mismo incluyen
2-pirrolilmetilo, 2-piridilmetilo,
3-piridilmetilo, 4-piridilmetilo,
2-tienilmetilo,
2-(2-piridil)etilo,
2-(3-piridil)etilo,
2-(4-piridil)etilo,
3-(2-pirrolil)propilo,
4-imidazolilmetilo y análogos.
Heterociclo es un grupo de anillo monocíclico
saturado o insaturado de 4 a 7 miembros o un grupo cíclico de 10 ó
11 miembros, que es un anillo espiro, que tiene carbono y al menos
un nitrógeno, y opcionalmente otro heteroátomo (oxígeno o azufre).
Ejemplos del mismo incluyen azetidinilo, pirrolidinilo, piperidino,
piperazinilo, morfolino, 1,4-diazepanilo,
1,2,5,6-tetrahidropiridilo, tiomorfolino,
oxotiomorfolino, dioxotiomorfolino,
3-azaspiro[5,5]undecilo, o
1,3,8-triazaspiro[4,5]decilo y
análogos.
Además, el heterociclo arriba mencionado puede
estar condensado con un anillo aromático (v.g, anillo de benceno,
anillo de piridina y análogos) que tiene opcionalmente
sustituyentes. Ejemplos del mismo incluyen indolinilo,
isoindolinilo, 1,2,3,4-tetrahidroquinolilo,
1,2,3,4-tetrahidroisoquinolilo, ftalimido, indolilo
y análogos.
Halógeno se ilustra por cloro, bromo, flúor y
yodo.
Haloalquilo se ilustra por trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo, pentafluoroetilo y
análogos.
De los sustituyentes arriba mencionados,
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo,
arilalquenilo, heteroarilo, heteroarilalquilo y heterociclo están
sustituidos opcionalmente con los uno o más sustituyentes
siguientes:
Los sustituyentes pueden ser, por ejemplo,
halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo,
alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-piperidinilo,
2-morfolinoetilo, 3-picolilo,
arilalquilo, -COOR_{a}, -CH_{2}COOR_{a},
-OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c},
-CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S),
-OCH_{2}CONR_{b}R_{c},
-COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f},
-SO_{2}T_{1}, -CONR_{d}SO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f},
NR_{g}CHO, -NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2},
-NR_{g}CONR_{1}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3},
-SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi, etilenooxi y análogos.
-SO_{2}NR_{1}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi, etilenooxi y análogos.
Estos sustituyentes pueden tener sustituyentes,
y fenilo, 2-piridilo y
4-piperidinilo que tienen sustituyentes se ilustran
por 4-cianofenilo, 4-clorofenilo,
4-metoxifenilo,
5-ciano-2-piridilo,
1-etoxicarbonil-1,4-piperidinilo
y análogos.
En los sustituyentes de los sustituyentes arriba
mencionados, halógeno, alquilo y arilalquilo se ilustran por los
arriba mencionados.
Alcoxi es lineal o ramificado y tiene
preferiblemente 1 a 8 átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen
metoxi, etoxi, propoxi, butoxi, pentiloxi, hexiloxi y octiloxi.
Alquiltio es lineal o ramificado y tiene preferiblemente 1 a 8
átomos de carbono. Ejemplos del mismo incluyen metiltio, etiltio,
propiltio, butiltio, pentiltio, hexiltio, octiltio y análogos.
Aciloxi es lineal o ramificado y tiene preferiblemente 1 a 8 átomos
de carbono. Ejemplos del mismo incluyen formiloxi, acetiloxi,
propioniloxi, butiriloxi, valeriloxi, pivaloiloxi, hexanoiloxi,
benzoiloxi y aná-
logos.
logos.
R_{a}-R_{n} representan
hidrógeno, alquilo (como se ha definido arriba) o arilalquilo (como
se define arriba). R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y
R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c},
-NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m}
pueden estar unidos respectivamente uno a otro para formar
heterociclos, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2
átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y el heterociclo puede
estar condensado con un anillo aromático que tiene opcionalmente
sustituyentes (como se ha definido arriba, y sustituidos
opcionalmente con los sustituyentes arriba mencionados). Además,
-NR_{e}R_{f} puede contener un heteroarilo que tenga =O (v.g,
2-pirrolidinon-1-ilo,
succinimido,
oxazolidin-2-on-3-ilo,
2-benzoxazolinon-3-ilo,
ftalimido, cis-hexahidroftalimido y análogos).
T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, o haloalquilo, que
pueden estar sustituidos con los sustituyentes arriba
mencionados.
Debido al carbono asimétrico al que está unido X
en el compuesto (I), el compuesto (I) puede estar presente como un
compuesto ópticamente activo o una mezcla de diastereoisómeros, y la
mezcla de diastereoisómeros puede separarse en cada uno de los
compuestos ópticamente activos por un método conocido.
El compuesto (I) puede exhibir polimorfismo, y
puede estar presente como dos o más tautómeros.
Por consiguiente, la presente invención abarca
cualquiera de los estereoisómeros arriba mencionados, isómeros
ópticos, polimorfos, tautómeros, mezclas opcionales de los mismos y
análogos.
La sal farmacéuticamente aceptable del compuesto
(I) incluye, por ejemplo, sales de adición de ácidos inorgánicos
(v.g. sales con ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
yodhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico y
análogos), sales de adición de ácidos orgánicos (v.g. sales con
ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido
málico, ácido pantoténico, ácido metilsulfúrico y análogos), sales
con aminoácidos (v.g, sales con ácido glutámico, ácido aspártico y
análogos), y análogas.
El derivado de L-prolina de la
presente invención puede producirse por el método siguiente.
El Esquema 1 muestra un método de producción de
un compuesto de la fórmula (I) en donde X es -OR^{10}
o
-OCOR^{11}.
-OCOR^{11}.
Esquema
1
en donde R^{35} es un grupo
protector de aminoácido (v.g, terc-butoxicarbonilo
(Boc) y benciloxicarbonilo (Cbz), R^{36} es un grupo protector de
hidroxilo (v.g, terc-butildimetilmetilsililo,
triisopropilsililo y terc-butildifenilsililo), A'
es R^{10} o COR^{11} y otros símbolos son como se definen
arriba.
Cuando Z de un compuesto de la fórmula (VIII) es
ciano, este compuesto puede prepararse por un método descrito en
una referencia [Ashworth et al, Bioorganic & Medicinal
Chemistry Letters, vol. 6, 1163-1166 (1996)] o un
método convencional basado en dicha referencia. Un compuesto de la
fórmula (IX') [al que se hace referencia en lo sucesivo como
compuesto (IX')] puede prepararse por sililación del grupo hidroxilo
del derivado de hidroxiprolina por un método convencional.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso a: El compuesto (VIII) se hace
reaccionar con el compuesto (IX) para dar el compuesto amídico (XI),
o el compuesto (VIII) se hace reaccionar con el compuesto (IX')
para dar el compuesto amídico (X).
Como agente de condensación para la activación
del ácido carboxílico del compuesto (IX) o (IX'), se citan por
ejemplo, diciclohexilcarbodiimida (DCC),
N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida
(EDC), el hidrocloruro del mismo,
2-etoxi-1-etoxicarbonil-1,2-dihidroxiquinolina
(EEDQ), carbodiimidazol (CDI), cianuro de dietilfosforilo,
hexafluorofosfato de
benzotriazol-1-iloxitrispirrolidinofosfonio
(PyBOP), difenilfosforil-azida (DPPA), cloroformiato
de isobutilo, cloruro de dietilacetilo, cloruro de trimetilacetilo
y análogos. Estos agentes de condensación pueden utilizarse solos,
o se utiliza en combinación un aditivo tal como
N-hidroxisuccinimida (HONSu), hidroxibenzotriazol
(HOBT), o
3-hidroxi-4-oxo-3,4-dihidro-1,2,3-benzotriazina
(HOOBT), y 4-dimetilaminopiridina (DMAP) y
análogos.
análogos.
Esta reacción se lleva a cabo generalmente en un
disolvente inerte, y el disolvente inerte a utilizar puede ser
cualquiera con tal que sea aprótico. Ejemplos preferibles incluyen
acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida (DMF) y análogos. Esta
condensación se lleva a cabo generalmente a una temperatura
comprendida entre -30ºC y 80ºC, con preferencia entre
-10ºC y 25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso b: El compuesto (X) se desprotege
para dar el compuesto (XI').
Esta reacción puede llevarse a cabo en un
disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y análogos, utilizando
fluoruro de tetrabutilamonio y análogos. La mezcla de reacción se
tampona preferiblemente con un ácido tal como ácido acético y
análogos, generalmente a una temperatura comprendida entre
-30ºC y 70ºC durante 10 minutos a 24 horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso c: El compuesto (XI) se hace
reaccionar para dar el compuesto (XII), o el compuesto (XI') se hace
reaccionar para dar el compuesto (XII').
Por acilación del grupo hidroxilo del compuesto
(XI) o (XI') por un método general, puede obtenerse un compuesto de
la fórmula (XII) o (XII'), en donde A' es COR^{11}. El método de
síntesis del compuesto (XII) o (XII'), en donde R^{11} es
alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo,
heteroarilo o heteroarilalquilo, se ilustra por un método que
incluye el uso de un derivado de ácido carboxílico activo tal como
un haluro de ácido, un método que incluye el uso de un ácido
carboxílico y un agente de acoplamiento, y análogos.
Un compuesto de la fórmula (XII) o (XII') en
donde A' es R^{10} puede obtenerse por conversión del grupo
hidroxilo del compuesto (XI) o (XI'), en un alcoholato, que va
seguido por sustitución nucleófila de haluro de alquilo y análogos.
La reacción se lleva a cabo en presencia de una base tal como
hidruro de sodio y análogos, utilizando haluro de alquilo y
análogos en un disolvente inerte tal como tetrahidrofurano y
análogos, generalmente a una temperatura comprendida entre
-80ºC y 60ºC, con preferencia entre -50ºC y
25ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso d: El compuesto (XI) se hace
reaccionar para dar el compuesto (XII'), o el compuesto (XI') se
hace reaccionar para dar el compuesto (XII).
La reacción se lleva a cabo en presencia de
fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas y
un diéster de ácido diazodicarboxílico, utilizando R^{11}COOH o
arilo o heteroarilo que tiene un grupo hidroxilo, y análogos en un
disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano y análogos,
generalmente a una temperatura comprendida entre -30ºC y
110ºC, con preferencia entre 0ºC y 25ºC.
Un compuesto de la fórmula (XII') o (XII), en
donde A' es COR^{11}, puede obtenerse por sulfonilación del grupo
hidroxilo del compuesto (XI) o (XI'), y reacción del compuesto con
una sal de ácido carboxílico. La sulfonilación se lleva a cabo en
presencia de una base tal como piridina o trietilamina y análogas,
utilizando cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro
de metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo y análogos,
en un disolvente inerte tal como diclorometano,
1,2-dicloroetano y análogos, generalmente entre
-30ºC y 60ºC durante 10 min a 24 horas. La reacción
subsiguiente con la sal de ácido carboxílico se lleva a cabo en
presencia de una base inorgánica tal como carbonato de potasio,
carbonato de sodio y análogos utilizando R^{11}COOH en un
disolvente inerte tal como acetona o hexametilfosforamida y
análogas, generalmente entre 0ºC y 120ºC durante 10 min a 24
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso e: El compuesto (XII) se desprotege
para dar el compuesto (XIII), o el compuesto (XII') se desprotege
para dar el compuesto (XIII').
Cuando, en esta reacción, el grupo protector es
el grupo Boc, por ejemplo, el compuesto se hace reaccionar en un
disolvente tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetato de etilo, metanol, etanol,
cloroformo y análogos, utilizando un ácido tal como cloruro de
hidrógeno, o ácido trifluoro-acético, generalmente
entre -30ºC y 60ºC durante 10 min a 24 horas para la
desprotección.
\newpage
El Esquema 2 muestra un método de producción de
un compuesto de la fórmula (I) en donde X es
-NR^{1}R^{2}.
Esquema
2
en donde OSO_{2}R^{37} es un
grupo lábil (v.g, tosilato (OTs), mesilato (OMs) o triflato (OTf)),
Hal es halógeno, R^{38} y R^{39} son iguales o diferentes y
cada uno es independientemente átomo de hidrógeno, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo o
heteroarilalquilo, o pueden estar unidos uno a otro para formar un
heterociclo que contiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o
átomos de oxígeno, o el heterociclo puede estar condensado con un
anillo aromático que tiene opcionalmente sustituyentes, y otros
símbolos son como se han definido
arriba.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso f: El grupo hidroxilo del compuesto
(XI) se somete a sulfonilación para dar el compuesto (XIV).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
una base tal como piridina, trietilamina y análogas, utilizando
cloruro de p-toluenosulfonilo, cloruro de
metanosulfonilo, cloruro de trifluorometanosulfonilo y análogos en
un disolvente inerte tal como diclorometano,
1,2-diclorometano y análogos, generalmente a una
temperatura de -30ºC a 60ºC durante 10 min a 24
horas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso g: El compuesto (XIV) se somete a
azidación para dar el compuesto (XV).
La reacción se lleva a cabo utilizando una azida
metálica, tal como azida de sodio, en un disolvente tal como
N,N-dimetilformamida y análogos, generalmente a una
temperatura de 0ºC a 120ºC durante 30 min a 24 h.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso h: El compuesto (XV) se obtiene
directamente a partir del compuesto (XI).
La reacción se lleva a cabo en presencia de
fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas, y
un éster de ácido diazodicarboxílico utilizando azida de hidrógeno,
DPPA, sal compleja de azida de cinc-bispiridina y
análogas en un disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano
y análogos, generalmente a una temperatura de reacción de
-30ºC a 100ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso i: El compuesto (XV) se reduce para
dar el compuesto (XVI).
Para esta reacción, se mencionan reducción
catalítica utilizando paladio, platino, níquel y análogos, reducción
por hidruro metálico, reducción por trifenilfosfina, tiol, sulfuro,
diborano, o metal de transición y análogas.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso j: El compuesto (XVI) se hace
reaccionar con el compuesto (XVII) o (XVII') para dar el compuesto
(XIX).
La reacción se lleva a cabo en presencia de una
base tal como trietilamina, diisopropiletilamina y análogas en un
disolvente inerte tal como
N-metil-2-pirrolidona,
N,N-dimetilformamida, tetrahidrofurano y análogos a
una temperatura de 0ºC hasta cerca del punto de ebullición del
disolvente, con preferencia de 0ºC a 80ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso k: El compuesto (XVI) se hace
reaccionar con el compuesto (XVIII), reacción que va seguida por
reducción para dar el compuesto (XIX).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio y análogos en un disolvente inerte
tal como metanol, etanol, diclorometano,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo,
1,4-dioxano y análogos, y utilizando, en caso
necesario, un catalizador ácido tal como ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, complejo trifluoro de
boro-dietiléter y análogos, generalmente a una
temperatura de 0ºC a 100ºC durante 10 min a 20 h.
Por repetición del Paso j o k en caso necesario,
puede obtenerse el compuesto (XIX) en donde R^{1} y R^{2}
pueden ser iguales o diferentes.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso l: El compuesto (XIX) se obtiene
directamente a partir del compuesto (XI).
La reacción se lleva a cabo en presencia de
fosfinas tales como trifenilfosfina, tributilfosfina y análogas y
un diéster de ácido diazodicarboxílico utilizando iminodicarbonatos,
sulfonamidas, un compuesto nitrogenado que tiene
N-H hidrógeno (sic) y que tiene acidez alta, y
análogos en un disolvente inerte tal como tolueno, tetrahidrofurano
y análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso m: El compuesto (XI) se oxida para
dar (XX).
Esta reacción se lleva a cabo, por ejemplo, por
un método que utiliza complejo piridina-trióxido de
azufre y dimetilsulfóxido a la temperatura ambiente. Ejemplos de
otros métodos útiles incluyen un método que utiliza solución
alcalina de permanganato potásico; un método que utiliza cloruro de
oxalilo, dimetilsulfóxido y amina terciaria; un método que utiliza
anhídrido acético y dimetilsulfóxido; un método que utiliza EDC y
dimetilsulfóxido con ácido dicloroacético como catalizador; un
método que utiliza complejo óxido de
cromo(XI)-piridina en diclorometano; un
método que utiliza solución acuosa de hipoclorito de sodio con el
radical libre TEMPO como catalizador en presencia de bromuro de
sodio en acetato de etilo y tolueno, y análogos.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso n: El compuesto (XX) se hace
reaccionar con el compuesto (XXI), lo que va seguido por reducción
para dar el compuesto (XIX).
Esta reacción se lleva a cabo en presencia de
borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio,
triacetoxiborohidruro de sodio y análogos, en un disolvente inerte
tal como metanol, etanol, diclorometano,
1,2-dicloroetano, tetrahidrofurano, acetonitrilo,
1,4-dioxano y análogos, y utilizando en caso
necesario un catalizador ácido, tal como ácido acético, ácido
p-toluenosulfónico, complejo trifluoruro de
boro-dietiléter y análogos, generalmente a una
temperatura de 0ºC a 100ºC durante 10 min a 20 h.
El compuesto (XXI) puede sintetizarse por un
método conocido. El Paso o es el mismo que el Paso e del
Esque-
ma 1.
ma 1.
\newpage
El método de producción de un compuesto de la
fórmula (I) en donde X es -NR^{3}COR^{4} se muestra
en el Esque-
ma 3.
ma 3.
Esquema
3
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido
anteriormente.
El compuesto (XXIII) es el mismo que el
compuesto (XXVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en
donde uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso p: El compuesto (XXIII) se hace
reaccionar para dar el compuesto amídico (XXIV).
La reacción se lleva a cabo utilizando
R^{4}COCl o R^{4}CO_{2}H después de conversión en un haluro de
ácido con cloruro de tionilo, bromuro de tionilo y análogos o
conversión en un anhídrido de ácido mixto con cloruro de pivaloílo,
cloroformiato de isobutilo y análogos, en presencia de una base
terciaria tal como trietilamina, piridina,
N,N-dimetilanilina y análogas, en un disolvente
inerte tal como tolueno, hexano, tetrahidrofurano,
1,4-dioxano, acetato de etilo, cloroformo,
N,N-dimetilformamida, dimetilsulfóxido,
hexametilfosforamida y análogos, generalmente entre 0ºC y 120ºC
durante 10 min a 10 h.
Para la reacción con R^{4}CO_{2}H, puede
utilizarse también un agente de condensación indicado en el Paso a,
y la reacción se lleva a cabo en un disolvente inerte tal como
acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida y análogos, generalmente a una
temperatura de -30ºC a 80ºC, preferiblemente de
-10ºC a 25ºC.
El Paso q es el mismo que el Paso e del Esquema
1.
El método de producción de un compuesto de la
fórmula (I) en donde X es -NR^{5}COR^{6}R^{7} se
muestra en el Esquema 4.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema
4
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido
anteriormente.
El compuesto (XXVI) es el mismo que el
compuesto (XVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en
donde uno de R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso r: El compuesto (XXVI) se hace
reaccionar para dar el compuesto de urea (XXVII).
La reacción se lleva a cabo utilizando
isocianato tal como R^{6}-NCO y análogos en un
disolvente inerte tal como tolueno, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura
de-20ºC a 80ºC, preferentemente de 0ºC a 25ºC.
Alternativamente, existe un método en el que se
utilizan, por ejemplo, carbodiimidazol, fosgeno, difosgeno
(cloroformiato de triclorometilo), trifosgeno
[bis(triclorometil)carbonato] y análogos, junto con
una amina representada por R^{6}R^{7}NH y una base terciaria
tal como trietilamina y análogos.
El Paso s es el mismo que el Paso e del Esquema
1.
El método de producción de un compuesto de la
fórmula (I) en donde X es -NR^{8}SO_{2}R_{9} se
muestra en el Esquema 5.
Esquema
5
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido
anteriormente.
El compuesto (XXIX) es el mismo que el compuesto
(XVI) obtenido en el Esquema 2 o un compuesto (XIX) en donde uno de
R^{1} y R^{2} es un átomo de hidrógeno.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso t: El compuesto (XXIX) se hace
reaccionar para dar el compuesto de sulfonamida (XXX).
La reacción se lleva a cabo utilizando cloruro
de sulfonilo tal como R^{9}-SO_{2}Cl y análogos
en presencia de una base orgánica tal como trietilamina, piridina,
y análogas o una base inorgánica tal como carbonato de sodio,
carbonato de potasio, hidróxido de sodio y análogos, en un
disolvente tal como agua, tolueno, cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano y análogos, generalmente a una temperatura de
-20ºC a 80ºC.
Alternativamente, existe un método en el cual un
compuesto (XXIX) y cloruro de sulfurilo se hacen reaccionar en
presencia de una base terciaria tal como trietilamina y análogas en
un disolvente inerte tal como cloroformo, diclorometano,
tetrahidrofurano y análogos para dar cloruro de sulfamilo, que se
hace reaccionar con un compuesto de arilo en presencia de un ácido
de Lewis tal como cloruro de aluminio y análogos.
El Paso u es el mismo que el Paso e del Esquema
1.
Un método diferente de producción del compuesto
(XXII) se muestra en el Esquema 6. Este método de producción es
útil cuando R^{1} y R^{2} son ambos distintos de hidrógeno.
Esquema
6
en donde R^{40} es alquilo tal
como metilo, etilo y análogos, bencilo y análogos, y otros símbolos
son como se ha definido
anteriormente.
El Paso v es él mismo que el método para
conversión del compuesto (XI) en el compuesto (XIX) representado en
el Esquema 2.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso w: Un grupo carboxilo protegido con
éster del compuesto (XXXIII) se desprotege para dar el compuesto
(XXXIV).
Para la reacción puede utilizarse desprotección
general. Por ejemplo, hidróxido de sodio, hidróxido de potasio,
carbonato de sodio, carbonato de potasio y análogos se hidrolizan en
condiciones alcalinas (sic), o cuando R^{40} es bencilo, se
realizan hidrogenación catalítica y análogas en presencia de
platino, paladio y análogos, en un disolvente inerte tal como
metanol, etanol, y análogos para la desprotección.
\vskip1.000000\baselineskip
Paso x: El compuesto (VIII) y el
compuesto (XXXIV) se hacen reaccionar para dar el compuesto amídico
(XIX).
La reacción se lleva a cabo utilizando un agente
de condensación representado en el Paso a, en un disolvente inerte
tal como acetonitrilo, tetrahidrofurano, diclorometano, cloroformo,
N,N-dimetilformamida y análogos, generalmente a una
temperatura de -30ºC a 80ºC, preferiblemente de
-10ºC a 25ºC.
El compuesto de la fórmula (XXIV) representado
en el Esquema 3, el compuesto de la fórmula (XXVII) representado en
el Esquema 4 y el compuesto de la fórmula (XXX) representado en el
Esquema 5 pueden producirse por las rutas que se muestran en el
Esquema 6.
El método de producción del compuesto (XXII), en
donde el carbono asimétrico al que está unido NR^{1}R^{2}, se
representa por la configuración S, se muestra en el Esquema 2
utilizando el compuesto de la fórmula (XI) como material de
partida, y en el Esquema 6, utilizando el compuesto de la fórmula
(XXXII) como material de partida.
Además de lo arriba mencionado, un compuesto
(XXII'), en donde el carbono asimétrico, al que está unido
NR^{1}R^{2}, se muestra por la configuración R,
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se define anteriormente, puede producirse también por un
método similar al arriba mencionado utilizando el compuesto
(XI')
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido anteriormente, o un compuesto
(XXXII')
en donde cada símbolo en la fórmula
es como se ha definido anteriormente, como material de
partida.
Cuando Z en cada fórmula representa ciano, cada
compuesto hasta un compuesto intermedio se produce con Z de la
fórmula como grupo carbamoílo y se deshidrata por un método conocido
para conversión del mismo en grupo ciano.
Esta reacción se lleva a cabo utilizando
pentóxido de difósforo, oxicloruro de
fósforo-imidazol, anhídrido del ácido
trifluoroacético, cloruro de
p-toluenosulfonilo-piridina y
análogos como agente deshidratante en un disolvente inerte tal como
diclorometano, piridina y análogos.
El derivado de L-prolina de la
fórmula (I) de la presente invención producido de esta manera puede
obtenerse con una pureza opcional por aplicación de un medio
conocido de separación y purificación en caso necesario, tal como
concentración, extracción, cromatografía, reprecipitación,
recristalización y análogos.
El derivado de L-prolina de la
fórmula (I) puede prepararse en forma de una sal de adición de ácido
en caso necesario con un ácido inorgánico tal como ácido
clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido yodhídrico, ácido sulfúrico,
ácido nítrico, ácido fosfórico y análogos o un ácido orgánico tal
como ácido metanosulfónico, ácido bencenosulfónico, ácido
p-toluenosulfónico, ácido fórmico, ácido acético,
ácido trifluoroacético, ácido oxálico, ácido cítrico, ácido
malónico, ácido fumárico, ácido glutárico, ácido adípico, ácido
maleico, ácido tartárico, ácido succínico, ácido mandélico, ácido
málico, ácido pantoténico, ácido metilsulfúrico y análogos.
Adicionalmente, el mismo está presente también como un solvato tal
como un hidrato.
El compuesto de la fórmula (I) o una sal
farmacológicamente aceptable de la presente invención tiene una
actividad inhibidora excelente de DPP-IV en los
mamíferos (v.g, humano, perro, gato, rata y análogos).
Por consiguiente, el compuesto de la presente
invención (I) o una sal farmacológicamente aceptable del mismo es
útil como inhibidor de DPP-IV y útil para la
profilaxis o el tratamiento de diversas enfermedades que se
considera están causadas por DPP-IV, por ejemplo,
para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades en las que se
considera que está involucrado GLP-1 (v.g, diabetes,
obesidad y análogos), y análogos.
El compuesto (I) de la presente invención puede
administrarse a un mismo individuo con otro fármaco terapéutico
para diabetes, fármaco terapéutico para complicaciones diabéticas,
agente antihiperlipidémico, agente antihipertensivo y análogos al
mismo tiempo o con retardo temporal. Como se utiliza en esta
memoria, ejemplos del fármaco terapéutico para diabetes incluyen
agente de aumento de la sensibilidad a la insulina, inhibidor de
\alpha-glucosidasa, agente biguanida y análogos.
Ejemplos del fármaco terapéutico para complicaciones diabéticas
incluyen inhibidor de la aldosa-reductasa. Como el
agente anti-hiperlipidémico, pueden mencionarse un
compuesto de estatina, que es un inhibidor de la
colesterol-sintetasa, inhibidor de la
escualeno-sintetasa, fibratos que tienen efecto
reductor de los triglicéridos, y análogos. Como el agente
antihipertensivo, pueden mencionarse un antagonista del calcio, un
inhibidor de la enzima convertidora de las angiotensinas, un
antagonista de la angiotensina II y análogos. Cuando el compuesto
de la presente invención se utiliza en combinación con agentes
múltiples, la relación de mezcla de los mismos puede determinarse
adecuadamente dependiendo del individuo objeto de la
administración, la edad y el peso corporal del individuo objeto de
la administración, los síntomas, el tiempo de administración, la
forma de dosificación, el método de administración, la combinación y
análogos.
Cuando el compuesto (I) de la presente invención
o una sal de adición de ácido del mismo se utiliza como el agente
farmacéutico mencionado anteriormente, el mismo se utiliza por sí
solo o mezclado con un vehículo farmacológicamente aceptable
adecuado, un excipiente, un diluyente y análogos en forma de polvo,
gránulo, tableta, cápsula, inyección y análogos, y se administra
por vías oral o parenteral. La preparación arriba mencionada
contiene una cantidad eficaz del compuesto (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo.
Si bien la dosis del compuesto (I) o una sal
farmacológicamente aceptable del mismo varía dependiendo de la ruta
de administración, la enfermedad diana, el síntoma, el peso corporal
y la edad de los pacientes, y del compuesto a utilizar, la misma
puede ser determinada en caso apropiado de acuerdo con el objeto de
administración. Generalmente, cuando se administra por vía oral a
un adulto, se administran preferiblemente 0,01-1000
mg/kg de peso corporal/día, preferiblemente
0,05-500 mg/kg de peso corporal/día, una sola vez al
día o en varias dosis al día.
La presente invención se explica en detalle por
referencia a Ejemplos de Referencia y Ejemplos, que no deben
considerarse como limitantes.
Los Ejemplos 1-3, 26, 27,
36-53, 61, 65-67, 74, 81 y
83-96 no corresponden a la invención, pero son
útiles para comprensión de la invención.
La ^{1}H-NMR se midió a 300 M
Hz a no ser que se indique particularmente. El desplazamiento
químico del valor delta (\delta) relativo en la
^{1}H-NMR se expresó en partes por millón (ppm)
utilizando tetrametilsilano (TMS) como el patrón interno. Para la
constante de acoplamiento, la multiplicidad obvia se muestra en
hertzios (Hz) utilizando s (singulete), d (doblete), t (triplete),
q (cuartete), quint (quintete), m (multiplete), dd (doblete de
dobletes), dt (triplete de dobletes), brs (singulete ancho) y
análogos. La cromatografía en capa delgada utilizada fue fabricada
por Merck, y la cromatografía en columna se realizó utilizando gel
de sílice fabricado por Fuji Silysia Chemicals.
Para el secado de las soluciones orgánicas en
extracción, se utilizó sulfato de sodio anhidro o sulfato de
magnesio anhidro, a no ser que se indique particularmente.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
1
(1) Se disolvieron
N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina
(23,1 g) e imidazol (30,0 g) en DMF (300 ml). Se añadió a lo
anterior cloruro de terc-butildimetilsililo (33,3
g). Después de agitar a la temperatura ambiente durante 16 horas,
se añadió gradualmente agua (300 ml) bajo enfriamiento con hielo. La
solución de reacción se acidificó con solución acuosa de ácido
cítrico al 10% y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó tres veces con agua y con salmuera, y se secó. El disolvente se
eliminó por destilación a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina
(27,4 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (27,4 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (10,4 g) se
disolvieron en DMF (250 ml), y se añadieron sucesivamente
trietilamina (10,9 ml), HOBT (14,3 g) e hidrocloruro de EDC (18,0
g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h. La
mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera, y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililoxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(25,3 g) como un aceite ligeramente amarillo.
(3) El compuesto arriba mencionado (25,3 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (300 ml), y se añadió gota a gota una
solución 1 M (60 ml) de fluoruro de
tetrabutil-amonio en tetrahidrofurano, bajo
enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 3 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se añadió a salmuera, y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se secó, y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
el compuesto del título (20,6 g) como un sólido
blanco.
blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25-1,45
(9H, m), 1,50-1,64 (1H, m),
1,95-2,30 (4H, m), 2,98-3,13 (1H,
m), 3,30-3,67 (4H, m), 4,13-4,26
(1H, m), 4,30-4,42 (1H, m),
4,77-4,88 (1H, m), 5,16 (1H, d, J=6,5 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
2
Se disolvieron
N-terc-butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(68,4 g) e hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (39,2 g) en
DMF (350 ml) y se añadieron sucesivamente trietilamina (41,4 ml),
HOBT (49,9 g), e hidrocloruro de EDC (62,5 g). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 15 h. La mezcla de reacción se
concentró y se añadieron al residuo salmuera y solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Los cristales precipitados
se recogieron por filtración. El filtrado se extrajo con acetato de
etilo y se secó el extracto. El disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo y los cristales se reunieron y se lavaron con
acetato de etilo para dar el compuesto del título (60,7 g) como un
sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,30-1,45 (9H, m),
1,54-2,38 (5H, m), 3,30-3,93 (5H,
m), 4,49-4,89 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
3
(1) Se disolvieron en DMF (300 ml)
(S)-1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 2, 60,7 g) y
trietilamina (30,1 ml). Se añadió a lo anterior cloruro de
metanosulfonilo (16 ml), bajo enfriamiento con hielo. Después de
agitar a la temperatura ambiente durante 3 horas, se lavó la mezcla
de reacción con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida. Se añadió etanol al residuo para dar
(S)-1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrol-idina
(64,1 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (64,1 g) y
azida de sodio (11,8 g) se disolvieron en DMF (250 ml), y la mezcla
se agitó a 85ºC durante 5 h. Se añadió la mezcla de reacción a agua
y los cristales precipitados se recogieron por filtración para dar
(S)-1-((2S,4S)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(50,1 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (50,1 g) se
disolvió en etanol (500 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/sulfato de bario al 5%
(5,9 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró
a presión reducida. Se añadió a lo anterior dietiléter y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (45,5 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,23-1,52 (10H, m),
1,60-2,47 (8H, m), 2,86-3,00 (1H,
m), 3,43-3,65 (3H, m), 4,25-4,40
(1H, m), 4,75-5,02 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
4
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-cis-4-hidroxiprolina
(24,5 g) y trietilamina (15,4 ml) se disolvieron en diclorometano
(500 ml). Se añadió a lo anterior cloruro de metanosulfonilo (8,1
ml), bajo enfriamiento con hielo. Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 3 h, la mezcla de reacción se lavó con
agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se disolvió en DMF (250 ml) y se añadió azida de sodio (7,15
g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas, se añadió a agua y
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (18,4 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (18,3 g) se
disolvió en metanol (200 ml), y la mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 5% (5,9 g). La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida para dar
(2S,4R)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (16,6 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (3,32 g) y
trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), y
se añadió a ello
2-cloro-5-cianopiridina
(1,0 g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. La mezcla de
reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio y salmuera, y se secó. Se evaporó el disolvente a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridilamino)-pirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,2 g) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (0,94 g) se
disolvió en metanol (30 ml), y se añadió a lo anterior una solución
acuosa 1 molar de hidróxido de sodio (3,0 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 15 h. Se concentró la mezcla de
reacción y se añadió al residuo solución acuosa de ácido cítrico al
5%. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y el extracto se
lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida para dar el compuesto del título (0,75 g) como producto
amorfo.
^{1}H-NMR (CDCl_{3}),
\delta 1,33-1,57 (9H, m),
2,14-2,68 (2H, m), 3,27-3,55 (1H,
m), 3,82-4,00 (1H, m), 4,33-4,57
(2H, m), 6,23 (1H, brs), 6,50 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,64 (1H, dd,
J=8,7, 2,1 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,1 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
5
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(20,7 g) y trietilamina (15,4 ml) se disolvieron en diclorometano
(400 ml). Se añadió a lo anterior cloruro del ácido
p-toluenosulfónico (16,8 g) bajo enfriamiento con
hielo. Después de agitar a la temperatura ambiente durante 15 h, la
mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(p-toluenosulfoniloxi)pirrolidina-2-carboxilato
de metilo (11,7 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (11,7 g) se
disolvió en DMF (100 ml), y se añadió a ello azida de sodio (1,95
g). La mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió la mezcla
de reacción a agua, y se extrajo con acetato de etilo. Se secó el
extracto, y se evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4S)-4-azida-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (7,99 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (7,99 g) se
disolvió en metanol (150 ml). La mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al 10% (2 g). La
mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a presión
reducida para dar
(2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (7,23 g) como un aceite.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,4 g) y
trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml), y
se añadió a ello 2-clorobenzoxazol (0,82 ml). La
mezcla se agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió la mezcla de reacción
a agua, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se secó.
El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,43 g) como producto amorfo.
(5) El compuesto arriba mencionado (1,49 mg) se
disolvió en metanol (50 ml), y se añadió a ello una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1 M (5,0 ml). La mezcla se agitó durante 15 h
y se concentró. El residuo se extrajo con agua y el extracto se
lavó con acetato de etilo. Se añadió a ello una solución acuosa al
5% de ácido cítrico para dar el compuesto del título (1,39 g) como
un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,28-1,50
(9H, m), 1,93-2,08 (1H, m),
2,53-2,75 (1H, m), 3,18-3,30 (1H,
m), 3,77-4,33 (2H, m), 6,97-7,40
(4H, m), 8,06-8,16 (1H, m), 12,63 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
6
(1)
(2S,4R)-4-Amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo [producto del Ejemplo de Referencia 4 (2), 3,32 g] y
trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en tetrahidrofurano (20 ml). Se
añadió a lo anterior 2-clorobenzoxazol (0,86 ml) y
la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 48 h. La mezcla
de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio y salmuera, y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,48 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,31 g) se
disolvió en metanol (30 ml) y se añadió a ello solución acuosa de
hidróxido de sodio 1 M (4,4 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h y la mezcla de reacción se concentró. Se
añadió al residuo solución acuosa al 5% de ácido cítrico y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y
se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida para dar el
compuesto del título (1,11 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,32-1,68 (9H, m),
2,20-2,80 (2H, m), 3,37-3,62 (1H,
m), 3,88-4,10 (1H, m), 4,37-4,68
(2H, m), 7,01-743 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
7
(1) Se disolvieron
(2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo [producto del Ejemplo de Referencia 5 (3), 2,4 g] y
trietilamina (2,0 ml) en tetrahidrofurano (20 ml), y se añadió a
ello cloruro de benzoílo (1,1 ml). La mezcla se agitó durante 1 h.
La mezcla de reacción se añadió a agua y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y se secó. Se evaporó el disolvente a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (1,63 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,5 g) se
disolvió en metanol (50 ml) y se añadió a ello una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1 M (4,7 ml). La mezcla se agitó durante 15 h.
La mezcla de reacción se concentró y se añadió al residuo solución
acuosa de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente
se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,1
g) como producto amorfo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
8
(1) El producto (3,32 g) del Ejemplo de
Referencia 4 (2) y trietilamina (1,4 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (20 ml) y se añadió a ello cloruro de benzoílo
(0,87 ml). La mezcla se agitó durante 1 h. Se añadió la mezcla de
reacción a agua y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxilato
de metilo (2,4 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,4 g) se
disolvió en metanol (80 ml), y se añadió a ello una solución acuosa
de hidróxido de sodio 1 M (8,2 ml). La mezcla se agitó durante 15 h.
La mezcla de reacción se concentró y se añadió al residuo solución
acuosa de ácido cítrico al 5%. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo, y el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente
se evaporó a presión reducida para dar el compuesto del título (1,9
g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,33-1,55 (9H, m),
2,12-2,75 (2H, m), 3,31-3,60 (1H,
m), 3,84-4,00 (1H, m), 4,30-4,81
(2H, m), 6,16-6,55 (4H, m),
7,38-7,80 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
9
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(69,4 g) y tiazolidina (29,4 g) se disolvieron en DMF (300 ml), y
se añadieron sucesivamente a ello HOBT (50,5 g) e hidrocloruro de
EDC (63,3 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
18 h y la mezcla de reacción se concentró. Se añadieron al
concentrado salmuera y solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se secó el extracto, y el disolvente se evaporó a presión
reducida para dar el compuesto del título (56,3 g) como un aceite
incoloro y transparente.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,41-1,45 (9H, m),
1,95-2,34 (2H, m) 2,62-3,25 (2H, m),
3,40-3,98 (4H, m), 4,40-4,90 (4H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
10
(1)
3-((2S,4R)-1-terc-Butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 9, 56,3 g) y
trietilamina (28,5 ml) se disolvieron en diclorometano (1,0 l) y se
añadió a ello cloruro de metanosulfonilo (15,1 ml) bajo enfriamiento
con hielo. Después de agitar bajo enfriamiento con hielo durante 1
h, la mezcla de reacción se lavó con agua y se secó. El disolvente
se evaporó a presión reducida para dar
3-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-metanosulfoniloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(70,5 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (70,5 g) y
azida de sodio (13,3 g) se disolvieron en DMF (500 ml), y la mezcla
se agitó a 80ºC durante 5 h. Se concentró la mezcla de reacción a
presión reducida y se añadió agua a ello. La mezcla se extrajo con
acetato de etilo, y la capa orgánica se secó y se concentró. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-((2S,4S)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(39,5 g) como un sólido blanco.
(3) El compuesto arriba mencionado (26,7 g) se
disolvió en etanol (270 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) durante 18 h en presencia de catalizador de
paladio sobre carbono al 10% (13,4 g). La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se concentró a presión reducida para dar el
compuesto del título (24,5 g) como un sólido negro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,40-1,45 (9H, m),
1,70-1,83 (1H, m), 2,07 (2H, brs),
2,32-2,56 (1H, m), 2,90-3,19 (2H,
m), 3,25-3,58 (2H, m), 3,60-4,14
(3H, m), 4,31-4,80 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
11
(1)
N-terc-butoxicarbonil-L-cis-4-terc-butildimetilsililoxiprolina
[producto del Ejemplo de Referencia 1 (1), 5,55 g] y tiazolidina
(1,4 ml) se disolvieron en DMF (55 ml), y se añadieron sucesivamente
a ello trietilamina (2,24 ml), HOBT (2,96 g) e hidrocloruro de EDC
(3,70 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 13
h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se lavó con agua y salmuera y se secó. Se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-terc-butildimetilsililoxi-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(3,41 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (3,36 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (50 ml), y se añadió gota a gota una
solución 1 M (9 ml) de fluoruro de tetrabutilamonio en
tetrahidrofurano bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 18 h, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se añadió a salmuera y se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar el compuesto del título (2,44 g) como un sólido
blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,25-1,45
(9H, m), 1,52-1,70 (1H, m),
2,35-2,50 (1H, m), 2,95-3,20 (3H,
m), 3,50-3,80 (3H, m), 4,10-4,25
(1H, m), 4,37-4,78 (3H, m), 5,18 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
12
El compuesto del título (55,4 g) del Ejemplo de
Referencia 9 y trietilamina (46 ml) se disolvieron en diclorometano
(350 ml). Se añadió a ello una solución de complejo trióxido de
azufre-piridina (52,4 g) en dimetilsulfóxido (150
ml) bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla se agitó durante 2
horas. Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato
de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. Se evaporó el
disolvente a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título
(30,3 g) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,47 (9H, s), 2,45-2,57 (1H, m),
2,70-2,93 (1H, m), 2,97-3,22 (2H,
m), 3,66-3,78 (0,6H, m), 3,80-4,10
(3H, m), 4,28-4,38 (0,4H, m),
4,45-5,08 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
13
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina,
éster bencílico (20,3 g) y trietilamina (17,6 ml) se disolvieron en
diclorometano (120 ml), y se añadió a ello una solución de complejo
trióxido de azufre-piridina (25,1 g) en
dimetilsulfóxido (60 ml), bajo enfriamiento con hielo, y la mezcla
se agitó durante 5 h. Se añadió a la mezcla de reacción solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y se
secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxopirrolidina-2-carboxilato
de bencilo (9,76 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (2,50 g),
indolina (1,05 ml) y ácido acético (0,45 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (40 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (3,32 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 6 h y se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio. Se extrajo
la mezcla con acetato de etilo, y el extracto se lavó con salmuera y
se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)pirrolidina-2-carboxilato
de bencilo (2,59 g) como un aceite.
(3) El compuesto arriba mencionado (2,53 g) se
disolvió en acetona (50 ml) y se añadió a ello dióxido de manganeso
(7,51 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h
y la mezcla de reacción se filtró. El filtrado se concentró a
presión reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)pirrolidina-2-carboxilato
de bencilo (2,43 g) como un aceite.
(4) El compuesto arriba mencionado (2,42 g) se
disolvió en metanol (50 ml) y la mezcla se agitó en atmósfera de
hidrógeno (1 atm) durante 20 h en presencia de paladio/carbono al
10% (0,25 g). La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se
concentró a presión reducida para dar el compuesto del título (1,91
g) como un sólido verde claro.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,49 (9H, s), 2,37-3,00 (2H, m,),
3,60-3,85 (1H, m), 4,05-4,25 (1H,
m), 4,40-4,60 (1H, m), 4,95-5,10
(1H, m), 6,54 (1H, s), 7,13 (1H, t, J=7,7 Hz),
7,18-7,28 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=8,2 Hz), 7.62
(1H, d, J=7,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
14
(1)
N-terc-Butoxicarbonil-L-trans-4-hidroxiprolina
(46,25 g) y pirrolidina (18 ml) se disolvieron en DMF (200 ml), y
se añadieron sucesivamente a ello HOBT (45,5 g) e hidrocloruro de
EDC (46,0 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
13 h, y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida para dar
1-((2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)pirrolidina
(59,3 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (59,3 g) y
trietilamina (41 ml) se disolvieron en diclorometano (350 ml), y se
añadió a ello una solución de complejo trióxido de
azufre-piridina (46,5 g) en dimetilsulfóxido (100
ml), bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó durante 2 h y
se añadió solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio a
la mezcla de reacción. La mezcla se extrajo con acetato de etilo, y
el extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice para dar el compuesto del título (11,9 g) como un
sólido blanco.
^{1}H-NMR (CDCl_{3})
\delta 1,47 (9H, s), 1,80-2,08 (4H, m),
2,42-2,53 (1H, m), 2,68-2,88 (1H,
m), 3,35-3,58 (3H, m), 3,62-4,13
(3H, m), 4,85 (0,4H, d, J=9,0 Hz), 4,99 (0,6H, d, J=8,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo de Referencia
15
(1) Se disolvió el compuesto del título (13,6
g) del Ejemplo de Referencia 11 en diclorometano (250 ml), y se
añadió a ello trietilamina (7 ml). Se añadió a la mezcla de reacción
cloruro de metanosulfonilo (3,64 ml) bajo enfriamiento con hielo, y
la mezcla se agitó durante 1 hora. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y se separó la capa orgánica. El disolvente se evaporó a
presión reducida y el residuo se disolvió en DMF (200 ml). Se
añadió a ello azida de sodio (3,25 g) y la mezcla se extrajo a 85ºC
durante 3 horas con calentamiento. La mezcla de reacción se
concentró a presión reducida y se añadió agua al residuo. La mezcla
se extrajo con acetato de etilo y el extracto se concentró a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
3-((2S,4R)-4-azido-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(9,9 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (9,9 g) se
disolvió en etanol (150 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h en atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia
de paladio/carbono al 10% (10 g). La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se concentró a presión reducida para dar el compuesto
del título (10,1 g) como un sólido negro.
^{1}H-NMR (500 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,30 (4,5H, s), 1,38 (4,5H,
s), 1,42-1,52 (1H, m), 2,05 (2H, brs),
2,33-2,45 (1H, m), 2,92-3,88 (7H,
m), 4,37-4,72 (3H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
Se disolvió en diclorometano (18 ml)
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-hidroxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 1, 544 mg), y se
añadió a ello ácido trifluoroacético (1,8 ml). La mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 18 h, y el disolvente se evaporó a
presión reducida. Se añadieron etanol y éter dietílico al residuo,
y el polvo precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (350 mg) como cristales blancos
pulverulentos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,85
(6H, m), 3,10-3,30 (2H, m),
3,44-3,70 (2H, m), 4,30-4,60 (2H,
m), 4,78-5,09 (1H, m), 5,35-5,50
(1H, m), 9,18 (2H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
2
El compuesto del título (309 mg) del Ejemplo de
Referencia 2 se disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (2 ml),
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó
por HPLC para dar el compuesto del título (36 mg) como cristales
blancos pulverulentos.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,44
(6H, m), 3,05-3,72 (4H, m),
4,41-4,60 (2H, m), 4,78-5,16 (1H,
m), 5,55-5,70 (1H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
3
Se disolvió
(S)-1-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 3, 308 mg) en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (1,25
ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 27 h.
El disolvente se evaporó a presión reducida y se añadió
tetrahidrofurano a lo anterior. El sólido precipitado se recogió
por filtración para dar el compuesto del título (214 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,35
(5H, m), 2,80-2,93 (1H, m),
3,27-3,68 (4H, m), 3,83-3,98 (1H,
m), 4,52-4,64 (1H, m), 4,84 (1H, d, J=4,5, 7,8 Hz),
8,81 (3H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
4
(1) El compuesto del título (6,18 g) del
Ejemplo de Referencia 2 y trietilamina (8,4 ml) se disolvieron en
dimetilsulfóxido (15 ml). Se añadió a ello complejo trióxido de
azufre-piridina (9,54 g). Después de agitar a la
temperatura ambiente durante 1 hora, se añadió agua a la mezcla de
reacción, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se lavó con agua y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-((2S)-1-terc-butoxicarbonil-4-oxo-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(6,0 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,5 g), y
anilina (0,43 ml) se disolvieron en metanol (25 ml), y la mezcla se
agitó a la temperatura ambiente durante 6 horas en presencia de
tamiz molecular 3 A (1,5 g). Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4 ml), y la
mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se filtró y
el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio al residuo, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. Se secó el extracto, y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-4-anilino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(0,74 g) como un producto amorfo.
(3) El compuesto arriba mencionado (0,82 g) se
disolvió en diclorometano (21 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2,1 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 horas, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (0,246 g) como un producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,52-2.33
(5H, m), 2.87-3.22 (2H, m),
3,75-5,13 (8H, m), 6,50-6,67 (3H,
m), 7,03-7,20 (2H, m), 8, 91 (1H, brs), 9,88 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
5
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y 4-fluoronitrobenceno (0,53 ml) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se secó el extracto, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,14 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,13 g) se
disolvió en acetato de etilo (3,5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (3,4 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (0,67 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-2,37
(6H, m), 2,90-3,10 (1H, m),
3,27-3,97 (3H, m), 4,37-4,70 (2H,
m), 4,80-5,20 (1H, m), 6,90-7,34
(2H, m), 7,88-8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
6
(1) El compuesto del título (924 mg) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y 4-fluorobenzonitrilo (606 mg) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-2-ciano-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(340 mg), como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (420 mg), se
disolvió en acetato de etilo (1,2 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,2 ml). La
mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (289 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,80
(1H, m), 1,97-2,33 (4H, m),
2,90-3,24 (2H, m), 3,64-3,96 (3H,
m), 4,20-4,63 (2H, m), 4,80-5,13
(1H, m), 6,70 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,7 Hz), 9,00 (1H,
brs), 10,50 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
7
(1) El compuesto del título (924 mg), del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y 2-fluorobenzonitrilo (0,54 ml) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mixtura se agitó a 100ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinil-carbonil]-2-cianopirrolidina
(177 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (115 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,5 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,35 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (46 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,36
(6H, m), 2,93-3,74 (3H, m),
4,28-4,66 (2H, m), 4,81-5,15 (1H,
m), 6,33 (1H, d, J=8,1 Hz), 6,77 (1H, dd, J=8,4, 8,1 Hz), 6,90 (1H,
d, J=8,4 Hz), 7,39-7,60 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
8
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y 3,4-difluoronitrobenceno (0,55 ml) se
disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-fluoro-4-nitrofenil]amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,95 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,95 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml), y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,65 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,63 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-2,37
(6H, m), 2,90-3,10 (1H, m),
3,27-3,97 (3H, m), 4,37-4,70 (2H,
m), 4,80-5,20 (1H, m), 6,90-7,34
(2H, m), 7,88-8,03 (2H, m), 9,09 (1H, brs), 10,98
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
9
(1) El compuesto del título (924 mg) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y 3,4-difluorobenzonitrilo (700 mg) se
disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 15 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-fluorofenil)-amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(920 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (920 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (756 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67-2,35
(6H, m), 2,88-3,06 (1H, m),
3,22-3,73 (3H, m), 4,27-4,64 (2H,
m), 4,86-5,13 (1H, m), 6,73 (1H, d, J=6,3 Hz),
7,82-7,92 (1H, m), 7,51 (1H, dd, J=8,4, 1,5 Hz),
7,61 (1H, dd, J=12,0, 1,5 Hz), 8,98 (1H, brs), 10,75 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
10
(1) El compuesto del título (924 mg) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y
3-bromo-6-fluorobenzonitrilo
(1000 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 horas. Se añadió agua
a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-bromo-2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(904 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (900 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,8 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (501 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,34
(4H, m), 2,93-3,07 (1H, m),
3,42-3,65 (3H, m), 4,33-4,61 (2H,
m), 4,82-5,10 (1H, m), 6,56 (1H, d, J=8,7 Hz), 6,94
(1H, dd, J=8,1, 1,8 Hz), 7,12 (1H, d, J=1,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=8,1
Hz), 8,96 (1H, brs), 10,02 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
11
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y 3-fluoroftalonitrilo (0,73 g) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,05 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,04 g) se
disolvió en acetato de etilo (5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (3,0 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,794 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,79
(1H, m), 1,95-2,35 (3H, m),
2,90-3,28 (2H, m), 3,53-3,71 (2H,
m), 4,23-4,64 (2H, m), 4,80-5,13
(1H, m), 7,01 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 7,24 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,65
(1H, d, J=6,3 Hz), 7,78 (1H, d, J=9,0 Hz), 9,06 (1H, brs), 10,62
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
12
(1) El compuesto del título (0,924g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(0,78 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,94 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,93 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,6 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,73 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,80
(1H, m), 1,96-2,37 (3H, m),
2,92-3,22 (2H, m), 3,53-3,67 (2H,
m), 4,22-4,60 (2H, m), 4,80-5,10
(1H, m), 6,67 (1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 6,84 (1H, d, J=2,4 Hz), 7,24
(1H, d, J=6,9 Hz), 7,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,97
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
13
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y 3,4,5-trifluorobenzonitrilo (0,79 mg) se
disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 horas. Se añadió
agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice
para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2,6-difluorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,08 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,08 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,706 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,33
(6H, m), 2,77-2,92 (1H, m),
3,20-3,70 (3H, m), 4,42-5,9 (3H,
m), 6,38 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,51-7,70 (2H, m), 8,97
(1H, brs), 10,73 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
14
(1) El compuesto del título (1,86 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14
ml) y
2-cloro-3-trifluorometilpiridina
(1,09 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(36 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 horas. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbo-nil]-2-cianopirrolidina
(0,099 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (99 mg) se
disolvió en diclorometano (2,2 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,2 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se purificó por HPLC para dar el compuesto del título
(3,2 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-2,40
(5H, m), 2,80-2,98 (1H, m),
3,30-3,65 (4H, m), 4,40-4,78 (1H,
m), 4,80-4,89 (1H, m), 4,90-5,10
(1H, m), 6,58(1H, d, J=7,8 Hz), 6,73-6,89
(1H, m), 7,86 (1H, d, J=6,6 Hz), 8,33 (1H, d, J=3,9 Hz), 8,84 (1H,
brs), 9,56 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
15
(1) El compuesto del título (928 mg) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57
ml) y 2-cloronitropiridina (476 mg) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 3 h. Se añadió la
mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(851 mg) como un aceite amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (851 mg) se
disolvió en diclorometano (20 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2,0 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió dietiléter al residuo. El producto precipitado
se recogió por filtración para dar un polvo amarillo (677 mg). Este
polvo (257 mg) se purificó por HPLC para dar el compuesto del
título (152 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,89-2,37
(5H, m), 2,86-3,04 (1H, m),
3,38-3,65 (4H, m), 4,49-4,70 (1H,
m), 4,79-4,90 (1H, m), 5,00-5,22
(1H, m), 6,88 (1H, dd, J=8,4, 4,8 Hz), 8,38-8,60
(3H, m), 9,03 (1H, brs), 9,73 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
16
(1) El compuesto del título (1,86 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14
ml) y
2-cloro-3-cianopiridina
(0,831 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(36 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 9 h. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina
(0,487 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (0,464 g) se
disolvió en acetato de etilo (1,13 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,41 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 3 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,370 g) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,31
(5H, m), 2,81-2,98 (1H, m) 3,20-3,36
(1H, m), 3,40-3,69 (3H, m),
4,45-4,67 (1H, m), 4,75-5,11 (1H,
m), 6,78 (1H, dd, J=7,5, 4,8 Hz), 7,35 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,99 (1H,
dd, J=7,5, 1,8 Hz), 8,33 (1H, dd, J=5,1, 1,8 Hz), 8,88 (1H, brs),
10,50 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
17
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
2-cloro-4-cianopiridina
(416 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 18 h. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(134 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (134 mg) se
disolvió en diclorometano (3,3 ml) y se añadió al mismo ácido
trifluoroacético (0,3 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió dietiléter al residuo. El producto precipitado
se recogió por filtración para dar un polvo pardo claro (64 mg).
Este polvo (64 mg) se purificó por HPLC para dar el compuesto del
título (8 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,86
(1H, m), 1,86-2,37 (4H, m),
2,80-3,00 (1H, m), 3,06-3,28 (1H,
m), 3,42-3,69 (3H, m), 4,42-4,70
(2H, m), 4,75-5,10 (1H, m), 6,89 (1H, s), 6,93 (1H,
d, J=5,2 Hz), 7,44 (1H, d, J=6,2 Hz), 8,23 (1H, d, J=4,7 Hz), 8,96
(1H, brs), 9,81 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
18
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, trietilamina (0,42 ml) y
2-cloro-5-cianopiridina
(210 mg) se disolvieron en DMF (10 ml), y la mezcla se agitó a 90ºC
durante 24 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(310 mg) como producto amorfo.
\global\parskip1.000000\baselineskip
(2) El compuesto arriba mencionado (310 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió al mismo ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2 ml). La mezcla se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por HPLC y se
liofilizó para dar el compuesto del título (150 mg) como producto
amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,77-2,33
(2,81-3,23 (2H, m), 4,00-5,15 (6H,
m), 6,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,77 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,91 (1H, d,
J=6,0 Hz), 8,46 (1H, s), 8,98 (1H, brs), 9,91 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
19
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)aminopirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 4, 0,73 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,29 g), y
se añadieron sucesivamente a ello trietilamina (0,62 ml), HOBT (0,34
g) e hidrocloruro de EDC (0,42 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de
reacción y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,58 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,57 g) se
disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (4 ml), y
la mezcla se mantuvo en reposo a la temperatura ambiente durante 15
h. El disolvente se evaporó a presión reducida, y el residuo se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(0,181 g) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,68
(6H, m), 3,13-3,70 (4H, m),
4,58-5,10 (3H, m), 6,61 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,79
(1H, dd, J=8,7, 1,8 Hz), 7,98 (1H, brs), 8,48 (1H, d, J=1,8 Hz),
8,87 (1H, brs), 9,78 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
20
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,7
ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(0,54 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a 120ºC durante 8 h. Se añadió agua a
la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con acetato de etilo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina
(0,40 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,40 g) se
disolvió en diclorometano (9 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,9 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h, y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (0,163 g) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,32
(5H, m), 2,85-3,26 (2H, m),
4,38-5,12 (8H, m), 6,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,66
(1H, d, J=6,3 Hz), 7,72 (1H, dd, J=9,0, 2,4 Hz), 8,35 (1H, s), 8,96
(1H, brs), 9,80 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
21
(1) El compuesto del título (0,462 g) del
Ejemplo de Referencia 3, trietilamina (0,42 ml) y
2-cloro-5-nitropiridina
(0,24 g) se disolvieron en DMF (6 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC
durante 8 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la
mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-nitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina
(0,50 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,50 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3 ml).
La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas y el
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (0,445 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,69-2,37
(5H, m), 2,80-3,26 (2H, m),
3,47-3,76 (3H, m), 4,50-5,15 (3H,
m), 6,67 (1H, d, J=9,3 Hz), 8,18 (1H, dd, J=9,3,3,0 Hz), 8,58 (1H,
s), 8,90-9,12 (2H, m), 10,65 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
22
(1) El compuesto del título (0,928 g) del
Ejemplo de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57
ml) y
2-cloro-3,5-dinitropiridina
(0,611 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 2
h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,5-dinitro-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,21 g) como un aceite amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,18 g) se
disolvió en diclorometano (25 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2,5 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se concentró a presión
reducida y se añadió dietiléter al residuo. El polvo amarillo
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,12 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-2,33
(5H, m), 2,84-3,08 (1H, m),
3,32-3,68 (4H, m), 4,49-4,70 (1H,
m), 4,76-4,90 (1H, m), 5,11-5,37
(1H, m), 9,01 (1H, s), 9,04 (1H, brs), 9,25 (1H, brs), 9,28 (1H, s),
9,84 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
23
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
2,6-dicloropiridazina (447 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml) y la mezcla se agitó a 120ºC durante 5 h. La mezcla de
reacción se añadió a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-cloro-3-piridazinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(58 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (57 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 4 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (31 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,69-2,35
(5H, m), 2,88-3,01 (1H, m),
3,09-3,29 (1H, m), 3,50-3,70 (3H,
m), 4,50-4,72 (2H, m), 4,76-5,15
(1H, m), 7,00 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,48 (1H, d, J=9,3 Hz), 7,71 (18,
brs), 9,00 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
24
(1) El compuesto del título (1,85 g) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y
2-cloropirimidina (0,687 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(30 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h. Se añadió la
mezcla de reacción a solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinil-carbonil)-2-cianopirrolidina
(0,950 g) como un polvo pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,833 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,16 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,69 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,626 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,35
(5H, m), 2,80-2,95 (1H, m),
3,10-3,30 (1H, m), 3,42-3,90 (3H,
m), 4,49-4,73 (2H, m), 4,80-5,14
(1H, m), 6,74 (1H, t, J=5,1 Hz), 7,67 (1H, brs), 8,38 (2H, d, J=5,1
Hz), 8,89 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo
25
(1) El compuesto del título (1,85 g) del Ejemplo
de Referencia 3, diisopropil-etilamina (3,14 ml) y
2-cloro-4-trifluorometilpirimidina
(1,10 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(30 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. Se añadió la mezcla de reacción a solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometil-2-pirimidinil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(2,44 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (2,27 g) se
disolvió en acetato de etilo (4,99 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (6,24 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 4 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (1,94 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,35
(5H, m), 2,78-2,99 (1H, m),
3,10-3,30 (1H, m), 3,36-3,88 (3H,
m), 4,47-4,72 (2H, m), 4,79-5,13
(1H, m), 7,11 (1H, d, J=5,1 Hz), 8,20 (1H, brs), 8,69 (1H, d, J=4,2
Hz), 8,94 (1H, brs), 10,73 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
26
(1) Se disolvieron en DMF (5 ml) ácido
(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 5, 1,04 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,40 g), y
se añadieron sucesivamente a ello trietilamina (0,84 ml), HOBT (0,51
g) e hidrocloruro de EDC (0,63 g). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de
reacción, y se extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto
se secó y se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,86 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,86 g) se
disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (6 ml), y
la mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (0,828 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,70-2,36
(5H, m), 2,87-3,50 (2H, m),
4,20-5,15 (3H, m), 7,00-7,49 (4H,
m), 8,24-8,38 (1H, m), 8,97 (1H, brs), 10,26 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
27
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 6, 1,0 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,38 g) y
se añadió sucesivamente a ello trietilamina (0,81 ml), HOBT (0,49 g)
e hidrocloruro de EDC (0,61 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción, y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el
residuo se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4R)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,91 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,91 g) se
disolvió en ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (6 ml), y
la mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (0,841 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,73
(6H, m), 3,30-3,94 (4H, m),
4,36-5,18 (3H, m), 6,96-7,50 (4H,
m), 8,42-9,05 (2H, m), 10,17 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
28
(1) El compuesto del título (1,54 g) del Ejemplo
de Referencia 3 y 4-clorobenzaldehído (0,703 g) se
disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro
de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción,
y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(1,67 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,643 g) se
disolvió en acetato de etilo (1,9 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,9 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,62 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,37
(5H, m), 2,90-3,05 (1H, m),
3,52-3,73 (4H, m), 3,86-4,04 (1H,
m), 4,24 (2H, s), 4,48-4,54 (1H, m),
4,80-5,17 (1H, m), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,66 (2H,
d, J=8,4 Hz), 9,07 (1H, brs), 10,20 (2H, brs), 10,72 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
29
(1) El compuesto del título (1,54 g) del Ejemplo
de Referencia 3 y 4-nitrobenzaldehído (6,801 g) se
disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (0,315 g) y ácido acético (0,4
ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
filtró y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y
la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-ciano-pirrolidina
(1,15 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (1,15 g) se
disolvió en acetato de etilo (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (3,3 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,975 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,37
(5H, m), 2,93-3,07 (1H, m),
3,66-3,75 (3H, m), 3,93-4,10 (1H,
m), 4,40 (2H, s), 4,50-4,67 (1H, m),
4,80-5,17 (1H, m), 7,92 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,31 (2H,
d, J=8,7 Hz), 9,10 (1H, brs), 10,10-11,30 (2H,
m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
30
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3 y 4-fenoxibenzaldehído
(0,594 g) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a
la temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron
cianoborohidruro de sodio (0,189 g) y ácido acético (0,2 ml) a la
mezcla de reacción, y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla
de reacción se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-fenoxifenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(0,99 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,99 g) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,5 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,95 g),
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,95-2,38
(5H, m), 2,90-3,16 (1H, m),
3,40-3,70 (4H, m), 3,89-4,03 (1H,
m), 4,21 (2H, s), 4,50-4,67 (1H, m),
4,80-5,17 (1H, m), 6,94-7,22 (5H,
m), 7,34-7,48 (2H, m), 7,64 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,10
(1H, brs), 10,17 (2H, brs), 10,90 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
31
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y 4-cianobenzaldehído (589 mg) se
disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro
de sodio (283 mg) y ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción,
y la mezcla se agitó durante 1 hora. Se filtró la mezcla de
reacción y el filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al
residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(940 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (940 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,8 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (655 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,94-2,37
(6H, m), 2,89-3,09 (1H, m),
3,27-3,80 (3H, m), 3,90-4,10 (1H,
m), 4,23-4,44 (2H, s), 4,53-4,69
(1H, m), 4,80-5,20 (1H, m), 7,87 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,94 (2H, d, J=8-4 Hz), 9,18 (1H, brs), 10,60 (2H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
32
(1) Se disolvieron en acetonitrilo (15 ml)
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
[producto del Ejemplo 31 (1), 1,04 g] y solución de formaldehído al
37% (0,7 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadieron cianoborohidruro de sodio (0,240 g) y
ácido acético (0,4 ml) a la mezcla de reacción y la mezcla se agitó
durante 1 hora.. La mezcla de reacción se evaporó a presión
reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-ciano-pirrolidina
(0,71 g) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,70 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,0 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 horas. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,548 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,00-2,42
(5H, m), 2,59 (3H, s), 2,88-3,18 (1H, m),
3,50-5,20 (9H, m), 7,89 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,97
(2H, d, J=8,1 Hz), 9,26 (1H, brs), 10,96 (1H, brs), 12,42 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
33
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, bromuro de 4-cianobencilo
(1,27 g) y diisopropiletilamina (1,6 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. Se secó el extracto y se evaporó el disolvente a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N,N-bis-4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina
(1,11 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,95 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,85 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-2,37
(5H, m), 2,62-2,79 (1H, m),
3,06-3,43 (2H, m), 3,53-4,50 (8H,
m), 4,80-5,14 (1H, m), 7,55 (4H, d, J=8,1 Hz), 7,79
(4H, d, J=8,1 Hz), 8,90 (1H, brs), 10,10 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
34
(1) El compuesto del título (928 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y nicotinaldehído (321 mg) se disolvieron en
metanol (16 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (189 mg) y varias gotas de ácido acético,
y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. Se
filtró la mezcla de reacción y el filtrado se evaporó a presión
reducida. Se añadió al residuo solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-piridilmetil)amino-2-pirrolidinil-carbonil]-2-cianopirrolidina
(591 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (557 mg) se
disolvió en diclorometano (14 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (1,4 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 18 h. Se concentró el disolvente de reacción a
presión reducida, y se añadió dietiléter al residuo. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (704 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta
1,70-2-40 (5H, m),
2,91-3,14 (1H, m), 3,29-3,73 (5H,
m), 4,31 (2H, s), 4,52-4,70 (1H, m),
4,78-5,15 (1H, m), 7,58 (1H, dd, J=7,8, 5,0 Hz),
8,02 (1H, d, J=7,9 Hz), 8,68 (1H, dd, J=4,9, 1,4 Hz), 8,75 (1H, d,
J=1,7 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
35
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y fenilacetaldehído (0,18 ml) se disolvieron en
metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 1 hora. Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (94 mg) y ácido acético (0,1 ml), y la
mezcla se agitó durante 15 h. Se filtró la mezcla de reacción y el
filtrado se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc--butoxicarbonil-4-fenetilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(300 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (300 mg) se
disolvió en diclorometano (7,3 ml) y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,73 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (150 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,38
(5H, m), 2,83-3,08 (3H, m),
3,15-3,74 (4H, m), 3,75-5,18 (5H,
m), 7,17-7,40 (5H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
36
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y ciclohexanona (0,34 ml) se disolvieron en metanol
(15 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de
sodio (200 mg) y ácido acético (0,4 ml), y la mezcla se agitó
durante 15 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida.
Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-ciclohexilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(440 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (430 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,5 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,4 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (338 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,01-1,47
(5H, m), 1,54-2,38 (10H, m),
2,88-3,07 (2H, m), 3,38-3,70 (4H,
m), 3,95-4,13 (1H, m), 4,40-4,61
(1H, m), 4,80-5,14 (1H, m), 9,68 (1H, brs), 9,89
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
37
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y solución acuosa de acetaldehído al 90% (1,7 ml)
se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 horas. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (440 mg) y ácido acético (0,4
ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-dietilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(720 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (720 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,5 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (713 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,20-1,30
(6H, m), 1,94-2,36 (1H, m),
2,87-3,38 (6H, m), 3,52-4,18 (8H,
m), 4,45-4,64 (1H, m), 4,82-4,90
(1H, m), 9,38 (1H, brs), 11,30 (1H, brs), 11,82 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo
38
(1) El compuesto del título (924 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y solución acuosa de aldehído glutárico al 50% (0,8
ml) se disolvieron en metanol (15 ml), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 h. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (630 mg) y ácido acético (0,4
ml), y la mezcla se agitó durante 1 hora. La mezcla de reacción se
evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-piperidino)-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(480 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (470 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato etilo 4M (1,6 ml). La mezcla se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (485 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,30-1,50
(1H, m), 1,61-1,90 (5H, m),
1,99-2,32 (3H, m), 2,83-3,09 (2H,
m), 3,31-3,80 (8H, m), 3,90-4,07
(1H, m), 4,40-4,62 (1H, m),
4,80-5,20 (1H, m), 9,27 (1H, brs), 11,10 (1H, brs),
11,64 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
39
(1) El compuesto del título (0,924 g) del
Ejemplo de Referencia 3, bromoacetato de etilo (0,73 ml) y
diisopropiletilamina (1,6 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(10 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N,N-bis(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-2-cianopirrolidina
(0,95 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,80 g) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2 ml). La mezcla se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,65 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,19 (6H, t, J=7,2 Hz),
1,57-1,74 (1H, m), 1,93-2,34 (4H,
m), 2,96-3,42 (2H, m), 3,75-4,50
(12H, m), 4,78-5,12 (1H, m), 8,80 (1H, brs), 10,19
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
40
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4S)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 7, 1,1 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,44 g), y
se añadieron sucesivamente trietilamina (0,98 ml), HOBT (0,54 g), e
hidrocloruro de EDC (0,67 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1,0 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,91 g) se
disolvió en tetrahidrofurano (3 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (6 ml).
La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (541 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,63-2,36
(5H, m), 2,75-2,93 (1H, m),
3,21-3,80 (4H, m), 4,51-5,13 (3H,
m), 7,40-7,90 (2H, m), 8,52-9,00
(2H, m), 10,06 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
41
(1) Se disolvieron en DMF (10 ml) ácido
(2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonilpirrolidina-2-carboxílico
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 8, 1,6 g) e
hidrocloruro de
(S)-2-cianopirrolidina (0,63 g), y
se añadieron sucesivamente trietilamina (1,32 ml), HOBT (0,79 g) e
hidrocloruro de EDC (0,99 g). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4R)-4-benzoilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(1,2 g) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,97 g) se
disolvió en ácido clorhídrico-,4-dioxano 4M (6 ml).
La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El
sólido blanco precipitado se recogió por filtración para dar el
compuesto del título (0,814 g).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,96-2,65
(6H, m), 3,23-3,71 (4H, m),
4,42-5,15 (3H, m), 7,51-7,97 (5H,
m), 8,67-9,03 (2H, m), 9,92 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
42
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en
diclorometano (30 ml) y se añadió cloruro de
4-clorobenzoílo (0,19 ml) bajo enfriamiento con
hielo. La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h.
Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
diclorometano. El extracto se secó y se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel del sílice para
dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(617 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (610 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (4 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3,4 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se
evaporó el disolvente a presión reducida, y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(340 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,87-2,34
(5H, m), 2,78-2,93 (1H, m),
3,20-3,75 (4H, m), 4,54-4,72 (2H,
m), 4,85 (1H, dd, J=7,8, 4,7 Hz), 7,58 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,86 (2H,
d, J=8,5 Hz), 8,70 (1H, d, J=6,8 Hz), 8,88 (1H, brs), 9,74 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
43
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, ácido 4-trifluorometilbenzoico (285
mg) y trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en DMF (30 ml), y se
añadieron sucesivamente HOBT (241 mg) e hidrocloruro de EDC (302
mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 22 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y se añadió al concentrado solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilbenzoil)amino-2-pirrolinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(640 mg) como un aceite incoloro.
(2) El compuesto arriba mencionado (640 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3,3 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 24 h. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(163 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6})_{ }\delta
1,92-2,37 (5H, m), 2,82-2,96 (1H,
m), 3,24-3,65 (4H, m), 4,67-4,76
(2H, m), 4,89 (1H, dd, J=7,8, 4,7), 7,90 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,06
(2H, d, J=8,2 Hz), 8,90 (1H, d, J=6,7 Hz), 9,0-10,0
(2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
44
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3, ácido 4-cianobenzoico (221 mg) y
trietilamina (0,42 ml) se disolvieron en DMF (30 ml), y se
añadieron sucesivamente HOBT (241 mg) e hidrocloruro de EDC (302
mg) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 21 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y se añadió al concentrado solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio. La mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera, se secó y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianobenzoil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(548 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (548 mg) se
disolvió en tetrahidrofurano (15 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (3,1 ml).
La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 5 días. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar el compuesto del título
(177 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,93-2,36
(5H, m), 2,80-2,96 (1H, m),
3,26-3,68 (4H, m), 4,58-4,76 (2H,
m), 4,88 (1H, dd, J=7,7, 4,8 Hz), 8,00 (4H, s), 8,93 (1H, d, J=6,6
Hz), 9,0-10,0 (2H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
45
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello hidrocloruro de cloruro
de nicotinoílo (285 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-nicotinoilamino-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(190 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (180 mg) se
disolvió en diclorometano (5 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (0,5 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (96 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.86-2.36
(5H, m), 2.80-2.97 (1H, m) 3.24-3,68
(4H, m), 4.49-5.13 (3H, m), 7.58 (1H, dd, J=7.8,
4.8 Hz), 8.24 (1H, d, J=7.8 Hz), 8.76 (1H, d, J=4.8 Hz), 8.87 (1H,
d, J=6.6 Hz), 9.03 (1H, s), 9.93 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
46
(1) El compuesto del título (462 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello hidrocloruro de cloruro
de isonicotinoílo (285 mg). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se secó y se
evaporó el disolvente a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-isonicotinoilamino-2-pirrolidinil-carbonil)-2-cianopirrolidina
(670 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (650 mg) se
disolvió en diclorometano (16 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (1,6 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura
ambiente durante 15 h. Se evaporó el disolvente a presión reducida,
y el residuo se purificó por HPLC y se liofilizó para dar el
compuesto del título (412 mg) como producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,87-2,36
(5H, m), 2,79-2,96 (1H, m),
3,20-3,68 (4H, m), 4,48-5,15 (3H,
m), 7,80 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,70-9,13 (4H, m), 9,93
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
47
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y N-metilmorfolina (0,16 ml) se
disolvieron en tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello
cloroformiato de isobutilo (0,19 ml) a -20ºC. La mezcla
se agitó durante 30 min, y se añadió a la misma una solución de
N-terc-butoxicarbonilglicina (463
mg) y trietilamina (0,21 ml) en DMF (3 ml) a -20ºC. Se
agitó la mezcla a la temperatura ambiente durante 20 h. Se añadió a
la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. Se lavo el extracto con salmuera, se secó y se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(N-terc-butoxicarbonilglicil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(680 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (360 mg) se
disolvió en 1,4-dioxano (1 ml) y se añadió a ello
ácido clorhídrico-1,4-dioxano 4M (4
ml). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h. El
sólido precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (262 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,7-2,3 (5H,
m), 2,78 (1H, m), 3,5 (2H, m), 4,26-4,60 (2H, m),
4,84 (1H, dd, J=7,9, 4,6 Hz), 8,24 (3H, brs),
8,7-9,1 (2H, m), 10,71 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
48
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo
de Referencia 3 y trietilamina (0,63 ml) se disolvieron en
tetrahidrofurano (10 ml), y se añadió a ello cloroglioxilato de
etilo (0,18 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó
durante 2 h y el disolvente se evaporó a presión reducida. Se añadió
al concentrado solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(etoxioxalil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(615 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (492 mg) se
disolvió en acetonitrilo (10 ml), y se añadió a ello ácido
trifluoroacético (2 ml) bajo enfriamiento con hielo. La mezcla se
mantuvo a la temperatura ambiente durante 28 h. Se evaporó el
disolvente a presión reducida, y el residuo se purificó por HPLC y
se liofilizó para dar el compuesto del título (168 mg) como
producto amorfo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,27 (3H, t, J=7,1 Hz),
1,82-2,35 (5H, m), 2,82 (1H, m), 3,26 (1H, dd,
J=11,5, 7,1 Hz), 3,45 (1H, dd, J=11,5, 7,1 Hz), 3,5 (2H, m), 4,24
(2H, q, J=7,1 Hz), 4,43-4,62 (2H, m), 4,85 (1H, dd,
J=7,8, 4,8 Hz), 8,89 (1H, brs), 9,18 (1H, d, J=7,8 Hz), 9,78 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
49
(1) El compuesto del título (464 mg) del Ejemplo
de Referencia 2, 4-hidroxipiridina (144 mg) y
trifenilfosfina (393 mg) se disolvieron en tetrahidrofurano (20
ml), y se añadió a ello solución de diazodicarboxilato de dietilo
en tolueno al 40% (0,71 ml). La mezcla se agitó durante 9 días. El
disolvente se evaporó a presión reducida, y el concentrado se
purificó por HPLC y se liofilizó para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-piridil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(178 mg) como producto amorfo.
(2) El compuesto arriba mencionado (173 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,6 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 5 h. El sólido blanco
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (159 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,73-2,42
(5H, m), 2,87-2,03 (1H, m), 3,2-3,8
(4H, m), 4,66-4,87 (2H, m),
5,53-5,67 (m, 1H), 7,52 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,78 (1H,
d, J=7,2 Hz), 8,81 (1H, d, J=7,2 Hz), 8,96 (1H, brs), 10,86 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
50
(1) El compuesto del título (619 mg) del Ejemplo
de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en
diclorometano (10 ml) y se añadieron a ello cloruro de
4-nitrobenzoílo (557 mg) y
4-dimetilaminopiridina (24 mg). La mezcla se agitó
a la temperatura ambiente durante 14 h. Se añadió a la mezcla de
reacción solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y
la mezcla se extrajo con cloroformo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida, y
el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice y se
recristalizó en acetato de etilo-hexano para dar
(S)-1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil]-2-cianopirrolidina
(800 mg) como cristales de color pardo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (600 mg) se
disolvió en acetato de etilo (15 ml) y la mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) en presencia de paladio/carbono al
10% (123 mg) durante 3 h. La mezcla de reacción se filtró y el
filtrado se concentró a presión reducida. El residuo se cristalizó
en acetato de etilo-hexano para dar
(S)-1-[(2S,4S)-4-(4-aminobenzoil)oxi-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinil-carbonil]-2-cianopirrolidina
(96 mg) como cristales blancos.
(3) El compuesto arriba mencionado (518 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,5 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 15 h. El sólido pardo
claro precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (378 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,38
(5H, m), 2,76-2,88 (1H, m),
3,40-3,70 (4H, m), 4,63-4,76 (1H,
m), 4,88 (1H, dd, J=7,9, 5,3 Hz), 5,42-5,50 (m,
1H), 6,71 (1H, d, J=8,7 Hz), 7,72 (1H, d, J=8,7 Hz), 8,88 (1H, brs),
10,84 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo
51
(1) El compuesto del título (619 mg) del Ejemplo
de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en
diclorometano (10 ml), y se añadieron a ello hidrocloruro de cloruro
de nicotinoílo (534 mg) y 4-dimetilaminopiridina
(23 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 15 h.
Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice y se recristalizó en acetato de
etilo-hexano para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-nicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(731 mg) como cristales de color amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (414 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,25 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 horas. El sólido
blanco precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto
del título (524 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,45
(5H, m), 2,81-2,96 (1H, m),
3,45-3,85 (4H, m), 4,67-4,78 (1H,
m), 4,86 (1H, dd, J=7,9, 5,0 Hz), 5,60-5,67 (m, 1H),
7,65 (1H, dd, J=8,0, 5,1 Hz), 8,40-8,47 (1H, m),
8,88 (1H, dd, J=5,0, 1,6 Hz), 9,02 (1H, brs), 9,17 (1H, d, J=1,8
Hz), 10,94 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
52
(1) El compuesto del título (752 mg) del Ejemplo
de Referencia 1 y trietilamina (0,84 ml) se disolvieron en
diclorometano (10 ml), y se añadieron a ello hidrocloruro de cloruro
de isonicotinoílo (712 mg) y 4-dimetilaminopiridina
(40 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 22 h.
Se añadió a la mezcla de reacción solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con cloroformo.
El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía
con gel de sílice y se cristalizó en dietiléter para dar
(S)-1-((2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-isonicotinoiloxi-2-pirrolidinilcarbonil)-2-cianopirrolidina
(576 mg) como cristales blancos.
(2) El compuesto arriba mencionado (414 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,0 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,25 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido blanco
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (458 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,97-2,47
(5H, m), 2,79-2,92 (1H, m), 3,5-3,8
(4H, m), 4,68-4,81 (1H, m), 4,87 (1H, dd, J=7,9,
5,3 Hz), 5,60-5,67 (m, 1H), 7,97 (2H, d, J=6,0 Hz),
8,83 (2H, d, J=6,0 Hz), 8,97 (1H, brs), 10,98 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
53
Se disolvió en acetato de etilo (3,0 ml)
3-((2S,4S)-4-amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(compuesto del título del Ejemplo de Referencia 10, 400 mg), y se
añadió a ello ácido clorhídrico-acetato de etilo 4M
(3,75 ml). La mezcla se mantuvo a la temperatura ambiente durante 3
h. Se concentró la mezcla de reacción a presión reducida, y el
residuo se disolvió en etanol (100 ml). Se añadió a ello carbono
activado (0,4 g) y el carbono activado se separó por filtración. El
filtrado se concentró y se añadió a ello dietiléter. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (28,8 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-2,06
(1H, m), 2,71-2,93 (1H, m),
2,99-3,20 (2H, m), 3,40-3,98 (5H,
m), 4,37-4,78 (3H, m), 8,86 (5H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
54
(1) El compuesto del título (1810 mg) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina
(3,14 ml) y 4-fluorobenzonitrilo (727 mg) se
disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml) y la mezcla se agitó a 100ºC durante 24 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(170 mg) como un aceite pardo claro.
\newpage
(2) El compuesto arriba mencionado (170 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,42 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,53 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (69,3 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,80
(1H, m), 2,84-3,20 (4H, m),
3,45-3,96 (3H, m), 4,15-4,34 (1H,
m), 4,39-4,78 (3H, m), 6,70 (2H, d, J=8,8 Hz),
6,85-7,01 (1H, m), 7,52 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,45 (2H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
55
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
4-fluoronitrobenceno (423 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 24 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-nitrofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(919 mg) como producto amorfo amarillo.
(2) El compuesto arriba mencionado (795 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (647 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,68-1,87
(1H, m), 2,88-3,30 (4H, m),
3,48-3,98 (3H, m), 4,24-4,80 (4H,
m), 6,72 (2H, d, J=9,3 Hz), 7,40-7,56 (1H, m), 8,04
(2H, d, J=7,5 Hz), 9,51 (2H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
56
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
4-fluorofenilmetilsulfona (523 mg) se disolvieron
en
N-metil-2-pirrolidiona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 100ºC durante 18 h. Se vertió la
mezcla de reacción en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-metanosulfonilfenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(27 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (27 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,1 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (19,4 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,82
(1H, m), 2,89-3,23 (7H, m),
3,49-3,98 (3H, m), 4,18-4,78 (4H,
m), 6,74 (2H, d, J=9,0 Hz), 6,80-6,92 (1H, m), 6,63
(2H, d, J=9,0 Hz), 9,30 (2H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
57
(1) El compuesto del título (1810 mg) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina
(3,14 ml) y 2-fluorobenzonitrilo (727 mg) se
disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(18 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 32 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(88 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (88 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,4 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,3 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (25 mg).
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-1,95
(1H, m), 2,85-3,16 (3H, m),
3,30-3,92 (4H, m), 4,27-4,79 (4H,
m), 6,15-6,27 (1H, m), 6,77 (1H, t, J=7,5 Hz), 6,87
(1H, d, J=8,4 Hz), 7,38-7,59 (2H, m), 8,90 (1H,
brs), 10,80 (1H, brs).
\newpage
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
58
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
2-cloro-5-cianopiridina
(416 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. Se añadió la
mezcla de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(807 mg) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (711 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,76 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,20 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (709 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,74-1,94
(1H, m), 2,78-2,94 (1H, m),
2,97-3,26 (3H, m), 3,40-3,77 (3H,
m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,64 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,77
(1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 8,08 (1H, brs), 8,46 (1H, d, J=1,8 Hz),
8,86 (1H, brs), 10,37 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
59
(1) El compuesto del título (0,904 g) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina
(1,57 ml) y 4-fluoroftalonitrilo (0,438 g) se
disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 4 h. Se vertió la
mezcla de reacción en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-dicianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,08 g) como un producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,904 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,16 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,70 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,782 g) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,66-1,84
(1H, m), 2,90-3,27 (4H, m),
3,49-3,95 (3H, m), 4,20-4,40 (1H,
m), 4,40-5,79 (3H, m), 7,00 (1H, dd, J=8,7, 2,4
Hz), 7,22 (1H, s), 7,52-7,67 (1H, m), 7,76 (1H, d,
J=9,0 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
60
(1) El compuesto del título (0,904 g) del
Ejemplo de Referencia 10, diisopropil-etilamina
(1,57 ml) y
2-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(0,467 g) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 8 h. La mezcla de
reacción se vertió en solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto
se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(0,630 g) como un aceite incoloro transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,630 g) se
disolvió en acetato de etilo (2,88 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,80 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,465 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,81
(1H, m), 2,84-2,99 (1H, m),
2,99-3,22 (3H, m), 3,48-3,95 (3H,
m), 4,16-4,37 (1H, m), 4,39-4,78
(3H, m), 6,68 (1H, dd, J=8,7, 2,1 Hz), 6,85 (1H, d, J=1,8 Hz),
7,30-7,45 (1H, m), 7,60 (1H, d, J=8,7 Hz), 9,60
(2H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
61
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
2-clorobenzoxazol (461 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 1
hora. La mezcla de reacción se vertió en solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
3-[(2S,4S)-4-(2-benzoxazolil)amino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(975 mg) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (862 mg) se
disolvió en acetato de etilo (4,1 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,6 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (656 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMS9-d_{6}) \delta 1,94-2,13
(1H, m), 2,85-2,99 (1H, m), 3,20 (2H, m),
3,31-4,00 (4H, m), 4,40-4,82 (4H,
m), 7,07 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,18 (1H, td, J=7,8, 1,2 Hz), 7,33
(1H, d, J=7,2 Hz), 7,42 (1H, d, J=7,5 Hz), 8,61 (1H, brs), 8,89
(1H, brs), 10,59 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
62
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10 y benzaldehído (318 mg) se disolvieron en metanol
(16 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 30
min. Se añadieron a la mezcla de reacción cianoborohidruro de sodio
(189 mg) y varias gotas de ácido acético, y la mezcla se agitó
durante 6 h. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida.
Se añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato
de sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se
purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-4-bencilamino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(742 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (742 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (540 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,32
(1H, m), 2,86-3,20 (3H, m),
3,49-4,03 (5H, m), 4,21 (2H, s),
4,39-4,80 (3H, m), 7,31-7,52 (3H,
m), 7,52-7,72 (2H, m), 10,17 (4H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
63
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10 y 4-cianobenzaldehído (393 mg) se
disolvieron en metanol (16 ml) y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de
reacción cianoborohidruro de sodio (189 mg) y varias gotas de ácido
acético, y la mezcla se agitó durante 18 h. La mezcla de reacción
se evaporó a presión reducida. Se añadió al residuo solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(389 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(2) El compuesto arriba mencionado (389 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,9 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,2 ml). La mezcla
se mantuvo a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (286 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,06-2,34
(1H, m), 2,85-3,01 (1H, m),
3,01-3,20 (2H, m), 3,50-4,06 (5H,
m), 4,30 (2H, s), 4,41-4,79 (3H, m), 7,80 (2H, d,
J=8,1 Hz), 7,95 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,05 (1H, brs), 10.30 (3H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
64
(1) Se disolvieron en acetonitrilo (20 ml)
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 63 (1), 1,35 g} y solución de formaldehído al
37% (0,788 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente
durante 30 min. Se añadieron a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (0,305 g) y varias gotas de ácido
acético, y la mezcla de reacción se agitó durante 1 h. Se evaporó la
mezcla de reacción a presión reducida. Se añadió al residuo
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la
mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó y el
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazol-idina
(0,953 g) como producto amorfo blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (0,818 g) se
disolvió en acetato de etilo (3,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 5 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (0,683 g) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,48
(1H, m), 2,57 (3H, s), 2,80-3,20 (3H, m),
3,57-4,17 (5H, m), 4,20-4,85 (5H,
m), 7,88 (2H, d, J=7,8 Hz), 7,96 (2H, d, J=8,4 Hz), 9,12 (1H, brs),
10,95 (1H, brs), 12,50 (1H, brs).
\global\parskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
65
(1) Se disolvió
N-terc-butoxicarbonil-L-trans-hidroxiprolina
(5,67 g) en dimetilsulfóxido (70 ml), y se añadió gradualmente a
ello terc-butóxido de potasio (6,88 g) a la
temperatura ambiente. La mezcla se agitó durante 1,5 h. Se añadió
gradualmente a esta solución
4-cloro-7-metoxi-2-fenilquinolina
(7,28 g), y la mezcla se agitó durante 17 h. Se añadió agua a la
mezcla de reacción y la mezcla se lavó con acetato de etilo/hexano
(1/1). La capa acuosa se ajustó a pH 4 con ácido clorhídrico 1 M, y
el precipitado se recogió por filtración para dar ácido
(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-metoxi-2-fenil-4-quinolil)oxi-2-pirrolidina-2-carboxílico
(8,00 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(546 mg), y de igual manera que en el Ejemplo de Referencia 9, se
obtuvo
3-[(2S,4R)-1-terc-butoxicarbonil-4-(7-metoxi-2-fenil-4-quinolil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(568 mg) como un sólido blanco.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(554 mg), y del mismo modo que en el Ejemplo 5(2), se obtuvo
el compuesto del título (521 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR (500 M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 2,40-2,50
(1H, m), 2,96-3,12 (3H, m),
3,68-3,97 (4H, m), 3,99 (3H, s),
4,48-4,94 (3H, m), 4,98 (1H, brs), 7,43 (1H, d,
J=8,1 Hz), 7,69-7,70 (4H, m), 7,91 (1H, brs), 8,26
(2H, d, J=7,4 Hz), 8,57 (1H, brs), 9,10 (1H, brs), 11,00 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
66
(1) Utilizando el compuesto del título (643 mg)
del Ejemplo de Referencia 11 y cloruro de benzoílo (0,44 ml), y de
la misma manera que en el Ejemplo 50(1), se obtuvo
3-((2S,4S)-4-benzoiloxi-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(515 mg) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (413 mg) se
disolvió en acetato de etilo (4 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,3 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 14 h, y se evaporó el
disolvente a presión reducida. El residuo se añadió a solución
acuosa de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de
etilo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar el compuesto del título
(315 mg) como un aceite.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,93
(1H, m), 2,45-2,57 (1H, m), 2,87 (1H, dd, J=12,8,
4,2 Hz), 2,99 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,08 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,19 (1H,
d, J=12,8 Hz), 3,57-3,77 (1,5H, m),
3,83-3,98 (1,5H, m), 4,42 (0,5H, d, J=9,5 Hz),
4,48-4,58 (1H, m), 4,72 (0,5H, d, J=9,5 Hz),
5,28-5,36 (1H, m), 7,52 (2H, t, J=7,4 Hz), 7,65
(1H, t, J=7,4 Hz), 7,93 (2H, d, J=7,4 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
67
(1) Utilizando el compuesto del título (445 mg)
del Ejemplo de Referencia 11 y cloruro de
4-cianobenzoílo (371 mg), y de la misma manera que
en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-cianobenzoil)oxi-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(519 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(386 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 66 (2), se obtuvo
el compuesto del título (280 mg) como un sólido amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,88-1,97
(1H, m), 2,46-2,58 (1H, m), 2,88 (1H, dd, J=12,9,
4,0 Hz), 2,99 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,09 (1H, t, J=6,3 Hz), 3,23 (1H,
d, J=12,9 Hz), 3,57-3,76 (1,5H, m),
3,84-3,99 (1,5H, m), 4,42 (0,5H, d, J=9,5 Hz),
4,48-4,57 (1H, m), 4,72 (0,5H, d, J=9,5 Hz),
5,33-5,38 (1H, m), 8,01 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,07
(2H, d, J=8,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
68
(1) El compuesto del título (501 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, anilina (0,20 ml) y ácido acético (0,10 ml) se
disolvieron en metanol (10 ml) y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 1,5 h. Se añadió a la mezcla de reacción
cianoborohidruro de sodio (145 mg) y la mezcla se agitó durante 2
horas. Se evaporó la mezcla de reacción a presión reducida. Se
añadió al residuo solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de
sodio y la mezcla se extrajo con acetato de etilo. El extracto se
lavó con salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión
reducida, y el residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice y se cristalizó en dietiléter para dar
3-((2S,4S)-4-anilino-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil)-1,3-tiazolidina
(156 mg) como cristales blancos.
(2) Se disolvió el compuesto arriba mencionado
(142 mg) en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 12 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (89 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,64-1,78
(1H, m), 2,84-2,97 (1H, m),
3,00-3,19 (3H, m), 3,43-3,55 (1H,
m), 3,60-4,20 (5H, m), 4,41-4,76
(3H, m), 6,56-6,67 (3H, m), 7,13 (2H, t, J=7,2 Hz),
8,79 (1H, brs),10,29 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip0.900000\baselineskip
Ejemplo
69
El compuesto del título (200 mg) del Ejemplo 55
se disolvió en etanol (10 ml), y se añadieron ácido
clorhídrico-1,4-dioxano 4M (0,28
ml) y paladio/carbono al 10% (100 mg). La mezcla se agitó en
atmósfera de hidrógeno (1 atm) a la temperatura ambiente durante 18
h. La mezcla de reacción se filtró y el filtrado se concentró a
presión reducida, y el sólido obtenido se lavó con etanol para dar
el compuesto del título (13 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,58-1,80
(1H, m), 2,83-3,00 (1H, m),
3,00-3,20 (3H, m), 3,60-3,90 (3H,
m), 4,08-4,25 (1H, m), 4,39-4,79
(3H, m), 6,67 (2H, d, J=8,7 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,7 Hz), 8,81 (1H,
brs), 10,00 (3H, brs), 10,25 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
70
(1) El compuesto del título (450 mg) del Ejemplo
de Referencia 12, p-anisidina (222 mg), y ácido
acético (0,09 ml) se disolvieron en
1,2-dicloroetano (8 ml), y se añadió a ello
triacetoxiborohidruro de sodio (636 mg). La mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y se
extrajo la mezcla con acetato de etilo. El extracto se lavó con
salmuera y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida, y
el residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-4-(p-anisidino)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(515 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (448 mg) se
disolvió en acetato de etilo (10 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,4 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 13 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (223 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,77-4,90
(1H, m), 2,77-2,89 (1H, m),
3,00-3,14 (3H, m), 3,20-4,20 (1H,
m), 3,60-4,20 (6H, m), 4,40-4,72
(3H, m), 6,87 (4H, s), 8,84 (1H, brs), 10,33 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
71
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y p-cloroanilina (230
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-clorofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(415 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(412 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (297 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,63-1,78
(1H, m), 2,84-2,97 (1H, m),
3,00-3,17 (3H, m), 3,5-3,92 (3H,
m), 4,07-4,18 (1H, m), 4,40-4,73
(3H, m), 6,62 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,15 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,86 (1H,
brs), 10,23 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
72
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
3-cloro-4-fluorobenzonitrilo
(467 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 8 h. Se añadió la
solución de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-cloro-4-cianofenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(460 mg) como un sólido blanco.
(2) El compuesto arriba mencionado (395 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,8 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,13 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 4 h, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (177 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,99
(1H, m), 2,82-3,17 (3H, m),
3,25-3,94 (4H, m), 4,36-4,54 (2H,
m), 4,54-4,80 (2H, m), 6,42 (1H, d, J=7,8 Hz), 6,93
(1H, d, J=8,7 Hz), 7,64 (1H, dd, J=8,4, 1,8 Hz), 7,82 (d, J=1,8
Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
73
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
3-cloro-4-metoxianilina
(284 mg), y del mismo que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cloro-4-metoxifenil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(569 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(561 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (429 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,62-1,76
(1H, m), 2,82-2,95 (1H, m),
3,00-3,18 (3H, m), 3,5-3,92 (6H,
m), 4,07-4,18 (1H, m), 4,40-4,73
(3H, m), 6,61 (1H, dd, J=8,8, 2,7 Hz), 6,75 (1H, d, J=2,7 Hz), 6,98
(1H, d, J=8,8 Hz), 8,80 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
74
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
3,4-metilenodioxianilina (249 mg), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3,4-metilenodioxifenil)amino-2-pirrolidinil-carbonil]-1,3-tiazolidina
(553 mg) como un sólido pardo-rojizo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(549 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (457 mg) como un polvo pardo rojizo
claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,72-1,85
(1H, m), 2,820-2,93 (1H, m),
3,00-3,28 (3H, m), 3,45-3,57 (1H,
m), 3,60-3,95 (2H, m), 4,08-4,20
(1H, m), 4,42-4,75 (3H, m), 5,92 (2H, s),
6,25-6,32 (1H, m), 6,53 (1H, s),
6,76-6,83 (1H, m), 8,89 (1H, brs), 10,36 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
75
(1) El compuesto del título (904 mg) del Ejemplo
de Referencia 10, diisopropil-etilamina (1,57 ml) y
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(545 mg) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a 80ºC durante 18 h. Se añadió la
solución de reacción a una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo. El
extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida. El
residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-trifluorometil-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(143 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (143 mg) se
disolvió en acetato de etilo (0,64 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,32 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (65 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,93
(1H, m), 2,80-2,98 (1H, m),
3,00-3,28 (3H, m), 3,34-3,99 (3H,
m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,68 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,74
(1H, dd, J=8,7, 2,4 Hz), 7,83 (1H, brs), 8,35 (1H, d, J=1,2 Hz),
8,91 (1H, brs), 10,22 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
\global\parskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
76
(1) Se disolvió
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(5 g) en cloroformo (150 ml) y se añadió a ello ácido
m-cloroperbenzoico (14,3 g). La mezcla se agitó a
60ºC durante 30 h. Se añadieron a la mezcla de reacción solución
acuosa de tiosulfato de sodio y solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio y, después de agitar, se extrajo la
mezcla con cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera,
y se secó. El disolvente se evaporó a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar 1-óxido de
2-cloro-5-trifluorometilpiridina
(0,64 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (610 mg) se
disolvió en acetonitrilo (5 ml), y se añadieron a ello trietilamina
(0,861 ml) y cianuro de trimetilsililo (1,16 ml). La mezcla se
calentó a reflujo durante 4 h. Se añadió a la mezcla de reacción
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla
se extrajo con acetato de etilo. El extracto se lavó con salmuera y
el disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
6-cloro-3-trifluorometilpiridina-2-carbonitrilo
(401 mg) como un aceite rojo.
(3) El compuesto arriba mencionado (381 mg), el
compuesto del título (556 mg) del Ejemplo de Referencia 10 y
diisopropiletilamina (0,96 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(6 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. Se añadió la solución de reacción a una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión reducida.
El residuo se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-ciano-5-trifluorometil)-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(509 mg) como un aceite incoloro y transparente.
(4) El compuesto arriba mencionado (481 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,04 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,02 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. Se evaporó el
disolvente de reacción a presión reducida, y el sólido obtenido se
lavó con acetato de etilo para dar el compuesto del título (272 mg)
como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,95
(1H, m), 2,77-2,98 (1H, m),
2,99-3,27 (3H, m), 3,48-3,99 (3H,
m), 4,40-4,80 (4H, m), 6,96 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,93
(1H, d, J=9,0 Hz), 8,40 (1H, t, J=6,0 Hz), 9,55 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
77
(1) Se disolvió
2-cloropiridina-5-carbonitrilo
(7,01 g) en acetonitrilo (70 ml), y se añadió un compuesto de
adición urea-peróxido de hidrógeno (10 g). Se añadió
gota a gota anhídrido trifluoroacético a la mezcla de reacción bajo
enfriamiento con hielo y la mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. Se añadió la mezcla de reacción a una
solución acuosa de tiosulfato de sodio, y la mezcla se extrajo con
cloroformo. El extracto se lavó sucesivamente con solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera, y se secó. Se
evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar 1-óxido de
2-cloro-5-cianopiridina
(0,779 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(779 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 76 (2), se obtuvo
6-cloro-2,3-dicianopiridina
(198 mg) como un sólido pardo.
(3) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(196 mg) y el compuesto del título (361 mg) del Ejemplo de
Referencia 10, y de la misma manera que en el Ejemplo 76 (3), se
obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5,6-diciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(338 mg) como un sólido blanco.
(4) El compuesto arriba mencionado (338 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,58 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,79 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (178 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,71-1,98
(1H, m), 2,80-3,00 (1H, m),
3,00-3,24 (3H, m), 3,49-4,00 (3H,
m), 4,39-4,90 (3H, m), 6,94 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,97
(1H, d, J=8,7 Hz), 8,70 (1H, brs), 9,55 (2H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
78
(1) Utilizando el compuesto del título (3,62 g)
del Ejemplo de Referencia 10 y 3-cianobenzaldehído
(1,57 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(2,01 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (313 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,50 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,94 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (217 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,09-2,30
(1H, m), 2,87-3,01 (1H, m), 3,07 (1H, t, J=6,3 Hz),
3,15 (1H, t, J=6,0 Hz), 3,50-4,05 (5H, m), 4,27
(2H, s), 4,40-4,78 (3H, m), 7,67 (1H, t, J=7,8 Hz),
7,84-8,00 (2H, m), 8,10 (1H, s), 10,28 (3H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
79
(1) Utilizando el compuesto del título (1,81 g)
del Ejemplo de Referencia 10 y 4-(trifluorometil)benzaldehído
(1,05 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-trifluorometilfenilmetil)amino-2-pirrol-idinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,69 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (488 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,12 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,33 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h, y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (375 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,10-2,32
(1H, m), 2,86-3,00 (1H, m), 2,50 (1H, t, J=1,8 Hz),
2,51 (1H, t, J=1,8 Hz), 3,50-4,02 (5H, m), 4,32
(2H, s), 4,41-4,80 (3H, m),
7,78-7,92 (4H, m), 10,35 (3H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
80
(1) El compuesto del título (0,904 g) del
Ejemplo de Referencia 10, bromuro de 4-cianobencilo
(1,29 g) y diisopropiletilamina (1,57 ml) se disolvieron en
N-metil-2-pirrolidona
(9 ml), y la mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. La mezcla de reacción se añadió a una solución acuosa saturada de
hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo la mezcla con acetato de
etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a presión
reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel de
sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[bis(4-cianofenilmetil)]amino-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(1,27 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (1,13 g) se
disolvió en acetato de etilo (4,24 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,65 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (444 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,94
(1H, m), 2,57-2,79 (1H, m),
3,00-3,95 (11H, m), 4,39-4,75 (3H,
m), 7,55 (4H, d, J=8,1 Hz), 7,79 (4H, d, J=8,1 Hz), 8,78 (1H, brs),
10,19 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
81
(1) Utilizando el compuesto del título (904 mg)
del Ejemplo de Referencia 10 y
4-imidazolcarboxialdehído (288 mg), y de la misma
manera que en el Ejemplo 63 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(4-imidazolilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(221 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (221 mg) se
disolvió en acetato de etilo (1,16 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,72 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración, y se lavó con etanol para dar
el compuesto del título (7,7 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,04-2,26
(1H, m), 2,88-4,10 (8H, m),
4,25-4,80 (5H, m), 7,82 (1H, s), 9,07 (1H, s).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
82
(1) Se disolvió en DMF (10 ml)
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-ciano-2-piridil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 58 (1)] (305 mg), y se añadió
terc-butóxido de potasio (93 mg) bajo enfriamiento
con hielo. Después de agitar la mezcla durante 10 min, se añadió
bromuro de bencilo (94 \mul), y la mezcla se agitó a la
temperatura ambiente durante 3 días. Se añadió a la mezcla de
reacción solución de ácido cítrico al 10%, y la mezcla se extrajo
con acetato de etilo. Se lavó sucesivamente el extracto con
solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio y salmuera,
y se secó. Se evaporó el disolvente a presión reducida y el residuo
se purificó por cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-4-[N-bencil-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(202 mg) como un sólido amarillo claro.
(2) El compuesto arriba mencionado (196 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (0,5 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 17 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (112 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,91-1,99
(1H, m), 2,69-2,76 (1H, m),
3,00-3,11 (2H, m), 3,28-3,34 (1H,
m), 3,41-3,48 (1H, m), 3,58-3,90
(2H, m), 4,41-4,47 (1H, m),
4,58-4,81 (4H, m), 5,43-5,48 (1H,
m), 6,65 (1H, d, J=9,0 Hz), 7,17-7,38 (5H, m), 7,88
(1H, dd, J=9,0, 2,1 Hz), 8,54 (1H, d, J=2,1 Hz), 8,84 (1H, brs),
10,21 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
83
(1) El compuesto del título (950 mg) del Ejemplo
de Referencia 13 y tiazolidina (0,27 ml) se disolvieron en DMF (20
ml), y se añadieron sucesivamente HOBT (666 mg) e hidrocloruro de
EDC (666 mg). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante
4 h. Se añadió la mezcla de reacción a una solución acuosa saturada
de hidrogenocarbonato de sodio, y se extrajo con acetato de etilo.
El extracto se lavó con salmuera y se secó. El disolvente se
evaporó a presión reducida y el residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(978 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(665 mg), y de la misma manera que el Ejemplo 68 (2), se obtuvo el
compuesto del título (486 mg) como un polvo rojo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,14-2,28
(1H, m), 2,98-3,18 (4H, m), 3,4-3,97
(3H, m), 4,43-4,87 (3H, m),
5,38-5,55 (1H, m), 6,55 (1H, d, J=3,3 Hz), 7,07 (1H,
t, J=7,1 Hz), 7,20 (1H, d, J=7,1 Hz), 7,48-7,63 (3H,
m), 9,25 (1H, brs), 10,45 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
84
(1) Utilizando el compuesto del título (601 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 e indolina (0,27 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(460 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(436 mg), y de la misma manera que en Ejemplo 70 (2), se obtuvo el
compuesto del título (373 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,83-1,97
(1H, m), 2,62-2,77 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2 Hz),
3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz),
3,20-3,95 (6H, m), 4,40-4,78 (4H,
m), 6,55-6,68 (2H, m), 6,98-7,09
(2H, m), 8,84 (1H, brs), 10,31 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
85
(1) Utilizando el compuesto del título (565 mg)
del Ejemplo de Referencia 14 e indolina (0,27 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
1-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]pirrolidina
(653 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(648 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (491 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,75-1,97
(5H, m), 2,60-2,72 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2 Hz),
3,218-3,60 (8H, m), 4,40-4,55 (2H,
m), 6,56-6,67 (2H, m), 6,98-7,09
(2H, m), 8,75 (1H, brs), 10,41 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
86
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-nitroindolina (295
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(153 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(153 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (116 mg) como un polvo amarillo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,92-2,06
(1H, m), 2,67-2,80 (1H, m),
3,00-3,17 (4H, m), 3,27-3,94 (6H,
m), 4,42-4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=8,9 Hz), 7,87
(1H, d, J=2,3 Hz), 8,04 (1H, dd, J=8,9, 2,3 Hz), 9,1 (1H, brs),
10,2 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
87
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 6-nitroindolina (296
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(6-nitro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(188 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(188 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (80 mg) como un polvo pardo rojizo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,84-2,00
(1H, m), 2,64-2,77 (1H, m),
3,00-3,17 (4H, m), 3,22-3,92 (6H,
m), 4,41-4,77 (4H, m), 7,22-7,32
(2H, m), 7,51 (1H, dd, J=7,9, 1,9 Hz), 8,94 (1H, brs), 10,12 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
88
(1) Utilizando el compuesto del título (751 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-metoxiindolina (410
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-metoxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazol-idina
(1010 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(326 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (262 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95
(1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,86 (2H, t, J=7,9 Hz),
3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz),
3,17-3,52 (4H, m), 3,65 (3H, s),
3,66-4,08 (6H, m), 4,28-4,77 (4H,
m), 6,54 (1H, d, J=8,5 Hz), 6,63 (1H, dd, J=8,5, 2,4 Hz), 6,75 (1H,
d, J=2,4 Hz), 8,83 (1H, brs),10,40 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
89
(1) Utilizando el compuesto del título (872 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-hidroxiindolina
(390 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidroxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazol-idina
(538 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(163 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (101 mg), como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.85-2.00
(1H, m), 2.63-2.78 (1H, m), 2.88 (2H, t, J=7.7 Hz),
3.04 (1H, t, J=6.6 Hz), 3.12 (1H, t, J=6.2 Hz),
3.24-3.95 (6H, m), 4.27-4.76 (4H,
m), 6.51-6.68 (3H, m), 8.96 (1H, brs), 10.43 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
90
(1) Utilizando
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-hidroxi-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 89 (1), 174 mg] y cloruro de acetilo (50
\mul), y de la misma manera que en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-4-(5-acetoxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(136 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(136 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (77 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1.83-1.96
(1H, m), 2.20 (3H, s), 2.63-277 (1H, m), 2.89 (2H,
t, J=8.1 Hz), 3.05 (1H, t, J=6.8 Hz), 3.12 (1H, t,7=6.2 Hz),
3.18-3,53 (4H, m), 3.61-3.93 (2H,
m), 4.36-4.77 (4H, m), 6.56 (1H, d, J=8.4 Hz), 6,76
(1H, dd, J= 8,4, 2,3 Hz), 6.83 (1H, d, J=2.3 Hz), 8.91 (1H, brs),
10.19 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo
91
(1) Utilizando el producto (199 mg) del Ejemplo
89 (1) y cloruro de benzoílo (83 \mul), y de la misma manera que
en el Ejemplo 50 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-4-(5-benzoiloxi-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(173 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(173 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (116 mg) como un polvo pardo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,84-1,91
(1H, m), 2,66-2,78 (1H, m), 2,93 (2H, t, J=8,3 Hz),
3,05 (1H, t, J=6,7 Hz), 3,13 (1H, t, J=6,2 Hz),
3,23-3,56 (4H, m), 3,6-3,95 (2H, m),
4,42-4,78 (4H, m), 6,62 (1H, d, J=,4 Hz), 6,93 (1H,
dd, J=8,4,2,2 Hz), 6,99 (1H, d, J=2,2 Hz), 7,60 (2H, t, J=7,5 Hz),
7,74 (1H, t, J=7,5 Hz), 8,10 (2H, d, J=7,5 Hz), 8,93 (1H, brs),
10,37 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
92
(1) Utilizando el compuesto del título (496 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-fluoroindolina (200
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-fluoro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazol-idina
(492 mg) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(487 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (357 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,80-1,95
(1H, m), 2,62-2,75 (1H, m), 2,88 (2H, t, J=8,2 Hz),
3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,11 (1H, t, J=6,2 Hz),
3,18-3,52 (4H, m), 3,60-3,94 (2H,
m), 4,35-4,78 (4H, m), 6,55 (1H, dd, J=8,8, 4,3H),
6,85 (1H, td, J=8,8, 2,6 Hz), 6,94 (1H, dd, J=8,5, 2,6 Hz), 8,90
(1H, brs), 10,44 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
93
(1) Utilizando el compuesto del título (665 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-cloroindolina (340
mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(5-cloro-1-indolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(393 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(389 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (242 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,81-1,95
(1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,90 (2H, t, J=8,3 Hz),
3,04 (1H, t, J=7,1 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz),
3,18-3,52 (4H, m), 3,60-3,94 (2H,
m), 4,38-4,77 (4H, m), 6,57 (1H, d, J=8,3 Hz),
7,03-7,11 (2H, m), 8,86 (1H, brs), 10,38 (1H,
brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
94
(1) Utilizando el compuesto del título (0,901 g)
del Ejemplo de Referencia 12 y 5-bromoindolina
(0,713 g), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-4-(5-bromo-1-indolinil)-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,31 g) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(340 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (251 mg) como un polvo rojo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,82-1,96
(1H, m), 2,62-2,74 (1H, m), 2,91 (2H, t, J=8,3 Hz),
3,04 (1H, t, J=7,0 Hz), 3,12 (1H, t, J=6,2 Hz),
3,18-3,54 (4H, m), 3,62-3,93 (2H,
m), 4,37-4,77 (4H, m), 6,53 (1H, d, J=8,1 Hz),
7,15-7,24 (2H, m), 8,91 (1H, brs), 10,27 (1H,
brs).
\newpage
Ejemplo
95
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y
1,2,3,4-tetrahidroquinolina (0,23 ml), y de la
misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(1,2,3,4-tetrahidro-1-quinolil)-2-pirrolidinil-carbonil]-1,3-tiazolidina
(100 mg) como un aceite.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(100 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (60 mg) como un polvo pardo rojizo
claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,97
(3H, m), 2,59-2,73 (3H, m), 3,02-3,5
(6H, m), 3,62-3,94 (2H, m),
4,42-4,86 (4H, m), 6,57 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,80 (1H,
d, 7=8,3 Hz), 6,92 (1H, d, J=7,2 Hz), 6,97-7,07 (1H,
m), 8,84 (1H, brs), 10,04 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
96
(1) El compuesto del título (1,49 g) del Ejemplo
de Referencia 10 se disolvió en DMF (50 ml), y se añadieron a ello
carbonato de potasio (2,04 g) y
\alpha,\alpha-dibromo-o-xileno
(1,37 g). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18
h. Se añadió agua a la mezcla de reacción y se extrajo la mezcla con
cloroformo. El extracto se lavó con salmuera y se secó. El
disolvente se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó
por cromatografía con gel de sílice para dar
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(2-isoindolinil)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(1,26 g) como un sólido pardo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(910 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 1, se obtuvo el
compuesto del título (730 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,05-2,14
(1H, m), 2,88-2,96 (1H, m),
3,05-3,17 (2H, m), 3,42-4,02 (5H,
m), 4,44-4,75 (7H, m), 7,31-7,37
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
97
(1) Utilizando el compuesto del título (450 mg)
del Ejemplo de Referencia 12 y N-metilanilina (0,22
ml), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(N-metilanilino)-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
(274 mg) como un sólido blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(216 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (2), se obtuvo
el compuesto del título (149 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d-_{6}) \delta
1,83-1,98 (1H, m), 2,56-2,69 (1H,
m), 2,82 (3H, s), 3,05 (1H, t, J=6,9 Hz), 3,11 (1H, t, J=6,2 Hz),
3,20-3,32 (1H, m), 3,36-3,50 (1H,
m), 3,62-4,0 (4H, m), 4,43-4,82 (4H,
m), 6,85 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,02 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,27 (1H, t,
J=7,5 Hz), 8,89 (1H, brs), 10,44 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
98
(1) Utilizando el producto (313 mg) del Ejemplo
58 (1) y yoduro de metilo (53 \mul), y de la misma manera que en
el Ejemplo 82 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[(N-5-ciano-2-piridil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(200 mg) como un polvo blanco.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(198 mg), y de la misma manera que en el Ejemplo 5 (2), se obtuvo
el compuesto del título (165 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,91-1,99
(1H, m), 2,62-2,70 (1H, m), 2,98 (3H, s),
3,00-3,13 (2H, m), 3,30-3,34 (2H,
m), 3,65-3,93 (2H, m), 4,45-4,77
(3H, m), 5,51-5,57 (1H, m), 6,84 (1H, d, J=9,0 Hz),
7,94 (1H, d, J=9,0, 2,4 Hz), 8,52 (1H, d, J=2,4 Hz), 8,93 (1H,
brs), 10,22 (1H, brs).
\newpage
Ejemplo
99
(1) Utilizando
3-[(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-(3-cianofenilmetil)amino-2-pirrolidinilcarbonil]-1,3-tiazolidina
[producto del Ejemplo 78 (1), 313 mg], y de la misma manera que en
el Ejemplo 64 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(3-cianofenilmetil)-N-metilamino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(598 mg) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (571 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,65 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4 molar (1,66 ml). La
mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (377 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 2,20-2,42
(1H, m), 2,57 (3H, brs), 2,80-3,20 (3H, m),
3,55-4,10 (5H, m), 4,20-4,85 (5H,
m), 7,68 (1H, t, J=7,5 Hz), 7,88-8,05 (2H, m), 8,14
(1H, brs), 9,12 (1H, brs), 10,70 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
100
(1) Utilizando el producto (833 mg) del Ejemplo
63 (1) y acetona, y de la misma manera que en el Ejemplo 70 (1), se
obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-propil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(818 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (792 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,47 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,16 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (637 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0,90-1,60
(6H, m), 1,95-2,45 (1H, m),
2,65-3,20 (3H, m), 3,40-4,90 (11H,
m), 7,50-8,30 (4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
101
(1) Utilizando el producto (833 mg) del Ejemplo
63 (1) y n-butiraldehído (216 mg), y de la misma
manera que en el Ejemplo 70 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-butil-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(837 mg).
(2) El compuesto arriba mencionado (830 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,51 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,20 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (607 mg) como un polvo amarillo claro.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 0,80 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,18
(2H, quint, J=6,9 Hz), 1,30-1,90 (2H, m),
2,10-2,54 (1H, m), 2,60-3,24 (5H,
m), 3,54-4,87 (9H, m), 7,60-8,20
(4H, m).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
102
(1) El producto (1,67 g) del Ejemplo 63 (1) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(12 ml), y se añadieron a ello 2-bromoetanol (1,42
ml) y diisopropiletilamina (2,09 ml). La mezcla se agitó a 80ºC
durante 2 días. La mezcla de reacción se añadió a solución acuosa
saturada de hidrogenocarbonato de sodio y la mezcla se extrajo con
acetato de etilo. El extracto se secó y el disolvente se evaporó a
presión reducida. El residuo se purificó por cromatografía con gel
de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(2-hidroxietil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,480 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (480 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,08 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,04 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (351 mg) como un polvo pardo.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,85-1,97
(1H, m), 2,02-2,33 (2H, m),
2,70-4,80 (14H, m), 7,60-8,00 (4H,
m), 9,00 (1H, brs),10,50 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
103
(1) Utilizando el producto (461 mg) del Ejemplo
58 (1) y bromoacetato de terc-butilo (202 \mul), y
de la misma manera que en el Ejemplo 82 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)-N-(5-ciano-2-piridil)amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(344 mg) como un polvo amarillo claro.
(2) Utilizando el compuesto arriba mencionado
(340 mg), y realizando la síntesis de la misma manera que en el
Ejemplo 1 y purificación por HPLC, se obtuvo el compuesto del título
(118 mg) como un sólido blanco.
^{1}H-NMR (500M Hz,
DMSO-d_{6}) \delta 1,93-1,98
(1H, m), 2,66-2,69 (1H, m),
3,04-3,12 (2H, m), 3,27-3,31 (1H,
m), 3,40-3-45 (1H, m),
3,62-3,87 (2H, m), 4,32 (2H, s),
4,44-4,71 (3H, m), 5,23 (1H, m), 6,81 (1H, d, J=7,3
Hz); 7,95 (1H, dd, J=7,3, 2,3 Hz), 8,51 (1H, d, J=2,3 Hz).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
104
(1) El producto (0,833 g) del Ejemplo 63 (1) se
disolvió en
N-metil-2-pirrolidona
(6 ml), y se añadieron a ello bromoacetato de etilo (0,333 ml) y
diisopropiletilamina (1,05 ml). La mezcla se agitó a la temperatura
ambiente durante 18 h. La mezcla de reacción se añadió a solución
acuosa saturada de hidrogenocarbonato de sodio, y la mezcla se
extrajo con acetato de etilo. El extracto se secó, y el disolvente
se evaporó a presión reducida. El residuo se purificó por
cromatografía con gel de sílice para dar
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(etoxicarbonilmetil)amino]-2-pirrolidinil-carbonil}-1,3-tiazolidina
(1,01 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (976 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,88 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (2,43 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 18 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (630 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,18-(3H, t, J=7,1 Hz),
1,67-1,90 (1H, m), 2,56-2,75 (1H,
m), 2,94-3,22 (3H, m), 3,25-4,00
(8H, m), 4,07 (2H, q, J=7,1 Hz), 4,34-4,78 (3H, m),
7,54 (2H, d, J=8;21z), 7,81 (2H, d, J=8,2 Hz), 8,80 (1H, brs),
10,40 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
105
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y bromoacetato de isopropilo (0,259 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(4-cianofenilmetil)-N-(isopropoxicarbonilmetil)-amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,967 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (966 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,74 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,87 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h. El sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (641 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,18 (6H, d, J=6,0 Hz),
1,65-1,84 (1H, m), 2,55-2,74 (1H,
m), 2,95-3,16 (3H, m), 3,22-3,47
(3H, m), 3,50-3,98 (5H, m),
4,39-4,80 (3H, m), 4,91 (1H, quint, J=6,3 Hz), 7,53
(2H, d, J=8,1 Hz), 7,81 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,70 (1H, brs), 10,25
(1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
106
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y bromoacetato de bencilo (0,317 ml), y de la misma manera
que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-4-[N-(benciloxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-1-terc-butoxicarbonil-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,992 g) como un aceite.
(2) El compuesto arriba mencionado (992 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,51 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,76 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 8 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (680 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,85
(1H, m), 2,53-2,71 (1H, m),
2,94-3,20 (3H, m), 3,20-4,00 (8H,
m), 4,37-4,80 (3H, m), 5,11 (2H, s),
7,29-7,45 (5H, m), 7,50 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,78 (2H,
d, J=8,4 Hz), 8,75 (1H, brs), 10,15 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
107
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y bromoacetato de terc-butilo (0,443 ml), y
de la misma manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(terc-butoxicarbonilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)-amino]-2-pirrolidinilcarbonil}-1,3-tiazolidina
(0,990 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (881 mg) se
disolvió en acetato de etilo (3,06 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (6,91 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 3 días. El sólido
precipitado se purificó por HPLC para dar el compuesto del título
(141 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,65-1,84
(1H, m), 2,57-2,74 (1H, m),
2,96-3,19 (3H, m), 3,22-4,00 (8H,
m), 4,37-4,72 (3H, m), 7,53 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,81
(2H, d, J=8,1 Hz), 8,77 (1H, brs), 9,63 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
108
El compuesto del título (41 mg), se obtuvo como
un polvo amarillo claro por purificación del Ejemplo 107 (2) por
HPLC.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,67-1,90
(1H, m), 2,56-2,79 (1H, m),
2,90-4,20 (11H, m), 4,36-4,74 (3H,
m), 7,34 (1H, brs), 7,56 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,84 (2H, d,7=8,4 Hz),
7,96 (1H, brs), 8,80 (1H, brs), 9,60 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
109
(1) Utilizando el producto (0,833 g) del Ejemplo
63 (1) y 2-bromoacetamida (0,276 ml), y de la misma
manera que en el Ejemplo 104 (1), se obtuvo
3-{(2S,4S)-1-terc-butoxicarbonil-4-[N-(carbamoilmetil)-N-(4-cianofenilmetil)amino]-2-pirrolidinil-carbonil}-1,3-tiazolidina
(0,599 g).
(2) El compuesto arriba mencionado (599 mg) se
disolvió en acetato de etilo (2,53 ml) y se añadió a ello ácido
clorhídrico-acetato de etilo 4M (1,27 ml). La mezcla
se agitó a la temperatura ambiente durante 6 h y el sólido
precipitado se recogió por filtración para dar el compuesto del
título (416 mg) como un polvo blanco.
^{1}H-NMR
(DMSO-d_{6}) \delta 1,76-1,99
(1H, m), 2,62-2,83 (1H, m),
2,90-4,10 (11H, m), 4,25-4,80 (3H,
m), 7,22 (1H, brs), 7,44 (1H, brs), 7,64 (2H, d, J=8,1 Hz), 7,84
(2H, d, J=8,4 Hz), 8,82 (1H, brs), 10,35 (1H, brs).
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
El compuesto de la presente invención exhibía
una actividad inhibidora potente de DPP-IV en el
Ejemplo Experimental 1 que se muestra a continuación.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo Experimental
1
La actividad inhibidora de
DPP-IV en plasma humano y de rata se midió por el
método de ensayo de fluorescencia. Utilizando
Gly-Pro-MCA (Peptide Institute Inc.)
como sustrato fluorescente específico de DPP-IV, se
incubaron a la temperatura ambiente durante 60 min soluciones de
reacción que tenían las composiciones siguientes y contenían
sustancias de test que tenían diversas concentraciones y se tomó la
intensidad de fluorescencia medida (SPECTRA FLUOR, TECAN)
(excitación 360 nm/emisión 465 nm) como la actividad de
DPP-IV.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Se calculó la tasa de inhibición con relación al
grupo de adición de disolvente y se determinaron los valores
CI_{50} por análisis logístico.
\newpage
Los valores CI_{50} de la actividad inhibidora
de DPP-IV en plasma de la presente invención, tal
como se determinaron por el método anterior se muestran en la Tabla
siguiente.
Como se muestra a continuación, la actividad
inhibidora de DPP-IV en plasma del compuesto de la
Solicitud de Patente Japonesa expuesta al público bajo PCT conforme
a kohyo No. 9-509921 y el compuesto del documento
WO99/62431 no es suficiente.
Conforme al Ejemplo Experimental que antecede y
diversos experimentos farmacológicos, los compuestos de la presente
invención exhiben una actividad inhibidora potente de
DPP-IV y son útiles para la profilaxis o tratamiento
de la diabetes o la profilaxis o tratamiento de la obesidad o la
profilaxis o tratamiento de infección por HIV, metástasis de
cáncer, dermopatía, hiperplasia prostática, periodontitis o
enfermedad autoinmune, y análogas.
Esta solicitud está basada en las Solicitudes de
Patente Núms. 243217/2000 y 400296/2000 presentadas en Japón, cuyos
contenidos se incorporan en la presente por referencia.
Claims (8)
1. Un derivado de L-prolina de
fórmula (I)
en donde X de la fórmula (I) es un
sustituyente seleccionado de las
fórmulas
en
donde
- R^{22}
- es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se ha definido arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en horno que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,
R^{23} y R^{24} son iguales o
diferentes y cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno,
alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, arilo que se selecciona
de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que
tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un
anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se
define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,
heteroarilo seleccionado de un anillo de 5 ó 6 miembros que tiene
átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados
de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico
condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva
del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se
define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,
halógeno, haloalquilo seleccionado de trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, ciano,
nitro, -NR^{25}R^{26}, -NHSO_{2}R^{27}, -OR^{28},
-COOR^{29}, -CONHSO_{2}R^{30}, -SO_{2}OR^{31},
-SO_{2}R^{32} o -CONR^{33}R^{34} en donde
R^{25}, R^{26}, R^{27}, R^{28}, R^{29}, R^{30},
R^{31}, R^{32}, R^{33} y R^{34} son iguales o diferentes y
cada uno es independientemente un átomo de hidrógeno, alquilo que
tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos
de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene
3 a 7 átomos de carbono y el res-to alquilo tiene 1
a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y
un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de
anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático,
arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un
resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo
seleccionado de un grupo con anillo de 5 ó 6 miembros que tiene
átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados
de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico
condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva
del mismo, heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se
define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono,
o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, o R^{25}
y R^{26}, y R^{33} y R^{34} pueden estar unidos uno a otro
para formar heterociclos seleccionados de un anillo insaturado
monocíclico de 4 a 7 miembros y un anillo espiro saturado e
insaturado de 10 ó 11 miembros, que contiene opcionalmente cada uno
1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, estando dicho
heterociclo condensado opcionalmente con un anillo aromático
seleccionado de anillo de benceno y anillo de piridina, que tiene
opcionalmente
sustituyentes,
a, b, c, d, e, f y g son todos
ellos átomos de carbono, o uno cualquiera o dos de los mismos es
(son) átomo(s) de nitrógeno, y el resto es un átomo de
carbono;
- n
- es 0, 1, 2 ó 3, y
- A
- es un átomo de carbono o un átomo de nitrógeno,
con la condición de que cuando A es un átomo de
carbono, A puede estar sustituido con un grupo hidroxilo, carboxilo
o alcoxicarbonilo,
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
arilo, arilalquilo, heteroarilo, hetero-arilalquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo y heterociclos, todos ellos como
se han definido arriba, tienen cada uno opcionalmente uno o más
sustituyentes seleccionados de halógeno, grupo hidroxilo, nitro,
ciano, trifluorometilo, alquilo (como se define arriba), alcoxi,
alquiltio, formilo, aciloxi, oxo, fenilo,
2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-piperidinilo,
2-morfolinoetilo, 3-picolilo,
arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a},
-CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c},
-CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S),
-OCH_{2}CONR_{b}R_{c},
-COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SO_{2}T_{1},
-CONRdSO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO,
-NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2}, -NR_{g}CONR_{i}R_{j},
-NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{1}R_{m},
-SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde
alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos
de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde
R_{a}-R_{n} representan hidrógeno, alquilo
(como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba) o
R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i}, y R_{j}, y R_{l}
y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f},
-NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar unidos
respectivamente uno a otro para formar heterociclos como se definen
arriba, teniendo cada uno opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o
átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con
un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente
con los sustituyentes arriba mencionados, o
-NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y
T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de
hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo,
arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, haloalquilo, todos
ellos como se define arriba, cada uno de los cuales puede estar
sustituido con los sustituyentes mencionados anteriormente,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
2. El derivado de L-prolina de
la reivindicación 1, en donde en la fórmula (I), X es un fenilamino
que tiene opcionalmente sustituyentes,
2-piridilamino que tiene opcionalmente
sustituyentes, 3-piridazinilamino que tiene
opcionalmente sustituyentes o 2-pirimidinilamino que
tiene opcionalmente sustituyentes, y el carbono asimétrico, al que
está unido X, está expresado por una configuración S, en donde todos
los sustituyentes son como se define en la reivindicación 1,
o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo.
3. Un compuesto de la fórmula
(I-a)
en
donde
- X
- es como se define en la reivindicación 1,
- Y
- es CH_{2}, CH-OH, S, S=O o SO_{2},
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un grupo ciano,
- R^{35}
- es -COR^{41} en donde R^{41} es un átomo de hidrógeno, alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquil-alquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, o -COOR^{42} en donde R^{42} es alquilo que tiene 1 a 8 átomos de carbono, cicloalquilo que tiene 3 a 7 átomos de carbono, cicloalquilalquilo en donde el resto cicloalquilo tiene 3 a 7 átomos de carbono y el resto alquilo tiene 1 a 3 átomos de carbono, arilo que se selecciona de fenilo, naftilo y un grupo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo en donde al menos un anillo es un anillo aromático, arilalquilo que tiene un resto arilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, heteroarilo seleccionado de un grupo cíclico de 5 ó 6 miembros que tiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados de oxígeno, azufre y nitrógeno, y un heteroarilo bicíclico condensado en orto que tiene 8 a 10 átomos de anillo que se deriva del mismo, o heteroarilalquilo que tiene un resto heteroarilo como se define arriba y un resto alquilo que tiene 1 a 3 átomos de carbono, y
de los grupos arriba mencionados, alquilo,
cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, arilalquenilo,
heteroarilo, heteroarilalquilo, y heterociclo como se define arriba
tienen cada uno opcionalmente uno o más sustituyentes seleccionados
de halógeno, grupo hidroxilo, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo
(como se define arriba), alcoxi, alquiltio, formilo, aciloxi, oxo,
fenilo, 2-piridilo, 3-piridilo,
4-piridilo, 4-piperidinilo,
2-morfolinoetilo, 3-picolilo,
arilalquilo (como se define arriba), -COOR_{a},
-CH_{2}COOR_{a}, -OCH_{2}COOR_{a}, -CONR_{b}R_{c},
-CH_{2}CQNR_{b}R_{c} (Q es =O o =S),
-OCH_{2}CONR_{b}R_{c},
-COO(CH_{2})_{2}NR_{e}R_{f}, -SOT_{1},
-CONR_{d}SO_{2}T_{1}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{g}CHO,
-NR_{g}COT_{2}, -NR_{g}COOT_{2},
-NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{l}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba), o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar respectivamente unidos uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes mencionados anteriormente, o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, todos ellos como se define arriba, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes arriba mencionados.
-NR_{g}CONR_{i}R_{j}, -NR_{k}SO_{2}T_{3}, -SO_{2}NR_{l}R_{m}, -SO_{2}NR_{n}COT_{4}, metilenodioxi y etilenodioxi, en donde alcoxi tiene 1 a 8 átomos de carbono, alquiltio tiene 1 a 8 átomos de carbono, aciloxi tiene 1 a 8 átomos de carbono y en donde R_{a}-R_{n} representan hidrógeno, alquilo (como se define arriba) o arilalquilo (como se define arriba), o R_{b} y R_{c}, R_{e} y R_{f}, R_{i} y R_{j}, y R_{l} y R_{m} de -NR_{b}R_{c}, -NR_{e}R_{f}, -NR_{i}R_{j} y -NR_{l}R_{m} pueden estar respectivamente unidos uno a otro para formar heterociclos como se definen arriba, cada uno de los cuales tiene opcionalmente 1 ó 2 átomos de nitrógeno o átomos de oxígeno, y dicho heterociclo puede estar condensado con un anillo aromático como se define arriba sustituido opcionalmente con los sustituyentes mencionados anteriormente, o -NR_{e}R_{f} puede ser un heteroarilo que tiene =O, y T_{1}-T_{4} se selecciona de átomo de hidrógeno, alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, arilalquilo, heteroarilo, heteroarilalquilo, todos ellos como se define arriba, o haloalquilo seleccionado de trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo, cada uno de los cuales puede estar sustituido con los sustituyentes arriba mencionados.
4. Un compuesto de la fórmula
(I-b)
en
donde
- Z
- es un átomo de hidrógeno o un ciano, y
- R^{35}
- es como se define en la reivindicación 3.
5. Una composición farmacéutica que contiene un
derivado de L-prolina de la reivindicación 1 ó 2, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo
farmacológicamente aceptable.
6. Un inhibidor de DPP-IV que
contiene un derivado de L-prolina de las
reivindicaciones 1 ó 2, o una sal farmacéuticamente aceptable del
mismo como ingrediente activo.
7. Un agente terapéutico para la enfermedad en
que está involucrada DPP-IV, que contiene un
derivado de L-prolina de la reivindicación 1 ó 2, o
una sal farmacéuticamente aceptable del mismo como ingrediente
activo.
8. El agente terapéutico de la reivindicación 7,
en donde la enfermedad arriba mencionada es diabetes, obesidad,
infección por HIV, metástasis de cáncer, dermopatía, hiperplasia
prostática, periodontitis o enfermedad autoinmune.
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