CN105085358A - 4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂 - Google Patents

4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类dpp-iv抑制剂 Download PDF

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Abstract

本发明公开了4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类DPP-IV抑制剂及其制备方法和用途。具体地说，本发明涉及式(I)的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中R1、R2如说明书所述。本发明还涉及包含本发明化合物的药物组合物，本发明化合物在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途，以及使用本发明化合物治疗相关疾病的方法。本发明化合物具有有效的抑制DPP-IV的活性。

Description

4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类DPP-IV抑制剂
技术领域
本发明属于医药技术领域。涉及通式(I)所示的4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类DPP-IV抑制剂，及其药学上可接受的盐及其异构体，这类化合物的制备，含有它们的药物组合物以及这类化合物在预防和/或治疗糖尿病，非胰岛素依赖性的糖尿病中的应用，尤其是在抑制DPP-IV方面的用途。
背景技术
糖尿病(DiabetesMellitus,DM)是一种多病因慢性代谢性疾病。2013年，全球糖尿病患者人数约3.82亿，预计到2035年糖尿病患者人数将达到5.92亿。据估计，中国2013年糖尿病人数为0.984亿，已位居世界之首，到2035年糖尿病人数将会增加至1.42亿(InternationalDiabetesFederation,2013Update)。糖尿病已成为继心血管疾病和肿瘤之后威胁人类健康的第3大杀手。
糖尿病分为胰岛素依赖型糖尿病(insulin-dependentdiabetesmellitus,IDDM，即1型糖尿病)和非胰岛素依赖型糖尿病(noninsulin-dependentdiabetesmellitusNIDDM，即2型糖尿病)，其中2型糖尿病最为常见，占糖尿病患者的90％以上。虽然目前市场上已有至少胰岛素、双胍类、磺酰脲类、糖苷酶抑制剂和噻唑烷二酮类等抗糖尿病药物,但上述传统降糖药一般都伴有体重增加、低血糖等副作用以及药效逐渐降低等问题[KahnSE,HaffnerSM,etal.Glycemicdurabilityofrosiglitazone,metformin,orglyburidemonotherapy.[J].NEnglJMed,2006,355:2477-80]，因此迫切需要开发新型的药物。
胰高血糖素样肽1(GLP-1，glucagon-likepeptide-1)和葡萄糖依赖性促胰岛素多肽(GIP，glucose-dependentinsulinotropicpolypeptide)在血糖升高时可以促进胰岛素释放、抑制胰高血糖素分泌，同时还能刺激胰岛素基因表达，促进胰岛素合成以及β细胞的增殖，二者在体内血糖调节过程中发挥着重要作用。而内源性GLP-1和GIP在体内能被二肽基肽酶IV(dipeptidylpeptidaseIV,DPP-IV)迅速降解而失活，半衰期很短。DPP-IV抑制剂可增加血液中内源性GIP和GLP-1的浓度，从而能有效促进胰岛素分泌，在降低血糖的同时具有保护β细胞功能的作用，且不会引起低血糖和体重增加的副作用，因其作用靶点明确，已成为治疗2型糖尿病药物的研发热点。
DPP-IV属于丝氨酸肽酶家族，与其共同属于该家族的还有DPP2、DPP8、DPP9、FAP和POP等。动物模型实验结果显示，抑制DPP8/9会引起例如贫血、秃头症、血小板减少及脾肿大等毒性反应[LankasGR,LeitingB,etal.DipeptidylpeptidaseIVinhibitionforthetreatmentoftype2diabetes:potentialimportanceofselectivityoverdipeptidylpeptidases8and9.Diabetes,2005,54:2988-2994]。因此，针对DPP-IV单一靶点的选择性抑制剂的设计和开发具有重要意义[BhumikaDP,ManJunathDG.Recentapproachestomedicinalchemistryandtherapeuticpotentialofdipeptidylpeptidase-4(DPP-4)inhibitors.EuropeanJournalofMedicinalChemistry,2014,74:574-605]，这也是新型选择性DPP-IV抑制剂研发的难点和关键点。
因此，本领域仍然需要结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂以满足临床治疗的需求。
发明内容
本发明要解决的技术问题是提供一种具有新颖结构且活性强的选择性DPP-IV抑制剂。本发明人发现，4-取代吡咯烷甲酰基硫代吗啉类DPP-IV抑制剂对DPP-IV具有较强的抑制活性和选择性，从而提供了一类结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂，可用于糖尿病的预防和治疗。本发明基于以上发现而得以完成。
发明概述
为此，本发明第一方面提供式(I)所示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中，
R1、R2可相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳基-C1-3烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环烷基，苄基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C1-3烷基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子的杂环烷基甲酰基，芳基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基磺酰基，芳基；
其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7杂环烷基氧基、芳基氧基、C4-9杂芳基氧基、C1-6烷基甲酰基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基甲酰基、芳基甲酰基、C4-9杂芳基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基。
根据本发明第一方面任一项的化合物，包括但不限定于，式(IA)所示的化合物，其药学可接受的盐，
其中，
R1、R2可相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳基-C1-3烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环烷基，苄基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C1-3烷基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子的杂环烷基甲酰基，芳基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基磺酰基，芳基；
其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7杂环烷基氧基、芳基氧基、C4-9杂芳基氧基、C1-6烷基甲酰基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基甲酰基、芳基甲酰基、C4-9杂芳基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基。
上述定义中，
优选的R1选自C1-6烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳基-C1-3烷基，杂芳基-C3-8含氮杂环烷基，苄基-C3-8含氮杂环烷基，杂芳基-C1-3烷基-C3-8含氮杂环烷基，芳基；
优选的R2选自C1-6烷基；
其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7杂环烷基氧基、芳基氧基、C4-9杂芳基氧基、C1-6烷基甲酰基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基甲酰基、芳基甲酰基、C4-9杂芳基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基。
更优选的R1选自C1-6烷基，取代或未取代苯基-C1-3烷基，取代或未取代喹啉基-C1-3烷基，取代或未取代喹啉基-哌啶基，取代或未取代苯基-C1-3烷基-哌啶基，取代或未取代喹啉基-C1-3烷基-哌啶基，取代或未取代苯基；
更优选的R2选自C1-6烷基；
其中所述的烷基、哌啶基、苯基、喹啉基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C1-6烷基氧基。
最优选的R1选自乙基，4-三氟甲基苯基，4-硝基苯基，苄基，4-氟苯甲基4-三氟甲基苯甲基，4-硝基苯甲基，喹啉-2-基甲基，(喹啉-2-基)-哌啶-4-基，(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基，(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基；
最优选的R2选自甲基，乙基。
本发明中所述的药学上可接受的盐为本发明化合物与选自下列的酸形成的盐：盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸、酒石酸、马来酸、乳酸、甲磺酸、硫酸、磷酸、柠檬酸、乙酸或三氟乙酸。优选为盐酸、氢溴酸、对甲苯磺酸或三氟乙酸。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为实施例制备的本发明目标化合物(以结构式表示的或以系统命名描述的)及其立体异构体，其药学可接受的盐。
根据本发明第一方面任一项的化合物，其为选自下列的化合物：
本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
步骤一：
在10℃至40℃(例如10℃至35℃、15℃至30℃、20℃至30℃或20℃至25℃)的温度下，在1-2当量的缩合剂(例如EDCI、HOBT或两者的混合物)和碱(例如二异丙基乙基胺)存在下，在有机溶剂(例如乙腈)中，使式1a所示化合物与硫代吗啉反应12-24小时，得到式2a所示的化合物；
步骤二
在-10℃至30℃(例如-10℃至0℃、0℃至10℃或10℃至30℃)的温度下，在碱(例如三乙胺)存在下，在溶剂(例如二氯甲烷)中，使式2a所示的化合物与磺酰氯(例如甲磺酰氯、苯磺酰氯或对甲苯磺酰氯等)反应0.5-2小时，得到式3a所示的化合物；
步骤三
在60℃至90℃(例如60℃至70℃、70℃至80℃或80℃至90℃)的温度下，在溶剂(例如N,N-二甲基甲酰胺)中，使式3a所示的化合物与叠氮化钠反应4-8小时，得到式4a所示的化合物；
步骤四
室温下(例如15℃至25℃)，在溶剂(例如甲醇或乙醇)中，将式4a所示的化合物在催化剂(例如钯/炭)作用下氢化还原5-8小时，得到式5a所示的化合物；
步骤一：
在-10℃至40℃(例如-10℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃或0℃至25℃)的温度下，在酸性条件下(例如乙酸)，使式5a所示的化合物与含R1基团的醛或酮反应约1-6小时，得到式b所示的化合物；或者，
在20℃至40℃(例如20℃至30℃或30℃至40℃)的温度下，在碱(例如三乙胺)、相转移催化剂(例如四丁基碘化铵)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，使式5a所示化合物与R1X卤化物反应12-24小时，得到式b所示的化合物；
步骤二
在-10℃至40℃(例如-10℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃或0℃至25℃)的温度下，在酸性条件下(例如乙酸)，使式b所示的化合物与含R2基团的醛反应约0.5-6小时，得到式c所示的化合物；
步骤一：
在50℃至80℃(例如50℃至60℃、60℃至70℃、70℃至80℃)，在溶剂(例如甲醇)中，4A分子筛存在下，使式3a所示的化合物与R2NH2(例如甲胺)反应20-24小时，得到式6a所示的化合物；
步骤二：
在-10℃至40℃(例如-10℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃或0℃至25℃)的温度下，在酸性条件下(例如乙酸)，使式6a所示的化合物与含R1基团的醛或酮反应约10-12小时，得到式c所示的化合物；或者，
在40℃至60℃(例如40℃至50℃或50℃至60℃)的温度下，在碱(例如氢钠)、相转移催化剂(四丁基碘化铵)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，使式6a所示化合物与R1X卤化物反应12-24小时，得到式c所示的化合物；或者，
在90℃至150℃(例如100℃至150℃、110℃至150℃或130℃至150℃)的温度下，在碱(例如叔丁醇钠或碳酸铯)和合适的溶剂(例如甲苯)中，采用适当的配体(例如(±)-BINAP)和催化剂(例如醋酸钯或Pd2(dba)3)，使式6a所示的化合物与含R1基团的卤代芳香族化合物反应约12-24小时，得到式c所示的化合物；
在10℃至40℃(例如10℃至35℃、15℃至30℃、20℃至30℃或20℃至25℃)的温度下，在氯化氢乙酸乙酯溶液中，使式c所示化合物脱除Boc保护基，得到式IA所示的本发明化合物。如果以消旋的3a或5a为原料，按上述步骤和方法，则得到式I所示的本发明化合物；
其中，X为氟、氯、溴、碘，R1、R2的定义如本发明第一方面所述。
本发明第三方面提供了一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
本发明第四方面提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的药物中的用途。在一个实施方案中，所述与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症是选自下列的疾病或病症：糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病等。
本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病等的药物中的用途。
本发明第四方面还提供了本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物在制备作为DPP-IV抑制剂的药物中的用途。
本发明第五方面提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述的药物组合物。根据本发明第五方面任一项的方法，其中所述的与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症选自糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病等。
本发明第五方面还提供了一种在有需要的受试者中治疗和/或预防糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病的方法，该方法包括给有需要的受试者施用治疗和/或预防有效量的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者本发明第三方面任一项所述药物组合物。
本发明第六方面提供了用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐。根据本发明第六方面的化合物，其中所述的与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症选自：糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病等。
本发明第六方面还提供了用于治疗和/或预防糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病等的本发明第一方面任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐。
本发明任一方面或该任一方面的任一项所具有的特征同样适用于其它任一方面或该其它任一方面的任一项，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。在本发明中，例如，提及“本发明第一方面任一项”时，该“任一项”是指本发明第一方面的任一子方面，在其它方面以类似方式提及时，亦具有类似含义。
发明详述：
下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。下面是本发明所用多种术语的定义，这些定义适用于本申请整个说明书中所用的术语，除非在具体情况中另作说明。
术语“烷氧基”是指烷基-O-，其中的烷基如本发明所述。
如本文所述的，术语“卤”、“卤素”、“卤素原子”、“卤代”等表示氟、氯、溴或碘，特别是表示氟、氯或溴。
如本文所述的，术语“烷基”是指具有指定数目碳原子数的烷基，其为直链或支链的烷基，并且其可包括其子基团，例如提及时“C1-6烷基”时，其还可以包括C1-5烷基、C1-4烷基、C2-6烷基、C2-4烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基。
如本文所述的，术语“芳基”在本文中单独或在组合中定义为单环或双环芳族基团。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基等。类似地，术语“芳氧基-”是指一个芳基，其通过氧与化合物的其它部分连接。
如本文所述的，术语“杂芳基”在本文中指具有1至3个杂原子作为环原子，其余的环原子为碳的芳基，杂原子包括氧、硫和氮。杂芳基的实例包括但不限于吡啶基、嘧啶基、咪唑基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基等。在一个实施方案中，所述的杂芳基为喹啉基。
如本文所述的，术语“芳基-C1-3烷基—”是指芳基基团，其通过C1-3烷基与化合物的其它部分连接。
如本文所述的，术语“杂芳基-C1-3烷基—”是指杂芳基基团，其通过C1-3烷基与化合物的其它部分连接。
如本文所述的，术语“环烷基”是指具有指定数目环碳原子数的环状烷基，并且其可包括其子基团，例如提及时“C3-8环烷基”时，其还可以包括C3-7环烷基、C3-6环烷基、C3-5环烷基、C4-7环烷基等表示的子范围的基团，以及具体基团例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。
如本文所述的，术语“杂环烷基”是指具有指定数目环原子数的环状杂烷基，包指单环或稠环基团，在环中，具有5至9个环原子，其中一个或两个环原子选自氮、氧或硫的杂原子，其余环原子为碳。这些环还可以具有一个或多个双键，不过，这些环不具有完全共轭的π电子系统。杂环烷基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
如本文所述的，术语“有效量”是指可在受试者中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的剂量。
如本文所述的，术语“药物组合物”，其还可以是指“组合物”，其可用于在受试者特别是哺乳动物中实现治疗和/或预防本发明所述疾病或病症。
如本文所述的，术语“受试者”可以指患者或者其它接受本发明式I化合物或其药物组合物以治疗和/或预防本发明所述疾病或病症的动物，特别是哺乳动物，例如人、狗、猴、牛、马等。
如本文所述的，术语“疾病和/或病症”是指所述受试者的一种身体状态，该身体状态与本发明所述疾病和/或病症有关。例如，本发明所述疾病和/或病症既可以指一种身体状态，例如呈较高血糖的身体状态，也可以指一种疾病状态，例如表现为高血糖症、糖尿病等疾病状态。在本文中对于身体状态和疾病状态不作区分，或者二者可以相互指代，例如“高血糖”与“高血糖症”可以互换使用。
如本文所述的，如未特别指明，“％”是指重量/重量的百分比，特别是在描述固体物质的情况下。当然，在描述液体物质时，该“％”可以指重量/体积的百分比(对于固体溶于液体的情形)，或者可以指体积/体积百分比(对于液体溶于液体的情形)。
如本文所述的，术语“药学可接受的”例如在描述“药学可接受的盐”时，表示该盐其不但是受试者生理学上可接受，而且还可指在药学上有使用价值的合成物质，例如在为进行手性拆分时所形成的作为中间体的盐，虽然这种中间体的盐并不能直接给予受试者，但该盐可在为获得本发明终产物中起作用。
本发明再一方面还涉及以本发明化合物作为活性成份的药物组合物。该药物组合物可根据本领域公知的方法制备。可通过将本发明化合物与一种或多种药学上可接受的固体或液体赋形剂和/或辅剂结合，制成适于人或动物使用的任何剂型。本发明化合物在其药物组合物中的含量通常为0.1-95重量％。
本发明化合物或含有它的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、静脉注射、肌肉注射、皮下注射、鼻腔、口腔粘膜、眼、肺和呼吸道、皮肤、阴道、直肠等。
给药剂型可以是液体剂型、固体剂型或半固体剂型。液体剂型可以是溶液剂(包括真溶液和胶体溶液)、乳剂(包括o/w型、w/o型和复乳)、混悬剂、注射剂(包括水针剂、粉针剂和输液)、滴眼剂、滴鼻剂、洗剂和搽剂等；固体剂型可以是片剂(包括普通片、肠溶片、含片、分散片、咀嚼片、泡腾片、口腔崩解片)、胶囊剂(包括硬胶囊、软胶囊、肠溶胶囊)、颗粒剂、散剂、微丸、滴丸、栓剂、膜剂、贴片、气(粉)雾剂、喷雾剂等；半固体剂型可以是软膏剂、凝胶剂、糊剂等。
本发明化合物可以制成普通制剂、也可制成缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。
为了将本发明化合物制成片剂，可以广泛使用本领域公知的各种赋形剂，包括稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、润滑剂、助溶剂。稀释剂可以是淀粉、糊精、蔗糖、葡萄糖、乳糖、甘露醇、山梨醇、木糖醇、微晶纤维素、硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；湿润剂可以是水、乙醇、异丙醇等；粘合剂可以是淀粉浆、糊精、糖浆、蜂蜜、葡萄糖溶液、微晶纤维素、阿拉伯胶浆、明胶浆、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、丙烯酸树脂、卡波姆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；崩解剂可以是干淀粉、微晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、碳酸氢钠与枸橼酸、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠等；润滑剂和助溶剂可以是滑石粉、二氧化硅、硬脂酸盐、酒石酸、液体石蜡、聚乙二醇等。
还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。
为了将给药单元制成胶囊剂，可以将有效成分本发明化合物与稀释剂、助溶剂混合，将混合物直接置于硬胶囊或软胶囊中。也可将有效成分本发明化合物先与稀释剂、黏合剂、崩解剂制成颗粒或微丸，再置于硬胶囊或软胶囊中。用于制备本发明化合物片剂的各稀释剂、黏合剂、润湿剂、崩解剂、助溶剂品种也可用于制备本发明化合物的胶囊剂。
为将本发明化合物制成注射剂，可以用水、乙醇、异丙醇、丙二醇或它们的混合物作溶剂并加入适量本领域常用的增溶剂、助溶剂、pH调节剂、渗透压调节剂。增溶剂或助溶剂可以是泊洛沙姆、卵磷脂、羟丙基-β-环糊精等；pH调节剂可以是磷酸盐、醋酸盐、盐酸、氢氧化钠等；渗透压调节剂可以是氯化钠、甘露醇、葡萄糖、磷酸盐、醋酸盐等。如制备冻干粉针剂，还可加入甘露醇、葡萄糖等作为支撑剂。
此外，如需要，也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂或其它添加剂。
为达到用药目的，增强治疗效果，本发明的药物或药物组合物可用任何公知的给药方法给药。
本发明化合物药物组合物的给药剂量依照所要预防或治疗疾病的性质和严重程度，患者或动物的个体情况，给药途径和剂型等可以有大范围的变化。一般来讲，本发明化合物的每天的合适剂量范围为0.001-150mg/Kg体重，优选为0.1-100mg/Kg体重，更优选为1-60mg/Kg体重，最优选为2-30mg/Kg体重。上述剂量可以一个剂量单位或分成几个剂量单位给药，这取决于医生的临床经验以及包括运用其它治疗手段的给药方案。
本发明的化合物或组合物可单独服用，或与其他治疗药物或对症药物合并使用。当本发明的化合物与其它治疗药物存在协同作用时，应根据实际情况调整它的剂量。
有益技术效果
本发明中所有的15个化合物均具有新颖的化学结构，且体外DPP-IV抑制活性达到50％以上，其中9个化合物的体外DPP-IV抑制活性IC50达到微摩尔水平，尤其是3个化合物的IC50值达到10-7mol/L水平，显示出良好的DPP-IV抑制活性和选择性。本研究内容提供了一类结构新颖、活性强的选择性DPP-IV抑制剂，可用于2型糖尿病及其相关病症的预防和治疗。
具体实施方式
通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。
对于以下全部实施例，可以使用本领域技术人员已知的标准操作和纯化方法。除非另有说明，所有温度以℃(摄氏度)表示。化合物的结构是通过核磁共振谱(NMR)和/或质谱(MS)来确定的。m.p.是以℃给出的熔点，温度未加校正。
制备实施例部分
化合物的结构是通过核磁共振氢谱(1HNMR)、核磁共振碳谱(13CNMR)或质谱(MS)来确定的。核磁共振氢谱及碳谱位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。核磁共振谱用Mercury-300或Mercury-400型核磁共振仪测定，氘代氯仿(CDCl3)或重水(D2O)作溶剂，四甲基硅烷(TMS)为内标。
熔点采用日本YanacoM.P-500D型熔点测定仪测定，温度未校正。
高分辨质谱采用Agilent1100seriesLC/MSDtrapmassspectrometer液质联用仪测定。
电子天平采用日本YanacoLY-300型电子天平。
柱层析一般使用200～300目或300～400目硅胶为载体。
无水溶剂均通过标准方法处理。其它试剂均为市售分析纯。
其中，
(±)-BINAP为2,2'-bis(diphenylphosphino)-1,1'-binaphthyl，即1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦。
Davep为2-dicyclohexylphosphino-2'-(N,N-dimethylamino)biphenyl，即2-二环己基膦基-2'-(N,N-二甲氨基)联苯基。
DMF为N,N-dimethylformamide，即N,N-二甲基甲酰胺。
EDCI为1-(3-(dimethylamino)propyl)-3-ethylcarbodiimidehydrochloride，即1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。
HOBT为3-hydroxy-benztrazolehydrate，即1-羟基苯并三氮唑。
Pd(AcO)2为palladiumdiacetate，即醋酸钯。
Pd2(dba)3为tris(dibenzylideneacetone)dipalladium，即三(二亚苄基丙酮)二钯。
THF为tetrahydrofuran，即四氢呋喃。
制备例
Scheme1中间体5a的合成路线
第一步4-{[(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉2a的制备
将(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基吡咯烷-2-羧酸1a(5.08g,22mmol)、HOBt(2.70g,20mmol)、二异丙基乙基胺(5.2mL,30mmol)和硫代吗啉(2mL,20mmol)置于100mL单口瓶中，加入50mL乙腈，体系浑浊，随后加入EDCI(4.22g,22mmol)，室温搅拌过夜，体系澄清。蒸除乙腈，用300mL乙酸乙酯稀释体系，并用含有0.5N氢氧化钠的饱和盐水洗两次。分取乙酸乙酯层，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得类白色固体，并用乙醚打浆，过滤得中间体2a，白色固体4.79g，收率75.8％。m.p.163-164℃，-48.23(c0.50,CH3OH)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.80(t,J＝7.2Hz,0.4H,CHC＝O),4.71(t,J＝7.6Hz,0.6H,CHC＝O),4.53&4.47(br,1H,CHOHinpyrrolidine),4.05-3.75(m,4H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.70-3.48(m,2H,CH 2 NHinpyrrolidine),2.89-2.50(m,5H,CH2SCH2inthiomorpholine,OH),2.28-1.90(m,2H,CH 2 CHC＝Oinpyrrolidine),1.45&1.43(2s,9H,Boc).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:170.9,170.8,154.4,153.9,79.8,79.6,69.7,68.9,55.4,54.9,54.8,48.1,47.8,44.9,44.7,38.7,38.3,28.3,27.7,27.1.MS(ESI-TOF+):m/z[M+H]+calcdforC14H25N2O4S:317.1530,found:317.1502.
第二步4-{[(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉3a的制备
将4-{[(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-羟基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉2a(4.0g,12.65mmol)溶于40mL二氯甲烷，加入三乙胺(2.66mL,19.0mmol)，反应体系降温到0℃，缓慢滴加甲磺酰氯(1.1mL,13.9mmol)，滴毕搅拌3小时。加入40mL二氯甲烷稀释，依次用水和盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得黄色油状物，加入10mL乙酸乙酯溶解，减压浓缩得淡黄色固体，用乙醚打浆，过滤干燥得中间体3a，白色固体4.78g，收率95.9％。m.p.138-139℃，-23.17(c0.50,CH3OH)。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.66(t,J＝7.2Hz,0.6H,CHC＝Oinpyrrolidine),4.76(t,J＝7.2Hz,0.4H,CHC＝Oinpyrrolidine),4.20-4.03(m,1H,CH-N3inpyrrolidine),3.95-3.62(m,5H,CH2NCH2inthiomorpholine,CH 2 NHinpyrrolidine),3.44(m,1H,CH 2 NHinpyrrolidine),2.82-2.45(m,5H,CH2SCH2inthiomorpholine,CH 2 CHC＝Oinpyrrolidine),1.90(m,1H,CH 2 CHC＝Oinpyrrolidine),1.46&1.42(2s,9H,Boc).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:169.5,153.8,153.2,80.3,80.2,58.4,57.6,55.7,54.9,51.0,50.6,48.1,47.8,45.0,44.9,35.7,35.0,28.3,27.7,27.3.
第三步4-{[(2S,4S)-4-叠氮基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉4a的制备
将4-{[(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉3a(3.0g,7.6mmol)溶于12mL无水DMF中，加入叠氮化钠(0.74g,11.4mmol),80℃反应12小时，边搅拌边向反应体系中缓缓加入20mL水，析出白色固体，过滤，依次用水和乙醚洗涤，干燥得中间体4a,白色固体2.2g，收率84.6％。-39.15(c0.50,CH3OH).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.79(t,J＝6.8Hz,0.6H),4.65(t,J＝6.8Hz,0.4H),4.30-4.19(m,1H),4.10-3.71(m,5H),3.69-3.51(m,1H),2.92-2.53(m,4H),2.81-2.05(m,2H),1.46&1.43(2s,9H).13C-NMR(75MHz,CDCl3)δ:170.3,170.0,153.8,153.2,80.1,59.5,58.6,55.0,54.3,51.5,51.3,48.3,47.8,45.0,44.7,36.1,35.5,28.2,28.1,27.7,27.1.MS(ESI-TOF+):m/z[M+H]+calcdforC14H24N5O3S:342.1594,found:342.1654.
第四步4-{[(2S,4S)-4-氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉5a的制备
将4-{[(2S,4S)-4-叠氮基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉4a(2.2g,6.45mmol)溶于15mL甲醇，加入质量分数为10％的Pd/C(0.22g,质量百分比为10％)，氢气氛围下反应14h。将反应液中的固体滤除，所得粗品经硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇-氨水(V:V:V＝100:2:1)混合液为洗脱剂，得中间体5a，白色固体2.1g，收率99.3％。m.p.128-129℃，-21.19(c0.50,CH3OH).1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.64(dd,J＝4.0Hz,J＝9.2Hz,0.5H,CHC＝Oinpyrrolidine),4.64(dd,J＝4Hz,J＝9.2Hz,0.5H,CHC＝Oinpyrrolidine),4.12-3.95(m,1H,CHNH2inpyrrolidine),3.85-3.61(m,4H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.52(m,1H,CH 2 NHinpyrrolidine),3.35(m,1H,CH 2 NHinpyrrolidine),2.83-2.53(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.44(m,1H,CH 2 CHC＝Oinpyrrolidine),1.74(br,2H,NH2),1.68(m,1H,CH 2 CHC＝Oinpyrrolidine),1.45&1.42(2s,9H,Boc).13C-NMR(100MHz,CDCl3)δ:171.1,154.0,153.3,79.5,55.9,55.8,55.5,55.3,51.3,50.4,48.0,47.6,44.8,44.6,39.1,38.6,28.2,27.5,27.1.MS(ESI-TOF+):m/z[M+H]+calcdforC14H26N3O3S:316.1689,found:316.1680.
Scheme2中间体6a的合成路线
4-{[(2S,4S)-4-甲氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉6a的制备
将4-{[(2S,4R)-N-叔丁氧羰基-4-甲磺酰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉3a(0.79g,2mmol)置于封管中，加入200mg4A分子筛和29mL甲胺甲醇溶液(27％)，60℃反应21.5h，过滤，滤液浓缩，所得粗品经硅胶(200-300目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇-氨水(V:V:V＝100:3:1)混合液为洗脱剂，得中间体6a,白色固体0.56g，收率85.1％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:4.65(dd,J＝4.1Hz,J＝9.3,0.5H,CHC＝Oinpyrrolidine),4.52(dd,J＝4.3Hz,J＝9.3Hz,1H,CHC＝Oinpyrrolidine),4.19-3.92(m,1H,CHNH2inpyrrolidine),3.92-3.63(m,4H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.54(m,1H,CH 2 NHinpyrrolidine),3.35(m,1H,CH 2 NHinpyrrolidine),2.90-2.51(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.44(m,1H,CH 2 CHC＝Oinpyrrolidine),1.82(s,3H,NCH3),1.69(m,1H,CH 2 CHC＝Oinpyrrolidine),1.46&1.43(2s,9H,Boc).
Scheme3中间体8a的合成路线
第一步4,4-亚乙二氧基-1-(喹啉-2-基)哌啶7a的制备
将4-哌啶酮缩乙二醇(0.143g,1.0mmol)与2-氯喹啉(0.18g,1.1mmol)溶于5mL无水甲苯,加入碳酸铯(0.652g,2.0mmol),Davep(3mg)和醋酸钯(9mg)，氩气保护下，封管100℃反应13小时，冷却至室温后，将反应体系中不溶物滤除，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离，石油醚-乙酸乙酯(V:V＝5:1)混合液为洗脱剂，得到中间体7a，白色固体67mg，收率24.8％。
第二步1-(喹啉-2-基)-哌啶-4-酮8a的制备
将7a(119mg，0.44mmol)溶于3.3mLTHF，加入7.2mL20％硫酸溶液，封管50℃反应4h，蒸除THF，水相用乙酸乙酯洗并用饱和碳酸氢钠溶液调至pH＝8，用乙酸乙酯萃取，合并有机相并用水洗，盐水洗，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩得中间体8a，类白色固体84mg，收率84.4％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.96(d,J＝9.2Hz,1H),7.74(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝7.6Hz,1H),7.57(t,J＝7.6Hz,1H),7.28(d,J＝7.6Hz,1H),7.08(d,J＝8.8Hz,1H),4.09(t,J＝6.0Hz,4H),2.58(t,J＝5.6Hz,4H).
Scheme4中间体9a的合成路线
1-(4-三氟甲基苄基)哌啶-4-酮9a的制备
将4-哌啶酮盐酸盐一水合物(0.675g,4.4mmol)加入反应器，加入10mL四氢呋喃，加入三乙胺(0.87mL,6mmol)，并加入4-三氟甲基溴苄(0.956g,4mmol)。室温搅拌过夜，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离，二氯甲烷-乙酸乙酯(V:V＝100：9)混合液为洗脱剂。得到中间体9a，无色油状物300mg，收率29.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,4H),2.47(t,J＝6.0Hz,4H).
Scheme5中间体10a的合成路线
1-(4-(喹啉-2-基-甲基))哌啶-4-酮10a的制备
将4-哌啶酮盐酸盐一水合物(0.675g,4.4mmol)加入反应器，加入10mL四氢呋喃，加入三乙胺(0.87mL,6mmol)，并加入4-三氟甲基溴苄(0.956g,4mmol)。室温搅拌过夜，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离，二氯甲烷-乙酸乙酯(V:V＝100：9)混合液为洗脱剂。得到中间体10a，无色油状物300mg，收率29.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ:7.60(d,J＝8.0Hz,2H),7.50(d,J＝7.6Hz,2H),3.67(s,2H),2.75(t,J＝6.0Hz,4H),2.47(t,J＝6.0Hz,4H).
实施例
实施例1
化合物14-{[(2S,4S)-4-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉1c的制备
将4-{[(2S,4S)-4-甲氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉6a(100mg,0.304mmol)溶解于4mL1,2-二氯乙烷，滴加醋酸2滴，并加入三乙酰氧基硼氢化钠(193mg,0.912mmol)和乙醛(0.11mL,0.608mmol)。室温搅拌1h，加入饱和碳酸氢钠溶液搅拌5min，用二氯甲烷萃取三次。合并有机相，盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经硅胶(300-400目)柱色谱分离，二氯甲烷-甲醇-氨水(V:V:V＝100:2:1)混合液为洗脱剂。得中间体1c，白色固体94mg，收率87.0％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐1的制备
将4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-甲基-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉1c(94mg,0.26mmol)溶解于2mL二氯甲烷，加入8mL氯化氢乙酸乙酯溶液(7mol·L-1)，室温搅拌2h，加入无水乙醚，静置，弃去上清，蒸除溶剂得到化合物1，白色固体80mg，收率93.0％。m.p.163-165℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:4.95(dd,J＝7.5Hz,J＝9.9Hz,1H,CHC＝O),4.34(m,1H,NCHinpyrrolidine),4.03(dd,J＝8.4Hz,J＝12.6Hz,1H,CH 2 NHinpyrrolidine),3.90(t,J＝4.2Hz,2H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.80(t,J＝4.5Hz,2H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.70(dd,J＝9.0Hz,J＝12.3Hz,1H,CH 2 NHinpyrrolidine),3.34(m,2H,CH 2 CH3),3.14(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.95(s,3H,CH3),2.86-2.65(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.25(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),1.37(m,3H,CH2 CH 3 ).HR-MS(ESI):C12H24N3OS计算值258.16346,实测值[M-2HCl+H]+258.16364.
实施例2
化合物24-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苯基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-(4-三氟甲基苯基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉2c的制备
将4-{[(2S,4S)-4-甲氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉6a(42mg,0.128mmol)与4-溴三氟甲苯(32mg,0.140mmol)溶于1mL无水甲苯中,加入碳酸铯(58mg,0.179mmol),Pd(AcO)2(0.1％)和(±)-BINAP(0.3％)，氩气保护下封管100℃反应22小时，冷却至室温后，将反应体系中不溶物滤除，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离，二氯甲烷：甲醇(V:V＝100:1.2)混合液为洗脱剂，得到中间体2c，白色固体55mg，收率90.0％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苯基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐2的制备
以2c(55mg,0.116mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物2，类白色固体39mg，收率76.4％。m.p.>250℃。HR-MS(ESI):C17H23N3OSF3计算值374.15084,实测值[M-2HCl+H]+374.15128.
实施例3
化合物34-{[(2S,4S)-4-(N-(4-硝基苯基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-(4-硝基苯基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉3c的制备
将4-{[(2S,4S)-4-甲氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉6a(181mg,0.55mmol)与对溴硝基苯(101mg,0.5mmol)溶于1mL无水甲苯中,加入叔丁醇钠(67mg,0.7mmol),Pd2(dba)3(2mg)和(±)-BINAP(5mg)，氩气保护下封管100℃反应14小时，冷却至室温后，将反应体系中不溶物滤除，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离，二氯甲烷：甲醇(V:V＝100:1)混合液为洗脱剂，得到中间体3c，黄色固体40mg，收率17.8％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-硝基苯基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐3的制备
以3c(40mg,0.089mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物3，黄色固体25mg，收率54.3％。m.p.>250℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:8.17(d,J＝9.6Hz,2H,aromatic),6.72(d,J＝9.6Hz,2H,aromatic),5.08(m,1H,CHC＝O),4.85(m,1H,NHCHinpyrrolidine),4.03-3.68(m,5H,CH2NCH2inthiomorpholine,NHCH 2 inpyrrolidine),3.55(dd,J＝9.0,J＝12.0Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),2.99(s,3H,CH3),2.90-2.62(m,5H,CH2SCH2inthiomorpholine,CH 2 CHinpyrrolidine),2.18(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine).HR-MS(ESI):C16H23N4O3S计算值351.14854,实测值[M-2HCl+H]+351.14883.
实施例4
化合物44-{[(2S,4S)-4-(N-苄基-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-苄基-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉4c的制备
将4-{[(2S,4S)-4-甲氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉6a(150mg,0.456mmol)溶于4mL无水THF,加入氢钠(24mg,0.59mmol),40℃反应1h后加入苄基氯(0.059mL,0.50mmol)和催化量四丁基碘化铵，60℃反应24h，蒸除四氢呋喃，加水，用二氯甲烷萃取。合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，所得粗品经柱层析分离，二氯甲烷：甲醇：氨水(V:V＝100:1.5:1)混合液为洗脱剂，得到中间体4c，白色固体120mg，收率62.8％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-苄基-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐4的制备
以4c(120mg,0.286mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物4，白色固体100mg，收率89.3％。m.p.204-206℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:7.55(m,5H,aromatic),4.95(dd,J＝7.5Hz,J＝10.2Hz,1H,CHC＝O),4.74(s,2H,ArCH 2 ),4.40(m,1H,NCH),4.04(dd,J＝8.4Hz,J＝12.6Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),3.90(t,J＝5.1Hz,2H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.79(m,3H,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine),3.15(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.85(s,3H,CH3),2.81-2.62(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.31(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine).HR-MS(ESI):C17H26N3OS计算值320.17911,实测值[M-2HCl+H]+320.17917.
实施例5
化合物54-{[(2S,4S)-4-(N-(4-氟苄基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-(4-氟苄基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉5c的制备
以6a(100mg,0.304mmol)和对氟苯甲醛(0.036mL,0.334mmol)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体5c，淡黄色油状物47mg，收率35.3％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-氟苄基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐5的制备
以5c(47mg,0.107mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物5，类白色固体39mg，收率92.9％。m.p.108-110℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:7.55(dd,J＝5.1Hz,J＝8.4Hz,2H,aromatic),7.28(t,J＝9.0,2H,aromatic),4.95(dd,J＝7.8Hz,J＝10.2Hz,1H,CHC＝O),4.46(m,2H,ArCH 2 ),4.39(m,1H,NCH),4.06(dd,J＝8.1Hz,J＝12.6Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),3.90(t,J＝5.1Hz,2H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.85-3.73(m,3H,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine),3.16(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.84(s,3H,CH3),2.81-2.62(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.32(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine).HR-MS(ESI):C17H25N3OSF计算值338.16969,实测值[M-2HCl+H]+338.16968.
实施例6
化合物64-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(4-三氟甲基苄基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉1b的制备
将4-{[(2S,4S)-4-氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉5a(0.252g,0.80mmol)与4-三氟甲基苯甲醛(0.115mL,0.84mmol)溶于10mL1,2-二氯乙烷中，加入三乙酰氧基硼氢化钠(0.509g,2.4mmol)和一滴冰醋酸，室温反应4.5h。向反应体系中加入饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌5min，用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱色谱分离，乙酸乙酯-三乙胺(V:V＝100:0.8)混合液为洗脱剂，得到中间体1b，白色固体240mg，收率63.5％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉6c的制备
以1b(100mg,0.211mmol)和甲醛水溶液(0.25mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体6c，淡黄色油状物97mg，收率94.2％。
第三步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐6的制备
以6c(97mg,0.199mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物6，白色固体86mg，收率91.5％。m.p.176-178℃。HR-MS(ESI):C18H25N3OSF3计算值388.16649,实测值[M-2HCl+H]+388.16650.
实施例7
化合物74-{[(2S,4S)-4-(N-(4-硝基苄基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(4-硝基苄基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉2b的制备
以5a(0.252g,0.80mmol)和4-硝基苯甲醛(0.127g,0.84mmol)为原料，采用实施例6中第一步相似操作步骤，得到中间体2b，类白色泡沫状物300mg，收率83.3％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-硝基苯甲基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉7c的制备
以2b(100mg,0.222mmol)和乙醛(0.014mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体7c，淡黄色油状物92mg，收率86.8％。
第三步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-硝基苯甲基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉二盐酸盐7的制备
以7c(92mg,0.199mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物7，类白色固体48mg，收率55.2％。m.p.101-103℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:8.37(d,J＝8.7Hz,2H,aromatic),7.78(d,J＝9.0,2H,aromatic),4.95(dd,J＝7.8Hz,J＝10.2Hz,1H,CHC＝O),4.60(m,2H,ArCH 2 ),4.45(m,1H,NCH),4.04(dd,J＝8.1Hz,J＝12.3Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),3.89(t,J＝5.1Hz,2H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.83-3.71(m,3H,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine),3.26(q,J＝7.2Hz,2H,CH 2 CH3),3.12(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.86-2.61(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.31(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),1.34(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH 3 ).HR-MS(ESI):C18H27N4O3S计算值379.17984,实测值[M-2HCl+H]+379.18018.
实施例8
化合物84-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(喹啉-2-基甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉3b的制备
将4-{[(2S,4S)-4-氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉5a(0.375g,1.19mmol)、三乙胺(0.34mL,2.38mmol)和催化量四丁基碘化铵溶解于10mLTHF，加入2-溴甲基喹啉(0.289g,0.1.31mmol)，室温搅拌过夜，加入水，用二氯甲烷萃取，合并有机层，有机层用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经硅胶柱色谱分离，乙酸乙酯-甲醇-氨水(V:V:V＝100:2:1)混合液为洗脱剂，得到中间体3b，淡黄色油状物425mg，收率78.4％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉8c的制备
以2b(175mg,0.385mmol)和甲醛溶液(0.5mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体8c，淡黄色油状物156mg，收率86.2％。
第三步4-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐8的制备
以8c(156mg,0.332mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物8，类白色固体140mg，收率88.1％。m.p.188-190℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:8.97(d,J＝8.7Hz,1H,aromatic),8.32(d,J＝8.7Hz,1H,aromatic),8.23(d,J＝8.4Hz,1H,aromatic),8.10(m,1H,aromatic),7.90(m,2H,aromatic),4.91(t,J＝8.4Hz,1H,CHC＝O),4.48(m,2H,ArCH 2 ),3.97(m,1H,NCH),3.85-3.71(m,6H,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine),2.90(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.82-2.46(m,7H,CH2SCH2inthiomorpholine,CH3),2.24(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine).HR-MS(ESI):C20H27N4OS计算值371.19001,实测值[M-3HCl+H]+371.18970.
实施例9
化合物94-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉9c的制备
以3b(138mg,0.303mmol)和乙醛(0.026mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体9c，淡黄色油状物96mg，收率65.8％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐9的制备
以9c(96mg,0.194mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物9，淡黄色固体68mg，收率71.6％。m.p.179-181℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:8.89(d,J＝8.4Hz,1H,aromatic),8.32(d,J＝8.7Hz,1H,aromatic),8.22(d,J＝8.1Hz,1H,aromatic),8.08(m,1H,aromatic),7.89(m,2H,aromatic),4.89(t,J＝8.1Hz,1H,CHC＝O),4.59(s,2H,ArCH 2 ),4.16(m,1H,NCH),3.85-3.61(m,6H,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine),3.04(q,J＝7.2Hz,2H,CH 2 CH3),2.87(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.76-2.41(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.18(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),1.14(t,J＝7.8Hz,3H,CH2 CH 3 ).HR-MS(ESI):C21H29N4OS计算值385.20566,实测值[M-3HCl+H]+385.20612.
实施例10
化合物104-{[(2S,4S)-4-(N-((喹啉-2-基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-[(喹啉-2-基)-哌啶-4-基-氨基]-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉4b的制备
将4-{[(2S,4S)-4-氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯-2-基]-甲酰基}硫代吗啉5a(0.110g,0.35mmol)与8a(0.080g,0.35mmol)溶于10mL1,2-二氯乙烷中,加入三乙酰硼氢化钠(0.223g,1.05mmol)及醋酸一滴，室温搅拌13小时。向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌5min，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离，乙酸乙酯-二氯甲烷-甲醇-氨水(V:V:V:V＝50：50：3：1)混合液为洗脱剂。得到中间体4b，白色固体102mg，收率55.4％。
第二步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-[N-((喹啉-2-基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基]-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉10c的制备
以4b(155mg,0.296mmol)和甲醛溶液(0.5mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体10c，类白色固体126mg，收率81.8％。
第五步4-{[(2S,4S)-4-(N-((喹啉-2-基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐10的制备
以10c(126mg,0.234mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物10，白色固体124mg，收率91.2％。HR-MS(ESI):C24H34N5OS计算值440.24786,实测值[M-4HCl+H]+440.24844.
实施例11
化合物114-{[(2S,4S)-4-(N-((喹啉-2-基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-[N-((喹啉-2-基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基]-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉11c的制备
以4b(155mg,0.296mmol)和乙醛(0.025mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体11c，白色泡沫状固体130mg，收率79.3％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-((喹啉-2-基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐11的制备
以11c(130mg,0.235mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物11，白色固体133mg，收率95.0％。m.p.221-223℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:8.41(d,J＝9.9Hz,1H,aromatic),7.92(d,J＝7.8Hz,1H,aromatic),7.84(m,2H,aromatic),7.58(m,1H,aromatic),7.42(d,J＝9.6Hz,1H,aromatic),4.95(dd,J＝7.5Hz,J＝10.5Hz,1H,CHC＝O),4.63(m,2H,CH 2 NCH 2 inpiperidine),4.52(m,1H,NCHinpyrrolidine),4.08(dd,J＝8.1Hz,J＝12.3Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),4.01-3.85(m,3H,CH2NCH2inthiomorpholine,NCHinpiperidine),3.81(t,J＝4.8Hz,2H,CH2NCH2inthiomorpholine),3.74(dd,J＝9.6Hz,J＝12.3Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),3.52(m,2H,CH 2 NCH 2 inpiperidine),3.41(q,J＝7.5Hz,2H,CH 2 CH3),3.15(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.87-2.66(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.44-2.27(m,3H,CH 2 CHCH 2 inpiperidine,CH 2 CHinpyrrolidine),2.11(m,2H,CH 2 CHCH 2 inpiperidine),1.41(t,J＝7.2Hz,3H,CH 2 CH 3 ).HR-MS(ESI):C25H36N5OS计算值454.26351,实测值[M-4HCl+H]+454.26395.
实施例12
化合物124-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基-氨基]-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉5b的制备
将4-{[(2S,4S)-4-氨基-N-叔丁氧羰基-吡咯-2-基]-甲酰基}硫代吗啉5a(0.315g,1mmol)与9a(0.283g,1.1mmol)溶于6mL二氯甲烷中，加入三乙酰硼氢化钠(0.636g,3mmol)及醋酸2滴，室温反应19h，向反应液中加入10mL饱和碳酸氢钠溶液，室温搅拌5min，用二氯甲烷萃取，合并有机层，用饱和食盐水洗涤，有机层用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩。所得粗品经柱层析分离，乙酸乙酯-甲醇-氨水(V:V:V＝100：5：1)混合液为洗脱剂。得到中间体5b，无色油状物517mg，收率93.9％。
第二步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉12c的制备
以5b(172mg,0.31mmol)和甲醛溶液(0.5mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体12c，无色油状物107mg，收率62.6％。
第三步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐12的制备
以12c(107mg,0.188mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物12，类白色固体107mg，收率99.1％。m.p.200-202℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:7.85(d,J＝8.1Hz,2H,aromatic),7.70(d,J＝8.1Hz,2H,aromatic),4.95(dd,J＝7.5Hz,J＝10.5Hz,1H,CHC＝O),4.47(s,2H,ArCH2),4.42(m,1H,NCHinpyrrolidine),4.04(dd,J＝8.1Hz,J＝12.3Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),3.97-3.64(m,8H,CH 2 NCH 2 inpiperidine,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine,NCHinpiperidine),3.27(m,2H,CH 2 NCH 2 inpiperidine),3.14(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.87(s,3H,CH3),2.82-2.66(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.42-2.05(m,5H,CH 2 CHCH 2 inpiperidine,CH 2 CHinpyrrolidine,CH 2 CHCH 2 inpiperidine).HR-MS(ESI):C23H34N4OSF3计算值471.24063,实测值[M-3HCl+H]+471.24057.
实施例13
化合物134-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉13c的制备
以5b(172mg,0.31mmol)和乙醛(0.5mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体13c，无色油状物136mg，收率77.7％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(4-三氟甲基苄基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉三盐酸盐13的制备
以13c(136mg,0.233mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物13，白色固体130mg，收率94.2％。m.p.195-197℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:7.85(d,J＝8.1Hz,2H,aromatic),7.70(d,J＝8.1Hz,2H,aromatic),4.91(dd,J＝7.5Hz,J＝10.8Hz,1H,CHC＝O),4.47(s,2H,ArCH2),4.42(m,1H,NCHinpyrrolidine),4.02(dd,J＝7.8Hz,J＝12.3Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),3.97-3.61(m,8H,CH 2 NCH 2 inpiperidine,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine,NCHinpiperidine),3.41-3.19(m,4H,CH 2 NCH 2 inpiperidine,CH 2 CH3),3.09(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.88-2.64(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.45-2.08(m,5H,CH 2 CHCH 2 inpiperidine,CH 2 CHinpyrrolidine,CH 2 CHCH 2 inpiperidine),1.37(t,J＝7.2Hz,3H,CH2 CH 3 ).HR-MS(ESI):C24H36N4OSF3计算值485.25564,实测值[M-3HCl+H]+485.25604.
实施例14
化合物144-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-[(4-(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基-氨基]-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉6b的制备
以5a(0.135g,0.427mmol)和10a(0.103g,0.427mmol)为原料，采用实施例12中第一步相似操作步骤，得到中间体6b，类白色固体185mg，收率80.4％。
第二步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉14c的制备
以6b(0.080g,0.148mmol)和甲醛溶液(0.5mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体14c，淡黄色固体80mg，收率97.6％。
第三步4-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基)-N-甲基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐14的制备
以14c(75mg,0.136mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物14，类白色固体56mg，收率70.9％。m.p.228-230℃。1HNMR(300MHz,D2O)δ:8.69(d,J＝8.4Hz,1H,aromatic),8.15(m,2H,aromatic),7.98(m,1H,aromatic),7.81(m,2H,aromatic),4.95(dd,J＝7.8Hz,J＝10.5Hz,1H,CHC＝O),4.77(s,2H,ArCH2),4.49(m,1H,NCHinpyrrolidine),4.09(dd,J＝8.1Hz,J＝12.6Hz,1H,NHCH 2 inpyrrolidine),3.97-3.69(m,8H,CH 2 NCH 2 inpiperidine,NHCH 2 inpyrrolidine,CH2NCH2inthiomorpholine,NCHinpiperidine),3.42(m,2H,CH 2 NCH 2 inpiperidine),3.18(m,1H,CH 2 CHinpyrrolidine),2.96(s,3H,CH3),2.87-2.65(m,4H,CH2SCH2inthiomorpholine),2.47-2.22(m,5H,CH 2 CHCH 2 inpiperidine,CH 2 CHinpyrrolidine,CH 2 CHCH 2 inpiperidine).HR-MS(ESI):C25H36N5OS计算值454.26351,实测值[M-4HCl+H]+454.26404.
实施例15
化合物154-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐
第一步4-{[(2S,4S)-N-叔丁氧羰基-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}硫代吗啉15c的制备
以6b(0.080g,0.148mmol)和乙醛(0.5mL)为原料，采用实施例1中第一步相似操作步骤，得到中间体15c，淡黄色固体80mg，收率95.2％。
第二步4-{[(2S,4S)-4-(N-(喹啉-2-基甲基)-哌啶-4-基)-N-乙基氨基)-吡咯烷-2-基]-甲酰基}-硫代吗啉四盐酸盐15的制备
以15c(75mg,0.136mmol)为原料，采用实施例1中第二步相似操作步骤，得到化合物15，类白色固体60mg，收率72.3％。HR-MS(ESI):C26H38N5OS计算值468.27916,实测值[M-4HCl+H]+468.27881.
试验例部分
试验例1、DPP-IV抑制剂体外筛选方法
试剂：
1.反应底物：Gly-Pro-p-nitroanilidehydrochloride(Sigma，G0513)，用ddH2O溶解成0.026M储存液，-20℃避光保存。
2.DPP-IV酶：重组人源DPP-IV蛋白(Sigma，D4943)，-20℃保存。
3.待测样品：DMSO溶解为10-2M，4℃保存。
4.阳性对照药：Sitagliptin用DMSO溶解为10-2M，4℃保存。
5.2×Hepesbuffer：1.6gNaCl，0.074gKCl，0.027gNa2HPO4·2H2O，0.2gGlucose，1gHepes溶于90mlddH2O中，用NaOH调pH值至7.05，定容至100ml，0.22μm过滤，4℃保存。
6.Tis-HClbuffer：6.06gTris至1L蒸馏水中，用HCl调pH值至8.0。
检测方法
样品和阳性药Sitagliptin用ddH2O稀释成浓度为10-4M的溶液，DPP-IV用Tis/HClbuffer(pH＝8.0)配制，浓度为2mU/ml。底物Gly-Pro-p-nitroanilide工作液用Hepesbuffer(pH＝7.05)稀释，浓度为0.26mM。实验设立阴性对照组，阳性对照组和样品组。反应总体积为100μl，其中阴性对照组加ddH2O10μl，DPP-IV酶工作液50μl和底物工作液40μl；阳性对照组加Sitagliptin溶液10μl，DPP-IV酶工作液50μl和底物工作液40μl；样品组加样品溶液10μl，DPP-IV工作液50μl和底物工作液40μl。通过监测反应在37℃，60min内405nm下吸光度变化，来评价样品对DPP-IV的抑制作用。
样品对DPP-IV的抑制率计算方法如下：
抑制率(％)＝(ΔOD60-0阴性对照组-ΔOD60-0样品组)/ΔOD60-0阴性对照组×100％
一般认为阳性对照Sitagliptin在10-5M时抑制率为90-100％可认为本次实验反应可靠，样品抑制率大于40％认为有效。
阳性化合物IC 50 的计算：
1.对于初次筛选(待测化合物的浓度为10-5M)有活性的化合物(即抑制活性大于50％)，设置不同的浓度梯度即10-8，10-7，10-6和10-5M进行DPP-IV抑制实验。
2.将化合物的反应浓度及抑制率绘制浓度-反应曲线，统计学处理得到的拟合公式，Y为抑制率，X为化合物浓度，当Y为50％，即达到50％抑制率活性时对应的化合物浓度即为该化合物的半数有效抑制浓度(IC50)，试验结果见表1。
表1本发明实施例化合物的酶水平活性测定结果
结论：
受试化合物中，有15个实施例体外DPP-IV抑制活性达到50％以上，其中9个实施例IC50达到μM水平，3个实施例IC50达到10-7mol/L水平。实施例11有最高的体外DPP-IV抑制活性。
试验例2、DPP-IV抑制剂选择性评价方法(DPP8/9抑制活性体外评价方法)
1.反应底物：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
2.DPP8/9酶：重组人源DPP8/9蛋白，经纯化冻干后，-20℃保存。
3.样品：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
4.阳性对照药：化合物(S)-4-(2-氨基-(R)-3-甲基戊酰基)异二氢吲哚盐酸盐用DMSO溶解为10-2M，4℃保存。
5.2×Hepesbuffer：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
6.Tis/HClbuffer：同DPP-IV抑制剂体外筛选方法。
评价方法
样品和阳性药用ddH2O稀释成浓度为10-4M的溶液，DPP8酶用Tis/HClbuffer(pH＝8.0)配制，浓度为60ng/ml，DPP9酶配制浓度为40ng/ml。底物Gly-Pro-p-nitroanilide工作液用Hepesbuffer(pH＝7.05)稀释，浓度为0.52mM。实验设立阴性对照组，阳性对照组和样品组。反应总体积为100μl，其中阴性对照组加ddH2O10μl，DPP8/9酶工作液50μl和底物工作液40μl；阳性对照组加阳性对照药溶液10μl，DPP8/9酶工作液50μl和底物工作液40μl；样品组加样品溶液10μl，DPP8/9酶工作液50μl和底物工作液40μl。通过监测反应在37℃，60min内405nm下吸光度变化，来评价DPP-IV抑制剂的选择性，即DPP8/9抑制性。
DPP-IV抑制剂的选择性(DPP8/9抑制性)计算方法如下：
抑制率(％)＝(ΔOD60-0阴性对照组-ΔOD60-0样品组)/ΔOD60-0阴性对照组×100％
试验结果见表2
阳性药物相同浓度下的抑制率为96.7％。
结论：
受试6个具有DPP-IV抑制活性化合物，对DPP8/9并无明显抑制活性，表明此6个化合物对DPP-IV具有高度选择性。

Claims (9)

1.一种由通式(I)表示的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，
其中，
R1、R2可相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳基-C1-3烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环烷基，苄基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C1-3烷基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子的杂环烷基甲酰基，芳基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基磺酰基，芳基；
其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7杂环烷基氧基、芳基氧基、C4-9杂芳基氧基、C1-6烷基甲酰基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基甲酰基、芳基甲酰基、C4-9杂芳基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基。
2.根据权利要求1所述的化合物，其药学可接受的盐，所述的化合物由通式(IA)所示，
其中，
R1、R2可相同或不同，且各自独立地选自C1-6烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳基-C1-3烷基，含有3-8个(例如3-7个、3-6个、3-5个、或3-4个)碳原子和1-3个(例如1-2个、1个、2个、或3个)选自氮、氧、硫的杂原子的杂环烷基，芳基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C3-8杂环烷基，苄基-C3-8杂环烷基，杂芳基-C1-3烷基-C3-8杂环烷基，C1-6烷基甲酰基，C3-8环烷基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子的杂环烷基甲酰基，芳基甲酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基甲酰基，C1-6烷基磺酰基，C3-8环烷基磺酰基，芳基磺酰基，含有3-8个碳原子和1-3个选自氮、氧的杂原子杂芳基磺酰基，芳基；
其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7杂环烷基氧基、芳基氧基、C4-9杂芳基氧基、C1-6烷基甲酰基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基甲酰基、芳基甲酰基、C4-9杂芳基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基。
3.根据权利要求1-2中任一项所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中，
R1选自C1-6烷基，芳基-C1-3烷基，杂芳基-C1-3烷基，杂芳基-C3-8含氮杂环烷基，苄基-C3-8含氮杂环烷基，杂芳基-C1-3烷基-C3-8含氮杂环烷基，芳基；
R2选自C1-6烷基；
其中所述的烷基、芳基、杂芳基、杂环烷基和苄基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：羟基、卤素、氰基、氨基、取代氨基、硝基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7杂环烷基、芳基、C3-7杂芳基、C1-6烷基氧基、C3-7环烷基氧基、C3-7杂环烷基氧基、芳基氧基、C4-9杂芳基氧基、C1-6烷基甲酰基、C3-7环烷基甲酰基、C3-7杂环烷基甲酰基、芳基甲酰基、C4-9杂芳基甲酰基、C1-6烷基氧甲酰基、C3-7环烷基氧甲酰基、C3-7杂环烷基氧甲酰基、芳基氧甲酰基、C4-9杂芳基氧甲酰基。
4.根据权利要求3任一项的所述的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其中
R1选自C1-6烷基，取代或未取代苯基-C1-3烷基，取代或未取代喹啉基-C1-3烷基，取代或未取代喹啉基-哌啶基，取代或未取代苯基-C1-3烷基-哌啶基，取代或未取代喹啉基-C1-3烷基-哌啶基，取代或未取代苯基；
R2选自C1-6烷基；
其中所述的烷基、哌啶基、苯基、喹啉基任选被1-4个(例如1-3个、1-2个、1个、2个或3个)选自以下的基团取代：卤素、氰基、硝基、三氟甲基、C1-6烷基、C3-7环烷基、芳基、C1-6烷基氧基。
5.根据权利要求1至4中任一项的化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，其为选自下列的化合物：
6.制备权利要求1至5任一项所述化合物的方法，其包括以下步骤：
步骤一：
在-10℃至40℃(例如-10℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃或0℃至25℃)的温度下，在酸性条件下(例如乙酸)，使式5a所示的化合物与含R1基团的醛或酮反应约1-6小时，得到式b所示的化合物；或者，
在20℃至40℃(例如20℃至30℃或30℃至40℃)的温度下，在碱(例如三乙胺)、相转移催化剂(例如四丁基碘化铵)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，使式5a所示化合物与R1X卤化物反应12-24小时，得到式b所示的化合物；
步骤二
在-10℃至40℃(例如-10℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃或0℃至25℃)的温度下，在酸性条件下(例如乙酸)，使式b所示的化合物与含R2基团的醛反应约0.5-6小时，得到式c所示的化合物；
步骤一：
在50℃至80℃(例如50℃至60℃、60℃至70℃、70℃至80℃)，在溶剂(例如甲醇)中，4A分子筛存在下，使式3a所示的化合物与R2NH2(例如甲胺)反应20-24小时，得到式6a所示的化合物；
步骤二：
在-10℃至40℃(例如-10℃至35℃、-5℃至30℃、-5℃至25℃或0℃至25℃)的温度下，在酸性条件下(例如乙酸)，使式6a所示的化合物与含R1基团的醛或酮反应约10-12小时，得到式c所示的化合物；或者，
在40℃至60℃(例如40℃至50℃或50℃至60℃)的温度下，在碱(例如氢钠)、相转移催化剂(四丁基碘化铵)和合适的溶剂(例如四氢呋喃)中，使式6a所示化合物与R1X卤化物反应12-24小时，得到式c所示的化合物；或者，
在90℃至150℃(例如100℃至150℃、110℃至150℃或130℃至150℃)的温度下，在碱(例如叔丁醇钠或碳酸铯)和合适的溶剂(例如甲苯)中，采用适当的配体(例如(±)-BINAP)和催化剂(例如醋酸钯或Pd2(dba)3)，使式6a所示的化合物与含R1基团的卤代芳香族化合物反应约12-24小时，得到式c所示的化合物；
在10℃至40℃(例如10℃至35℃、15℃至30℃、20℃至30℃或20℃至25℃)的温度下，在氯化氢乙酸乙酯溶液中，使式c所示化合物脱除Boc保护基，得到式IA所示的本发明化合物。如果以消旋的3a或5a为原料，按上述步骤和方法，则得到式I所示的本发明化合物；
其中，X为Cl,Br或I,R1和R2的定义如权利要求书第1至5任一项所述。
7.一种药物组合物，其包含治疗和/或预防有效量的权利要求1至5任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，以及任选的一种或多种药学可接受的载体或赋形剂。
8.权利要求1至5任一项所述化合物及其立体异构体，其药学可接受的盐，或者权利要求7所述药物组合物在制备用于治疗和/或预防与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症的方法的药物中的用途。
9.根据权利要求8的用途，其中所述与DPP-IV活性过高或者与DPP-IV过度表达有关的疾病或病症是选自下列的疾病或病症：糖尿病、高血糖症、非胰岛素依赖性糖尿病、2型糖尿病。
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