JP2023530267A - コロナウイルス、ピコルナウイルス及びノロウイルス感染を治療するための抗ウイルス化合物 - Google Patents

コロナウイルス、ピコルナウイルス及びノロウイルス感染を治療するための抗ウイルス化合物 Download PDF

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Abstract

式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物、及びその合成方法が本明細書に提供される。また、コロナウイルス、ピコルナウイルス及びノロウイルス感染を、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって治療する方法も本明細書に提供される。【化１】TIFF2023530267000408.tif56128

Description

（関連出願の相互参照）
例えば、本出願と共に提出される出願データシート又は請求において、２０２０年６月１０日に出願された米国特許仮出願第６３／０３７，２００号、２０２０年７月２３日に出願された同６３／０５５，６７９号、２０２０年９月３０日に出願された同第６３／０８５，８７１号、２０２０年１０月２日に出願された同第６３／０８６，７８７号、２０２０年１２月１５日に出願された同第６３／１２５，５６２号、及び２０２１年３月１日に出願された同第６３／１５５，１１３号を含む、外国又は国内の優先権の主張が確認される任意の、そして、全ての出願が、３７ ＣＦＲ １．５７並びに規則４．１８及び２０．６に基づき、参照により本明細書に組み込まれる。
（発明の分野）
本出願は、化学、生化学、及び医学の分野に関する。式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩、本明細書に記載の化合物（本明細書に記載の化合物の薬学的に許容される塩を含む）を含む医薬組成物、及びそれを合成する方法が本明細書に開示される。また、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩によって、疾患及び／又は状態を治療する方法も本明細書に開示される。
一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルス（（＋）ｓｓＲＮＡウイルス）は、遺伝物質としてプラス鎖の一本鎖ＲＮＡを使用するウイルスである。一本鎖プラス鎖ＲＮＡウイルスは、エンベロープ又はノンエンベロープの場合がある。コロナウイルス科、ピコルナウイルス科及びノロウイルス（Norviruses）は、それぞれ（＋）ｓｓＲＮＡウイルスである。前述のウイルスの各々は、ヒトを含む哺乳動物に感染することが知られている。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、有効量の式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩を含むことができる医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、コロナウイルス感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、コロナウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、コロナウイルス感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、コロナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、コロナウイルスの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、コロナウイルスの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ピコルナウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ピコルナウイルスの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルスの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ノロウイルス感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ノロウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ノロウイルス感染の治療に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ノロウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ノロウイルスの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ノロウイルスの複製の阻害に使用するための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
これら及び他の実施形態は、以下により詳細に記載される。
コロナウイルス科のウイルスは、エンベロープ型の一本鎖プラス鎖球状ＲＮＡウイルスのファミリーである。コロナウイルスは、表面上の冠様スパイクにちなんで命名されている。コロナウイルス科には、２つの亜科、コロナウイルス及びトロウイルスが含まれる。コロナウイルス属は、らせん状ヌクレオカプシドを有し、トロウイルス属は、管状ヌクレオカプシドを有する。コロナウイルス科のウイルスには、中東呼吸器症候群コロナウイルス（ＭＥＲＳ－ＣｏＶ）、ＳＡＲＳ及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が含まれる。
コロナウイルス疾患２０１９（ＣＯＶＩＤ－１９）（新型コロナウイルス肺炎又は２０１９－ｎＣｏＶ急性呼吸器疾患とも呼ばれる）は、重度呼吸器症候群コロナウイルス２（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）（新型コロナウイルス２０１９又は２０１９－ｎＣｏＶとも呼ばれる）による感染症である。この疾患は、２０１９年１２月に初めて同定され、世界的に広がり、パンデミックを引き起こした。ＣＯＶＩＤ－１９の症状には、発熱、咳、息切れ、倦怠感、頭痛、嗅覚の喪失、鼻閉、咽頭炎、喀痰、筋肉又は関節の疼痛、悪寒、悪心、嘔吐、及び下痢が挙げられる。重度の場合では、症状は、覚醒困難、錯乱、青白い顔又は唇、喀血、白血球数の減少、及び腎不全を含み得る。合併症は、肺炎、ウイルス敗血症、急性呼吸窮迫症候群、及び腎不全を含み得る。
ＣＯＶＩＤ－１９は特に公衆衛生を脅かしている。このウイルスは伝染性が高く、現在の研究では、無症候性キャリア又は発症前のキャリアによって伝播され得ることが示されている。同様に、疾患の初期段階は進行が遅いので、キャリアは自身が感染していることに気付かないことが多く、彼らによって多くの他者がウイルスに曝露する。ＣＯＶＩＤ－１９の易伝染性、患者の高い入院率、及びその死亡率の組み合わせにより、特に、パンデミックレベルの数の患者に対して支持療法を提供する態勢が整っている医療制度がない国にとって、ウイルスが相当な公衆衛生リスクになる。ＣＯＶＩＤ－１９に対するワクチン又は特異的抗ウイルス治療はまだ存在せず、したがって、治療又は治癒の差し迫った必要性が存在する。
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２は、疾患を引き起こす唯一のコロナウイルスではない。これは、β－コロナウイルス、すなわち、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ（ＳＡＲＳの原因病原体）、ＭＥＲＳ－ＣｏＶ（ＭＥＲＳの原因病原体）、及びＨＣｏＶ－ＯＣ４３（感冒の一原因病原体）を含む他のヒト病原体を含むコロナウイルス属である。これらのウイルスの感染性、及びそれらが引き起こす疾患の重症度は、大きく異なる。β－コロナウイルスはまた、ヒト及び動物に広がり、ヒト及び動物から広がる人畜共通感染症として発現し得る。更に、ラクダ、コウモリ、トラ、非ヒト霊長類、及びウサギなどの非ヒト種は、β－コロナウイルスに対して感受性の可能性がある。したがって、複数のコロナウイルスの治療又は治癒のために差し迫った必要性がある。
本開示は、コロナウイルス、特にヒトにおけるＣＯＶＩＤ－１９の原因病原体であるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して有用な分子を提供する。したがって、本開示は、ヒトにおけるコロナウイルス感染を安全かつ効果的に治療又は予防するものであり得る化合物に対する当該技術分野における必要性を満たす。
ピコルナウイルスは、プラス鎖ＲＮＡのノンエンベロープウイルスのファミリーである。ピコルナウイルスは、５つのプロトマーを含有する６０個の同一サブユニット（頂点）を有する。各プロトマーは、ＶＰ１、ＶＰ２、ＶＰ３及びＶＰ４と名付けられた４つのタンパク質の１つのコピーから構成される。ピコルナウイルスには、エンテロウイルス、アフトウイルス、カルジオウイルス、及びヘパトウイルスを含むいくつかの属がある。ヒトに感染することが知られているエンテロウイルスとしては、ライノウイルスＡ、ライノウイルスＢ、ライノウイルスＣ、コクサッキーウイルスＡ、コクサッキーウイルスＢ及びポリオウイルスが挙げられるが、これらに限定されない。ピコルナウイルス感染に対する特定の治療はない。
ノロウイルスは、カリシウイルス科に属するプラス鎖一本鎖ＲＮＡのノンエンベロープウイルスである。ノロウイルスは、多くの場合、糞口経路によって広がり、胃腸炎の一般的な原因である。感染した対象は、悪心、非出血性下痢、嘔吐及び／又は腹痛を経験し得る。ノロウイルスに感染している患者は、重篤な脱水状態になる可能性があり、治療を必要とする。ピコルナウイルス感染と同様に、ノロウイルス感染に対する特定の治療はない。したがって、ピコルナウイルス及び／又はノロウイルス感染を効果的に治療又は予防する化合物が必要とされている。
定義
別段の定めがない限り、本明細書で使用される全ての技術及び科学用語は、当業者によって一般的に理解されるものと同じ意味を有する。本明細書で参照される全ての特許、出願、公開出願、及び他の出版物は、特に明記しない限り、参照によりそれらの全体が組み込まれる。本明細書のある用語に対して複数の定義が存在する場合、特に明記しない限り、この節にある定義が優先される。
ある基が「任意に置換」されていると記載されるときはいつでも、その基は、非置換であってもよく、又は示された置換基のうちの１つ以上で置換されていてもよい。同様に、ある基が「非置換又は置換」であると記載されるとき、置換の場合は、置換基は、示された置換基のうちの１つ以上から選択されてもよい。置換基が指示されていない場合、指示された「任意に置換された」又は「置換された」基が、重水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、（ヘテロシクリル）アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、アシル、シアノ、ハロゲン、チオカルボニル、Ｏ－カルバミル、Ｎ－カルバミル、Ｏ－チオカルバミル、Ｎ－チオカルバミル、Ｃ－アミド、Ｎ－アミド、Ｓ－スルホンアミド、Ｎ－スルホンアミド、Ｃ－カルボキシ、Ｏ－カルボキシ、Ｃ－アミド（アルキル）、イソシアナト、チオシアナト、ニトロ、アジド、シリル、スルフェニル、スルフィニル、スルホニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、トリハロメタンスルホニル、トリハロメタンスルホンアミド、アミノ、一置換アミン、及び二置換アミンから個々にかつ独立して選択される１つ以上の基（例えば、１つ、２つ、又は３つ）で置換されてもよいことを意味する。
本明細書で使用される場合、「ａ」及び「ｂ」が整数である「Ｃａ～Ｃｂ」は、アルキル、アルケニル若しくはアルキニル基中の炭素原子の数、又はシクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール若しくはヘテロシクリル基の環中の炭素原子の数を指す。つまり、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキルの環、シクロアルケニルの環、アリールの環、ヘテロアリールの環、又はヘテロシクリルの環は、「ａ」～「ｂ」個（両端の値を含む）の炭素原子を含有することができる。したがって、例えば、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」基は、１～４個の炭素を有する全てのアルキル基、つまり、ＣＨ３－、ＣＨ３ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２－、（ＣＨ３）２ＣＨ－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－、及び（ＣＨ３）３Ｃ－を指す。アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、又はヘテロシクリル基に関して、「ａ」及び「ｂ」が指定されていない場合、これらの定義に記載される最も広い範囲が想定される。
本明細書で使用される場合、「アルキル」は、完全飽和（二重結合又は三重結合のない）炭化水素基を含む直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖を指す。アルキル基は、１～２０個の炭素原子を有し得る（本明細書中に現れる場合は常に、「１～２０」などの数値範囲は、所与の範囲内の各整数を指し、例えば、「１～２０個の炭素原子」は、アルキル基が、１個の炭素原子、２個の炭素原子、３個の炭素原子など、最大２０個の炭素原子からなり得ることを意味するが、本定義は、数値範囲が指定されていない「アルキル」という用語の場合も包含する）。アルキル基はまた、１～１０個の炭素原子を有する中間サイズのアルキルであってもよい。アルキル基はまた、１～６個の炭素原子を有する低級アルキルであってもよい。化合物のアルキル基は、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」又は類似の表記で表示されてもよい。一例にすぎないが、「Ｃ１～Ｃ４アルキル」は、アルキル鎖中に１～４個の炭素原子が存在する、すなわち、アルキル鎖がメチル、エチル、プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、及びｔ－ブチルから選択されることを示す。典型的なアルキル基としては、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、三級ブチル、ペンチル及びヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。アルキル基は、置換又は非置換であってもよい。
本明細書で使用するとき、「アルケニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の二重結合を含有するアルキル基を指す。アルケニルの長さは異なり得る。例えば、アルケニルは、Ｃ２～４アルケニル、Ｃ２～６アルケニル、又はＣ２～８アルケニルであり得る。アルケニル基の例としては、アレニル、ビニルメチル及びエテニルが挙げられる。アルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用するとき、「アルキニル」は、直鎖状又は分枝状の炭化水素鎖中に１つ以上の三重結合を含有するアルキル基を指す。アルキニルの長さは異なり得る。例えば、アルキニルは、Ｃ２～４アルキニル、Ｃ２～６アルキニル、又はＣ２～８アルキニルであり得る。アルキニルの例としては、エチニル及びプロピニルが挙げられる。アルキニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「シクロアルキル」は、完全に飽和した（二重結合又は三重結合なし）単環式又は多環式炭化水素環系を指す。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合又はスピロ様式で一緒に結合されてもよい。シクロアルキル基は、環中に３～１０個の原子を含有することができる。環中に３～８個の原子又は環中に３～６個の原子。シクロアルキル基は、非置換であっても置換されていてもよい。典型的なシクロアルキル基としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチルが挙げられるが、決してこれらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「シクロアルケニル」は、少なくとも１つの環中に１つ以上の二重結合を含有する、単環式又は多環式炭化水素環系を指すが、２つ以上が存在する場合、二重結合は、全ての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を形成することができない（そうでなければ、その基は、本明細書に定義される「アリール」である）。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合又はスピロ様式で一緒に接続されてもよい。シクロアルケニル基は、環中に３～１０個の原子又は環中に３～８個の原子を含有することができる。シクロアルケニル基は、非置換であっても置換されていてもよい。
本明細書で使用される場合、「アリール」は、すべての環全体にわたって完全に非局在化したπ電子系を有する、炭素環式（すべてが炭素の）単環式又は多環式芳香環系（２つの炭素環が化学結合を共有する縮合環系を含む）を指す。アリール基中の炭素原子の数は異なり得る。例えば、アリール基は、Ｃ６～Ｃ１４アリール基、Ｃ６～Ｃ１０アリール基、又はＣ６アリール基であってもよい。アリール基の例としては、ベンゼン、ナフタレン、及びアズレンが挙げられるが、これらに限定されない。アリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール」は、１個以上のヘテロ原子（例えば、１～５個のヘテロ原子）、つまり、窒素、酸素、及び硫黄が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素を含有する、単環式、二環式、及び三環式芳香環系（完全に非局在化したπ電子系を有する環系）を指す。ヘテロアリール基の環（複数可）中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロアリール基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。更に、「ヘテロアリール」という用語は、少なくとも１つのアリール環及び少なくとも１つのヘテロアリール環、又は少なくとも２つのヘテロアリール環など、２つの環が少なくとも１つの化学結合を共有する、縮合環系を含む。ヘテロアリール環の例としては、フラン、フラザン、チオフェン、ベンゾチオフェン、フタラジン、ピロール、オキサゾール、ベンゾオキサゾール、１，２，３－オキサジアゾール、１，２，４－オキサジアゾール、チアゾール、１，２，３－チアジアゾール、１，２，４－チアジアゾール、ベンゾチアゾール、イミダゾール、ベンズイミダゾール、インドール、インダゾール、ピラゾール、ベンゾピラゾール、イソオキサゾール、ベンゾイソオキサゾール、イソチアゾール、トリアゾール、ベンゾトリアゾール、チアジアゾール、テトラゾール、ピリジン、ピリダジン、ピリミジン、ピラジン、プリン、プテリジン、キノリン、イソキノリン、キナゾリン、キノキサリン、シンノリン、及びトリアジンが挙げられるが、これらに限定されない。ヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ヘテロシクリル」は、１～５個のヘテロ原子と共に炭素原子が当該環系を構成する単環式、二環式、及び三環式環系を指す。複素環は、そのように位置している１つ以上の不飽和結合を任意選択的に含有し得るが、完全に非局在化したπ電子系は、全ての環全体にわたって発生しない。ヘテロシクリル基の環中の原子の数は異なり得る。例えば、ヘテロシクリル基は、環中に４～１４個の原子、環中に５～１０個の原子、又は環中に５～６個の原子を含有することができる。ヘテロ原子は、酸素、硫黄、及び窒素が挙げられるが、これらに限定されない、炭素以外の元素である。複素環は、ラクタム、ラクトン、環状イミド、環状チオイミド、及び環状カルバメートなどのオキソ系及びチオ系を含むように定義するために、１つ以上のカルボニル又はチオカルボニル官能基を更に含有してもよい。２つ以上の環からなる場合、環は、縮合により接合されてもよい。加えて、ヘテロシクリル中の任意の窒素は、四級化されていてもよい。ヘテロシクリル基は、置換されていても非置換であってもよい。そのような「ヘテロシクリル」基の例としては、１，３－ジオキシン、１，３－ジオキサン、１，４－ジオキサン、１，２－ジオキソラン、１，３－ジオキソラン、１，４－ジオキソラン、１，３－オキサチアン、１，４－オキサチイン、１，３－オキサチオラン、１，３－ジチオール、１，３－ジチオラン、１，４－オキサチアン、テトラヒドロ－１，４－チアジン、２Ｈ－１，２－オキサジン、マレイミド、スクシンイミド、バルビツール酸、チオバルビツール酸、ジオキソピペラジン、ヒダントイン、ジヒドロウラシル、トリオキサン、ヘキサヒドロ－１，３，５－トリアジン、イミダゾリン、イミダゾリジン、イソオキサゾリン、イソオキサゾリジン、オキサゾリン、オキサゾリジン、オキサゾリジノン、チアゾリン、チアゾリジン、モルホリン、オキシラン、ピペリジンＮ－オキシド、ピペリジン、ピペラジン、ピロリジン、ピロリドン、ピロルジオン、４－ピペリドン、ピラゾリン、ピラゾリジン、２－オキソピロリジン、テトラヒドロピラン、４Ｈ－ピラン、テトラヒドロチオピラン、チアモルホリン、チアモルホリンスルホキシド、チアモルホリンスルホン、及びそれらのベンゾ縮合類似体（例えば、ベンズイミダゾリジノン、テトラヒドロキノリン、及び３，４－メチレンジオキシフェニル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「アリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるアリール基を指す。アリール（アルキル）の低級アルキレン及びアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、ベンジル、２－フェニル（アルキル）、３－フェニル（アルキル）、及びナフチル（アルキル）が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「ヘテロアリール（アルキル）」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合されるヘテロアリール基を指す。ヘテロアリール（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロアリール基は、置換されていても非置換であってもよい。例としては、２－チエニル（アルキル）、３－チエニル（アルキル）、フリル（アルキル）、チエニル（アルキル）、ピロリル（アルキル）、ピリジル（アルキル）、イソオキサゾリル（アルキル）、イミダゾリル（アルキル）、及びそれらのベンゾ縮合類似体が挙げられるが、これらに限定されない。
「（ヘテロシクリル）アルキル」は、低級アルキレン基を介して置換基として結合される複素環式基を指す。ヘテロシクリル（アルキル）の低級アルキレン及びヘテロシクリルは、置換されていても非置換であってもよい。例としては、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－イル（メチル）、ピペリジン－４－イル（エチル）、ピペリジン－４－イル（プロピル）、テトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン－４－イル（メチル）、及び１，３－チアジナン－４－イル（メチル）が挙げられるが、これらに限定されない。
「低級アルキレン基」は、直鎖状の－ＣＨ２－連結基であり、それらの末端炭素原子を介して分子断片を接続するように結合を形成する。例としては、メチレン（－ＣＨ２－）、エチレン（－ＣＨ２ＣＨ２－）、プロピレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）、及びブチレン（－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－）が挙げられるが、これらに限定されない。低級アルキレン基は、低級アルキレン基の１つ以上の水素を、「置換」の定義で列挙される置換基で置き換えることによって置換され得る。更に、低級アルキレン基が置換されている場合、その低級アルキレンは、同一の炭素上の両方の水素をシクロアルキル基で置換することによって置換され得る
Figure 2023530267000002
本明細書で使用される場合、「アルコキシ」は、式－ＯＲを指し、式中、Ｒは、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であり、本明細書に定義される。アルコキシの非限定的なリストは、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、１－メチルエトキシ（イソプロポキシ）、ｎ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、フェノキシ、及びベンジルオキシである。いくつかの場合では、アルコキシは、－ＯＲであってもよく、式中、Ｒは非置換Ｃ１～４アルキルである。アルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「アシル」は、カルボニル基を介して置換基として結合される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）を指す。例としては、ホルミル、アセチル、プロパノイル、ベンゾイル、及びアクリルが含まれる。アシルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルキル」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き変えられたアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルキル、ジ－ハロアルキル、及びトリ－ハロアルキル）。そのような基としては、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、１－クロロ－２－フルオロメチル、及び２－フルオロイソブチルが挙げられるが、これらに限定されない。ハロアルキルは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロアルコキシ」は、水素原子のうちの１つ以上がハロゲンによって置き換えられたＯ－アルキル基及びＯ－単環式シクロアルキル基を指す（例えば、モノ－ハロアルコキシ、ジ－ハロアルコキシ、及びトリ－ハロアルコキシ）。そのような基としては、クロロメトキシ、フルオロメトキシ、ジフルオロメトキシ、トリフルオロメトキシ、１－クロロ－２－フルオロメトキシ、２－フルオロイソブトキシ、クロロ置換シクロプロピル、フルオロ置換シクロプロピル、クロロ置換シクロブチル、及びフルオロ置換シクロブチルが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの場合では、ハロアルコキシは－ＯＲであってもよく、式中、Ｒは、１、２又は３つのハロゲンによって置換されたＣ１～４アルキルである。ハロアルコキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフェニル」基は、「－ＳＲ」基を指し、式中、Ｒは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。スルフェニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルフィニル」基は、「－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルフィニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「スルホニル」基は、「ＳＯ２Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、スルフェニルに関して定義されるものと同じであってもよい。スルホニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルボキシ」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｏ－」基を指し、式中、Ｒは、本明細書に定義される水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「エステル」及び「Ｃ－カルボキシ」という用語は、「－Ｃ（＝Ｏ）ＯＲ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。エステル及びＣ－カルボキシは、置換されていても非置換であってもよい。
「チオカルボニル」基は、「－Ｃ（＝Ｓ）Ｒ」基を指し、式中、Ｒは、Ｏ－カルボキシに関して定義されるものと同じであってもよい。チオカルボニルは、置換されていても非置換であってもよい。
「トリハロメタンスルホニル」基は、「Ｘ３ＣＳＯ２－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンである。
「トリハロメタンスルホンアミド」基は、「Ｘ３ＣＳ（Ｏ）２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、各Ｘはハロゲンであり、ＲＡは、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）である。
本明細書で使用される場合、「アミノ」という用語は、－ＮＨ２基を指す。
本明細書で使用される場合、「ヒドロキシ」という用語は、－ＯＨ基を指す。
「シアノ」基は、「－ＣＮ」基を指す。
本明細書で使用される場合、「アジド」という用語は、－Ｎ３基を指す。
「イソシアナト」基は、「－ＮＣＯ」基を指す。
「チオシアナト」基は、「－ＣＮＳ」基を指す。
「イソチオシアナト」基は、「－ＮＣＳ」基を指す。
「メルカプト」基は、「－ＳＨ」基を指す。
「カルボニル」基は、－Ｃ（＝Ｏ）－基を指す。
「Ｓ－スルホンアミド」基は、「－ＳＯ２Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｓ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－スルホンアミド」基は、「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－スルホンアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－カルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－カルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－カルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｏ－チオカルバミル」基は、「－ＯＣ（＝Ｓ）－Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｏ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－チオカルバミル」基は、「ＲＯＣ（＝Ｓ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－チオカルバミルは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｃ－アミド」基は、「－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｃ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「Ｎ－アミド」基は、「ＲＣ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡ）－」基を指し、式中、Ｒ及びＲＡは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。Ｎ－アミドは、置換されていても非置換であってもよい。
「一置換アミン」基は、「－ＮＨＲＡ」基を指し、式中、ＲＡは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミンは、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの場合では、一置換アミンは、－ＮＨＲＡであってよく、式中、ＲＡは、非置換Ｃ１～６アルキル又は非置換若しくは置換ベンジルであり得る。
「二置換アミン」基は、「－ＮＲＡＲＢ」基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。一置換アミンは、置換されていても非置換であってもよい。いくつかの場合では、一置換アミンは、－ＮＲＡＲＢであってよく、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、非置換Ｃ１～６アルキル又は非置換若しくは置換ベンジルであり得る。
「ケトアミド」基は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｎ（ＲＡＲＢ）基を指し、式中、ＲＡ及びＲＢは、独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、アリール（アルキル）、ヘテロアリール（アルキル）、又はヘテロシクリル（アルキル）であってもよい。ケトアミドは、置換されていても非置換であってもよい。
本明細書で使用される場合、「ハロゲン原子」又は「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素、及びヨウ素などの元素周期律表の第７列の放射安定性原子のうちのいずれか１つを意味する。
置換基の数が指定されない場合（例えば、ハロアルキル）、１つ以上の置換基が存在してもよい。例えば、「ハロアルキル」は、同じ又は異なるハロゲンのうちの１つ以上を含んでもよい。別の例として、「Ｃ１～Ｃ３アルコキシフェニル」は、１個、２個、又は３個の原子を含有する同じ又は異なるアルコキシ基のうちの１つ以上を含んでもよい。
本明細書で使用される場合、任意の保護基、アミノ酸、及び他の化合物の略語は、別途記載のない限り、その一般的な使用、認識されている略語、又はＩＵＰＡＣ－ＩＵＢ Ｃｏｍｍｉｓｓｉｏｎ ｏｎ Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｎｏｍｅｎｃｌａｔｕｒｅ（Ｂｉｏｃｈｅｍ．１１：９４２～９４４（１９７２）を参照）と一致する。
「薬学的に許容される塩」という用語は、それが投与される生物に著しい刺激をもたらさず、かつ化合物の生物活性及び特性を無効にしない化合物の塩を指す。いくつかの実施形態では、塩は、化合物の酸付加塩である。薬学的塩は、化合物を、無機酸、例えば、ハロゲン化水素酸（例えば、塩酸又は臭化水素酸）、硫酸、硝酸、及びリン酸と反応させることによって得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を有機酸、例えば、脂肪族若しくは芳香族カルボン酸若しくはスルホン酸、例えば、ギ酸、酢酸、コハク酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、アスコルビン酸、ニコチン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸、サリチル酸、又はナフタレンスルホン酸と反応させることによっても得ることができる。薬学的塩はまた、化合物を塩基と反応させて、塩、例えば、アンモニウム塩、アルカリ金属塩、例えば、ナトリウム又はカリウム塩、アルカリ土類金属塩、例えば、カルシウム又はマグネシウム塩、有機塩基の塩、例えば、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ－メチル－Ｄ－グルカミン、トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン、Ｃ１～Ｃ７アルキルアミン、シクロへキシルアミン、トリエタノールアミン、エチレンジアミン、並びにアルギニン及びリシンなどのアミノ酸を有する塩を形成することによって得ることができる。
本願で使用される用語及び語句並びにこれらの変化形、特に添付の特許請求の範囲にあるものは、特に明記しない限り、限定的ではなく非限定的であると解釈されるべきである。上記の例として、「含むこと」という用語は、「限定することなく含むこと」、「含むが、これらに限定されないこと」などを意味するよう解釈されるべきである。本明細書で使用される場合、「備えること」という用語は、「含むこと」、「含有すること」、又は「特徴とする」と同義語であり、包括的又は非限定的であり、追加の列挙されていない要素又は方法の工程を除外しない。「有すること」という用語は、「少なくとも有すること」と解釈されるべきである。「含む」という用語は、「含むが、これらに限定されない」と解釈されるべきである。「例」という用語は、説明中の項目の例示的な例を提供するために使用され、その網羅的又は限定的なリストではない。加えて、「備えること」という用語は、「少なくとも有すること」又は「少なくとも含むこと」という語句の同意語として解釈されるものとする。化合物又は組成物の文脈で使用される場合、「備えること」という用語は、化合物又は組成物が少なくとも列挙された特徴又は構成要素を含むが、追加の特徴又は構成要素も含んでもよいことを意味する。
本明細書の実質的にいかなる複数形及び／又は単数形の用語の使用に関しても、当業者は、文脈及び／又は用途に応じて適切に、複数形から単数形、及び／又は単数形から複数形に変換することができる。様々な単数形／複数形の入れ替えは、明確にするために本明細書で明示的に記載され得る。不定冠詞「ａ」又は「ａｎ」は、複数を除外しない。
１つ以上のキラル中心を有する本明細書に記載の任意の化合物において、絶対立体化学が明示的に示されない場合、各中心が独立して、Ｒ配置若しくはＳ配置、又はこれらの混合物であってもよいことが理解される。したがって、本明細書に提供される化合物は、鏡像異性的に純粋な、鏡像異性的富化した、ラセミ混合物、ジアステレオマー的に純粋な化合物、ジアステレオマー的富化した化合物、又は立体異性混合物であってもよい。加えて、Ｅ又はＺと定義され得る幾何異性体を生成する１つ以上の二重結合を有する、本明細書に記載の任意の化合物において、各二重結合が独立して、Ｅ又はＺ、これらの混合物であってもよいことが理解される。同様に、記載の任意の化合物において、全ての互変異性型もまた含まれるよう意図されることが理解される。
本明細書に開示される化合物が充填されていない原子価を有する場合、その原子価が、水素又はその同位体、例えば、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）で充填されることを理解されたい。
本明細書に記載の化合物が同位体で標識され得ることが理解される。重水素などの同位体での置換は、例えば、インビボ半減期の増加又は必要投与量の低減など、より大きい代謝安定性に起因するある特定の治療上の利点をもたらし得る。化合物構造中に表される各化学元素は、当該元素の任意の同位体を含んでもよい。例えば、化合物構造において、水素原子は、化合物中に存在すると明確に開示され得るか、又は理解され得る。水素原子が存在し得る化合物の任意の位置において、水素原子は、水素－１（軽水素）及び水素－２（重水素）が挙げられるが、これらに限定されない、水素の任意の同位体であってもよい。したがって、本明細書における化合物に対する言及は、文脈が明確にそうでないと示さない限り、全ての可能な同位体形態を包含する。
値の範囲が提供される場合、上限及び下限、並びにその範囲の上限と下限との間に介在する各値が、実施形態内に包含されることが理解される。
化合物
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩に関し、
Figure 2023530267000003
 式中、Ｚ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｚ２は、Ｏ（酸素）、Ｓ（硫黄）又はＮＲ８であってよく、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｚ３は、Ｎ（窒素）又はＣ（炭素）であってよく、Ｚ３がＮであるとき、Ｒ５はなく、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジン、非置換又は置換ピロリジン及び非置換又は置換ピペリジンから選択されてよく、このとき、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で任意に置換されていてよく、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニルから選択される、環状部分に接続されてよく、このとき、環状部分は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンに縮合様式又はスピロ様式で接続され、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ２～４アルケニル、及び非置換又は置換Ｃ３～６単環式シクロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよく、Ｒ１は、シアノ、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換ケトアミド、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミド、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）、－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１０）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１１Ａ）２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１１Ｂ）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１２Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２Ｂ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１３Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３Ｂから選択されてよく、このとき、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂ及びＲ１３Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよく、各Ｒ１１Ａ、各Ｒ１２Ａ及び各Ｒ１３Ａは、独立して、水素、又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｒ２は、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ３は、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、あるいは、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ４は、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから選択されてよく、Ｒ６及びＲ７は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル又は置換Ｃ１～６アルキル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換Ｃ－カルボキシ、及び非置換又は置換スルホニルから独立して選択されてよく、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ（酸素）、Ｎ（窒素）及びＳ（硫黄）から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～９員飽和又は不飽和環又は環系を形成してよい。
置換基Ｒ１は、様々な部分であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換ケトアミドであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換ケトアミドであってよい。ケトアミドは、構造－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ１Ｒｚ１を有し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１はアシルであってよく、例えば、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、－Ｃ（＝Ｏ）（非置換Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ（＝Ｏ）（非置換から置換のベンジル）、－Ｃ（＝Ｏ）（非置換から置換の単環式ヘテロアリール）、又は－Ｃ（＝Ｏ）（非置換から置換の二環式ヘテロアリール）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、置換アシルであってよい。Ｒ１のアシルは、構造－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ２を有し得る。アシルが置換されているとき、アシル上に存在する可能性がある基として、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アルコキシ（例えば、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－（非置換Ｃ３～６シクロアルキル）、置換若しくは非置換フェノキシ、又は、置換若しくは非置換ベンジルオキシ）、又は、－Ｏ－（Ｃ＝Ｏ）－（非置換Ｃ１～６アルキル）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換であり得、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミドであり得る。他の実施形態では、Ｒ１は、置換であり得、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミドであり得る。本明細書に記載されるとき、Ｎ－スルホンアミドは、構造「ＲＳＯ２Ｎ（ＲＡ）－」を有し得、Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ（Ｒｙ３）ＳＯ２Ｒｙ４であり得るようになる。
Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４及びＲｚ１は、様々な基であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４及びＲｚ１は、水素、Ｃ１～８アルキル、Ｃ２～８アルケニル、Ｃ２～８アルキニル、Ｃ３～８シクロアルキル（例えば、単環式Ｃ３～８シクロアルキル）、Ｃ３～８シクロアルケニル（例えば、単環式Ｃ３～８シクロアルケニル）、アリール（例えば、フェニル又はナフチル）、ヘテロアリール（単環式又は二環式ヘテロアリールを含む）、ヘテロシクリル（例えば、単環式又は二環式ヘテロシクリル）、アリール（アルキル）（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール（アルキル）（単環式ヘテロアリール（ＣＨ２）－及び単環式（ヘテロアリール（ＣＨ２ＣＨ２）－を含む）、又は、ヘテロシクリル（アルキル）（例えば、単環式ヘテロシクリル（ＣＨ２）－及び単環式ヘテロシクリル（ＣＨ２ＣＨ２）－）から独立して選択されてよく、このとき、上記Ｒｙ１、Ｒｙ２、Ｒｙ３、Ｒｙ４及びＲｚ１基の各々は、非置換又は置換であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒｙ１、Ｒｙ２及びＲｚ１は、Ｈ、Ｃ１～８アルキル、非置換Ｃ１～４ハロアルキル（－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、－ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌ、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｆ、及び－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２Ｃｌを含む）、－Ｃ１～４アルキル（ＯＨ）（－ＣＨ２ＯＨ、－ＣＨ２ＣＨ２ＯＨ、及び－ＣＨ（ＣＨ３）ＯＨを含む）、－Ｃ１～４アルキル（Ｃ１～４アルコキシ）（例えば、－ＣＨ２Ｏ（非置換Ｃ１～４アルキル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（非置換Ｃ１～４アルキル））、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（単環式Ｃ３～６シクロアルキル）（例えば、－ＣＨ２Ｏ（単環式Ｃ３～６シクロアルキル）、－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（単環式Ｃ３～６シクロアルキル））、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（フェニル）（例えば、－ＣＨ２Ｏ（フェニル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（フェニル））、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（５～６員単環式ヘテロアリール）（例えば、－ＣＨ２Ｏ（５～６員単環式ヘテロアリール）、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（５～６員単環式ヘテロアリール））、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（５～６員単環式ヘテロシクリル）（例えば、－ＣＨ２Ｏ（５～６員単環式ヘテロシクリル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（５～６員単環式ヘテロシクリル））、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（単環式Ｃ３～６シクロアルキル（Ｃ１～４アルキル）（例えば、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－ＣＨ２－（単環式Ｃ３～６シクロアルキル）、及び－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－ＣＨ２ＣＨ２－（単環式Ｃ３～６シクロアルキル））、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（ベンジル）（例えば、－ＣＨ２Ｏ（ベンジル）、及び－ＣＨ２ＣＨ２Ｏ（ベンジル））、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（５～６員単環式ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ－（５～６員単環式ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、－Ｃ１～４アルキル－Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（非置換Ｃ１～６アルキル）（例えば、－ＣＨ２Ｏ（Ｃ＝Ｏ）（非置換Ｃ１～６アルキル））、単環式Ｃ３～８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、及びシクロオクチル）、単環式ヘテロアリール（例えば、イミダゾール、１，３，４－オキサジアゾール、及びピリジニル）、単環式ヘテロシクリル（例えば、テトラヒドロフラン、及びテトラヒドロピラン）、二環式ヘテロアリール（例えば、ベンゾチアゾール、ベンゾイミダゾール、及びベンゾオキサゾール）、二環式ヘテロシクリル、単環式Ｃ３～６シクロアルキル（アルキル）、アリール（アルキル）（例えば、ベンジル）、ヘテロアリール（アルキル）（例えば、単環式ヘテロアリール－（ＣＨ２）－、例えば、ピリジニル－（ＣＨ２）－）、並びに、ヘテロシクリル（アルキル）（例えば、単環式ヘテロシクリル－（ＣＨ２）－）から独立して選択されてよく、このとき、上記Ｒｙ１、Ｒｙ２及びＲｚ１基の各々は、非置換又は置換であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ２であってよく、式中、Ｒｙ２は、－Ｃ１～４アルキル（ＯＨ）（例えば、－ＣＨ２ＯＨ）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ１Ｒｚ１であってよく、式中、Ｒｙ１はＨであってよく、Ｒｚ１は、前段落においてＲｚ１について列挙した部分のいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ１Ｒｚ１であってよく、式中、Ｒｙ１はＨであってよく、Ｒｚ１は、単環式Ｃ３～８シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル）であってよい。
プロドラッグ型及びホスフェート含有部分は、Ｒ１に存在し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）であってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）であってよく、式中、各Ｒ９は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１０）２）であってよく、式中、各Ｒ１０は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１１Ａ）２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１１Ｂ）２）であってよく、式中、各Ｒ１１Ａは、独立して、水素又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、各Ｒ１１Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１２Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２Ｂであってよく、式中、各Ｒ１２Ａは、独立して、水素又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、Ｒ１２Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ９は、水素であってよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１０は、水素であってよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１Ａは、水素であってよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１１Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１２Ａは、水素であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１２Ｂは、非置換Ｃ１～６アルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１３Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３Ｂであってよく、式中、各Ｒ１３Ａは、独立して、水素又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、Ｒ１３Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、各Ｒ１３Ａは、水素であってよい。各Ｒ１１Ｂ、Ｒ１２Ｂ及び／又はＲ１３Ｂに対する好適な非置換Ｃ１～６アルキルの例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）、及び、ヘキシル（分枝鎖及び直鎖）が挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２）であってよい。Ｒ９、Ｒ１０、Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂ基の一例として、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（直鎖及び分枝鎖）、ヘキシル（直鎖及び分枝鎖）、エテニル、プロペニル、ブテニル、ペンテニル、ヘキセニル、クロロメチル、フルオロメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、非置換又は置換フェニル、及び非置換又は置換ベンジルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、シアノであってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、非置換Ｃ２～５アルキニルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ１は、置換Ｃ２～５アルキニルであってよい。Ｃ２～５アルキニルは、様々な構造を有し得る。例えば、Ｃ２～５アルキニルは、構造－（ＣＨ２）１－Ｃ２～４アルキニル、又は、－（ＣＨ２）２－Ｃ２～３アルキニルを有し得る。
本明細書に提供されるとき、Ｚ１は、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉａ）の化合物の構造を有し得るように、－Ｃ（＝Ｏ）－であってよい。また、本明細書に提供されるとき、式（Ｉ）の化合物が式（Ｉｂ）の化合物の構造を有し得るように、Ｚ１は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよい。
Figure 2023530267000004
環Ａ１は、アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンであってよい。アゼチジン、ピロリジン又はピペリジンの各々は、任意選択的に置換され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換アゼチジンであってよい。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換ピロリジンであってよい。更に他の実施形態では、環Ａ１は、非置換ピペリジンであってよい。本明細書に提供されるとき、環Ｒ１は、置換され得る。例えば、いくつかの実施形態では、環Ａ１は、置換アゼチジンであってよい。他の実施形態では、環Ａ１は、置換ピロリジンであってよい。更に他の実施形態では、環Ａ１は、置換ピペリジンであってよい。
環Ａ１が置換されているとき、環は、重水素、ハロゲン（例えば、フルオロ及びクロロ）、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル及びｔｅｒｔ－ブチルを含む）、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル（例えば、－ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ＝ＣＨＣＨ３、－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨ２、－ＣＨ２ＣＨ＝ＣＨＣＨ３及び－ＣＨ＝ＣＨ２ＣＨＣＨ３）、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ（例えば、（メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ、イソ－ブトキシ、ｔｅｒｔ－ブトキシ、ペントキシ（分枝鎖及び直鎖）、ヘキソキシ（分枝鎖及び直鎖）、及びＣ３～８シクロアルキルオキシ（単環式Ｃ３～８シクロアルキルオキシを含む）を含む）、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、及びシクロヘキシル）、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び、非置換Ｃ１～４ハロアルキル（例えば、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、及びＣＣｌ３）から独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で置換され得る。ＲｘについてのＣ３～６シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール及びヘテロシクリルは、単環式であり得る。例えば、各Ｒｘは、独立して、非置換若しくは置換シクロプロピル、非置換若しくは置換シクロブチル、非置換若しくは置換シクロペンチル、非置換若しくは置換シクロヘキシル、非置換若しくは置換フェニル、非置換若しくは置換５若しくは６員単環式ヘテロアリール、又は、非置換若しくは置換５若しくは６員単環式ヘテロシクリルであり得る。
環Ａ１は、縮合様式又はスピロ様式で、本明細書に記載の非置換又は置換環状部分に接続され得る。本明細書に記載されるとき、環状部分は、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニルから選択され得る。当業者は、環Ａ１及び本明細書中に記載される環状部分がスピロ様式で接続される場合、環Ａ１及び環状部分は、単一の環原子によって接続され得ることを理解する。例えば、構造
Figure 2023530267000005
 において、環Ｃ１とＣ２はスピロ様式で結合されている。環Ａ１及び本明細書中に記載される環状部分が縮合様式で接続される場合、環Ａ１及び環状部分は、２つ以上の環原子によって接続される。いくつかの場合では、環Ａ１及び本明細書中に記載される環状部分は、２つの隣接する環原子によって接続され得る。一例として、環Ｄ１及びＤ２は、２個の隣接する環原子によって縮合様式で接続されている
Figure 2023530267000006
 いくつかの場合では、環Ａ１及び本明細書中に記載される環状部分は、２つの環の間で共有される３つ以上の原子によって接続され得る。次の構造
Figure 2023530267000007
 は、３個以上の環原子によって接続されている２つの環の例である。２つの環が３つ以上の環原子によって接続される場合、２つの環を接続している３つ以上の環原子は、当業者によって「架橋」原子と呼ばれる。更に、当業者は、本明細書に提供される開示に基づいて、「架橋」様式で接続された２つの環が、縮合様式で接続された２つの環の例であることを理解するであろう。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルにスピロ様式で接続され得る。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルキルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルキルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルキルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルキルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルキルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルキルにスピロ様式で接続され得る。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルケニルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルケニルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルケニルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルケニルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルケニルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルケニルにスピロ様式で接続され得る。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルケニルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルケニルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルケニルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルケニルにスピロ様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルケニルに縮合様式で接続され得る。他の実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、二環式Ｃ５～９シクロアルケニルにスピロ様式で接続され得る。単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、及び二環式Ｃ５～９シクロアルケニルの例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、ビシクロ［３．１．０］ヘキサン、スピロ［２．２］ペンタン、スピロ［２．４］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ－２－エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、ビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エン、ビシクロ［２．２．２］オクタン、及びビシクロ［２．２．２］オクタ－２－エンが挙げられる。
いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジンであってよく、このとき、アゼチジンは、フェニルに縮合様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、フェニルに縮合様式で接続され得る。いくつかの実施形態では、環Ａ１は、非置換又は置換ピペリジンであってよく、このとき、ピペリジンは、フェニルに縮合様式で接続され得る。
本明細書に提供されるとき、アゼチジン、ピロリジン、又はピペリジンに接続される環状部分（例えば、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニル）は、非置換であってもよく、１つ以上の部分で置換されていてもよい。環状部分上に存在し得る各部分は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）、非置換Ｃ１～４アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル又はｔｅｒｔ－ブチル）、非置換Ｃ２～４アルケニル（例えば、エテニル、プロペニル及びブテニル）、並びに非置換又は置換単環式Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシル、並びにこれらの単環式Ｃ３～６シクロアルキルのハロ置換物）から独立して選択されてよい。縮合様式（架橋様式）又はスピロ様式で接続される、環Ａ１と単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル又は二環式Ｃ５～９シクロアルケニルの例として、次のものが挙げられるが、これらに限定されない。
Figure 2023530267000008
 縮合様式で接続される、環Ａ１及びフェニルを有する例示的な二環式環は、
Figure 2023530267000009
 である。
いくつかの実施形態では、Ｒ４は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ４は、重水素であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ４は、ハロゲン（フルオロ又はクロロなど）であってよい。
Ｚ２及びＺ３を含む５員環は、Ｚ２がＯ（酸素）であり、Ｚ３がＣであるとき、フラン環であり得る。Ｚ２がＳであり、Ｚ３がＣであるとき、Ｚ２及びＺ３を含む５員環は、チオフェン環であり得る。Ｚ２及びＺ３を含む５員環はまた、Ｚ３がＣであるとき、ピロール環であり得、このとき、Ｚ２の窒素は、水素又は非置換Ｃ１～４アルキルに結合され得る（Ｚ２はＮＲ８であり、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであり得る）。Ｚ２がＮＲ８であり、Ｚ３がＮであるとき、Ｚ２及びＺ３を含む５員環は、イミダゾールであり得る。Ｚ２がＯ、Ｓ又はＮＲ８であり、Ｚ３がＮ又はＣＲ５である式（Ｉ）の例は、以下のそれぞれ式（Ｉｃ）、（Ｉｄ）、（Ｉｅ）、（Ｉｆ）、（Ｉｇ）及び（Ｉｈ）に示される。
Figure 2023530267000010
いくつかの実施形態では、Ｚ１は、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）及び／又は式（Ｉｆ）中の－Ｃ（＝Ｏ）－であり得る。他の実施形態では、Ｚ１は、式（Ｉｃ）、式（Ｉｄ）、式（Ｉｅ）及び／又は（Ｉｆ）中の－ＣＨ（ＣＦ３）－であり得る。
Ｚ２及びＺ３を含む５員環は、非置換若しくは置換であってよい。置換されているとき、Ｚ２及びＺ３を含む５員環は、重水素、ハロゲン及び／又は非置換Ｃ１～６アルキルで置換され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６、及びＲ７は、各々水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうち少なくとも１つは、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、又は非置換Ｃ１～４ハロアルキルであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの１つは、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、又は非置換Ｃ１～４ハロアルキルであってよい。他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの２つは、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、又は非置換Ｃ１～４ハロアルキルであってよい。更に他の実施形態では、Ｒ５、Ｒ６及びＲ７のうちの全ては、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、又は非置換Ｃ１～４ハロアルキルであってよい。Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７についてハロゲンは、フルオロ又はクロロであり得る。Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７について非置換Ｃ１～６アルキルは、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、イソ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖又は直鎖）又はヘキシル（分枝鎖又は直鎖）であり得る。Ｒ５、Ｒ６及び／又はＲ７について例示的な非置換Ｃ１～４ハロアルキルとして、ＣＦ３、ＣＨＦ２、ＣＨ２Ｆ、ＣＣｌ３、ＣＨＣｌ２及びＣＨ２Ｃｌが挙げられる。いくつかの実施形態では、Ｚ３は、ＣＲ５であり、Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキル選択されてよく、Ｒ６は、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換Ｃ－カルボキシ、及び非置換又は置換スルホニルから選択されてよく、Ｒ７は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換Ｃ－カルボキシ、及び非置換又は置換スルホニルから選択されてよい。
Ｚ２及びＺ３を含む５員環は、４～９員飽和若しくは不飽和環、又は、任意選択的に、Ｏ（酸素）、Ｎ（窒素）及びＳ（硫黄）から選択される、１個若しくは２個の環ヘテロ原子を含有し得る環系に縮合され得る。環又は環系が１つ以上の硫黄を含む場合、各硫黄は、スルホキシド（Ｓ（＝Ｏ））又はスルホン（Ｓ（＝Ｏ）２）に酸化され得る。４～９員飽和又は不飽和環は、Ｒ６及びＲ７を、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒にして形成され得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る、任意に置換された４～９員飽和環を形成し得る。例えば、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、任意に置換された４～９員単環式シクロアルキル環を形成し得る。
いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る、任意に置換された４～９員不飽和環を形成し得る。いくつかの実施形態では、４～９員飽和又は不飽和環は、置換若しくは非置換４～９員単環式シクロアルキル環、置換若しくは非置換４～９員単環式シクロアルケニル環、置換若しくは非置換４～９員単環式ヘテロシクリル環、置換若しくは非置換フェニル環、又は置換若しくは非置換４～９員単環式ヘテロアリール環であり得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換又は非置換４～９員単環式シクロアルキル環を形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換又は非置換４～９員単環式シクロアルケニル環を形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換又は非置換５～６員単環式ヘテロシクリル環を形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換又は非置換フェニルを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換又は非置換５又は６員単環式ヘテロアリールを形成し得る。いくつかの実施形態では、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換若しくは非置換４～９員二環式シクロアルキル、置換若しくは非置換４～９員二環式シクロアルケニル、置換若しくは非置換４～９員二環式ヘテロアリール、又は置換若しくは非置換４～９員二環式ヘテロシクリルを形成し得る。Ｒ６及びＲ７を、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒にして形成され得る４～９員飽和又は不飽和環は、非置換又は置換であってよい。
Ｒ６及びＲ７を、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒にして形成され得る環系は、非置換又は置換二環式環系であってよく、このとき、環系は、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る、４～９員飽和又は不飽和環系であってよい。いくつかの実施形態では、４～９員飽和又は不飽和環系は、飽和二環式環系であってよい。他の実施形態では、４～９員飽和又は不飽和環系は、不飽和二環式環系であり得る。本明細書に記載されるとき、環系は、環原子が炭素である環系であり得る。環系はまた、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有する環系でもあり得る。例として、Ｒ６及びＲ７を、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒にして形成される環系は、二環式シクロアルキル、二環式シクロアルケニル、二環式アリール、二環式ヘテロアリール、又は二環式ヘテロシクリルであってよい。
Ｒ６及びＲ７を、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒にして形成され得る任意に置換された４～９員シクロアルキル環の例は、任意に置換された４～９員単環式シクロアルキル環、例えば、任意に置換されたシクロブチル、任意に置換されたシクロペンチル、任意に置換されたシクロヘキシル、及び任意に置換されたシクロヘプチルである。提供されるように、Ｒ６及びＲ７を、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒にして形成される環系は、二環式炭化水素環系、例えばビシクロ［２．２．１］ヘプタンであり得る。４～９員ヘテロシクリル、４～７員アリール、及び４～７員ヘテロアリール環の例として、フェニル、フラン、チオフェン、ピリジン、ピペラジン、ピリダジン、ピリミジン、ピリジン－２－オン、テトラヒドロチオフェン１，１－ジオキシド、及びテトラヒドロ－２Ｈ－チオピラン１，１－ジオキシドが挙げられるが、これらに限定されない。
置換されているとき、Ｚ２及びＺ３を含む５員環、並びに／又は、Ｒ６及びＲ７を、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒にして形成される４～９員飽和若しくは不飽和環若しくは環系は、重水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）を含む）、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ２～６アルキニル、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、非置換又は置換単環式Ｃ３～６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む）、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換５又は６員単環式ヘテロアリール（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員単環式ヘテロアリール、ピラゾール及びピリジンを含む）、非置換又は置換５又は６員単環式ヘテロシクリル（例えば、Ｏ、Ｓ及びＮから選択される１、２、又は３個のヘテロ原子を含む５又は６員単環式ヘテロシクリル）、非置換Ｃ１～４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシ）、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルコキシ（例えば、非置換又は置換単環式Ｃ３～６シクロアルコキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びシクロヘキソキシを含む）、非置換又は置換フェノキシ、非置換又は置換ベンジルオキシ、非置換又は置換－Ｏ－ＣＨ２－ヘテロアリール（例えば、非置換又は置換－Ｏ－ＣＨ２－単環式ヘテロアリール）、非置換又は置換－Ｏ－ＣＨ２－ヘテロシクリル（例えば、非置換又は置換－Ｏ－ＣＨ２－単環式ヘテロシクリル）、非置換Ｃ１～４ハロアルキル（－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３、及び－ＣＨ２Ｃｌを含む）、非置換Ｃ１～４ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２、及び－ＯＣＨ２Ｃｌ）、非置換又は置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ、及び－Ｃ（＝Ｏ）（非置換Ｃ１～４アルキル））、非置換又は置換Ｃ－カルボキシ（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ、及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル））、非置換スルフェニル（例えば、－Ｓ（非置換Ｃ１～４アルキル））、－ＳＦ５、－ＳＣＦ３、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２（非置換Ｃ１～４アルキル））、－ＮＨ（非置換Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２（非置換Ｃ１～４アルキル）、－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２、及び－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（Ｏ（非置換Ｃ１～４アルキル））２から独立して選択される、１つ以上の部分で置換され得る。－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２及び－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（Ｏ（非置換Ｃ１～４アルキル））２の例として、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－（ＯＣＨ３）２が挙げられる。
いくつかの実施形態では、Ｚ２及びＺ３を含む５員環、並びに、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る４～７員飽和又は不飽和環又は環系に縮合されたＺ２及びＺ３を含む５員環は、一置換、二置換、又は三置換であり得る。他の実施形態では、Ｚ２及びＺ３を含む５員環、並びに、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る４～７員飽和又は不飽和環又は環系に縮合されたＺ２及びＺ３を含む５員環は、非置換であり得る。様々な飽和及び不飽和環又は環系は、本明細書に記載される。本段落で称される環及び／又は環系上に存在し得る可能性がある置換基は、重水素、ハロゲン（例えば、フルオロ、クロロ及びブロモ）、シアノ、非置換Ｃ１～６アルキル（メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓｅｃ－ブチル、イソ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル（分枝鎖及び直鎖）及びヘキシル（分枝鎖及び直鎖）を含む）、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ２～６アルキニル、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル（例えば、非置換又は置換単環式Ｃ３～６シクロアルキル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル及びシクロヘキシルを含む）、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換５又は６員単環式ヘテロアリール（例えば、５又は６員窒素含有単環式ヘテロアリール、ピラゾール及びピリジンを含む）、非置換Ｃ１～４アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、イソプロポキシ、ｎ－ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ－ブトキシ及びｔｅｒｔ－ブトキシ）、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルコキシ（例えば、非置換又は置換単環式Ｃ３～６シクロアルコキシ、シクロプロポキシ、シクロブトキシ、シクロペントキシ及びシクロヘキソキシを含む）、非置換又は置換フェノキシ、非置換又は置換ベンジルオキシ、非置換Ｃ１～４ハロアルキル（－ＣＦ３、－ＣＣｌ３、－ＣＨＦ２、－Ｃ（ＣＨ３）Ｆ２、－ＣＨＣｌ２、－ＣＨ２Ｆ、－ＣＨ（ＣＨ３）Ｆ、－ＣＨ２ＣＦ３及び－ＣＨ２Ｃｌを含む）、非置換Ｃ１～４ハロアルコキシ（例えば、－ＯＣＦ３、－ＯＣＨＦ２、－ＯＣＨ２Ｆ、－ＯＣＣｌ３、－ＯＣＨＣｌ２及び－ＯＣＨ２Ｃｌ）、非置換又は置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ及び－Ｃ（＝Ｏ）（非置換Ｃ１～４アルキル））、非置換又は置換Ｃ－カルボキシ（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＯＨ及び－Ｃ（＝Ｏ）－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル））、非置換スルフェニル（例えば、－Ｓ（非置換Ｃ１～４アルキル））、非置換スルホニル（例えば、－Ｓ（＝Ｏ）２（非置換Ｃ１～４アルキル））、－ＮＨ（非置換Ｃ１～４アルキル）、－Ｏ－Ｓ（＝Ｏ）２（非置換Ｃ１～４アルキル）、－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２、及び－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（Ｏ（非置換Ｃ１～４アルキル））２から独立して選択されてよい。－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２及び－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（Ｏ（非置換Ｃ１～４アルキル））２の例として、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２及び－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－（ＯＣＨ３）２が挙げられる。
Ｚ２及びＺ３を含む５員環、並びに、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る４～７員飽和又は不飽和環又は環系由来の例示的な縮合環として、任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール、任意に置換されたインドリル、任意に置換されたベンゾフラン、任意に置換されたベンゾ［ｂ］チオフェン、任意に置換されたベンゾイミダゾール、任意に置換されたベンゾ［ｄ］オキサゾール、任意に置換されたベンゾ［ｄ］チアゾール、任意に置換されたピロロ［２，３－ｂ］ピリジン、任意に置換されたピロロ［２，３－ｃ］ピリジン、任意に置換されたピロロ［３，２－ｂ］ピリジン、任意に置換されたピロロ［３，２－ｃ］ピリジン、任意に置換された１，５－ジヒドロ－４Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－４－オン、任意に置換された６Ｈ－チエノ［２，３－ｂ］ピロール、任意に置換された３，４－ジヒドロ－２Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール１，１－ジオキシド、任意に置換された１，５，６，７－テトラヒドロチオピランｏ［３，２－ｂ］ピロール４，４－ジオキシド、任意に置換された４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノインドール、及び任意に置換された３，６－ジヒドロ－２Ｈ－フロ［２，３－ｅ］インドールが挙げられ、例えば、
Figure 2023530267000011
 であり、このとき、これらの部分の各々は、本明細書に記載されるように非置換又は置換であってよい。
本明細書に提供されるとき、Ｒ３は、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、及び非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）から選択される非水素置換基であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）であってよい。他の実施形態では、Ｒ３は、置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ３は、非置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ３は、置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。環原子の数は、単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）について変わり得る。例えば、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）は、５員又は６員ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよい。他の実施形態では、Ｒ３は、置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ３は、非置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。なお更に他の実施形態では、Ｒ３は、置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ３は、非置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよい。他の実施形態では、Ｒ３は、置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよい。Ｒ３が二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）であるとき、二環式ヘテロアリールの２つの環は、縮合様式（架橋様式を含む）で接続され得る。Ｒ３が二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であるとき、二環式ヘテロシクリルの２つの環は、縮合様式（架橋様式を含む）又はスピロ様式で接続され得る。
単環式及び二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、並びに単環式及び二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）について、環原子の数は変化し得る。非限定例として、非置換又は置換５員単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換６員単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換５員単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、６員単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換９員二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換１０員二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換９員二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、及び１０員二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）が挙げられる。好適なＲ３基の例として、以下のもの、すなわち、（Ｃ１～４アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－、（Ｃ１～４アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２－、（Ｃ１～４アルキル）２ＮＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２ＣＨ２ＣＨ２－、ピロリジン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、ピペリジン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、アゼパン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、イミダゾリン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、テトラヒドロピリミジン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、イミダゾール（Ｃ１～４アルキル）、ピラゾール（Ｃ１～４アルキル）、
Figure 2023530267000012
 （式中、ｎ１は、１、２、３、又は４であり得る）、
Figure 2023530267000013
 （式中、各ｍ１は、独立して、１、２、３又は４であり得る）（上記の置換又は非置換物を含む）が挙げられる。本明細書に提供されるＲ３基は、「任意に置換された」ものについて列挙されたものから独立して選択される、１つ以上の部分で置換され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に提供されるＲ３基は、ハロゲン、ヒドロキシ、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ２～４アルケニル、非置換Ｃ１～４アルコキシ、アミノ、－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－（ＯＨ）２）、及び－（非置換Ｃ１～４アルキル）－Ｏ－Ｐ－（Ｏ（非置換Ｃ１～４アルキル））２（例えば、－ＣＨ２－Ｏ－Ｐ－（ＯＣＨ３）２）から選択される１つ以上の部分で置換され得る。
Ｒ３部分の非限定例として、以下のものが挙げられる。
Figure 2023530267000014
いくつかの実施形態では、Ｒ２は、水素であってよい。他の実施形態では、Ｒ２は、重水素であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ２は、ハロゲン（例えば、フルオロ又はクロロ）であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換若しくは置換ケトアミドであってよく、Ｒ２は、水素であってよく、Ｒ３は、単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、任意に置換された単環式Ｃ３～７シクロアルキル（例えば、任意に置換されたシクロペンチル、又は任意に置換されたシクロヘキシル）に接続されてよく、
Figure 2023530267000015
 であってよく、このとき、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換若しくは非置換フェニル環、又は置換若しくは非置換５～６員単環式ヘテロアリール環であってよい。他の実施形態では、Ｒ１は、ヒドロキシ－置換アシルであってよく（例えば、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２ＯＨであってよい）、Ｒ２は、水素であってよく、Ｒ３は、単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、任意に置換された単環式Ｃ３～７シクロアルキル（例えば、任意に置換されたシクロペンチル、又は任意に置換されたシクロヘキシル）に接続されてよく、
Figure 2023530267000016
 は、
Figure 2023530267000017
 であってよく、このとき、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換若しくは非置換フェニル環、又は置換若しくは非置換５～６員単環式ヘテロアリール環であってよい。更に他の実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１０）２）であってよく（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＨ）２））、Ｒ２は、水素であってよく、Ｒ３は、単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、環Ａ１は、非置換又は置換ピロリジンであってよく、このとき、ピロリジンは、任意に置換された単環式Ｃ３～７シクロアルキル（例えば、任意に置換されたシクロペンチル、又は任意に置換されたシクロヘキシル）に接続されてよく、
Figure 2023530267000018
 は、
Figure 2023530267000019
 であってよく、このとき、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７が結合している各炭素と一緒になって、置換若しくは非置換フェニル環、又は置換若しくは非置換５～６員単環式ヘテロアリール環であってよい。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）Ｒｙ２であってよく、Ｒｙ２は、本明細書に記載される部分であってよく（例えば、－Ｃ１～４アルキル（ＯＨ）－、例えば－ＣＨ２ＯＨ）、Ｒ２は、水素であってよく、Ｒ３は、
Figure 2023530267000020
 から選択されてよく、このとき、Ｒ３は、本明細書に記載されるように非置換又は置換であってよく、環Ａ１は、
Figure 2023530267000021
 から選択されてよく、このとき、環Ａ１は、本明細書に記載されるように非置換又は置換であってよく（例えば、１又は２つのフルオロで置換）、
Figure 2023530267000022
 は、
Figure 2023530267000023
 から選択されてよく、このときこれらの部分の各々は、本明細書に記載されるように非置換又は置換であってよい（例えば、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから選択される置換基で１、２、又は３回置換）。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ１Ｒｚ１であってよく、Ｒｙ１は、Ｈであってよく、Ｒｚ１は、本明細書に記載されるＲｚ１について提供された部分のいずれかであってよい。いくつかの実施形態では、Ｒ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）ＮＲｙ１Ｒｚ１であってよく、Ｒｙ１は、Ｈであってよく、Ｒｚ１は、単環式Ｃ３～８シクロアルキルであってよく（例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル及びシクロオクチル）、Ｒ２は、水素であってよく、Ｒ３は、
Figure 2023530267000024
 から選択されてよく、このとき、Ｒ３は、本明細書に記載されるように非置換又は置換であってよく、環Ａ１は、
Figure 2023530267000025
 から選択されてよく、このとき、環Ａ１は、本明細書に記載されるように非置換又は置換であってよく（例えば、１又は２つのフルオロで置換）、
Figure 2023530267000026
 は、
Figure 2023530267000027
 から選択されてよく、このときこれらの部分の各々は、本明細書に記載されるように非置換又は置換であってよい（例えば、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、－Ｏ－（非置換Ｃ１～４アルキル）及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから選択される置換基で１、２、又は３回置換）。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１が、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｚ２が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８であってよく、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｚ３が、Ｃであってよく、環Ａ１が、非置換又は置換アゼチジン、非置換又は置換ピロリジン及び非置換又は置換ピペリジンから選択されてよく、このとき、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、及び非置換又は置換ヘテロシクリルから独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で任意に置換されていてよく、かつ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、単環式Ｃ４～７シクロアルキルに縮合様式又はスピロ様式で接続され得、ハロゲン及び非置換Ｃ１～４アルキルから独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されてよく、Ｒ１が、シアノ、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換ケトアミド、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミド、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）、及び－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）から選択されてよく、式中、各Ｒ９は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ２が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ３が、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、あるいは、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ４が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから選択されてよく、Ｒ６及びＲ７が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから独立して選択されてよく、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し得る４～７員飽和又は不飽和環を形成してよいものであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１が、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｚ２が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８であってよく、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｚ３が、Ｃであってよく、環Ａ１が、非置換又は置換アゼチジン、非置換又は置換ピロリジン及び非置換又は置換ピペリジンから選択されてよく、このとき、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で任意に置換されていてよく、かつ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルに縮合様式又はスピロ様式で接続され得、ハロゲン及び非置換Ｃ１～４アルキルから独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよく、Ｒ１が、シアノ、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換ケトアミド、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミド、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）、及び－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）から選択されてよく、式中、各Ｒ９は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ２が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ３が、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、あるいは、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ４が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから選択されてよく、Ｒ６及びＲ７が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから独立して選択されてよく、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～７員飽和又は不飽和環を形成してよいものであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１が、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｚ２が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８であってよく、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｚ３が、Ｎ（窒素）又はＣ（炭素）であってよく、Ｚ３がＮであるとき、Ｒ５はなく、環Ａ１が、非置換又は置換アゼチジン、非置換又は置換ピロリジン及び非置換又は置換ピペリジンから選択されてよく、このとき、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で任意に置換されていてよく、かつ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキルに縮合様式又はスピロ様式で接続され得、ハロゲン及び非置換Ｃ１～４アルキルから独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよく、Ｒ１が、シアノ、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換ケトアミド、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミド、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）、及び－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）から選択されてよく、式中、各Ｒ９は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ２が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ３が、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、あるいは、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ４が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから選択されてよく、Ｒ６及びＲ７が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから独立して選択されてよく、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個のヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～７員飽和又は不飽和環を形成してよいものであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１が、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｚ２が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８であってよく、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｚ３が、Ｎ又はＣであってよく、Ｚ３がＮであるとき、Ｒ５はなく、環Ａ１が、非置換又は置換アゼチジン、非置換又は置換ピロリジン及び非置換又は置換ピペリジンから選択されてよく、このとき、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で任意に置換されていてよく、かつ、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、及びフェニルから選択される、環状部分に接続されてよく、このとき、環状部分は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンに縮合様式又はスピロ様式で接続され、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、及び非置換Ｃ２～４アルケニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよく、Ｒ１が、シアノ、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換ケトアミド、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミド、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）、－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１０）２）から選択されてよく、式中、各Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ２が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ３が、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、あるいは、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ４が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから選択されてよく、Ｒ６及びＲ７が、水素、重水素、ハロゲン、及び非置換Ｃ１～６アルキルから独立して選択されてよく、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～７員飽和又は不飽和環を形成してよいものであり得る。
いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物、又はその薬学的に許容される塩は、Ｚ１が、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であってよく、Ｚ２が、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８であってよく、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｚ３が、Ｎ又はＣであってよく、Ｚ３がＮであるとき、Ｒ５はなく、環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジン、非置換又は置換ピロリジン及び非置換又は置換ピペリジンから選択されてよく、このとき、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で任意に置換されていてよく、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニルから選択される、環状部分に接続されてよく、このとき、環状部分は、アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンに縮合様式又はスピロ様式で接続され、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ２～４アルケニル、及び非置換又は置換Ｃ３～６単環式シクロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよく、Ｒ１が、シアノ、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換ケトアミド、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミド、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）、－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１０）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１１Ａ）２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１１Ｂ）２）、及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１２Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２Ｂから選択されてよく、式中、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１Ｂ及び各Ｒ１２Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であり、各Ｒ１１Ａ及び各Ｒ１２Ａが、独立して、水素、又は非置換Ｃ１～４アルキルであってよく、Ｒ２が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ３が、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、あるいは、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であってよく、Ｒ４が、水素、重水素、又はハロゲンであってよく、Ｒ５が、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルから選択されてよく、Ｒ６及びＲ７が、水素、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換Ｃ－カルボキシ、及び非置換又は置換スルホニルから独立して選択されてよく、あるいは、Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳから選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～９員飽和又は不飽和環又は環系を形成してよいものであり得る。
式（Ｉ）の化合物の例として、以下のものが挙げられる。
Figure 2023530267000028
Figure 2023530267000029
Figure 2023530267000030
Figure 2023530267000031
Figure 2023530267000032
Figure 2023530267000033
Figure 2023530267000034
Figure 2023530267000035
Figure 2023530267000036
Figure 2023530267000037
Figure 2023530267000038
Figure 2023530267000039
Figure 2023530267000040
Figure 2023530267000041
Figure 2023530267000042
Figure 2023530267000043
Figure 2023530267000044
Figure 2023530267000045
Figure 2023530267000046
Figure 2023530267000047
Figure 2023530267000048
Figure 2023530267000049
Figure 2023530267000050
Figure 2023530267000051
Figure 2023530267000052
Figure 2023530267000053
Figure 2023530267000054
Figure 2023530267000055
Figure 2023530267000056
 又は上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩。
式（Ｉ）の化合物の追加の例として、以下のものが挙げられる。
Figure 2023530267000057
Figure 2023530267000058
Figure 2023530267000059
Figure 2023530267000060
Figure 2023530267000061
Figure 2023530267000062
Figure 2023530267000063
Figure 2023530267000064
Figure 2023530267000065
Figure 2023530267000066
Figure 2023530267000067
Figure 2023530267000068
Figure 2023530267000069
Figure 2023530267000070
Figure 2023530267000071
Figure 2023530267000072
Figure 2023530267000073
Figure 2023530267000074
Figure 2023530267000075
Figure 2023530267000076
Figure 2023530267000077
Figure 2023530267000078
Figure 2023530267000079
Figure 2023530267000080
Figure 2023530267000081
Figure 2023530267000082
Figure 2023530267000083
Figure 2023530267000084
Figure 2023530267000085
Figure 2023530267000086
 又は上記のうちいずれかの薬学的に許容される塩。
いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換又は置換アシルであることができない。例えば、いくつかの実施形態では、Ｒ１は、非置換アシル、例えば－Ｃ（＝Ｏ）Ｈであることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換又は置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）であるとき、Ｒ３は、非置換又は置換
Figure 2023530267000087
 であることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換又は置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）であるとき、
Figure 2023530267000088
 であることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換又は置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）であり、
Figure 2023530267000089
 であるとき、Ｒ３は、非置換又は置換ピロリジン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）
Figure 2023530267000090
 であることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換又は置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）であるとき、環Ａ１は、
Figure 2023530267000091
 であることができない。いくつかの実施形態では、Ｒ１が非置換又は置換アシル（例えば、－Ｃ（＝Ｏ）Ｈ）であるとき、環Ａ１は、
Figure 2023530267000092
 の非置換Ｃ１～４アルキル－置換物
Figure 2023530267000093
 であることができない。
合成
式（Ｉ）の化合物を、本明細書に記載の化合物と共に、様々な方式で調製することができる。式（Ｉ）の化合物を調製するための全般的な合成経路は、本明細書に記載の化合物を合成するために使用される出発材料のいくつかの例と共に、本明細書に示され、記載される。更に、一般的な合成経路の目的のために、示された構造は、当業者によって知られているように適切に保護され、一般的な構造は、これらの保護基を含むことを意味する。本明細書に表示及び記載される経路は、例示的なものにすぎず、いかなる方法でも特許請求の範囲を制限することを意図するものでなく、そのように解釈されるべきではない。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づく代替経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
スキームＡ
Figure 2023530267000094
スキームＡは、一般式（Ａ－６）の化合物の合成について記載する。一般式（Ａ－１）（Ａｌｋはアルキルを表す）のアミノエステルと一般式（Ａ－２）の酸とを、カルボン酸を酸塩化物に変換することによって活性化し、続いて塩基の存在下でアミノ酸と反応させることによって、又は酸をカップリング試薬（ＨＡＴＵなど）で活性化し、続いて塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下でアミノエステルとカップリングさせることによって、一般式（Ａ－３）の化合物を得る。一般式（Ａ－３）のエステル官能基は、例えば、－ＯＡｌｋが－ＯＭｅである一般的な条件下で、ＭｅＯＨ中のＬｉＯＨを使用して加水分解して、一般式（Ａ－４）の化合物を得ることができる。一般式（Ａ－４）のカルボン酸と一般式（Ａ－５）のアミンとの更なるカップリングにより、一般式（Ａ－６）の化合物を提供することができる。一般的な合成の目的のために、Ｒ１は、潜在的な官能基であり、Ｒ１について本明細書中に記載されるような官能基に変換され得る。
スキームＢ
Figure 2023530267000095
例をスキームＢに示すが、ここで、一般式Ａ－４のカルボン酸を、例えば、カップリング試薬（Ｔ３Ｐなど）及び塩基（例えば、ＤＩＰＥＡ）の影響下で、一般式（Ｂ－１）のアミノ酸とカップリングさせる。得られた一般式（Ｂ－２）の化合物を酸化して、一般式（Ｂ－３）の化合物を得ることができる。スキームＢにおいて、Ｒｙ１は、Ｒ１に関して本明細書に記載されているケトアミドの一部である。
スキームＢ１
Figure 2023530267000096
あるいは、スキームＢ１に示すように、一般式（Ａ－４）の化合物の一般式（Ｂ－２）の化合物への変換について記載したのと同様に、一般式（Ｂ１－１）のアミノ酸（窒素の保護基であるＰＧＢ１、例えば－Ｂｏｃを有する）を一般式（Ｂ－１）の化合物とカップリングさせる。次いで、保護基を、例えば、ＰＧＢ１がＢｏｃに等しい場合には酸で処理することによって除去し、続いて一般式（Ａ－２）の化合物とカップリングさせて、一般式（Ｂ－２）の化合物を形成することができる。
スキームＢ２
Figure 2023530267000097
本明細書に記載されるとき、Ｒ１は置換アシルであってもよく、アシル上に存在し得る可能な基としては、ヒドロキシ、置換若しくは非置換アルコキシ（例えば、－０－（非置換Ｃ１～４アルキル）及び－０－（非置換Ｃ３～６シクロアルキル））、非置換Ｃ１～４アルキル（非置換Ｃ１～４アルキルで置換されたヘテロアリールなど）、置換若しくは非置換フェノキシ、又は置換若しくは非置換ベンジルオキシ）が挙げられる。スキームＢ２において、Ｒは、Ｒ１について置換アシル上に存在し得る前述の部分のいずれかを表し得る。一般式（Ｂ２－２）及び（Ｂ２－３）の化合物は、スキームＢ２に記載されているように調製することができる。一般式（Ｂ２－１）のアミノ－ケトン化合物は、典型的なアミドカップリング条件下で、一般式（Ａ－４）又は（Ｂ１－１）のカルボン酸にカップリングすることができる。一般式（Ｂ２－２）の化合物は、例えば、Ｒがベンジル基を表す場合、触媒水素化分解によって、一般式（Ｂ２－３）のヒドロキシケトンに任意選択で更に変換することができる。一般式（Ｂ２－４）の化合物のＰＧＢ１は、脱保護することができる（例えば、ＰＧＢ１がＢｏｃ基である場合、Ｅｔ２Ｏ中のＨＣｌで処理することによって）。次いで、アミンを、典型的なアミド結合形成条件下で一般式（Ａ－２）のカルボン酸とカップリングさせて、一般式（Ｂ２－２）の化合物を得ることができる。
スキームＣ
Figure 2023530267000098
一般式（Ｂ－１）の化合物は、スキームＣに概説されるように調製することができる。一般式Ｃ－１のアルデヒド（ＰＧ１は、窒素保護基、例えば、－Ｂｏｃであり得る）及び一般式（Ｃ－２）のイソニトリルは、カルボン酸（例えば、安息香酸）の存在下で、一般式（Ｃ－３）の化合物へのパッセリーニ様反応において縮合され得る。加水分解後、一般式（Ｃ－４）の化合物を得ることができる。ＰＧ１は、例えば、ＰＧ１がＢｏｃである場合、ＨＣｌで処理することによって除去することができる。
スキームＣ１
Figure 2023530267000099
一般式（Ｂ２－１）のアミノケトンは、スキームＣ１に概説されるように調製することができる。一般式（Ｃ１－１）の保護アミノ酸は、典型的なアミドカップリング条件下で、その対応するワインレブアミドに変換することができる。有機金属試薬をワインレブアミドに添加し、続いて後処理すると、一般式（Ｃ１－３）のケトンが得られる。Ｒがベンジルであり得る例は、Ｍｇ、ＨｇＣｌ２及びベンジルクロロメチルエーテルを混合し、続いて一般式（Ｃ１－２）のワインレブアミドに添加し、続いて飽和塩化アンモニウムで後処理することによる有機金属試薬の形成である。保護基（ＰＧ１）を除去することができ（例えば、ＰＧ１がＢｏｃである場合、保護基はＨＣｌを使用して除去することができる）、一般式（Ｂ２－１）のアミノケトンが形成される。脱保護にＨＣｌを用いると、一般式（Ｂ２－１）の化合物をＨＣｌ塩として得ることができる。Ｃ１－１の例は、中間体及び実施例４２の合成で提供されるように調整された、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン酸、及び（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン酸である。
スキームＤ１
Figure 2023530267000100
スキームＤ２
Figure 2023530267000101
本明細書に記載されるＲ１の他の変換は、スキームＤ１及びＤ２に示される。スキームＤ１及びＤ２において、ＰＧ２は適切な保護基を表し、Ｒｚ１及びＲｙ１は、Ｒ１に関して本明細書に記載されるケトアミドの一部である。
スキームＥ
Figure 2023530267000102
一般式（Ｅ－８）のアミノ酸のサブグループを調製する方法は、スキームＥに記載されている。一般式（Ｅ－１）のラクタムは、適切な保護基ＰＧＥで保護することができる。このようなＰＧＥ基の例は、Ｂｏｃ基である。スキームＥの目的のために、この保護基は、任意の関連する段階で除去することができ、したがって、ＰＧＥは、一般式（Ｅ－４）、（Ｅ－５）、（Ｅ－６）、（Ｅ－７）、（Ｅ－８）及び（Ｅ－９）の化合物のいずれかについて水素であり得る。一般式（Ｅ－２）のラクタムを、一般式（Ｅ－３）のアルデヒド（Ｓ又はＲ－ガーナーアルデヒド）と反応させることができる。得られた一般式（Ｅ－４）のアルコールを脱離させて、一般式（Ｅ－５）のアルケン化合物を得ることができる（例えば、ヒドロキシを対応するメシレートに順次変換し、続いて塩基性条件下で脱離させることによる）。二重結合を還元して（例えば、任意選択的にジアステレオ選択的な均一系又は不均一系触媒の影響下での水素化による）、一般式（Ｅ－６）の化合物を得ることができる。一般式（Ｅ－６）の化合物中のアセトニドを除去して一般式（Ｅ－７）のＢｏｃ保護アミノアルコールにした後、酸化して一般式（Ｅ－８）のカルボン酸にすることができる。あるいは、一般式（Ｅ－５）の化合物において、アセトニドを脱保護して、一般式（Ｅ－９）の化合物を得ることができる。一般式（Ｅ－９）の化合物の二重結合の還元（例えば、任意選択的にジアステレオ選択的な均一系又は不均一系触媒の影響下での水素化による）を使用して、一般式（Ｅ－７）の化合物を得ることができる。一般式（Ｅ－４）の化合物を、例えば、Ｂａｒｔｏｎ型脱酸素によって脱酸素して、一般式（Ｅ－６）の化合物を得ることができる。一般式（Ｅ－１）のラクタムの代わりに環状スルホンアミドから出発して、同様の合成戦略を使用することができる。
スキームＦ
Figure 2023530267000103
式（Ｉ）の化合物は、プロドラッグ部分を含むことができる。プロドラッグ部分を含め方法をスキームＦに記載する。例えば、一般式（Ｆ－１）のアルデヒドを、ＮａＨＳＯ３で処理することによって、一般式（Ｆ－２）の対応する亜硫酸水素塩付加物に変換することができる。一般式（Ｆ－３）のヒドロキシケトンを、例えば、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルＮ，Ｎ－ジプロパン－２－イルホスホラミダイト及びテトラゾールで処理し、続いてＨ２Ｏ２で酸化することにより、一般式（Ｆ－５）の対応するホスフェートに変換することができ、これにより、一般式（Ｆ－４）の化合物を得ることができる。一般式（Ｆ－４）の化合物を脱保護して（例えば、ＴＦＡで処理することによる）、一般式（Ｆ－５）の化合物を得ることができる。
スキームＧ
Figure 2023530267000104
一般式（Ａ－２）のカルボン酸のサブグループとして、一般式（Ｇ－４）のインドールカルボン酸は、他の方法の中でも、ヘメツバーガーインドール合成を介して調製することができる。スキームＧにおいて、「Ｒ」は、示される環上に存在し得る可能性のある置換基を表す。一般式（Ｇ－１）の芳香族アルデヒドは、例えば、－１０℃のメタノール中のナトリウムメトキシドの影響下で、アルキル（Ａｌｋ）２－アジドアセテートと縮合させることができる。一般式（Ｇ－２）のアジドは、例えばキシレン中、１２０℃で加熱することにより、一般式（Ｇ－３）の化合物に熱的に変換することができる。アルキル（Ａｌｋ）エステルＧ－３は、例えば、ＴＨＦ／Ｈ２Ｏ中のＮａＯＨで処理することによって、一般式（Ｇ－４）のカルボン酸に加水分解することができる。この方法は、（Ｇ－４）に関連する５－、６－及び７－アザインドール（Ｒｏｙ ｅｔ ａｌ．，Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ２００５（１６）：２７５１－２７５７参照）及び他のヘテロアリールに拡張することができる。
スキームＨ
Figure 2023530267000105
スキームＨは、一般式（Ａ－１）及び（Ｂ１－１）のアミノ酸／エステルのいくつかの例を示す。例は、限定されるものではないが、Ｃａｌａｚａ ｅｔ ａｌ．，Ｅｕｒｏｐｅａｎ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（２０１５），２０１５（８）：１６３３－１６５８に概説されているように、示されている、中間体から得られた、又は方法に従って得られたプロリン誘導体である。
スキームＩ
Figure 2023530267000106
スキームＩは、Ｒｙ１及びＲｚ１がＲ１に関して本明細書に記載されるケトアミドの一部である、一般式（Ｉ－１１）の合成を記載する。一般式（Ｉ－１）のアミノエステル（ＰＧ１は窒素保護基、例えばＢｏｃであることができ、Ａｌｋはアルキル基を表す）は、一般式（Ｉ－２）のクロロメチルケトンに変換される。カルボン酸塩（例えば、Ｒはフェニルである）による塩素置換及び還元の後、一般式（Ｉ－４）のジオールを得ることができる。選択的第一級アルコール酸化（例えば、ＴＥＭＰＯ、ＮａＣｌＯ２及びＮａＯＣｌを用いる）は、一般式（Ｉ－５）のα－ヒドロキシ酸をもたらす。α－ヒドロキシ酸は、一般式（Ｉ－６）のα－ヒドロキシエステルに変換され得る。ＰＧ１は、例えば、ＰＧ１がＢｏｃである場合、酸性条件下で除去することができる。一般式（Ｉ－７）のアミンを、カップリング剤（ＥＤＣ及びＨＯＡｔなど）及び塩基（ＤＩＰＥＡなど）の存在下で一般式（Ａ－４）のカルボン酸とカップリングさせて、一般式（Ｉ－８）の化合物を得ることができる。エステル加水分解後、一般式（Ｉ－９）の化合物を、典型的なアミド結合形成条件下でアミンとカップリングさせることができる。得られた一般式（Ｉ－１０）のα－ヒドロキシアミドを酸化して、一般式（Ｉ－１１）の化合物を得ることができる。
医薬組成物
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、有効量の本明細書に記載の化合物（例えば、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩）、及び薬学的に許容される担体、賦形剤、又はこれらの組み合わせを含むことができる、医薬組成物に関する。本明細書に記載の医薬組成物は、ヒト及び／又は獣医学的用途に好適である。
本明細書で使用される場合、「担体」は、細胞又は組織への化合物の組み込みを促進する化合物を指す。例えば、限定することなく、ジメチルスルホキシド（dimethyl sulfoxide、ＤＭＳＯ）は、対象の細胞又は組織への多くの有機化合物の取り込みを促進する、一般的に利用される担体である。
本明細書で使用される場合、「希釈剤」は、薬理活性はないが、薬学的に必要又は望ましい可能性がある、医薬組成物中の成分を指す。例えば、希釈剤は、製造及び／又は投与には質量が小さ過ぎる、効力のある薬物のかさ増しのために使用されてもよい。それはまた、注射、摂取、又は吸入によって投与される薬物を溶解させるための液体であってもよい。当該技術分野において一般的な希釈剤の形態は、限定するものではないが、ヒト血液の組成を模したリン酸緩衝生理食塩水などの、緩衝水溶液である。
本明細書で使用される場合、「賦形剤」は、限定するものではないが、かさ、稠度、安定性、結合能力、潤滑、崩壊能力などを組成物に提供するために、医薬組成物に添加される、不活性の物質を指す。「希釈剤」は、ある種の賦形剤である。
適切な製剤設計は、選択される投与経路による。本明細書に記載の化合物の製剤設計及び投与のための技術は、当業者に既知である。経口、直腸、局所、エアロゾル、注射、吸入、並びに筋肉内、皮下、静脈内、髄内注射、くも膜下、直接心室内、腹腔内、鼻腔内、及び眼内注射を含む、非経口送達が挙げられるが、これらに限定されない、化合物を投与する複数の技術が当該技術分野において存在する。医薬組成物は、一般に、意図される具体的な投与経路に合わせて調整される。
また、全身的よりも局所的に、例えば、多くの場合、デポー又は持続放出製剤において化合物を感染部位に直接注射することによって化合物を投与することができる。更に、標的化した薬物送達システムで、例えば、組織特異的抗体でコーティングされたリポソームで化合物を投与することができる。リポソームは、臓器に対して標的化され、かつ臓器により選択的に取り込まれ得る。
本明細書に開示の医薬組成物は、例えば、従来の混合、溶解、顆粒化、ドラジェ作製、水簸、乳化、封入、捕捉、又は錠剤化プロセスによって、それ自体が既知である様式で製造され得る。本明細書に記載されるように、医薬組成物で使用される化合物は、薬学的に適合する対イオンを有する塩として提供されてもよい。
使用方法
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、コロナウイルス感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、コロナウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、コロナウイルス感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、コロナウイルス感染の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、コロナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、コロナウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、コロナウイルス感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、コロナウイルス感染の治療のための、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、コロナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、コロナウイルスの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、コロナウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、コロナウイルスの増殖の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、α－コロナウイルス又はβ－コロナウイルスであり得る。いくつかの実施形態では、コロナウイルスは、ＣｏＶ ２２９Ｅ、ＣｏＶ ＮＬ６３、ＣｏＶ ＯＣ４３、ＣｏＶ ＨＫＵ１、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）－ＣｏＶ、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－ＣｏＶ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２から選択することができる。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ピコルナウイルス感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ピコルナウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ピコルナウイルス感染の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ピコルナウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルス感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ピコルナウイルス感染の治療のための、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ピコルナウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ピコルナウイルスの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ピコルナウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ピコルナウイルスの増殖の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
いくつかの実施形態では、ピコルナウイルスは、ライノウイルスＡ、Ｂ及び／又はＣを含むライノウイルスであり得る。いくつかの実施形態では、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の化合物は、ライノウイルスの１種又は血清型の治療に使用され得る。
本明細書に記載のいくつかの実施形態は、ノロウイルス感染に罹患していると特定された対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与することを含み得る、ノロウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ノロウイルス感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ノロウイルス感染の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ノロウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ノロウイルス感染を治療する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ノロウイルス感染を治療するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ノロウイルス感染の治療のための、本明細書に記載される本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩の使用、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、ノロウイルスに感染した細胞を、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物と接触させることを含み得る、ノロウイルスの増殖を阻害する方法に関する。本明細書に記載の他の実施形態は、ノロウイルスの複製を阻害するための薬剤の製造において、本明細書に記載される化合物、又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載の更なる他の実施形態は、ノロウイルスの増殖の阻害のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
本明細書に開示されるいくつかの実施形態は、呼吸器症状を呈している対象に、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物を投与すること、及び／又は呼吸器症状を呈している対象においてコロナウイルス及び／若しくはピコルナウイルスに感染した細胞を、それらと接触させることを含み得る、コロナウイルス及び／又はピコルナウイルス感染のために開発された、呼吸器症状を治療する方法に関する。本明細書に記載される他の実施形態は、有効量の化合物又はその薬学的に許容される塩でコロナウイルス感染及び／又はピコルナウイルス感染による呼吸器症状を治療するための薬剤の製造における、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の使用に関する。本明細書に記載される更なる他の実施形態は、コロナウイルス感染及び／又はピコルナウイルス感染による呼吸器症状の治療のための、本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩、又は、有効量の本明細書に記載される化合物若しくはその薬学的に許容される塩を含む医薬組成物の使用に関する。
コロナウイルスに感染した対象は、漸近的（asymptotic）であり得る。コロナウイルス感染は、１つ以上の症状を介して顕在化し得る。症状の例としては、咳、咽喉炎、鼻水、くしゃみ、頭痛、発熱、息切れ、筋肉痛、腹痛、倦怠感、呼吸困難、持続性胸痛又は圧迫感、歩行困難、嗅覚及び味覚の喪失、筋肉痛又は関節痛、悪寒、悪心又は嘔吐、鼻閉、下痢、喀血、結膜充血、痰産生、胸部絞扼感及び／又は動悸が挙げられるが、これらに限定されない。コロナウイルス感染は合併症を引き起こし得る。合併症の非限定的なリストとしては、副鼻腔炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心膜炎及び／又は腎不全が挙げられるが、これらに限定されない。
コロナウイルスと同様に、ピコルナウイルスに感染した対象は、漸近的であり得る。あるいは、対象は、１つ以上の症状を呈し得る。ピコルナウイルス感染の症状の例としては、無菌性髄膜炎、発疹、結膜炎、鼻水、頭痛、咳、発熱、咽喉炎、胸痛及び／又は腹痛並びに麻痺が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書に提供されるとき、ノロウイルスに感染した対象は、悪心、非出血性下痢、嘔吐及び腹痛を含むがこれらに限定されない１つ以上の症状を呈し得る。ノロウイルス感染に起因し得る合併症の例は、重度の脱水を含む脱水である。
コロナウイルス、ピコルナウイルス、及び／又はノロウイルス感染の治療方法の有効性を判定するための様々な指標も、当業者に既知である。適切な指標の例としては、コロナウイルスの減少によって示されるウイルス負荷の減少（つまり、負荷）（例えば、血清中１０５コピー／ｍＬ未満への減少）、血漿ウイルス負荷の減少、ウイルス複製の減少、血清変換までの時間の短縮（患者血清中でウイルスが検出不能）、治療に対する持続的なウイルス応答速度の増加、臨床転帰における罹患率又は死亡率の減少、人工呼吸器の必要性の低下及び／又は人工呼吸器の総時間の短縮、入院率の減少及び／又はＩＣＵ（集中治療室）及び／又は病院滞在時間の短縮が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書で使用される場合、「治療する」、「治療すること」、「治療」、「治療的」、及び「療法」という用語は、必ずしも疾病又は病態の完全な治癒又は消滅を意味するとは限らない。疾病又は病態の任意の望ましくない兆候又は症状の任意の程度の任意の軽減が、治療及び／又は療法と見なされ得る。更に、治療は、対象の健康又は外観についての総合的な感覚を悪化させ得る行為を含み得る。
本明細書で使用される場合、「対象」とは、治療、観察、又は実験の対象である動物を指す。「動物」には、冷血及び温血の脊椎動物及び無脊椎動物、例えば、魚、甲殻類、爬虫類、及び特に、哺乳類が含まれる。「哺乳類」には、マウス、ラット、ウサギ、モルモット、イヌ、ネコ、ヒツジ、ヤギ、ウシ、ウマ、ラクダ、非ヒト霊長類、例えば、サル、チンパンジー、及び類人猿、並びに特に、ヒトが挙げられるが、これらに限定されない。いくつかの実施形態では、対象はヒト、例えば６０歳以上のヒト対象であり得る。
「有効量」という用語は、示される生物学的又は医学的応答を誘発する、活性化合物又は薬剤の量を示すために使用される。例えば、化合物の有効量は、疾患の症状を緩和若しくは改善するか、又は治療される被験体の生存を引き延ばすために必要な量であり得る。この応答は、組織、系、動物、又はヒトにおいて生じ得、治療される疾患の徴候又は症状の緩和を含む。有効量の決定は、本明細書に提供される本開示を考慮して、十分当業者の能力の範囲内である。用量として必要とされる本明細書に開示される化合物の有効量は、投与経路、治療されているヒトを含む動物の種類、及び考慮中の特定の動物の身体特性によって決まる。用量は、所望の効果を達成するように調整され得るが、体重、食生活、併用投薬、及び医療分野の当業者が認識するであろう他の要因などの要因によって決まる。
いくつかの実施形態では、対象は無症候性であってもよく、例えば、対象は、コロナウイルスに感染している可能性があるが、ウイルス感染のいずれの症状も示さない。いくつかの実施形態では、対象は、基礎疾患を有し得、例えば、ぜん息、高血圧、免疫適合した対象（例えば、癌、ＨＩＶ及び／若しくは遺伝的免疫不全を有する対象、骨髄移植対象、固形臓器移植対象、癌治療のため幹細胞を有した対象、並びに／又は、免疫抑制剤と称される経口若しくは静脈内コルチコステロイド若しくは他の薬剤を使用する対象）、肝臓病、重篤な病気の危険性がある対象、透析処置を受けている慢性腎疾患、慢性肺疾患、糖尿病、ヘモグロビン障害、重篤な心臓状態（例えば、心不全、冠状動脈疾患、先天性心疾患、心筋症、及び肺高血圧症）、高度肥満症（例えば、４０以上の肥満度指数（ＢＭＩ）を有する対象）、並びに、介護施設又は療養病床にいる人である。追加の例及び／又は更なる情報は、ＣＤＣ（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｄｃ．ｇｏｖ／ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ／２０１９－ｎｃｏｖ／ｎｅｅｄ－ｅｘｔｒａ－ｐｒｅｃａｕｔｉｏｎｓ／ｇｒｏｕｐｓ－ａｔ－ｈｉｇｈｅｒ－ｒｉｓｋ．ｈｔｍｌ）によって提供されている。
式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の化合物は、対象がコロナウイルスに感染した後に投与することができる。加えて及び／又はその代わりに、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩を含む本明細書に記載の化合物は、予防的に投与することができる。
コロナウイルス感染の治療に使用されてきた薬剤の例としては、レムデシビルが挙げられる。しかしながら、コロナウイルスの治療に使用されている化合物には、１つ以上の有害な副作用、皮下投与の必要性、及び／又は高コストを含むがこれらに限定されない欠点があり得る。式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩の潜在的な利点は、有害な副作用が少なく、有害な副作用の発生の遅延、及び／又は有害な副作用の重症度の低減であってもよい。
コロナウイルス感染は、特定の機構を阻害することによって治療することができる。いくつかの実施形態では、本明細書に記載の化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、コロナウイルスプロテアーゼに選択的であり得る。例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩は、宿主プロテアーゼ、例えば、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＤ、白血球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、ペプシン、カスパーゼ２、エラスターゼ及びカルパインから選択される１つ以上の宿主プロテアーゼと比較して、コロナウイルスプロテアーゼに対して選択的であり得る。いくつかの実施形態では、宿主プロテアーゼ（例えば、本明細書に記載されるもの）に対するコロナウイルスプロテアーゼの選択性は、２倍超であり得る。いくつかの実施形態では、宿主プロテアーゼ（例えば、本明細書に記載されるもの）に対するコロナウイルスプロテアーゼの選択性は、１０倍超であり得る。いくつかの実施形態では、宿主プロテアーゼ（例えば、本明細書に記載されるもの）に対するコロナウイルスプロテアーゼの選択性は、１００倍超であり得る。
研究では、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の標的細胞への侵入が、システインカテプシンＬ及び／又はトランスメンブレンプロテアーゼセリン２（ＴＭＰＲＳＳ２）を含む複数のプロテアーゼによって媒介され得るプロセスであることを示している（Ｓｈａｎｇ ｅｔ ａｌ．，ＰＮＡＳ（２０２０）１１７：１１７２７、及びＨｏｆｆｍａｎｎ ｅｔ ａｌ．，Ｃｅｌｌ（２０２０）１８１：２７１－２８０）。３ＣＬｐｒｏに対する阻害効果を欠くカテプシンＬ阻害剤Ｋ１１７７７７は、ＶｅｒｏＥ６、Ａ５４９－ＡＣＥ２及び／又はＨｅＬａ－ＡＣＥ２におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の強力な阻害をもたらすことができる（Ｍｅｌｌｏｔｔ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（２０２０）２０２０．２０１０．２０２３．３４７５３４）。Ｋ１１７７７７の強力な抗ウイルス効果は、Ａ５４９－ＡＣＥ２にＴＭＰＲＳＳ２が発現すると消失することも示されている（Ｓｔｅｕｔｅｎ ｅｔ ａｌ．，ｂｉｏＲｘｉｖ（２０２０）２０２０．２０１１．２０２１．３９２７５３）。例えば、カテプシンＬに対する３ＣＬｐｒｏ阻害剤のオフターゲット活性は、化合物の細胞効力における３ＣＬｐｒｏ成分の不正確な評価をもたらし得る。例として、本明細書に記載される化合物（例えば、式（Ｉ）の化合物又はその薬学的に許容される塩）は、カテプシンＬなどの宿主プロテアーゼよりもコロナウイルスプロテアーゼに対してより大きな選択性を有し得る。選択性は、例えば、ＩＣ５０及び／又はＫｉ値を使用して、当業者によって決定され得る。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物は、カテプシンＬを有意に阻害しない（例えば、ＩＣ５０≧１００００ｎＭ又は＞３．３μＭ）が、コロナウイルスプロテアーゼ（例えば、ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ ３Ｃｌｐｒｏ）を阻害する。
抗ウイルス治療による欠点は、交差耐性を含む耐性の発達であり得る。耐性は、治療不成功の原因となり得る。本明細書で使用される場合、「耐性」という用語は、抗ウイルス剤に対する応答の遅延、減弱、及び／又は無効を示すウイルス株を指す。いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、１つ以上の他の抗ウイルス剤に対して耐性のあるコロナウイルス株に感染した対象に提供することができる。いくつかの実施形態では、コロナウイルス耐性株の発生は、対象が本明細書に記載の化合物又は薬学的に許容されるその塩で治療された場合、１つ以上の他の抗ウイルス剤で治療された場合のコロナウイルス耐性株の発生と比較して遅延する。
組み合わせ療法
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、コロナウイルスを治療及び／又はその複製を阻害するための１つ以上の追加の薬剤と組み合わせて使用することができる。追加の薬剤としては、ＡＣＥ阻害剤、抗凝固剤、抗炎症剤、ＡＲＢ、ＡＳＯ、Ｃｏｖｉｄ－１９回復期血漿、侵入阻害剤、Ｈ２ポンプアンタゴニスト、Ｈ伝導チャネル、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、免疫治療剤、モノクローナル抗体、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシドアナログ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、スタチン、組織プラスミノゲン活性化因子、抗生物質、抗菌剤及びワクチンが挙げられるが、これらに限定されない。追加の薬剤の例としては、アルコルビン酸、アナキンラ（Anakin）、アジスロマイシン、バロキサビル、バリシチニブ、リン酸クロロキン、コルヒチン、コルチコステロイド、エポプロステノール、ファモチジン、ファビピラビル、ＩＧＩＶ、インターフェロン（例えば、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、及び／又はＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａ）、ＩＶＩＧ、イベルメクチン、γ－グロブリン、ロピナビル、メチルプレドニゾロン、モルヌピラビル（ＭＫ－４４８２又はＥＩＤＤ－２８０１）、ニクロサミド、ニタゾキサニド、酸化窒素、オセルタミビル、ペラミビル、ＲＡＮＴＥＳ、リバビリン、レムデシビル、ルキソリチニブ、サリルマブ、シルツキシマブ、シロリムス、スタチン、タクロリムス、トシリズマブ、ウミフェノビル、ザナミビル、カシリビマブ、イムデビマブ、バムラニビマブ、エテセビマブ及びモルヌピラビルが挙げられる。
いくつかの実施形態では、本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩は、単一の医薬組成物において１つ以上の追加の薬剤と共に投与され得る。いくつかの実施形態では、化合物又はその薬学的に許容される塩は、２つ以上の別個の医薬組成物として１つ以上の追加の薬剤と共に投与することができる。更に、１つ以上の追加の薬剤を伴う本明細書に記載される化合物又はその薬学的に許容される塩の投与順序は、異なり得る。
特許請求の範囲を決して限定するものではない、更なる実施形態が、以下の実施例において更に詳細に開示される。
（実施例１）
化合物
本明細書に示され記載されるこれらの合成スキームを含む様々な方式で調製することができる、式（Ｉ）の化合物並びにその薬学的に許容される塩を以下に提供する。当業者であれば、開示される合成の変更を認識し、本明細書の開示に基づいて経路を考案することができるものであり、このような修正及び代替経路は全て、特許請求の範囲内である。
中間体の合成
中間体１
Figure 2023530267000107
１，５－ジメチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］ペンタンジオエート（７５．０ｇ、２７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．２Ｌ）中混合物に、リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（５９９ｍＬ、５９９ｍｍｏｌ、２．２当量）を、－７８℃、Ｎ２下で滴下して加えた。－７８℃で１時間撹拌した後、２－ブロモアセトニトリル（３５．９ｇ、３００ｍｍｏｌ、１．１当量）を添加した。混合物を－７８℃、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応物をメタノール（２００ｍＬ）及び塩酸（１．００Ｌ、２Ｍ）でクエンチした。混合物をエチルアセテート（ＥＡ）（３×１．２０Ｌ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１．２０Ｌ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ジクロロメチンを除去した後、粗生成物をジクロロメタン（２．００Ｌ）で希釈し、１００～２００シリカゲルメッシュ（２００ｇ）を含むスラリーにした。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、酢酸エチル（ＥＡ）：石油エーテル（ＰＥ）（３０分かけて０％～５０％）で溶出した。回収した画分：３５％～３７％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、１，５－ジメチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（シアノメチル）ペンタンジオエート（６５．２ｇ、６９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
１，５－ジメチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－４－（シアノメチル）ペンタンジオエート（６５．２ｇ、２０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（６５０ｍＬ）：クロロホルム（６５ｍＬ）中混合物に、二酸化白金（６．５９ｇ）を添加した。混合物を室温（ｒｔ）で３６時間、水素下で撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（２００ｍＬ）で洗浄した。濾液に炭酸ナトリウム（４８．８ｇ、４６０ｍｍｏｌ、２．２当量）を加え、混合物を６時間還流した。混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１．５０Ｌ）で希釈した。ジクロロメタンを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（１５０ｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（３０分かけて０％～２０％）で溶出した。回収した画分：１２％～１３％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（３０．８ｇ、３７％）を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（２９．０ｇ、１０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１．００Ｌ）中混合物に、水素化ホウ素リチウム（２５３ｍＬ、５０６ｍｍｏｌ、５．０当量、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を、０℃で滴下して加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５００ｍＬ）でクエンチした。混合物をクロロホルム：イソプロピルアルコール（５：１、３×５００ｍＬ）によって抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（６００ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタンを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（６０ｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（３０分かけて０％～２０％）で溶出した。回収した画分：１３％～１４％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物（２４．２ｇ）を得た。粗生成物を、ＥＡ：ｎ－ヘキサン（３００ｍＬ／６０ｍＬ）でトリチュレートし、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１２．４ｇ、４５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（７．００ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１００ｍＬ）中混合物に、重炭酸ナトリウム（２．２８ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１１．５ｇ、２７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。生成物を次の工程に直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（イソシアノメチル）ベンゼン（３．８１ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）及び安息香酸（２１．５ｇ、１７６ｍｍｏｌ、６．５当量）を上記混合物に加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ）、ブライン（２×２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタンを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（２０ｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（３０分かけて０％～２０％）で溶出した。回収した画分：１２％～１３％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－１－（ベンジルアミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イルベンゾエート（９．７０ｇ、６７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－１－（ベンジルアミノ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イルベンゾエート（８．２０ｇ、１６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（７０ｍＬ）：水（７０ｍＬ）中混合物に、ｌｉｔｈｉｕｍｏｌ（７９３ｍｇ、３３．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水（１５０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２００ｍＬ）で希釈した。ジクロロメタンを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（１５ｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（２０分かけて０％～２０％）で溶出した。回収した画分：１５％～１７％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イルカルバメート（５．６０ｇ、８３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２９－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５１－７．６２（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．３４（ｍ，５Ｈ），６．１３－６．６７（ｍ，１Ｈ），５．６８－５．７５（ｍ，１Ｈ），４．２１－４．４１（ｍ，２Ｈ），３．８０－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．０３－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．０４－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．８２－１．９９（ｍ，１Ｈ），１．５６－１．７３（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．４５（ｍ，９Ｈ），０．９０－１．３４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イルカルバメート（５．５０ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）：ＥＡ（６７．５ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（１４．１ｍＬ、５６．２ｍｍｏｌ、４．０当量、ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗（Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（５．２ｇ、粗）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエートの合成
Figure 2023530267000108
１０００ｍＬの３つ口丸底フラスコに、ＴＨＦ（５００ｍＬ）中のジメチル（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－Ｌ－グルタメート（５０．０ｇ、１８２ｍｍｏｌ、１．０当量）を、Ｎ２下で投入した。リチウムビス（トリメチルシリル）アミド（３６３ｍＬ、３６３ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を、－７８℃で滴下して加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。３－ブロモプロパンニトリル（４８．７ｇ、３６３ｍｍｏｌ、２．０当量）を－７８℃で１時間かけて滴下して加えた。反応物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を予め冷却したメタノール（７５ｍＬ）及び予め冷却したＴＨＦ中の酢酸（１２．５ｍＬ／１００ｍＬ）でクエンチした。反応物を３０分間－７８℃で撹拌した。反応物を０℃まで加温し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ（２００ｍＬ）に溶解し、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（４：６）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－シアノエチル）ペンタンジオエート（１９ｇ、２９％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１０００ｍＬ容の丸底フラスコに、メタノール（３００ｍＬ）中のジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－（２－シアノエチル）ペンタンジオエート（２７．６ｇ、８４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）を投入した。クロロホルム（３０ｍＬ）及び二酸化白金（２．７０ｇ）を加えた。フラスコの内容物をＨ２（３気圧）の雰囲気下に置いた。反応物を室温で３６時間撹拌した。固体を濾別した。有機層を減圧下で濃縮して、ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（（３０ｇ、８９％（ＥＬＳＤ））を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、ジメチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－（３－アミノプロピル）－４－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）ペンタンジオエート（２８ｇ、８４．２ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（２５０ｍＬ）を投入し、炭酸ナトリウム（１９．６ｇ、１８５ｍｍｏｌ、２．２当量）を加えた。反応物を７０℃で４時間撹拌した。固体を濾別し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、水（２×２０ｍＬ）で洗浄し、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ジクロロメタン（２：３）、次いでメタノール：ジクロロメタン（４：９６）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエート（７．２ｇ、２７％）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエート（１．０ｇ、３．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（１０ｍＬ）を投入した。トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。反応物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエート（０．７ｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル）ピロリジン－２－オン塩酸塩の合成
Figure 2023530267000109
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（４．００ｇ、１４．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（１９ｍＬ、５７．０ｍｍｏｌ、４．０当量、水中３Ｍ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを６に調整した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン酸（３．５６ｇ、８８％）を淡黄色の固体として得た。
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン酸（３．５６ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．２８ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ－メチルモルフリン（methylmorphline）（３．９７ｇ、３９．０ｍｍｏｌ、３．０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（１．７７ｇ、１３．１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（２．７６ｇ、１４．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を、０℃、Ｎ２下で２時間撹拌した。反応物を水（４０ｍＬ）でクエンチした。有機層を、ＨＣｌ（２×４０ｍＬ、１Ｍ）、水（４０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×４０ｍＬ）、及びブライン（４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（３．４３ｇ、８１％）を淡黄色固体として得た。
マグネシウム（２．３６ｇ、９７．０ｍｍｏｌ、９．０当量）、及び塩化第二水銀（１．７６ｇ、６．４７ｍｍｏｌ、０．６当量）のＴＨＦ（１２０ｍＬ）中混合物に、ベンジルクロロメチルエーテル（１５．２ｇ、９７．０ｍｍｏｌ、９．０当量）を－４５℃、Ｎ２下で加えた。混合物を－４５℃～５℃で５時間撹拌した。続いて、混合物を－４５℃に冷却し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（３．４０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合液を、室温、Ｎ２下で一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（２００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈した。１００～２００のシリカゲルメッシュ（１０ｇ）を用いてスラリーを作製し、次いで、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（２０分かけて０％～５％）で溶出した。回収した画分：３％～４％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバメート（２．１５ｇ、４５％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ７．３０－７．４２（ｍ，５Ｈ），６．２１（ｓ，１Ｈ），５．８２（ｄ，Ｊ＝７．９Ｈｚ，１Ｈ），４．５２－４．６９（ｍ，３Ｈ），４．１８－４．３７（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．３２－２．５４（ｍ，２Ｈ），１．７２－２．０６（ｍ，３Ｈ），１．４４（ｓ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバメート（８００ｍｇ、２．１２５ｍｍｏｌ、１．００当量）の１，４－ジオキサン（８ｍＬ）中混合物に、ＨＣｌ（８ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加えた。この混合物を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン塩酸塩（６６４ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミドの合成：
Figure 2023530267000110
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（３．０ｇ、１０．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化ホウ素リチウム（２６．２ｍＬ、５２．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、１時間０℃で撹拌し、減圧下で濃縮した。混合物を、次いで水（２０ｍＬ）で希釈し、イソプロパノール：トリクロロメタン（１：５、４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（２．６ｇ、粗）を白色固体として得た。粗生成物をＰＥ：ＥＡ（４：１、４０ｍＬ）の添加により沈殿させ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（２．４ｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（２．４ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（４０ｍＬ）中撹拌混合物に、２－ヨードキシ安息香酸（７．８０ｇ、２７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で何回かに分けて加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、次いで、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（４×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１．５ｇ、６３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（９００ｍｇ、３．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、イソシアノシクロプロパン（４７１ｍｇ、７．０２ｍｍｏｌ、２．０当量）及び酢酸（６３３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、５時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（４９：１）で溶出して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－（シクロプロピルカルバモイル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロピルアセテート（８２０ｍｇ、５５％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－（シクロプロピルカルバモイル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロピルアセテート（８１０ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化リチウム（２５３ｍｇ、１０．５ｍｍｏｌ、５．０当量、水８ｍＬ中）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥＡ（４×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（６８０ｍｇ、９４％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）中撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を室温で滴下して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（２９０ｍｇ、粗）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミドの合成：
Figure 2023530267000111
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１．８ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２１ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（０．５３ｇ、３．５１ｍｍｏｌ、０．５当量）を加え、続いてトリメチルシリルシアニド（０．８４ｇ、８．４３ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（６×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、水：ＭｅＣＮ（９：１）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１．３ｇ、４９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１．２ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１３ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（１．１７ｇ、８．４７ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＨ２Ｏ２（０．７２ｇ、２１．２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、水：ＭｅＣＮ（９：１）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－カルバモイル－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（４６０ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－カルバモイル－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（４６０ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩酸（６ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）中溶液を、室温で３時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（３００ｍｇ、６８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタンアミドの合成：
Figure 2023530267000112
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（３ｇ、９．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（３０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウムの溶液（１０ｍＬ、１９．９ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で加えた。混合物を１時間０℃で撹拌し、反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をイソプロパノール：トリクロロメタン（１：３、３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（２．０ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（２．０ｇ、７．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２０ｍＬ）中溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（４．１０ｇ、１４．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を室温で加えた。混合物を一晩撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（粗、１．３ｇ、６７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１．３ｇ、４．８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（８６６ｍｇ、１４．４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びイソシアノシクロプロパン（６４５ｍｇ、９．６２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を５時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－（シクロプロピルカルバモイル）－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロピルアセテート（１．９０ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（２８６ｍｇ、１２．０ｍｍｏｌ、２．５当量、水１０ｍＬ中）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌し、塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥＡ（４×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（３３：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（９５３ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（２７０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（２６０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２）
化合物１
Figure 2023530267000113
（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸（２６０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５０９ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３２ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を２０分間０℃で撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（３００ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（３０ｍＬ）でクエンチした。残留物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（６×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン：メタノール（１９：１）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３８０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）ピペリジン－１－カルボキシレート（３７０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２０ｍＬ）中撹拌溶液に、トリフルオロ酢酸（５ｍＬ）を室温で滴下して加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、６７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドール－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、０．７４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３６８ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２８９ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ、３．０当量）を何回かに分けて０℃で加えた。混合物を２０分間０℃で撹拌した。（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）ピペリジン－２－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．７５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（４×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ジクロロメタン（ＤＣＭ）：メタノール（ＭｅＯＨ）（１６：１）で溶出して、（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボキサミド（１７３ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．０９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５８．０ｍｇ、０．１４０ｍｍｏｌ、１．５当量）を何回かに分けて０℃で加えた。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）で０℃にてクエンチした。残留物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール：１０：１）によって精製して、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピペリジン－２－カルボキサミド（６．３ｍｇ、１２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３）
化合物２
Figure 2023530267000114
１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６００ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（７８７ｍｇ、３．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２．１２ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．４４ｇ、１１．２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（１．２ｇ）を含むスラリーを作製し、カラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～５０％）で溶出した。回収した画分：２１％～２３％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（８６５ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），７．２１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），６．７２－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．２３－４．７４（ｍ，１Ｈ），３．５８－４．１８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．９６（ｍ，２Ｈ），１．２２－２．０４（ｍ，１５Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチル２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸を黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５７（ｂｒ，１Ｈ），１１．５７（ｓ，１Ｈ），７．６１－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．００－７．１０（ｍ，２Ｈ），４．３４－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．０６－４．１８（ｍ，１Ｈ），３．７６－３．８６（ｍ，１Ｈ），２．７８－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．７１（ｍ，１Ｈ），１．４６－１．９２（ｍ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３９４ｍｇ、３．０５１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキサイド（１．０７ｇ、１．６７９ｍｍｏｌ、２．２当量、ＥＡ中５０％）を０℃で加えた。混合物を２時間０℃で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（５００ｍｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～１５％）で溶出した。回収した画分：１１％～１２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ、３５％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ、０．３１５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（２００ｍｇ、０．４７２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１、Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２８．２ｍｇ、１５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３０－１３．７０（ｍ，１Ｈ），８．９８－９．３５（ｍ，１Ｈ），８．４５－８．９０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．９５（ｍ，９Ｈ），６．４５－７．０９（ｍ，２Ｈ），５．１２－４．６６（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．５２（ｍ，４Ｈ），３．５７－３．８９（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８６（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．３５（ｍ，２Ｈ），１．４０－２．０８（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４）
化合物３
Figure 2023530267000115
（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸（３４１ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．３当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（４４５ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－メチルイミダゾール（３５１ｍｇ、４．２７ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で加えた。混合物を１５分間０℃で撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を添加した。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（１ｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～１５％）で溶出した。回収した画分：６％～７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２８０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル］ピロリジン－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、０．４７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルホルムアミド］ブタンアミド（１８０ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドール－２－カルボン酸（８２．１ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、３．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２９ｍｇ、０．６０２ｍｍｏｌ、１．３当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物を、０℃で１５分間撹拌した。（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－［（２Ｓ）－ピロリジン－２－イルホルムアミド］ブタンアミド（１８０ｍｇ、０．４６３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（５００ｍｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：５％～７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－［［（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１６０ｍｇ、６２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－［［（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１２０ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１、Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、Ｎ－ベンジル－３－［［（２Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１０．１ｍｇ、９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２－１３．５８（ｍ，１Ｈ），８．９５－９．３０（ｍ，１Ｈ），８．５２－８．８８（ｍ，１Ｈ），７．３６－７．８２（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．３５（ｍ，６Ｈ），６．６０－７．０９（ｍ，２Ｈ），４．７６－５．１２（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５８－４．０４（ｍ，１Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，２Ｈ），１．５０－２．３５（ｍ，９Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５）
化合物４
Figure 2023530267000116
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１００ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルデカーボネート（decarbonate）（１５５ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（７２．０ｍｇ、０．７０９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮して、粗（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１６５ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２００［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（１５４ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３１３ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ、１．５当量）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２８４ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物を、０℃で０．５時間撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（１８０ｍｇ、０．５４９ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈した。ＤＣＭを除去した後、１００～２００シリカゲルメッシュ（５００ｍｇ）を含むスラリーを作製した。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～１５％）で溶出した。回収した画分：６％～７％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２３０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－［［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、粗（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド］－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１２０ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドール－２－カルボン酸（４９．６ｍｇ、０．３０８ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１４５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。この混合物を０℃で０．５時間撹拌し、続いて、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド］－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１２０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１２；Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド］－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（７０．０ｍｇ、３９．８％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド］－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（７０．０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１０４ｍｇ、０．２４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１２；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、Ｎ－ベンジル－３－［［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド］－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１５．５ｍｇ、２０．３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６）
化合物５
Figure 2023530267000117
化合物５は、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェノキシピロリジン－２－カルボン酸を（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７）
化合物６
Figure 2023530267000118
化合物６は、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸を（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８）
化合物７
Figure 2023530267000119
化合物７は、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボン酸を（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９）
化合物８
Figure 2023530267000120
化合物８は、（１Ｒ，３Ｓ，４Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２－アザビシクロ［２．２．１］ヘプタン－３－カルボン酸を（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０）
化合物９
Figure 2023530267000121
化合物９は、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１）
化合物１０
Figure 2023530267000122
化合物１０は、（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸を（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１に関する記載と同様に調製した。Ｂｏｃ脱保護を、ジオキサン中ＨＣｌを用いて実施した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２）
化合物１１
Figure 2023530267000123
化合物１１は、（Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジメチルピロリジン－２－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３）
化合物１２
Figure 2023530267000124
化合物１２は、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メトキシピロリジン－２－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－４－（ｔｅｒｔ－ブトキシ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４）
化合物１３
Figure 2023530267000125
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（３１７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．１当量）、メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（１８０ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５００ｍｇ、３．８７ｍｍｏｌ、４．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、２，４，６－トリプロピル－１，３，５，２，４，６－トリオキサトリホスホリナン－２，４，６－トリオキサイド（１．３５ｇ、２．１３ｍｍｏｌ、２．２当量、ＥＡ中５０％）を０℃で加えた。混合物を２時間０℃で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１１、Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、メチル（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（１１０ｍｇ、２２％）を灰白色固体として得た。
メチル（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（１００ｍｇ、０．２１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中混合物に、ＬｉＢＨ４（０．３２ｍＬ、０．６４２ｍｍｏｌ、３．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をクロロホルム：イソプロピルアルコール（５：１、３×３ｍＬ）によって抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１１、Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、４８％）を灰白色固体として得た。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５０．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１．００ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（９６．７ｍｇ、０．２２８ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）、及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をジクロロメタン（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た（４５ｍｇ）。粗生成物を、ＴＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で２０Ｂ～３５Ｂ、分で３５Ｂ～Ｂ、分でＢ～Ｂ、分でＢ～Ｂ、分でＢ～Ｂ、２１０ｎｍ；ＲＴ：７．３３；）によって精製して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８．３ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５）
化合物１４Ａ
Figure 2023530267000126
４０ｍＬ容バイアルに、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３４８ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６４３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。反応物を３０分間撹拌し、次いで、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレートオキサレート（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈した。１００～２００のシリカゲルメッシュ（４ｇ）を用いてスラリーを作製し、次いで、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～３０％）で溶出した。回収した画分：１３％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（５３０ｍｇ、７８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（３ｍＬ）を入れた。続いて、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を０℃で追加した。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２３０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（１００ｍｇ、０．５３７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２１１ｍｇ、０．６４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１６５ｍｇ、０．５９１ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）中溶液に、１－メチルイミダゾール（１３６ｍｇ、１．６６ｍｍｏｌ、３．１当量）を加えた。この混合物を０℃で撹拌した。続いて、混合物を一晩室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、所望の生成物であるメチル（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート６０ｍｇ、２０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）－２－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（６０．０ｍｇ、０．１２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（７．９０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を０℃で撹拌した後、２時間室温で撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をクロロホルム：イソプロパノール（５：１、３×２０ｍＬ）によって抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１１、Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３６ｍｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６３．３ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：９分で２４Ｂ～４２Ｂ；２１０ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．４８；ＲＴ２（分）：７．４３）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１４Ａ、４．５ｍｇ、１２％）を白色固体として、立体異性体１４Ｂ（１．６ｍｇ、４％）を白色固体として得た。
（実施例１６）
化合物１５
Figure 2023530267000127
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（８４０ｍｇ、２．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル（Ｓ）－２－アミノ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエート（６７６ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、１．２当量）、アセトニトリル（２０ｍＬ）、及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（８６９ｍｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．１当量）を入れた。１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（７１７ｍｇ、８．７３ｍｍｏｌ、３．１当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（２：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル（Ｓ）－２－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエート（７８０ｍｇ、５３％）を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、ＴＨＦ（１０ｍＬ）中のメチル（Ｓ）－２－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエート（７８０ｍｇ、１．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。水素化ホウ素リチウム（２．４３ｍＬ、４．８７ｍｍｏｌ、３．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で滴下して加えた。この混合物を３０分間撹拌し、エタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物のｐＨ値を硫酸水素カリウム（１ｍｏｌ／Ｌ）で３に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（５×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６００ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．２２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（５ｍＬ）を入れた。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１８７ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２４ｍｇ、２４％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），９．４４（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．６１（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．４８（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２２（ｍ，２Ｈ），７．０４（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），６．９３（ｂｒ，１Ｈ），４．６０－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．２５（ｂｒ，１Ｈ），４．０７（ｂｒ，１Ｈ），３．７４－３．７８（ｍ，１Ｈ），２．７２－３．８０（ｍ，部分的にＨ２Ｏピーク下のシグナル），２．２８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．９９（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７）
化合物１６
Figure 2023530267000128
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２７５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（２３５ｍｇ、０．８３９ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（８ｍＬ）中溶液に、１－メチルイミダゾール（３１３ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を０℃で撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１３；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－３－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（７０．０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（６０．０ｍｇ、０．１００ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（８４．５ｍｇ、０．２００ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～５２Ｂ；２１０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３２）によって精製し、３－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－Ｎ－ベンジル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（９．３ｍｇ、１５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８）
化合物１７
Figure 2023530267000129
４０ｍＬ容バイアルに、ジクロロメタン（２ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（イソシアノメチル）ベンゼン（７８．０ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下して加えた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のピリジン（１０５ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で滴下して加えた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１１４ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃５０分間で撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル：水（０．０５％ＴＦＡ）（３０／７０）を用いてＣ１８カラムによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３０ｍｇ）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
８ｍＬ容バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を入れた。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４３．４ｍｇ、０．１０２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１５０ｍｍ ５μｍ １３ｎｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；精製により、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１．３ｍｇ、４．１％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９）
化合物１８
Figure 2023530267000130
４０ｍＬ容バイアルに、ジクロロメタン（１ｍＬ）中の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中の２－イソシアノプロパン（２１．５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下して加えた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のピリジン（４９．２ｍｇ、０．６２１ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で滴下して加えた。ジクロロメタン（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（５３．２ｍｇ、０．４６６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で滴下して加えた。反応物を０℃５０分間で撹拌した後、室温で一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９３：７）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（イソプロピルアミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４０ｍｇ、４０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
８ｍＬ容バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（イソプロピルアミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ジクロロメタン（２ｍＬ）を入れた。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４７．３ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。反応物を室温で２時間撹拌した。反応物を、チオ硫酸ナトリウム（１Ｍ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液で希釈した。得られた溶液をジクロロメタン（６×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５ｕｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～５０Ｂ、２１０ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３２。精製により、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（４－（イソプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（７．８ｍｇ、２５％）が白色固体として得られた。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２０）
化合物１９
Figure 2023530267000131
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．６７１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７８ｍｇ、０．７３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３１５ｍｇ、２．４４ｍｍｏｌ、４．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、０℃で２０分間撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．６１０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。次いで、混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（３０分かけて０％～１２％）で溶出した。回収した画分：６％～１１％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、５０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－２－［［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル］－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］ブタンアミド（２１０ｍｇ、粗）を褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドール－２－カルボン酸（８１．６ｍｇ、０．５０６ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０９ｍｇ、０．５５２ｍｍｏｌ、１．２当量）、及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２９７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、５．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物を、０℃で２０分間撹拌した。続いて、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］ブタンアミド（２１０ｍｇ、０．４６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（３０分かけて０％～１２％）で溶出した。回収した画分：５％～９％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１８０ｍｇ、６０％）を淡褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１００ｍｇ、０．１６７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１４１ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）、及び１０％チオ硫酸ナトリウム溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×１５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；Ｎ－ベンジル－３－［［（２Ｓ，４Ｒ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド］－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（２９．６ｍｇ、２８％）を淡桃色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２１）
化合物２０
Figure 2023530267000132
化合物２０は、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－シクロヘキシルピロリジン－２－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２２）
化合物２１
Figure 2023530267000133
化合物２１は、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（プロパ－２－エン－１－イル）ピロリジン－２－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２３）
化合物２２
Figure 2023530267000134
化合物２２は、（３Ｒ，６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２４）
化合物２３
Figure 2023530267000135
化合物２３は、（３Ｓ，６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２５）
化合物２４
Figure 2023530267000136
化合物２４は、（５Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２６）
化合物２５
Figure 2023530267000137
化合物２５は、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－メチルピロリジン－２－カルボン酸を（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２７）
化合物２６
Figure 2023530267000138
（５Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．９８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（３ｍＬ）及び酢酸（３ｍＬ）中溶液に、ＰｔＯ２（１７８ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。水素（３気圧）を導入した。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を回収し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ：水（２：３）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸（１５５ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（４ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：１８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（１８０ｍｇ、５７％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２－（（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－４，４－ジメチルピペリジン－１－カルボキシレート（２７０ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（６ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボキサミド（２６０ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１０７ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３９０ｍｇ、３．０２ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４４ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボキサミド（２６０ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を水（４ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：１８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、４９％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（９７．６ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：１８）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、（２Ｓ）－Ｎ－（４－（ベンジルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボキサミド（１８ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２８）
化合物２７Ａ及び２７
Figure 2023530267000139
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン塩酸塩（３４２ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（３５９ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（５ｍＬ）中混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４９９ｍｇ、１．３１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４２４ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。この混合物を室温、窒素下で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１３；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２７Ａ、１４５ｍｇ、２１％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３５３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３７（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．８０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３８（ｍ，５Ｈ），７．００－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．５１（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．００－５．０２（ｍ，７Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．８０（ｍ，１Ｈ），２．８６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．８５（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．３５－２．２０（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１４０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中混合物に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１４０ｍｇ）を加えた。この混合液を、室温、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１４；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４３．９ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５３Ｋ）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．２９（ｓ，１Ｈ），７．００－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．５０－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０８（ｍ，１Ｈ），３．７５－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．７４（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．００（ｍ，Ｈ２Ｏピーク下のシグナル），２．６０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４３（ｍ，１Ｈ），１．４５－２．００（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例２９）
化合物２８
Figure 2023530267000140
化合物２８は、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エチルピロリジン－２－カルボン酸を（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物２６に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エチルピロリジン－２－カルボン酸：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－エテニルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｍｕｌａｍｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１８）８３（２１）：１３５８０－１３５８６）（５００ｍｇ、１．９６ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１０ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（２００ｍｇ）を加えた。混合物を室温、Ｈ２下で４時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、メタノール（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、粗）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５８［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、塩化水素（５ｍＬ、水中６Ｍ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチルピロリジン－２－カルボン酸（２７８ｍｇ、粗）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｒ）－４－エチルピロリジン－２－カルボン酸（２７８ｍｇ、１．９４２ｍｍｏｌ、１．００当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（８４７ｍｇ、３．８８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（５８９ｍｇ、５．８３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エチルピロリジン－２－カルボン酸（４７０ｍｇ、粗）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
（実施例３０）
化合物２９
Figure 2023530267000141
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（９６０ｍｇ、３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（７８０ｍｇ、８５％）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（７８０ｍｇ、２．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．６ｇ、４．２２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２．１８ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（６１９．６３ｍｇ、３．０９４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：２２）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－６－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（１．０７ｇ、６６％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－６－｛［（２Ｓ）－１－メトキシ－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（１．０７ｇ、２．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１２ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（１．０ｇ、８３％）を橙色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４８６ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．３２ｍｇ、３．４７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．７９ｍｇ、１３．９ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。メチル（２Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（８３０ｍｇ、２．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：１８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル（２Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（９５０ｍｇ、６２％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）－２－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（９５０ｍｇ、１．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、水素化ホウ素リチウム（１．７９ｍＬ、テトラヒドロフラン中２Ｍ、３．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１．５時間撹拌した。反応物を、水（８ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：１６）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（７００ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（２ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（６６．６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：１８）を用いるＴＬＣによって精製し、（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１４．６ｍｇ、２４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３１）
化合物３０
Figure 2023530267000142
化合物３０は、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ビニルピロリジン－２－カルボン酸を（２Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４，４－ジメチルピペリジン－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物２６に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－ビニルピロリジン－２－カルボン酸：１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－エテニルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｍｕｌａｍｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１８）８３（２１）：１３５８０－１３５８６）（１．００ｇ、３．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（５ｍＬ）中混合物に、塩化水素（５ｍＬ、６Ｍ）を室温で加えた。この混合物を８０℃で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、１，４－ジオキサンを除去した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）－４－エテニルピロリジン－２－カルボン酸（粗）を灰白色半固体として得た。粗生成物を、更に精製することなく次の工程において直接使用した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）－４－エテニルピロリジン－２－カルボン酸（１．００ｇ、７．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、トリエチルアミン（２．１５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２．３２ｇ、１０．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を室温で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×７０ｍＬ）で抽出した。水層を合わせ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－エテニルピロリジン－２－カルボン酸（１．１ｇ、粗）を灰半白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８６［Ｍ＋Ｈ－５６］＋。
（実施例３２）
化合物３１Ａ及び化合物３１
Figure 2023530267000143
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（１９３ｍｇ、０．７９９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４５６ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３１０ｍｇ、２．４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１５；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、所望の生成物であるｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（２００ｍｇ、４６％）を無色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化水素（５ｍＬ、ジエチルエーテル中２Ｍ）中の０℃の混合物。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド塩酸塩（１２２ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド塩酸塩（１２２ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５４．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６０ｍｇ、０．４２０ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１０９ｍｇ、０．８４０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１４；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、４０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（６５．０ｍｇ、０．１１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（６５．０ｍｇ）を加えた。この混合液を、室温、Ｈ２下で一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５ｕｍ、１９＊２５０ｍｍ；水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２０Ｂ～４０Ｂ；２１０ｎｍ；ＲＴ：６．３５）によって精製し、（６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３５３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｂｒ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．００－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．８３（ｂｒ，１Ｈ），４．３５－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７２－３．９２（ｍ，５Ｈ），３．００－３．１２（ｍ，Ｈ２Ｏピーク下のシグナル），２．２０－２．４０（ｍ，２Ｈ），１．８０－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．７０（ｍ，２Ｈ），０．５０－０．７０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３３）
化合物３２
Figure 2023530267000144
化合物３２は、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－フェニルピロリジン－２－カルボン酸を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の代わりに用いて、化合物３１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３４）
化合物３３
Figure 2023530267000145
化合物３３は、化合物２９から出発する上記合成スキームに従って調製した。
８ｍＬ容バイアルに、ＤＣＭ（１ｍＬ）中の（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を入れた。ジクロロメタン（０．５ｍＬ）中の（イソシアノメチル）ベンゼン（６９．８ｍｇ、０．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃で滴下して加えた。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のピリジン（９４．３ｍｇ、１．１９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、０℃で滴下して加えた。ＤＣＭ（１ｍＬ）中のトリフルオロ酢酸（１０２ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で５０分間撹拌し、室温で５時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）（３：７）を用いるＣ１８カラムによって精製し、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（５３ｍｇ、２２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（５０ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（４３．９ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ／ＤＣＭ（１／１８）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、Ｎ－ベンジル－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１１．９ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３５）
化合物３４
Figure 2023530267000146
化合物３４は、２－イソシアノプロパンを（イソシアノメチル）ベンゼンの代わりに用いて、化合物３３に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３６）
化合物３５
Figure 2023530267000147
化合物３５は、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸を（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１６に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の合成：１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸（２９５ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６９３ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中溶液に、室温で３０分間撹拌したＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６４３ｍｇ、４．９７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。続いて、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレートオキサレート（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～４０％）で溶出した。回収した画分：１８％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（２３０ｍｇ、３７％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（１９０ｍｇ、０．５３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中溶液に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物である（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２８０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３７）
化合物３６
Figure 2023530267000148
３－メトキシベンゼン－１，２－ジアミン（５００ｍｇ、３．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（８３０ｍｇ、４．７０ｍｍｏｌ、１．３当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１．０３ｇ、９．０５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を、室温、Ｎ２雰囲気下で２時間撹拌した。ＬＣＭＳにより生成物を確認した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－２－（トリクロロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（９５６ｍｇ、３．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１０ｍＬ）中混合物に、水酸化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、水中２Ｍ）を加えた。この混合物を減圧下で濃縮してジクロロメタンを除去し、メタノール（５ｍＬ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを６に調整した。濾過によって、４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸（５３０ｍｇ、７２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸（５００ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．４８ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１．３５ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。１５分間撹拌した後、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－ｔｅｒｔ－ブチルオクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレートオキサレート（７８４ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（１ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～５０％）で溶出した。回収した画分：２０％～２２％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（３４０ｍｇ、３１％）を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（１５０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１２８ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（１２８ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１２９ｍｇ、０．３９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２３ｍｇ、０．５８６ｍｍｏｌ、１．５当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２０２ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１５；Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－３－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（４５ｍｇ、１８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（４５．０ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（１ｍＬ）中混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６４．０ｍｇ、０．１４９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。反応物を、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）及び飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液（１ｍＬ）でクエンチした。この混合物を１５分間撹拌した。続いて、混合物をＥＡ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＴＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、５μｍ、１９＊２５０ｍｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３５Ｂ～４５Ｂ、２１０ｎｍ；ＲＴ：６．３５；）によって精製し、３－［［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド］－Ｎ－ベンジル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（８．２ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３８）
化合物３７
Figure 2023530267000149
化合物３７は、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸を（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸の代わりに用いて、化合物２７に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例３９）
化合物３８
Figure 2023530267000150
ＤＣＭ（１ｍＬ）の（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中のイソシアノシクロプロパン（１６ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、２．０当量）を、０℃で滴下して加えた。ＤＣＭ（０．５ｍＬ）中の酢酸（２１．５ｍｇ、０．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を、０℃で滴下して加えた。反応物を０℃で５０分間撹拌し、室温で５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－２－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロピルアセテート（６０ｍｇ、粗、４８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－２－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロピルアセテート（６０ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水（２ｍＬ）中の水素化リチウム（４．５６ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、２．０当量）を０℃で滴下して加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を塩酸（２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（１：２２）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（３Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（４０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（４０ｍｇ、０．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（３８．１ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１８）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、Ｎ－シクロプロピル－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１４．６ｍｇ、３５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４０）
化合物３９
Figure 2023530267000151
化合物３９は、（３Ｓ，６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の代わりに用いて、化合物３１に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，３５３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３２（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．４４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．００－７．１８（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．９５（ｂｒ，１Ｈ），４．７０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８５－２．１０（ｍ，３Ｈ），１．５０－１．７５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４１）
化合物４０
Figure 2023530267000152
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－エテニルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（Ｍｕｌａｍｒｅｄｄｙ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１８）８３（２１）：１３５８０－１３５８６）の１，４－ジオキサン（５０ｍＬ）中混合物に、塩酸（３０ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジクロロメタン（６５ｍＬ）に再溶解した。炭酸カルシウム（１５．４ｇ、１１１ｍｍｏｌ、５．０当量）及び硝酸銀（３．０３ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。ベンジルクロロホルメート（４．５６ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。混合物を濾過した。濾液を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）及びブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＣ１８カラムによって精製し、画分を減圧下で濃縮して、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－エテニルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（４．６６ｇ、５４％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジエチル亜鉛（６９ｍＬ、６９．１ｍｍｏｌ、２０．０当量、ヘキサン１Ｍ）のジクロロメタン（２４ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（７．８８ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）のジクロロメタン（１６ｍＬ）中溶液を、０℃、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。ジクロロメタン（１６ｍＬ）中のジヨードメタン（１８．５ｇ、６９．１ｍｍｏｌ、２０．０当量）を滴下して加えた。０℃で３０分間撹拌した後、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－エテニルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１ｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（４０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を室温で３日間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（６０ｍＬ）でクエンチし、混合物をジクロロメタン（３×６０ｍＬ）で溶出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＣ１８カラムによって精製し、画分を減圧下で濃縮して、１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、４２％）を淡黄色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ７．２９－７．４５（ｍ，５Ｈ），５．０３－５．２８（ｍ，２Ｈ），４．３８－４．５４（ｍ，１Ｈ），３．５６－３．８７（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．３４（ｍ，１Ｈ），１．９６－２．２１（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８４（ｍ，１Ｈ），０．５７－０．７３（ｍ，１Ｈ），０．４２－０．５４（ｍ，２Ｈ），０．０８－０．２５（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（２００ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、塩化水素（３ｍＬ、水中６Ｍ）を室温で加えた。この混合物を８０℃で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－シクロプロピルピロリジン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（２１６ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（２Ｓ，４Ｓ）－１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－シクロプロピルピロリジン－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（３ｍＬ）中混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３７６ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２５５ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１５；Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製し、ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－４－シクロプロピルピロリジン－１－カルボキシレート（１６０ｍｇ、３８％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－４－シクロプロピルピロリジン－１－カルボキシレート（１１５ｍｇ、０．２０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この混合液を、室温、Ｈ２下で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（８０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（８０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びインドール－２－カルボン酸（３０．０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルホルムアミド（２ｍＬ）中混合物に、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５４．０ｍｇ、０．２２４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６０．０ｍｇ、０．４６８ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１５；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（３０ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（３０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１ｍＬ）中混合物に、２－ヨードキシ安息香酸（２９．０ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１４；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、Ｎ－ベンジル－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピル－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）ピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（８．０ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４２）
化合物４１Ａ及び４１
Figure 2023530267000153
メチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパノエート（３．００ｇ、１０．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のメタノール（１５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム水溶液（１５ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ、４．０当量、水中３Ｍ）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してメタノールを除去し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを６に調整した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン酸（１．７０ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン酸（１．７０ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（２５ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（０．５７５ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＭＭ（１．８０ｇ、１７．８ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＨＯＢｔ（０．８００ｇ、５．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥＤＣＩ（１．２５ｇ、６．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加えた。混合物を、０℃、窒素雰囲気下で１時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。有機層をＨＣｌ（２×２０ｍＬ、１Ｍ）、水（２０ｍＬ）、飽和重炭酸ナトリウム水溶液（２×２０ｍＬ）、及びブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．２９ｇ、６６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｍｇ（１．３９ｇ、５７．３ｍｍｏｌ、９．０当量）及びＨｇＣｌ２（１．０４ｇ、３．８３ｍｍｏｌ、０．６当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中混合物に、ベンジルクロロメチルエーテル（８．９９ｇ、５７．４ｍｍｏｌ、９．０当量）を、－４５℃、Ｎ２雰囲気下で加えた。混合物を－４５℃～５℃で５時間撹拌した。この混合物を－４５℃に再冷却し、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２．１０ｇ、６．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合液を、室温、Ｎ２雰囲気下で一晩撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム水溶液（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（２０分かけて０％～５％）で溶出した。回収した画分：３％～４％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（７００ｍｇ、２８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、塩化水素（３ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル）ピペリジン－２－オン（２５０ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル）ピペリジン－２－オン（２５０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（３１０ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＴＣＦＨ（２６５ｍｇ、０．９４７ｍｍｏｌ、１．１当量）のアセトニトリル（６ｍＬ）中混合物に、ＮＭＩ（３５３ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（３ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９５ｍｇ、１８％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．１５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中混合物に、パラジウム炭素（９０．０ｍｇ）を加えた。この混合液を、室温、Ｈ２下で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール（２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＭＦ（２ｍＬ）で洗浄して、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３０Ｂ～５２Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．７０、６．４０）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１１．０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
（実施例４３）
化合物４２Ａ及び化合物４２
Figure 2023530267000154
４０ｍＬ容バイアルに、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（１６４ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５９ｍｇ、０．６８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４０ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル）ピペリジン－２－オン（１８０ｍｇ、０．６２０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９５：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、２８％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－６－（（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＣＭ（５ｍＬ）を入れた。ＨＣｌ（５ｍＬ、エーテル中２Ｍ）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を室温にて減圧下で濃縮し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
８ｍＬ容バイアルに、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４４．４ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（８８．３ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＤＭＦ（２．５ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７５．０ｍｇ、０．５７９ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１９３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９２：８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１１０ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
８ｍＬ容バイアルに、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．０１７ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラジウム炭素（１２０ｍｇ）及びＥｔＯＨ（５ｍＬ）を入れた。フラスコの内容物をＨ２（３気圧）の雰囲気下に置いた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。有機層を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２７Ｂ～４９Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．８２。精製により、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１６．０ｍｇ、１８％が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．３１－８．４７（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．１５（ｍ，３Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．５５－４．７０（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．８１－３．８２（ｍ，２Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，部分的にＨ２Ｏピーク下のシグナル），２．２１－２．３１（ｍ，２Ｈ），２．０７－２．１４（ｍ，１Ｈ），１．８４－１．８８（ｍ，２Ｈ），１．６６－１．７３（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．６０（ｍ，２Ｈ），０．６７（ｓ，２Ｈ），０．５７（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４４）
化合物４３Ａ及び化合物４３
Figure 2023530267000155
化合物４３Ａ（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８７［Ｍ＋Ｈ］＋）及び化合物４３（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９７［Ｍ＋Ｈ］＋）は、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の代わりに用いて、化合物３１Ａ及び３１に関する記載と同様に調製した。
（実施例４５）
化合物４４Ａ及び化合物４４
Figure 2023530267000156
化合物４４Ａ（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋）及び化合物４４は、（Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の代わりに用いて、化合物４２Ａ及び４２に関する記載と同様に調製した。化合物４４：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３０（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．２２（ｓ，１Ｈ），７．０６－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．７５－６．７６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），５．１６－５．１７（ｍ，１Ｈ），４．６２（ｂｒ，１Ｈ），４．６４－４．６９（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．４４－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．３３（ｍ，１Ｈ），２．０６－２．２０（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．６９－１．８２（ｍ，３Ｈ），１．５４－１．６２（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．５１（ｍ，１Ｈ），１．００－１．０４（ｍ，１Ｈ），０．４７－０．５０（ｍ，１Ｈ），０．２８－０．３４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４６）
化合物４５Ａ及び化合物４５
Figure 2023530267000157
化合物４５Ａ及び化合物４５は、（２Ｓ，４Ｒ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－（トリフルオロメチル）ピロリジン－２－カルボン酸を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の代わりに用いて、化合物４２Ａ及び４２に関する記載と同様に調製した。
化合物４５Ａ：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．５７（ｂｒ，１Ｈ），７．２６－７．３６（ｍ，５Ｈ），７．０７－７．１７（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．４８－４．５６（ｍ，３Ｈ），４．２４－４．３６（ｍ，２Ｈ），４．０３－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．２０－３．４０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．３５－２．５０（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．６９－１．８７（ｍ，２Ｈ），１．５５－１．６８（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．５０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物４５：１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．５３（ｂｒ，１Ｈ），７．０６－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），５．００（ｂｒ，１Ｈ），４．７５－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．５１－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．９２－４．０１（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｂｒ，１Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，部分的にＨ２Ｏシグナル下），２．４５－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．２３（ｍ，２Ｈ），２．０８－２．１６（ｍ，１Ｈ），１．７１－１．９０（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．６３（ｍ，１Ｈ），１．３４－１．５１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４７）
化合物４６
Figure 2023530267000158
（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、ＣｓＦ（１２ｍｇ、０．０８ｍｍｏｌ、０．５当量）及びトリメチルシリルシアニド（１９ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ（２：３）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（７０ｍｇ、７５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－シアノ－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（６０ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（２ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（３．２６ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＨ２Ｏ２（３８．５ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×４ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（３Ｓ）－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（２５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－｛［（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１０ｍｇ、０．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１０．２ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１８）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－（４－アミノ－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（３．３ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４８）
化合物４７Ａ及び４７
Figure 2023530267000159
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］ピペリジン－２－オン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｓ，６Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（２３４ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２９６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．６；検出：ＵＶ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（２８０ｍｇ、５１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ，６Ｓ）－６－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（２５０ｍｇ、０．４５５ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化水素（３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド塩酸塩（２２０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９５．０ｍｇ、０．４９８ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５８ｍｇ、０．６７９ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１７６ｍｇ、１．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－１，１－ジフルオロ－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド塩酸塩（２２０ｍｇ、０．４５３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１４０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。
更に、４０ｍｇの上記生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５１Ｂ～７１Ｂ；２５４ｎｍ；Ｒｔ：４．７２）によって精製し、（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１９．４ｍｇ、５２％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．３４（ｓ，１Ｈ），８．５０－８．５３（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．４０（ｍ，５Ｈ），７．００－７．２４（ｍ，３Ｈ），６．９１（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．９０－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．４４－４．６０（ｍ，３Ｈ），４．２０－４．４３（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．７５－４．０３（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．１５－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．１４（ｍ，２Ｈ），１．２５－１．８５（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，６Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－１，１－ジフルオロ－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１２０ｍｇ）を加えた。この混合液を、室温、Ｈ２雰囲気下で一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～５０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ：６．６５）によって精製し、（３Ｓ，６Ｓ）－１，１－ジフルオロ－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－５－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（４９．７ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．３３（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．６５－４．８０（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．６０（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．２８（ｍ，２Ｈ），４．０２－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１９（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９５（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．６０－１．６４（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．５９（ｍ，１Ｈ），１．４２－１．４９（ｍ，１Ｈ），１．２５－１．４０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例４９）
化合物４８
Figure 2023530267000160
１－ベンジル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（５００ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（５ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（３００ｍｇ）を加えた。この混合液を、室温、Ｈ２下で一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、粗）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６１９ｍｇ、２．８４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（４３０ｍｇ、４．２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８０ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－シクロプロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（３ｍＬ）／酢酸（３ｍＬ）中混合物に、ＰｔＯ２（２５６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。この混合液を、室温、Ｈ２下で一晩撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥＡ（２×５ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８０ｍｇ、粗）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－ｔｅｒｔ－ブチル２－メチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピルピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（３８０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）の１，４－ジオキサン（２ｍＬ）中混合物に、塩酸塩酸（２ｍＬ、水中６Ｍ）を加えた。この混合物を８０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピルピロリジン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピルピロリジン－２－カルボン酸（２２０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（６１１ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びトリエチルアミン（４２５ｍｇ、４．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を２時間室温で撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－イソプロピルピロリジン－２－カルボン酸（３６０ｍｇ、粗）を灰白色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０２［Ｍ－５６＋Ｈ］＋。
（２Ｓ，４Ｓ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－４－イソプロピルピロリジン－２－カルボン酸（３１４ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６９６ｍｇ、１．８３ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４７３ｍｇ、３．６６ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（６ｍＬ）中混合物に、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈した。１００～２００のシリカゲルメッシュ（１ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：３％～４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－４－イソプロピルピロリジン－１－カルボキシレート（３３０ｍｇ、４０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－（ベンジルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－４－イソプロピルピロリジン－１－カルボキシレート（３２０ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）：ＤＣＭ（６ｍＬ）中混合物を、室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピルピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（２６０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
インドール－２－カルボン酸（９７．０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３４４ｍｇ、０．９０６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２３４ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－４－イソプロピルピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（２６０ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４－イソプロピルピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１８０ｍｇ、４２％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４－イソプロピルピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１６０ｍｇ、０．２７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、２－ヨードキシ安息香酸（１５６ｍｇ、０．５５８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、Ｎ－ベンジル－３－｛［（２Ｓ，４Ｓ）－１－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－４－イソプロピルピロリジン－２－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（２５．２ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５０）
化合物４９Ａ及び化合物４９
Figure 2023530267000161
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（２１５ｍｇ、０．８４２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４３６ｍｇ、１．１５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２９７ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］ピペリジン－２－オン塩酸塩（２５０ｍｇ、０．７６５ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、水（５ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１５；Ｒｆ＝０．６；検出：ＵＶ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３２０ｍｇ、５５％）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋。ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化水素（３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を、室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９１．０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２４６ｍｇ、０．６４６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１６７ｍｇ、１．２９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１８０ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。
５０ｍｇの上記生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４５Ｂ～７５Ｂ、２５４ｎｍ；ＲＴ：５．６）によって精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（２７．５ｍｇ、５８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２４（ｓ，１Ｈ），８．３０－８．８０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．４２（ｍ，５Ｈ），７．００－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７５－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．９５（ｍ，７Ｈ），３．７５－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．０５－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１６－１．９５（ｍ，７Ｈ），１．０８（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３ｍＬ）中混合物に、Ｐｄ／Ｃ（１６０ｍｇ）を加えた。この混合物を、室温、水素下で一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５Ｂ～５０Ｂ、２５４ｎｍ；ＲＴ：６．８７）によって精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（５７．６ｍｇ、５１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．８０（ｍ，１Ｈ），６．７５－７．３０（ｍ，４Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．７０－５．００（ｍ，１Ｈ），４．４５－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７５－３．９５（ｍ，４Ｈ），３．１０－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．１８－２．３０（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．１５－１．９９（ｍ，７Ｈ），１．０９（ｓ，３Ｈ），０．９２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５１）
化合物５０
Figure 2023530267000162
ベンゾチアゾール（１．０７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３．２ｍＬ、７．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）を－７８℃で加え、－７８℃、窒素下で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（１．６ｍＬ、３．１７ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を、－１５℃、窒素下で加え、混合物を－１５℃で２０分間撹拌した。この混合物を上記溶液に加え、得られた混合物を－７８℃、窒素下で３時間撹拌した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（３ｇ）を用いてスラリーを作製し、次いで、ＤＣＭを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１５分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：９％ＭｅＯＨ／ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（４５７ｍｇ ８７％純度）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（４２７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、塩酸（４．３ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４００ｍｇ粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－（ベンゾ［ｄ］チアゾール－２－イル）－３－オキソプロピル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（４００ｍｇ粗）（３１７ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中混合物に、ＤＭＦ（４ｍＬ）中（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（３６０ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５８４ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７０８ｍｇ、５．４８ｍｍｏｌ、５．０当量）。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４０％Ｂ～６０％Ｂ、６０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．８７）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾチアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５７ｍｇ、８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８７－１１．５３（ｓ，１Ｈ），８．４５－９．１１（ｂｒ，１Ｈ），８．０９－８．３０（ｍ，２Ｈ），７．５３－７．７２（ｍ，２Ｈ），７．２０－７．５０（ｓ，１Ｈ），７．０１－７．１５（ｍ，２Ｈ），６．８０－７．００（ｍ，１Ｈ），６．４０－６．６１（ｍ，１Ｈ），５．２９－５．６２（ｍ，１Ｈ），４．５２－４．９２（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．５８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．２２（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．０１（ｍ，１Ｈ），２．５１－２．７９（ｍ，３Ｈ），１．４０－２．２５（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５２）
化合物５１
Figure 2023530267000163
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（２０９ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４２５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（６７４ｍｇ、５．２２ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチし、得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（７０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（９：９１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－カルバモイル－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、３９％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－カルバモイル－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１３０ｍｇ、９１％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６２ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２６７ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（３Ｓ）－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１００ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（６０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（３０ｍｇ、１７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－２－ヒドロキシ－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（３０ｍｇ、０．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（３２．８ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：９）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（０．８ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋
（実施例５３）
化合物５２
Figure 2023530267000164
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（４００ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（２９５ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１５ｍＬ）中撹拌溶液に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５９４ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（６２１ｍｇ、４．８１ｍｍｏｌ、４．０当量）を何回かに分けて室温で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール、８：１）によって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（３２０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（３００ｍｇ、０．５４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジメチルスルホキシド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、２－ヨードキシ安息香酸（４５７ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を何回かに分けて室温で加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチした。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール、８：１）によって精製し、３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１００．３ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５４）
化合物５３Ａ及び化合物５３
Figure 2023530267000165
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（８００ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（３ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（５３３ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（５３３ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（８７４ｍｇ、２．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（９７１ｍｇ、３．４６ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－メチルイミダゾール（１．７５ｇ、２１．３ｍｍｏｌ、８．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈した。１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５Ｘ２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～８％）で溶出した。回収した画分：３％～４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（８７０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（８００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中混合物に、水素化ホウ素リチウム（２．３５ｍＬ、４．７０ｍｍｏｌ、３．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を０℃で滴下して加えた。０℃で３０分間撹拌した後、エタノール（５ｍＬ）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。反応物を硫酸水素カリウム（２０ｍＬ、水中１Ｍ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４２０ｍｇ、５１％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３２０ｍｇ、０．６６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中混合物に、２－ヨードキシ安息香酸（５５７ｍｇ、１．９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で６時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５３Ａ、１３０ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９０ｍｇ、０．１８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（０．８ｍＬ）／ＥｔＯＡｃ（１．６ｍＬ）中混合物に、ＮａＨＳＯ３（２６．０ｍｇ、０．２４４ｍｍｏｌ、１．３当量）の水（０．４ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を５０℃で１時間撹拌した。この混合物を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）でトリチュレートして、ナトリウム（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－１－スルホネート（３７．８ｍｇ、３３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，３５３Ｋ）δ１１．１０－１１．７０（ｍ，１Ｈ），７．２５－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．００－７．２０（ｍ，３Ｈ），６．７０－６．９９（ｍ，１Ｈ），６．４２－６．６０（ｍ，１Ｈ），４．８０－５．５０（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．７９（ｍ，１Ｈ），４．２５－４．３４（ｍ，１Ｈ），４．０８－４．２４（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．７９－３．８９（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８８－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８７（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．３０（ｍ，２Ｈ），１．１０－１．９５（ｍ，１１Ｈ）。
（実施例５５）
化合物５４
Figure 2023530267000166
ＮａＨ（１．７６ｇ、鉱油中６０％、４４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１６０ｍＬ）中溶液に、イミダゾール（２ｇ、２９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）を、０℃、Ｎ２下でゆっくりと加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、続いて［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（７．４ｇ、４４．１ｍｍｏｌ、１．５当量）０℃でゆっくりと加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（３：７）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール（４ｇ、２５％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール（１．５７ｇ、７．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（３．２ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、７．９３ｍｍｏｌ、５．０当量）を、－７８℃、Ｎ２下で加えた。この混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｉ－ＰｒＭｇＣｌ（１．６ｍＬ、ＴＨＦ中２Ｍ，３．１８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、－１５℃、Ｎ２下でゆっくりと加えた。この混合物を－１５℃で２０分間撹拌し、上記溶液に－７８℃で加えた。この混合物を－７８℃で３時間撹拌し、反応物を塩化アンモニウム（２ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（３：９７）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル］カルバメート（２９４ｍｇ、３７％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝イミダゾール－２－イル）プロパン－２－イル］カルバメート（２５０ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン中溶液に、塩化水素（１０ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロピル］ピロリジン－２－オン（１２５ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２３［Ｍ＋Ｈ］＋
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－３－オキソプロピル］ピロリジン－２－オン（１００ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１６３ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４０７ｍｇ、３．１５ｍｍｏｌ、７．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２２２ｍｇ、０．５９ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、メタノール：ジクロロメタン（３：４７）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（１Ｈ－イミダゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８．４ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５６）
化合物５５
Figure 2023530267000167
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１９４ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４０５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４９１ｍｇ、３．８０ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物、ＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１；Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１９０ｍｇ、４４％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１７０ｍｇ、０．３０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（２５３ｍｇ、０．９０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を撹拌しながら室温で加えた。混合物を室温で２０時間撹拌した。反応物を重曹溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（４×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１；Ｒｆ＝０．６；検出：ＵＶ）によって精製し、３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（９６．９ｍｇ、５６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５７）
化合物５６
Figure 2023530267000168
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－メトキシインドール－２－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２５３ｍｇ、０．５５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２８３ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４５０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１００ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ベンジル２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－１－カルバモイル－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４－メトキシインドール－１－カルボキシレート（１０５ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ＥｔＯＨ（２ｍＬ）中の２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－１－カルバモイル－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４－メトキシインドール－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）に、１０％パラジウム活性炭素（４０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。得られた溶液濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（６０ｍｇ、６６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（５２ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（５６．９ｍｇ、０．２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物で一晩撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を分取ＴＬＣによって精製し、３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド（１．３ｍｇ、２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５８）
化合物５７
Figure 2023530267000169
（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（３６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７５０ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９１１ｍｇ、７．０５ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１５分間０℃で撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（３６０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ、８５％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（６００ｍｇ）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（６ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２３３ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６４８ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（７８６ｍｇ、６．０９ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１５分間０℃で撹拌した。（３Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩（５２２ｍｇ、１．２２ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１、Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１６５ｍｇ、３２％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（１５０ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（２２３ｍｇ、０．７９５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を室温で８時間撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１；Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－Ｎ－シクロプロピル－３－｛［（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］ブタンアミド（５６．４ｍｇ、３７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例５９）
化合物５８
Figure 2023530267000170
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１５．６ｇ、５２．３ｍｍｏｌ、１．０当量）、メチル（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（１３．３ｇ、６６．４ｍｍｏｌ、１．２７当量）、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（４２．９ｇ、５２３ｍｍｏｌ、１０．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１９．１ｇ、６８．０ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（１７．５ｇ、６４％）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパノエート（４．２ｇ、８．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、エタノール（４０ｍＬ）、ＴＨＦ（２０ｍＬ）、ＣａＣｌ２（１．９４ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮａＢＨ４（１．３２ｇ、３５．０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で入れた。この混合物を室温で２時間撹拌し、その後、過剰の１Ｍクエン酸／氷（８０ｍＬ）内に慎重に注いだ。溶液を、ジクロロメタンで抽出（５×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３．４ｇ、８４％）を半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２ｇ、４．４２ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（４０ｍＬ）、及びＩＢＸ（３．７１ｇ、１３．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物をチオ硫酸ナトリウム（１Ｍ、２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１．１ｇ、５０％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＥＡ（２０ｍＬ）、エチルアルコール（７．５ｍＬ）を入れた。Ｈ２Ｏ（３．７５ｍＬ）中の三酸化硫黄水素化ナトリウム（９２ｍｇ、０．８８６ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を５０℃で１．５時間撹拌した。混合物を室温まで放冷した後、濾過した。固体を、無水エタノール（５０ｍＬ）で十分に洗浄した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、濃縮して、帯黄色油状物を得た。油状生成物をエチルエーテル（２×５０ｍＬ）で処理すると、ナトリウム（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル］プロパン－１－スルホネート（２０６ｍｇ、４８％）が黄色がかった固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４２－１１．５３（ｍ，１Ｈ），７．４０－８．２０（ｍ，３Ｈ），６．７０－７．３８（ｍ，４Ｈ），５．２３－５．５８（ｍ，１Ｈ），３．６２－４．８９（ｍ，５Ｈ），２．５９－３．２１（ｍ，４Ｈ），１．２９－２．３２（ｍ，１３Ｈ）。
（実施例６０）
化合物５９＿１、５９＿２、５９Ａ＿１及び５９Ａ＿２
Figure 2023530267000171
Figure 2023530267000172
「＊」で記されたキラル中心の絶対配置は暫定的に割り当てられたものである。
シス－２，３，３ａ，４，５，６，７，７ａ－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール塩酸塩１（１．６２ｇ、１０ｍｍｏｌ）のＭＴＢＥ（１５ｍＬ）中撹拌スラリーに、水素化ナトリウム水溶液（５ｍＬ、２Ｎ、１０ｍｍｏｌ、１当量）を加えた。得られた二相性混合物を次亜塩素酸ナトリウムの～１０％溶液（１３ｍＬ、～２０ｍｍｏｌ、～２当量）で処理し、混合物を、ＴＬＣで検出される、出発物質が消費されるまで撹拌した（～１５分）。有機相を分離し、ブラインで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させて～１０ｍＬに濃縮し、（３ａＲ，７ａＳ）－２－クロロオクタヒドロ－１Ｈ－イソインドールのＭＴＢＥ溶液を得て、これを更に精製することなく次工程で使用した。
ＤＢＵ（１．５ｍＬ、１０ｍｍｏｌ、１当量）をｒｅｌ－（３ａＲ，７ａＳ）－２－クロロオクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール溶液に加え、混合物を４０°℃で３時間、出発物質がＴＬＣで検出できなくなるまで撹拌した。この混合物をブラインで洗浄し、濃縮して、（３ａＳ，７ａＲ）－３ａ，４，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－イソインドールを黄色油状物として得た。この油状物をＤＣＭ １５ｍＬ）及びメタノール（１．６ｍＬ、４０ｍｍｏｌ、１０当量）に溶解した。得られた溶液を、０°℃で撹拌しながらトリメチルシリルシアニド（２．５ｍＬ、２０ｍｍｏｌ、２当量）で処理した。１５分後、混合物を重炭酸ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ラセミ（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボニトリルを、３～７％メタノール－ＤＣＭのシリカゲルカラムクロマトグラフィによって単離すると、淡黄色油状物（９００ｍｇ、６０％）が得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５１．１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミ（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボニトリル（９００ｍｇ、６ｍｍｏｌ）をメタノール（５ｍＬ）に溶解した。溶液を、ジオキサン中塩化水素の４Ｍ溶液（５ｍＬ）で処理した。５０°℃にて５時間後、混合物を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、褐色油状物を得た。油状物をアセトン（～１０ｍＬ）に溶解し、溶液を活性炭で脱色した。濾過後、淡黄色の濾液を濃縮乾固させ、ラセミメチルｒｅｌ－（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキシレート、ＨＣｌ塩（９８０ｍｇ、７４％）を黄色油状物として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６－Ｄ２Ｏ），δ：４．１７（ｄ，１Ｈ），３．７７（ｓ，３Ｈ），３．３０（ｄｄ，１Ｈ），３．０３（ｄｄ，１Ｈ），２．４１－２．４４（ｍ，１Ｈ），２．２８－２．２９（ｍ，１Ｈ），１．２６－１．３９（ｍ，８Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８４．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチルｒｅｌ－（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキシレート、ＨＣｌ塩（９０ｍｇ、０．４１ｍｍｏｌ、１当量）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８６ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中、０°℃の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．３６ｍＬ、２．０５ｍｍｏｌ、５当量）、続いてＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。この混合物を１時間撹拌し、反応物を２Ｍ塩酸（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡで希釈した。得られた溶液をブライン、重炭酸ナトリウム溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、減圧下で濃縮した。ラセミメチルｒｅｌ－（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキシレート（１０１ｍｇ、６９％）を、ＥＡ：ヘキサン（１０～５０％）でのシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって、灰白色発泡体として単離した。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６），δ：９．３３（ｓ，１Ｈ），７．２４（ｄｄ，１Ｈ），７．０９（ｄ，１Ｈ），７．０５（ｄ，１Ｈ），６．５３（ｄ，１Ｈ），４．５２（ｄ，１Ｈ），４．１２（ｍ，１Ｈ），４．００（ｓ，３Ｈ），３．９０（ｍ，１Ｈ），３．７８（ｓ，３Ｈ），２．５９（ｍ，１Ｈ），２．３７（ｍ，１Ｈ），１．７６（ｍ，１Ｈ），１．６１－１．４４（ｍ，７Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ラセミメチルｒｅｌ－（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキシレート（１０１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、６Ｎの塩酸水溶液を加えた。この混合物を９５°℃で４時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、生成物を、イソプロピルアセテート（２ｘ）との共蒸発によって共沸させて乾燥した。得られた粗ラセミＲｅｌ－（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボン酸を、更に精製することなく次工程で使用した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４３．０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（７５ｍｇ、０．１９ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液を、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）で処理した。１時間後、溶液をＤＣＭで希釈し、減圧下で濃縮乾固させた。得られたＴＦＡ塩を、Ｒｅｌ－（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボン酸（～０．２８ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）と合わせた。溶液を－２５°℃に冷却し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（０．１７４ｍＬ、１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（８４ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を１時間かけて０°℃にし、反応物を０．１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡ中に取り、水相を分離した。有機層を、ブライン、及び重炭酸ナトリウム水溶液を用いて続けて洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶液を濃縮し、（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、４１％）のジアステレオマー混合物を、ＤＣＭ中２～１０％メタノールでのシリカゲルのカラムクロマトグラフィによって単離した。ジアステレオマー混合物の半量（２５ｍｇ）を、アセトニトリル中２５～９５％の０．１％ギ酸水溶液での分取ＨＰＬＣによって、２５分間かけて分離させた。５９Ａ＿１（最初に溶出するピーク）：５．７ｍｇ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。５９Ａ＿２（２番目に溶出するピーク）：６．０ｍｇ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド（２５ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）の混合物のメタノール（２ｍＬ）中溶液を、一晩大気圧（バルーン）にてＰｄ－Ｃ（２０ｍｇ）で水素付加した。触媒を濾別した後、濾液を減圧下で濃縮した。（１Ｓ，３ａＲ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミド及び（１Ｒ，３ａＳ，７ａＲ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロ－１Ｈ－イソインドール－１－カルボキサミドの混合物を、アセトニトリル中２５～９５％の０．１％ギ酸水溶液での分取ＨＰＬＣによって２５分間かけて分離した。５９＿１：３．９ｍｇ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。５９＿２：４．１ｍｇ；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６１）
化合物６０Ａ及び６０
Figure 2023530267000173
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン塩酸塩（２．５０ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２．０４ｇ、７．９９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（４．５６ｇ、１２．０ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（５０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（３．１０ｇ、２４．０ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、反応物を、水（６０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×６０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（６０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（６ｇ）を用いてスラリーを作製し、次いで、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６Ｘ２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～５％）で溶出した。回収した画分：３％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２．２ｇ、５０％）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化水素（５ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）中混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８７．０ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５４ｍｇ、０．６６６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１７０ｍｇ、６０％）を黄色固体として得た。生成物（４０ｍｇ）を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４４％Ｂ～５４％Ｂ、５４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：８．７８分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１６．１ｍｇ、４１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９０．０ｍｇ、０．１５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）中混合物に、１０％パラジウム活性炭素（８０ｍｇ）を加えた。この混合物を、室温、水素下で一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２５％Ｂ～４２％Ｂ、４２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：１０．１２分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２０．２ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６６（ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｓ，１Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），７．３３（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），７．１１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．９０（ｍ，３Ｈ），３．９０－４．３０（ｍ，３Ｈ），３．７０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．３０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４３－２．１８（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６２）
化合物６１
Figure 2023530267000174
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、０．６０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、テトラゾール（４．０３ｍＬ、１．８１ｍｍｏｌ、３．０当量、ＡＣＮ中０．４５Ｍ）及び［ビス（ｔｅｒｔ－ブトキシ）ホスファニル］ジイソプロピルアミン（１６８ｍｇ、０．６０３ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。溶液を、０℃～室温で一晩撹拌した。過酸化水素（０．６ｍＬ、水中３０％）を０℃で加え、混合物を０℃で０．５時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（１８０ｍｇ、３５％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６８９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブチルジ－ｔｅｒｔ－ブチルホスフェート（１４０ｍｇ、０．２０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ～３０％Ｂ、３０％Ｂ；波長：２５ｎｍ；ＲＴ（分）：７．３３）によって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブトキシホスホン酸（５２．７ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｓ，１Ｈ），８．４６（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．００－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），４．４２－４．７５（ｍ，４Ｈ），３．９６－４．２２（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．６５－３．７６（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８４（ｍ，２Ｈ），２．２８－２．４４（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．２５（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６３）
化合物６２
Figure 2023530267000175
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキシレート（１．５０ｇ、３．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（０．２０３ｇ、鉱油中６０％、５．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。カルボノクロリド酸ベンジル（０．８７ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。溶液０℃で１時間撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ（２：３）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、ベンジル２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４－メトキシインドール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４－メトキシインドール－１－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．３８６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－メトキシインドール－２－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１５０ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（１．８ｇ、５．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１８ｍＬ）中溶液に、ブロモ（エテニル）マグネシウム（４０ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、４０ｍｍｏｌ、７．０当量）を、０℃、Ｎ２下でゆっくりと加えた。この混合物を２時間撹拌した後、塩酸（４０ｍＬ、２Ｍ）に０℃でゆっくりと注いだ。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ペンタ－４－エン－２－イル］カルバメート（１ｇ、５６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ペンタ－４－エン－２－イル］カルバメート（８００ｍｇ、２．８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）及び２－プロパノール（８ｍＬ）中溶液に、トリス（２，２，６，６－テトラメチル－３，５－ヘプタンジオナト）マンガン（ＩＩＩ）（３４．３ｍｇ、０．０５７ｍｍｏｌ、０．０２当量）を加えた。フェニルシラン（２．１５ｇ、１９．８ｍｍｏｌ、７．０当量）を、０℃、酸素雰囲気下で加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を飽和チオ硫酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ペンタン－２－イル］カルバメート（２７０ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ペンタン－２－イル］カルバメート（１００ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩酸（１ｍＬ、ジオキサン中４Ｍ）中溶液を、室温で２時間撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－３－オキソペンチル］ピロリジン－２－オン（７０ｍｇ、７３％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－メトキシインドール－２－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１７８ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９９ｍｇ、０．５２５ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３１６ｍｇ、２．４５ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－３－オキソペンチル］ピロリジン－２－オン（７０ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ベンジル２－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－（（４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（１００ｍｇ、３０％）を黄色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル２－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－（（４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペンタン－２－イル）カルバモイル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－１－カルボキシレート（８０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム活性炭素（４０ｍｇ）を加えた。この混合物を、室温、水素（３気圧）下で４時間撹拌した。得られた溶液を濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２５Ｂ～４０Ｂ；２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．３８）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ペンタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６４）
化合物６３
Figure 2023530267000176
ナトリウムメタノレート（８．２７ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、２－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、１１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（５．９３ｇ、４６．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のメタノール（２０ｍＬ）中混合物を、－１０℃で１．５時間加えた。この混合物を－１０℃で１．５時間撹拌し、反応物を、０℃の水／氷（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×８０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１２：１）で溶出して、メチル２－アジド－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（１．１７ｇ、３７％）を黄色固体として得た。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－［２－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（１．００ｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１２：１）で溶出して、メチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（８４０ｍｇ、８８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５ｍＬ）中撹拌混合物に、水（５ｍＬ）中水素化リチウム（１９７ｍｇ、８．２２ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で滴下して加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。水層を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３００ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３３（ｓ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．０９－７．１２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ－Ｈ］－。
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９１．０ｍｇ、０．３９７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中撹拌混合物に、ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．３当量）を何回かに分けて０℃で加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌した。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１１９ｍｇ、０．３３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×４０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール、１２：１）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８０ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３５％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．１３、９．１０）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－［４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２９．０ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３５３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｓ，１Ｈ），８．３９－８．４１（ｍ，１Ｈ），７．７６－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４５（ｍ，３Ｈ），６．９３（ｓ，１Ｈ），４．４３－４．７５（ｍ，３Ｈ），４．１１－４．２７（ｍ，３Ｈ），３．７１－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．６６－２．８１（ｍ，２Ｈ），２．２１－２．４１（ｍ，１Ｈ），１．９１－２．２１（ｍ，３Ｈ），１．８２－１．９０（ｍ，１Ｈ），１．５８－１．８１（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．５７（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６５）
化合物６４
Figure 2023530267000177
４－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８９．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０６ｍｇ、０．５４１ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３．００ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１４；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～６７％Ｂ、６７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：５．１２分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－［４－（トリフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４２．７ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３５３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７４（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．４０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．３９（ｍ，２Ｈ），６．７５－７．０５（ｍ，２Ｈ），４．３４－５．００（ｍ，３Ｈ），３．８２－４．３３（ｍ，３Ｈ），３．５５－３．８１（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８９（ｍ，２Ｈ），２．２３－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４２－２．２９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６６）
化合物６５
Figure 2023530267000178
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（２．００ｇ、３．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３０ｍＬ）中混合物に、１０％パラジウム活性炭素（２ｇ）を加えた。この混合物を、室温、水素雰囲気下で一晩撹拌した。混合物を、セライトパッドに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮し、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．６８ｇ、９２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．６８ｇ、３．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩化水素（２０ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）中混合物を、室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１．２ｇ、粗）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１４；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２７％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：６分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３７．７ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３５３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６１（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．７５－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．３０－６．５０（ｍ，１Ｈ），４．５５－４．９５（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．５４（ｍ，１Ｈ），４．１２－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９３－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２２－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４５－２．０６（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６７）
化合物６６Ａ及び化合物６６
Figure 2023530267000179
４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８２．６ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１７２ｍｇ、１．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２５３ｍｇ、０．６６０ｍｍｏｌ、１．５当量）を何回かに分けて０℃で加えた。この混合物を１０℃で１０分間撹拌した後、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（２００ｍｇ、０．４４４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール、１：１）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８０ｍｇ）を黄色固体として得た。粗生成物（３０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３５％Ｂ～５８％Ｂ、５８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．５５）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（７ｍｇ）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３５３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２２（ｓ，１Ｈ），８．４７（ｓ，１Ｈ），７．７９－７．８２（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．５８（ｍ，１Ｈ），７．１９－７．４４（ｍ，７Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），３．９１－４．８４（ｍ，７Ｈ），３．６０－３．８６（ｍ，１Ｈ），３．０７－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．４８－２．０１（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３０．０ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、１０％パラジウム活性炭素（３０．０ｍｇ）を室温で加えた。この混合物を、室温、水素下で２日間撹拌した。この混合物を濾過し、濾過ケーキをＥＡ（３×２０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物（３０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２３％Ｂ～４８％Ｂ、４８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．６３）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１．９ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物６６の代替合成：
４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５２．５ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（９１．１ｍｇ、０．７０５ｍｍｏｌ、３．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３４ｍｇ、０．３５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を何回かに分けて０℃で加えた。この混合物を０℃で１０分間撹拌した後、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（７６．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．００当量）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、室温で、水（１５ｍＬ）を用いてクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣジクロロメタン：メタノール、１２：１）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５０ｍｇ）を黄色油状物として得た。粗生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％Ｂ～３８％Ｂ、３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．４２、８．５２）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－シアノ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５．５ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６８）
化合物６７
Figure 2023530267000180
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ＴＦＡ）を用いてＣ１８カラムによって精製し、画分を減圧下で濃縮して、粗生成物（１００ｍｇ）を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１；Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物（４０ｍｇ）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で１３％Ｂ～３５％Ｂ、３５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：５．２３分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－｛４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［２，３－ｂ］ピリジン－２－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１７．０ｍｇ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３５３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，１Ｈ），８．２２（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８６（ｓ，１Ｈ），６．６７（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．３８－５．００（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．３５（ｍ，２Ｈ），３．８６－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８２－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５－２．２０（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例６９）
化合物６８
Figure 2023530267000181
４０ｍＬ容バイアルに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（８．４５ｍＬ、メタノール中３０％、４６．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中の３－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びアジド（メトキシ）メタノン（４．７４ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－１０℃で１．５時間かけて滴下して加えた。この混合物を－１０℃で１．５時間撹拌した。混合物を氷水（３０ｍＬ）内に注いだ。得られた溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（５：９５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル２－アジド－３－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）アクリレート（１．３７ｇ、４１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル２－アジド－３－（３－クロロ－２－メトキシフェニル）アクリレート（１．２７ｇ、４．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びキシレン（１２７ｍＬ）を入れた。混合物を、１４０℃、Ｎ２下で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１０：９０）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（７７０ｍｇ、６６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２３（ｓ，１Ｈ），７．３１－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．２７（ｓ，１Ｈ），７．１５－７．１８（ｍ，１Ｈ），４．０７（ｓ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、メチル５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（７７０ｍｇ、３．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＬｉＯＨ（３８５ｍｇ、１６．１ｍｍｏｌ、５．０当量）、ＴＨＦ（８ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。溶液を、６０℃で一晩撹拌した。溶液のｐＨ値を濃塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３５０ｍｇ、４７％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１６（ｓ，１Ｈ），１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２６（ｍ，２Ｈ），７．１３－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．０６（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８０ｍｇ、０．３５５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（２０２ｍｇ、０．５３２ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＩＥＡ（１３７ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＴＬＣによって精製し、粗生成物（６０ｍｇ）を得た。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ～４３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．７２）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（５－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１１．６ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３５３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５６（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ），７．２５－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．２５（ｍ，２Ｈ），７．００（ｍ，１Ｈ），４．４６－４．７５（ｍ，３Ｈ），４．１５－４．２２（ｍ，３Ｈ），４．０５（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．１０（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７０）
化合物６９
Figure 2023530267000182
フラン（６４８ｍｇ、９．５１ｍｍｏｌ、６．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ｎ－ブチルリチウム（４．２ｍＬ、１０．５ｍｍｏｌ、６．６当量、ヘキサン中２．５Ｍ）を、－７８℃、窒素下でゆっくりと加えた。混合物を－７８℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（１．５９ｍＬ、３．１８ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）－１５℃、窒素下でゆっくりと加えた。この混合物を－１５℃で２０分間撹拌した後、上記溶液に加えた。得られた溶液を－７８℃で３時間撹拌し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０；Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（フラン－２－イル）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、６８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（フラン－２－イル）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．０９ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（５ｍＬ）中混合物に、１０％パラジウム活性炭素（３００ｍｇ）を加えた。この混合物を、６０℃、水素下で８時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、エタノール（１００ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中混合物に、２－ヨードキシ安息香酸（４９４ｍｇ、１．７６ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。反応物を飽和重炭酸ナトリウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチし、ＥＡ（３×１０ｍＬ）で溶出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、８０％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、０．７３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、塩化水素（１ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２００ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（（２Ｓ）－２－アミノ－３－オキソ－３－（テトラヒドロフラン－２－イル）プロピル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（２００ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２５０ｍｇ、０．７６１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（２７８ｍｇ、０．９８９ｍｍｏｌ、１．３当量）のアセトニトリル（３ｍＬ）中混合物に、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（３１２ｍｇ、３．８１ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ～４５％：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．３、９．５）によって精製し、２つの異性体：６９＿Ａ（２１．９ｍｇ、４％）を白色固体として、６９＿Ｂ（８．６ｍｇ、１％）を白色固体として得た。６９＿Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。６９＿Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７１）
化合物７０Ａ＿１及び化合物７０＿１
化合物７０Ａ＿２及び化合物７０＿２
Figure 2023530267000183
Figure 2023530267000184
「＊」で記されたキラル中心は暫定的に割り当てられたものである。
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（３．５ｇ、３０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（５０ｍＬ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１０．８ｇ、４９．５ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリエチルアミン（６．２４ｇ、６１．８ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＤＭＡＰ（０．３８ｇ、３．０９ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。溶液を、４０℃で一晩撹拌し、反応物を、水（１５０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１３：８７）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（４．０ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（３．６ｇ、１６．９ｍｍｏｌ、１．００当量）及びＴＨＦ（５０ｍＬ）を入れた。溶液を－７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（２０．２ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、２０．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－ホルミル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（５．８１ｇ、２５．３ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液を、Ａｒ下で加えた。撹拌を－７８℃で１時間継続した。反応物を飽和塩化アンモニウム溶液（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ジクロロメタンで抽出（３×１５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］（ヒドロキシ）メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（７．２ｇ、８９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］（ヒドロキシ）メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（１ｇ、２．２６ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＤＣＭ（１０ｍＬ）、トリエチルアミン（１．１４ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＭｓＣｌ（０．３１ｇ、４．５２ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ジクロロメタンで抽出（４×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］（メタンスルホニルオキシ）メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（９６０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］（メタンスルホニルオキシ）メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（９００ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（２０ｍＬ）、及びＤＢＵ（１．３２ｇ、８．６４ｍｍｏｌ、５．０当量）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ジクロロメタンで抽出（３×８０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イリデン］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（６３５ｍｇ、８２％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イリデン］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．４ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＡ（５０ｍＬ）、及び１０％パラジウム活性炭素（５．５１ｇ）を入れた。フラスコの内容物を水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。混合物を室温で一晩撹拌した。固体を濾別した。有機層を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－｛［１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル｝－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（４．３ｇ、７８％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．６ｇ）を、以下の勾配条件で、分取ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－２、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：６０ｍＬ／分；勾配：イソクラティック１０％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．８１；ＲＴ２（分）：６．４３；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取用；注入量：１．５ｍＬ；実施回数：２７。精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｓ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（９９０ｍｇ）が灰白色固体として（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｏｌｕｓｅ－２ ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、３５℃。共溶媒：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）、２．０分で１０％～５０％、５０％で１．０分間保持）：Ｒｔ：０．９６９分）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．６ｇ）が灰白色固体として得られた（Ｌｕｘ Ｃｅｌｌｏｌｕｓｅ－２ ４．６＊５０ｍｍ、３μｍ、３５℃。共溶媒：ＩＰＡ（０．１％ＤＥＡ）、２．０分で１０％～５０％、５０％で１．０分間保持）：Ｒｔ：１．４１１分）。
４０ｍＬ容バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（（Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１．６ｇ、３．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）、パラ－トルエンスルホネート（６４．６ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＭｅＯＨ（２０ｍＬ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．４７ｇ、粗）を灰白色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（Ｒ＊）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．７ｇ、４．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（２２ｍＬ）中溶液に、５％重炭酸ナトリウム溶液（２２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシ（０．１４ｇ、０．８８ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。クロロシルナトリウム（１．１５ｇ、１５．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔ２Ｏ（２×２０ｍＬ）で洗浄した。水溶液のｐＨ値を濃塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．２ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（Ｒ＊）－１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１．１１ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（０．１７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリゾール（０．３７ｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＭＭ（０．８４ｇ、８．３２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（０．５８ｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ＊）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ＊）－４－［（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－２－［メトキシ（メチル）カルバモイル］エチル］－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（７００ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（４００ｍｇ、７３％）を灰白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（４３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（８９４ｍｇ、８．８３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．１６ｇ、５．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］エチル］カルバメート（４６０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のＭｇ（２８３ｍｇ、１１．６ｍｍｏｌ、１０．０当量）及び塩化水銀（ＩＩ）（１９０ｍｇ、０．７０ｍｍｏｌ、０．６当量）を、－４５℃、窒素下で入れた。［（クロロメトキシ）メチル］ベンゼン（１．８２ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この混合物を－４５℃～５℃で５時間撹拌した後、－４５℃に冷却した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（３Ｓ）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．１７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２４：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソブタン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソブタン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１．５時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｒ＊）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、６２％）を灰白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛１－［（ベンジルオキシ）カルボニル］－４－メトキシインドール－２－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（３３４ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２７５ｍｇ、０．７２ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（７６４ｍｇ、５．９１ｍｍｏｌ、９．０当量）に。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（３Ｒ＊）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］－５，５－ジメチルピロリジン－２－オン（２００ｍｇ、０．６６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（２４：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ベンジル２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４－メトキシインドール－１－カルボキシレート（１８５ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：７４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４－メトキシインドール－１－カルボキシレート（３０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム活性炭素（２０ｍｇ）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４１％Ｂ～５７％Ｂ、５７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．８８）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ベンジル２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－４－メトキシインドール－１－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のエタノール（３ｍＬ）中溶液に、１０％パラジウム活性炭素（１２０ｍｇ）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。溶液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、残留物を得た。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２５％Ｂ～４２％Ｂ、４２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．４７）によって精製し（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－４－ヒドロキシ－３－オキソブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１１．２ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．２２（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．４８（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．１４（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｓ，１Ｈ），６．５１－６．５３（ｍ，１Ｈ），４．４７－４．８２（ｍ，３Ｈ），４．２３－４．３１（ｍ，２Ｈ），４．１５－４．１９（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．７４－３．７７（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．９３（ｍ，２Ｈ），２．５７－２．６０（ｍ，１Ｈ），１．９５－２．０５（ｍ，３Ｈ），１．８６－１．８８（ｍ，１Ｈ），１．６５－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．６０－１．６３（ｍ，２Ｈ），１．１７（ｓ，３Ｈ），１．０３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023530267000185
７０Ａ＿２：（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１５［Ｍ＋Ｈ］＋）、及び７０＿２：（ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋）は、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ＊）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（化合物９５の合成に記載）、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ＊）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレートを用いて、７０Ａ＿１及び７０＿１に関する記載と同様に調製した。
（実施例７２）
化合物７１
Figure 2023530267000186
４０ｍＬ容バイアルに、ＮａＨ（４０６ｍｇ、鉱油中６０％、１０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＤＭＳＯ（３０ｍＬ）、及び（ＣＨ３）３ＳＯＩ（２．２３ｇ、１０．１ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。混合物を室温で３０分間撹拌した。Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１．３ｇ、５．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。溶液を、ジクロロメタンで抽出（３×１００ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９４：６）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（オキシラン－２－イル）－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（８５０ｍｇ、５３％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－（オキシラン－２－イル）－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（３００ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、メタノール（１０ｍＬ）を入れ、ナトリウムメトキシド（２．００ｇ、１１．１ｍｍｏｌ、１０．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。次いで、この混合物を１Ｍ塩酸でｐＨ～５に酸性化し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メトキシ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバメート（２３０ｍｇ、５８％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－メトキシ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバメート（２００ｍｇ、０．６６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＳＯ（１０ｍＬ）、及びＩＢＸ（５５６ｍｇ、１．９８ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物をチオ硫酸ナトリウム（１Ｍ、２０ｍＬ）及び飽和重炭酸ナトリウム溶液（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（５×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９５：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－メトキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、５２％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－メトキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバメート（１３０ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。ＴＦＡ（３ｍＬ）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で１．５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メトキシ－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン（９０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－メトキシ－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン（１５０ｍｇ、０．７４９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２７１ｍｇ、０．８２４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＭＦ（５０ｍＬ）、及びＮＭＩ（５５４ｍｇ、６．７４ｍｍｏｌ、９．０当量）を入れた。ＴＣＦＨ（２７３ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１５０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（５×３００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９６：４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけた後、粗生成物が得られた。粗生成物（１２０ｍｇ）を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．３２、９．６８。精製により、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－メトキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３２．２ｍｇ、８％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６，８０℃）δ１１．２５（ｓ，１Ｈ），８．４３（ｓ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．２０（ｍ，２Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，１Ｈ），４．６０（ｂｒ，１Ｈ），４．３５－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．９２－４．３１（ｍ，３Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ），３．７２－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．２７（ｓ，３Ｈ），３．００－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．３５－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．２０（ｍ，３Ｈ），１．８０－１．８９（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．７９（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７３）
化合物７２
Figure 2023530267000187
４－メトキシ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１２；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：５．４２分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１－ベンゾチオフェン－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２６．０ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０－８．４８（ｍ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．５２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４１（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．９４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．５３－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．５０（ｍ，２Ｈ），４．１３－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．７５（ｍ，１Ｈ），２．８５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１６－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．８８－２．１５（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．８７（ｍ，３Ｈ），１．５５－１．６５（ｍ，３Ｈ），１．４３－１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７４）
化合物７３
Figure 2023530267000188
メチルイソインドリン－１－カルボキシレート塩酸塩（２２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）及び４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル酸（１９１ｍｇ、１ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（５ｍＬ）中、０℃の撹拌溶液に、ＤＩＰＥＡ（０．８７２ｍＬ、５ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（４５６ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を加えた。１時間後、反応物を水でクエンチし、沈殿物を得た。固体を濾別し、水及びアセトニトリルで洗浄し、真空下、５０℃にて一晩乾燥させて、メチル２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）イソインドリン－１－カルボキシレート３００ｍｇ（８６％収率）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５１．１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）イソインドリン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）ジオキサン（６ｍＬ）、及び６Ｎ塩酸（０．６ｍＬ）の混合物を、９５℃で４．５時間加熱した。溶媒を真空下で除去し、残留物をＤＣＭ（３ｍＬ）から結晶化させた。固体を濾過によって回収し、真空下で乾燥させ、２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）イソインドリン－１－カルボン酸（２２０ｍｇ、７６％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７．０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（８５ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（０．２ｍＬ）を加えた。１時間後、混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、溶媒を減圧下で除去した。粗物を（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）イソインドリン－１－カルボン酸（１４８ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）及びＤＭＦ（２ｍＬ）と合わせた。溶液を－２５℃に冷却し、ＤＩＰＥＡ（０．１９２ｍＬ、１．１ｍｍｏｌ）及びＨＡＴＵ（１６７ｍｇ、０．４４ｍｍｏｌ）で処理した。この混合物を０℃まで１時間かけて徐々に加温し、反応物を０．１Ｎ塩酸（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＥＡで抽出した。有機相をブライン及び重炭酸ナトリウム溶液で洗浄した。硫酸ナトリウムで乾燥させた後、溶媒を減圧下で除去した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィ（２～７％ ＭｅＯＨ－ＤＣＭ）によって精製し、Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）イソインドリン－１－カルボキサミド（５５ｍｇ、４１％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９．４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピペリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）イソインドリン－１－カルボキサミド（５５ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）のエタノール（２ｍＬ）中溶液に、１０％Ｐｄ－Ｃ（３０ｍｇ）を加えた。この混合物を大気圧（バルーン）下で６時間水素付加した。触媒を濾別し、濾液を真空下で濃縮した。残留物を、アセトニトリル中２５～９５％の０．１％ギ酸水溶液での分取ＨＰＬＣ（相）によって、２５分間かけて分離させた。７３＿１（最初に溶出するピーク）：６．５ｍｇ；Ｒｔ：２．４２分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９．２５［Ｍ＋Ｈ］＋。７３＿２（２番目に溶出するピーク）：１０．４ｍｇ；Ｒｔ：２．５０分、ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９．３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７５）
化合物７４
Figure 2023530267000189
ＤＭＦ（１５ｍＬ）、及びＮａＨ（７２０ｍｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．０当量、鉱油中６０％）の０℃での撹拌混合物に、４－ブロモ－１Ｈ－イミダゾール（４．００ｇ、２７．２ｍｍｏｌ、１．０当量）窒素下で一度に加えた。混合物を０℃で５分間撹拌した。２－（トリメチルシリル）エトキシメチルクロリド（６ｍＬ、ｍｍｏｌ １．２当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液を滴下して加えた。０℃で１時間撹拌した後、混合物をゆっくりと室温まで加温し、一晩撹拌した。反応物を水でクエンチし、ＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（１０ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～３００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製しＥＡ：ＰＥ（３０分かけて５％～２０％）で溶出した。回収した画分：１０％～１５％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾールを油状物（４．８ｇ、６３％）として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．５１（ｓ，１Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），５．２５（ｓ，２Ｈ），３．４８－３．５８（ｍ，２Ｈ），０．９０－０．９９（ｍ，２Ｈ），０．０１（ｓ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
５－ブロモ－１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール（４．２２ｇ、１５．２ｍｍｏｌ、６．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥｔＭｇＢｒ（８．３４ｍＬ、１６．７ｍｍｏｌ、６．６当量、Ｅｔ２Ｏ中２．０Ｍ）を０℃、窒素下でゆっくりと加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（８００ｍｇ、２．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ｉＰｒＭｇＣｌ（２．５ｍＬ、５．０７ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中２．０Ｍ）を－１５℃、窒素下でゆっくりと加えた。この混合物を－１５℃で２０分間撹拌した後、上記溶液に加えた。溶液を室温で一晩撹拌し、反応物を飽和塩化アンモニウム水溶液（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：２０；Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、２３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２００ｍｇ、０．４４２ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）中混合物に、塩化水素（３ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－オキソ－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１６０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－アミノ－３－オキソ－３－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロピル）ピロリジン－２－オン塩酸塩（１６０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１６２ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１３９ｍｇ、０．４９３ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、１－メチル－１Ｈ－イミダゾール（１６９ｍｇ、２．０１ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１０；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９０ｍｇ、３３％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－１－（１－（（２－（トリメチルシリル）エトキシ）メチル）－１Ｈ－イミダゾール－５－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミデート（９０．０ｍｇ、０．１３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中混合物に、テトラブチルアンモニウムフルオリド（１．４ｍＬ、１．３６ｍｍｏｌ、１０．０当量、ＴＨＦ中１Ｍ）を加えた。混合物を６０℃で一晩撹拌し、反応物を、水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２２％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．６７）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（３Ｈ－イミダゾール－４－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２．４ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７６）
化合物７５
Figure 2023530267000190
ベンゾキサゾール（３７３ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、クロロ（イソプロピル）マグネシウム（１．０５ｍＬ、２．０９ｍｍｏｌ、２．０当量）を窒素下、－１０℃で加えた。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（２６８ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量、３ｍＬのＴＨＦ中）を－１０℃で加えた。混合物を室温まで加温した後、一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝１０：１で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１１６ｍｇ、２８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（１５０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１．５ｍＬ）中溶液に、ＨＣｌ（２．０ｍＬ、ＥｔＯ２中２Ｍ）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル］ピロリジン－２－オン（１３０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－３－ヒドロキシプロピル］ピロリジン－２－オン（１１０ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１３１ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１３ｍｇ、０．５６０ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１５５ｍｇ、１．２０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭエーテル＝１：１１；Ｒｆ＝０．３、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１３６ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１３６ｍｇ、０．２３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＳＯ（２ｍＬ）中溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（１９５ｍｇ、０．６９６ｍｍｏｌ、３．０ｖ）を加えた。この混合物を室温で２０時間撹拌し、反応物を飽和重炭酸ナトリウム（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１１；Ｒｆ＝０．５、検出：ＵＶ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（１，３－ベンゾキサゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５３．２ｍｇ、３９％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７７）
化合物７６
Figure 2023530267000191
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（２００ｍｇ、１．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＨＢｒ（６．３２ｍＬ、３１．２３０ｍｍｏｌ、３０当量、ＣＨ３ＣＯＯＨ中４０％）の混合物を、９０℃で２時間撹拌した。混合物を濾過した。濾過ケーキをエチルエーテル（５０ｍＬ）で洗浄し、減圧下で濃縮して、４－オキソ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－オキソ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（６５．４ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。粗生成物をＴＬＣ（移動相：メタノール：ジクロロメタン＝１：１；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８カラム、３０＊１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂ～２８％Ｂ、２８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．３０、８．６０；実施回数：０）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－｛４－オキソ－１Ｈ，５Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５．５ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３５３Ｋ，４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５９（ｓ，１Ｈ），１０．５０（ｓ，１Ｈ），８．３７（ｓ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），６．８８－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．３３－６．３９（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．８５（ｍ，３Ｈ），４．０９－４．３２（ｍ，２Ｈ），４．０２（ｂｒｓ，１Ｈ），３．６２－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７０（ｍ，１Ｈ），２．３１－２．４２（ｍ，１Ｈ），２．０１－２．１７（ｍ，１Ｈ），１．８８－１．９９（ｍ，２Ｈ），１．７７－１．８７（ｍ，１Ｈ），１．５５－１．７８（ｍ，５Ｈ），１．４４－１．５４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７８）
化合物７７
Figure 2023530267000192
４０ｍＬ容バイアルに、ＭｅＯＨ（４ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（１．５８ｍＬ、８．７５ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中の１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－カルバルデヒド（３００ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びメチル２－アジドアセテート（１．０１ｇ、８．７５ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－１０℃にて１．５時間で加えた。この混合物を－１０℃で１．５時間撹拌し、氷水（１０ｍＬ）に注いだ。溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アクリレート（３００ｍｇ、５８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、メチル（Ｚ）－２－アジド－３－（１－メチル－２－オキソ－１，２－ジヒドロピリジン－３－イル）アクリレート（３００ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）、キシレン（８ｍＬ）を窒素下で入れた。この混合物を１２０℃で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、９２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２９（ｓ，１Ｈ），７．４４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．３８（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ），３．４５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（２５０ｍｇ、１．２１２ｍｍｏｌ、１．００当量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＮａＯＨ（１４５ｍｇ、３．６４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を入れた。混合物を室温で１時間撹拌した。溶液のｐＨ値をアセテート酸で５に調整した。溶液を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）で希釈し、濾過した。固体を減圧下で乾燥させ、５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１６０ｍｇ、６８％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８６（ｓ，１Ｈ），１２．０８（ｓ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），７．０７（ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ，１Ｈ），６．３４（ｄ，Ｊ＝７．３Ｈｚ，１Ｈ），３．４２（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５ｍＬ容の丸底フラスコに、５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４８ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ、１．５当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１０１ｍｇ、０．７８０ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＤＭＦ（５ｍＬ）を入れた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（７４．９ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で５％Ｂ～１８％Ｂ、波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．５２。精製により、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（５－メチル－４－オキソ－４，５－ジヒドロ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３．６ｍｇ、３％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例７９）
化合物７８
Figure 2023530267000193
１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボン酸（８２．７３ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（５３９ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、９．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９４ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．４６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：７）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％Ｂ～２５％Ｂ、２５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．６５）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（１Ｈ－ピロロ［３，２－ｂ］ピリジン－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４．８ｍｇ、２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８０）
化合物７９
Figure 2023530267000194
エチル４－ブロモ－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１．５ｇ、６．８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３０ｍＬ）中溶液に、フェニルボロン酸（２．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、２．５当量）及びパラジウムテトラキス－トリフェニルホスフィン（４００ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、０．０５当量）を加え、混合物を、窒素下、室温にて撹拌した。この混合物を７０℃まで加熱し、炭酸ナトリウム（６．５６ｇ、６１．９ｍｍｏｌ、９．０当量、５ｍＬ Ｈ２Ｏ中）を加えた。この混合物を１１０℃で５時間撹拌し、水（１５ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（５ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製しＥＡ：ＰＥ（分かけて５％～１５％）で溶出した。回収した画分：８％～１１％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、エチル４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（６５０ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ９．３４（ｂｒ，１Ｈ），７．５０－７．６２（ｍ，２Ｈ），７．３４－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．２９（ｍ，３Ｈ），４．３２－４．４３（ｍ，２Ｈ），１．４２（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）／水（２ｍＬ）／メタノール（１ｍＬ）中混合物に、水酸化リチウム（２００ｍｇ、８．３６ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、テトラヒドロフラン及びメタノールを除去した。混合物のｐＨを、ＨＣｌ（１Ｍ）で５に調整した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（２３０ｍｇ、８８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３３（ｓ，１Ｈ），１１．８７（ｓ，１Ｈ），７．５７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．３３（ｍ，２Ｈ），７．０２－７．２１（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（８０．１ｍｇ、０．４２８ｍｍｏｌ、１．１当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１４０ｍｇ、０．３８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１７８ｍｇ、０．４６７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１５１ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間０℃で撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ～３８％Ｂ、３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．４２）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１６．２ｍｇ、８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．２９－７．３２（ｍ，４Ｈ），７．１３－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｓ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．４９－４．５２（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．２３（ｍ，２Ｈ），３．９６－４．００（ｍ，１Ｈ），３．６３－３．６９（ｍ，１Ｈ），２．９６－３．０９（ｍ，２Ｈ），２．５９（ｓ，１Ｈ），２．７１（ｓ，１Ｈ），２．２８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．４４－２．０３（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８１）
化合物８０
Figure 2023530267000195
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（５ｍＬ）中撹拌混合物に、６Ｈ－チエノ［２，３－ｂ］ピロール－５－カルボニルクロリド（７７．５ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×５０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾液し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－｛６Ｈ－チエノ［２，３－ｂ］ピロール－５－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。粗生成物（５０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２４％Ｂ～５４％Ｂ、５４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．７２、６．１０）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－｛６Ｈ－チエノ［２，３－ｂ］ピロール－５－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６．３ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８１（ｓ，１Ｈ），８．４６－８．６５（ｍ，１Ｈ），７．６３（ｂｒｓ，１Ｈ），６．７１－７．０５（ｍ，３Ｈ），５．０２＝５．１４（ｍ，１Ｈ），４．３３－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．５８－４．２９（ｍ，４Ｈ），２．９２－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．８８（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．３９（ｍ，２Ｈ），１．４１－１．９９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８２）
化合物８１
Figure 2023530267000196
４，５－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７４．０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ～３７％Ｂ、３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：８．８２分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，５－ジメトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１３．４ｍｇ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１６（ｓ，１Ｈ），８．３９（ｓ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．１０（ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ，１Ｈ），６．９９（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，１Ｈ），６．８４（ｓ，１Ｈ），４．７０－４．９０（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．６９（ｍ，２Ｈ），４．００－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．８５－３．９９（ｍ，３Ｈ），３．５６－３．８４（ｍ，４Ｈ），２．８５－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８３（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．１９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８３）
化合物８２
Figure 2023530267000197
エチル４－（ベンゼンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４６５ｍｍｏｌ、１．０当量、Ｇｕｐｔｏｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ（１９９０）５５（１５）：４７３５－４７４０）のＴＨＦ（１ｍＬ）／水（１ｍＬ）／ＭｅＯＨ（１ｍＬ）中混合物に、水素化リチウム（５６．０ｍｇ、２．３３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を８０℃で一晩撹拌し、ｐＨを塩酸（２Ｍ）で６に調整した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（ベンゼンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、７９％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－（ベンゼンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（７１．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：９．２２分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［４－（ベンゼンスルホニル）－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２３．４ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８４）
化合物８３
Figure 2023530267000198
４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（４７．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２３％Ｂ～４３％Ｂ、４３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：９．５分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１５．１ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８５）
化合物８４
Figure 2023530267000199
４－ベンゾイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（６５．７ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．１当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１００ｍｇ、０．２７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中撹拌混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２６ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１０７ｍｇ、０．８３４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ～３８％Ｂ、３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．２８；実施回数：０）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－ベンゾイル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３７．４ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９２（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．７７（ｍ，２Ｈ），７．４３－７．６１（ｍ，３Ｈ），７．３３（ｓ，２Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），４．７３（ｂｒｓ，１Ｈ），４．３４－４．５６（ｍ，２Ｈ），４．０５－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５４－３．６６（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１３（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３９（ｍ，１Ｈ），２．００－２．１８（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．９８（ｍ，２Ｈ），１．５２－１．８５（ｍ，６Ｈ），１．４１－１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８６）
化合物８５
Figure 2023530267000200
４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（５６．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ～３７％Ｂ、３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：９．３３分）によって精製し、エチル５－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－２－メチル－１Ｈ－ピロール－３－カルボキシレート（２４．４ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８７）
化合物８６
Figure 2023530267000201
４－アセチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（３６．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（３ｍＬ）中撹拌混合物に、オキサリルクロリド（３５．８ｍｇ、０．２８２ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１．７２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、０．１当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。得られた混合物を、更に精製することなく次の工程において直接使用した。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（８５．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のジクロロメタン（８ｍＬ）中撹拌混合物に、４－アセチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニルクロリド（４０．５ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で滴下して加えた。Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、４．０当量）を続けて加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１２：１）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－アセチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１１０ｍｇ、粗）を黄色固体として得た。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で１２％Ｂ～３１％Ｂ、３１％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．０５、８．５３）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－アセチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３４．１ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１００℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６４（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５２（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．３０（ｍ，１Ｈ），６．８２－６．９３（ｍ，１Ｈ），４．４０－４．５１（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．２１（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９６（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６３（ｍ，１Ｈ），３．０４－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５４－２．６５（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３１（ｍ，４Ｈ），２．００－２．１２（ｍ，１Ｈ），１．８５－１．９７（ｍ，２Ｈ），１．７６－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５３－１．７３（ｍ，５Ｈ），１．４１－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８８）
化合物８７
Figure 2023530267000202
４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６４．２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２２％Ｂ～５２％Ｂ、５２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．９）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２５．９ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１００℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５０（ｓ，１Ｈ），８．２１－８．３５（ｍ，１Ｈ），６．７７－７．３５（ｍ，６Ｈ），４．５７－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．４９－４．５７（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．４７（ｍ，１Ｈ），３．９９－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．６７－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．００－３．１５（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８２（ｍ，１Ｈ），２．５６－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．１８－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．８０－２．１５（ｍ，４Ｈ），１．５２－１．７９（ｍ，５Ｈ），１．４２－１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例８９）
化合物８８
Figure 2023530267000203
６－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６４．０ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ ＯＢＤ Ｃ１８カラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２２％Ｂ～５２％Ｂ、５２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．９３）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５０．５ｍｇ、３２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１００℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．３１（ｓ，１Ｈ），８．２２－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３（ｓ，１Ｈ），７．０５－７．０７（ｍ，１Ｈ），６．８７（ｓ，１Ｈ），６．５２（ｓ，１Ｈ），４．４７－４．７０（ｍ，２Ｈ），４．４０－４．４６（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．０６（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．６４－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．９９－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．６７－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５８－２．６６（ｍ，１Ｈ），２．２４－２．３９（ｍ，１Ｈ），１．８４－２．０７（ｍ，３Ｈ），１．７５－１．８４（ｍ，１Ｈ），１．５２－１．７４（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．５１（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９０）
化合物８９
Figure 2023530267000204
ナトリウムメトキシド（８．４５ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）の溶液に、５－クロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、１１．７ｍｍｏｌ、１．０当量、２０ｍＬ ＭｅＯＨ中）及びエチル２－アジドアセテート（６．０６ｇ、４６．９ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物を加え、－１０℃で撹拌した。混合物を、室温で６時間撹拌し、反応物を、水／氷（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝４：９６で溶出して、メチル２－アジド－３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）アクリレート（５３２ｍｇ、１７．０％）を得た。
メチル２－アジド－３－（５－クロロ－２－メトキシフェニル）プロパ－２－エノエート（３８４ｍｇ、１．４４ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（３ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝４：９６で溶出して、メチル７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２０４ｍｇ、５９．３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１７（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），６．５４－６．６３（ｍ，１Ｈ），３．８５－３．９３（ｍ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（１００ｍｇ、４．１８ｍｍｏｌ、５．０当量、２ｍＬ水中）を室温で加えた。混合物を室温で４時間撹拌し、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ＋Ｈ］＋。
７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５３．４ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８５．０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０８ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１５２ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３２％Ｂ～６２％Ｂ、６２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．１２）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（７－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１５．２ｍｇ、１０．５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９１）
化合物９０
Figure 2023530267000205
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６１．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１０ｍｇ、０．８４９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％Ｂ～３７％Ｂ、３７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：９．１５分；）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２３．４ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，１００℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．３５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．２５（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），７．１１－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．９７－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６５－６．９６（ｍ，１Ｈ），４．５０－５．１０（ｍ，２Ｈ），４．３５－４．４９（ｍ，１Ｈ），４．１０－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５９－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２０－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．１９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９２）
化合物９１
Figure 2023530267000206
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４６ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、反応物を水（１６ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（３００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ～４２％Ｂ、４２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．２２）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２４．９ｍｇ、１６％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），８．４２（ｂｒ，ｓ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），７．１３－７．１５（ｍ，１Ｈ），６．９１（ｂｒ．ｓ，１Ｈ），４．７０－４．８５（ｍ，１Ｈ），４．３１－４．６２（ｍ，２Ｈ），３．８２－４．２６（ｍ，３Ｈ），３．６１－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０１－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．５４－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．４３－２．３５（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９３）
化合物９２
Figure 2023530267000207
２－ブロモ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（１．６５ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（０．２０ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．０当量、鉱油中６０％）を０℃で加え、１５分間撹拌した。［２－（クロロメトキシ）エチル］トリメチルシラン（１．３９ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．０当量）を続けて加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ＝９：１で溶出して、２－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール（１．６ｇ、６０％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
２－ブロモ－１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール（１．０８ｇ、３．２９ｍｍｏｌ、５．００当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中溶液に、ブチルリチウム（１．３２ｍＬ、３．２９ｍｍｏｌ、５．０当量、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を－７８℃で加え、続いて、混合物を、－７８℃、窒素下で３０分間撹拌した。ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（２０８ｍｇ、０．６５９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、イソプロピルマグネシウムクロリド（０．６６ｍＬ、１．３１８ｍｍｏｌ、２．０当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を－１５℃、窒素下で加え、混合物を、０℃で５分間撹拌した。この混合物を上記溶液に加え、得られた混合物を－７８℃、窒素下で３時間撹拌した。反応物をＡ、飽和塩化アンモニウム溶液（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥｔＯＡｃ＝２：３で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル］カルバメート（２７６ｍｇ、８３％）を得た。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－（１－｛［２－（トリメチルシリル）エトキシ］メチル｝－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）プロパン－２－イル］カルバメート（１００ｍｇ）及び塩化水素（２ｍＬ、１，４－ジオキサン中４Ｍ）の混合物を、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）－３－オキソプロピル］ピロリジン－２－オン（６０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）－３－オキソプロピル］ピロリジン－２－オン（５４．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．１９８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０６ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２８ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３＋０．１％ ＮＨ３・Ｈ２Ｏ）、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ－－ＨＰＬＣ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で６５％Ｂ～７４％Ｂ、７４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．９８）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－（１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－イル）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５．０ｍｇ、４．％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９４）
化合物９３
Figure 2023530267000208
ナトリウムメタノレート（５．２５ｇ、３０重量％、２９．１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、－１０℃に冷却した。この溶液に、２－メトキシピリジン－３－カルバルデヒド（１．００ｇ、７．２９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチル２－アジドアセテート（３．３６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、１．５時間かけて滴下して加えた。この混合物を－１０℃で１．５時間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）に注ぎ、エチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製しＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～３０％）で溶出した。回収した画分：１１％～１２％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）プロパ－２－エノエート（４００ｍｇ、２３％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（２－メトキシピリジン－３－イル）プロパ－２－エノエート（４００ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭ－キシレン（２０ｍＬ）中溶液を、１２０℃、窒素下で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製しＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～３０％）で溶出した。回収した画分：２０％～２１％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３７（ｓ，１Ｈ），７．８４（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１１－７．１５（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０４（ｍ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボキシレート（１７０ｍｇ、０．８２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（０．５ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化リチウム（９９．０ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を酢酸でｐＨ３に酸性化した。残留物を、エチルエーテル（３０ｍＬ）と濾過することによって精製し、４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（１２０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１３（ｓ，１Ｈ），７．８０（ｄ，Ｊ＝４．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９８－７．０６（ｍ，２Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸（７０．６ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２９ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５２ｍｇ、０．４０１ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１０８ｍｇ、０．３３４ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加え、混合物を室温で１時間撹拌した。残留物を、以下の条件で、逆フラッシュクロマトグラフィにより、精製し：カラム、Ｃ１８シリカゲル；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：４０ｍＬ／分；勾配：３０分で０％Ｂ～２０％Ｂ、１０％Ｂ；波長：２２０ｎｍ、粗生成物を黄色固体として得た。粗生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％Ｂ～３０％Ｂ、３０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．７）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－｛４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボニル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６．０ｍｇ、３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９５）
化合物９４
Figure 2023530267000209
４－メトキシ－１－ベンゾフラン－２－カルボン酸（７０．０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６５ｍｇ、０．４３３ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１３０ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１２；Ｒｆ＝０．４、検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ ｐｒｅｐ Ｃ１８、３０×１５０、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で１８％Ｂ～４３％Ｂ、４３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：５．１８分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メトキシ－１－ベンゾフラン－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３１．３ｍｇ、１７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２０－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．３５－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．１８－７．２３（ｍ，１Ｈ），６．８４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），４．３１－４．８９（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．８４－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．５０－３．８３（ｍ，１Ｈ），２．９５－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．８２（ｍ，２Ｈ），２．０５－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４５－２．０２（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９６）
化合物９５
Figure 2023530267000210
Figure 2023530267000211
「＊」で記されたキラル中心の絶対配置は暫定的に割り当てられたものである。
４０ｍＬ容バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（４ｇ、９．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－メチルベンゼンスルホン酸（０．１６ｇ、０．９４ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＭｅＯＨ（４０ｍＬ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、粗）を灰白色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－ヒドロキシプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（３．３ｇ、８．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のアセトン（３３ｍＬ）中溶液に、５％重炭酸ナトリウム溶液（４３ｍＬ、２５．６ｍｍｏｌ、３．０当量）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジノオキシ（０．２７ｇ、１．７１ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。クロロシルナトリウム（２．２２ｇ、２９．９ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥｔ２Ｏ（２×５０ｍＬ）で洗浄した。水溶液のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で２に調整した。溶液をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３．１ｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（３．１ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン（０．４７ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリゾール（１．０５ｇ、７．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＮＭＭ（２．３５ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮ－（３－ジメチルアミノプロピル）－Ｎ’－エチルカルボジイミド塩酸塩（１．６３ｇ、８．５２ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ、５０％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｔｅｒｔ－ブチル４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（１．９ｇ）を、以下の勾配条件を使用して、分取ＳＦＣによって精製した：カラム：カラム：Ｌｕｘ ５ｕｍ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：８０ｍＬ／分；勾配：イソクラティック３０％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：３．８２；ＲＴ２（分）：５．３３；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－－－－分取用；注入量：０．７ｍＬ；実施回数：２３。精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ＊）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（５５０ｍｇ）が灰白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．０３－７．０６（ｍ，１Ｈ），４．６４－４．６７（ｍ，１Ｈ），３．７４（ｓ，３Ｈ），３．１２（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６６（ｍ，１Ｈ），１．９８－２．０６（ｍ，２Ｈ），１．５１－１．６７（ｍ，２Ｈ），１．４２－１．４６（ｍ，１２Ｈ），１．３５－１．３８（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ（ＭｅＯＨ（１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３ ３．０＊５０ｍｍ、３μｍ、Ｒｔ：０．５９４分、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ＊）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ）は灰白色固体として。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．１４－７．１７（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．４５（ｍ，１Ｈ），３．７２（ｓ，３Ｈ），３．１１（ｓ，３Ｈ），２．５１－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．９７－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．３５－１．５３（ｍ，２６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。ＳＦＣ（ＭｅＯＨ（１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）、ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＩＦ－３ ３．０＊５０ｍｍ、３μｍ、Ｒｔ：０．７２８分。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ＊）－４－（（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－２，２－ジメチル－５－オキソピロリジン－１－カルボキシレート（８５０ｍｇ、１．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１２ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（４ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（５００ｍｇ、７５％）を灰白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（５００ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（１．０４ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、５．０当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（１．３５ｇ、６．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］エチル］カルバメート（６５０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－［メトキシ（メチル）カルバモイル］エチル］カルバメート（４００ｍｇ、１．１６５ｍｍｏｌ、１．００当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、水素化アルミニウムリチウム（７９．８ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。この混合物を－１０℃で１時間撹拌し、反応物を塩酸（１Ｍ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－３－オキソプロパン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、イソシアノシクロプロパン（１４２ｍｇ、２．１１ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（１９０ｍｇ、３．１７ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－（シクロプロピルカルバモイル）－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］プロピルアセテート（４００ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。Ｌ ＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－１－（シクロプロピルカルバモイル）－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］プロピルアセテート（４００ｍｇ、０．９７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）中のＬｉＯＨ（７０ｍｇ、２．９２ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、反応物を塩酸（２ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバメート（２９０ｍｇ、７３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－３－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－１－ヒドロキシプロパン－２－イル］カルバメート（７００ｍｇ、１．５７８ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（９ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－４－（（Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－ヒドロキシブタンアミド（４００ｍｇ、７３％）を灰白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－４－（（Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル）－２－ヒドロキシブタンアミド（１３０ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１７４ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（４３７ｍｇ、３．３８ｍｍｏｌ、７．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２０２ｍｇ、０．５３ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（４ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１７：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－４－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－２－ヒドロキシブタンアミド（１５０ｍｇ、４８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－４－［（３Ｓ）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－２－ヒドロキシブタンアミド（１４０ｍｇ、０．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１３５ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で６時間撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１８）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－Ｎ－シクロプロピル－４－［（３Ｒ＊）－５，５－ジメチル－２－オキソピロリジン－３－イル］－２－オキソブタンアミド（１５．２ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９７）
化合物９６
Figure 2023530267000212
（Ｓ）－２－アミノ－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）プロパン酸４（１．９ｇ、７．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３８ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、ＮＥｔ３（３．１ｍＬ、２２．３ｍｍｏｌ、３．０当量）及び（Ｂｏｃ）２Ｏ（３．２５ｇ、１４．９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温に加温し、室温で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（５～６％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（２．５ｇ、９４％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－（１－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１Ｈ－ピラゾール－３－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（５０ｍｇ、０．１４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（０．５ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却し、ＤＥＰＢＴ（４６ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＮＥｔ３（０．０６０ｍＬ、０．４３３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１７ｍｇ、０．１７４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温までゆっくりと加温した後、室温で５時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＰＥ中３０％ＥＡを用いるシリカゲル（４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（２０ｍｇ、３５％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（１．１ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１３ｍＬ）中溶液を－７８℃まで冷却し、ヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ－Ｈ（６．９ｍＬ、６．９０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を－７８℃で４時間撹拌した。反応物を、－４０℃のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）を加えることによってクエンチした。混合物を室温まで加温した。この混合物を、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（８００ｍｇ、８５％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ９．６８（ｓ，１Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），６．２３（ｓ，１Ｈ），５．６２（ｂｒｓ １Ｈ），４．４８（ｂｒｓ，１Ｈ），３．５０－３．６０（ｍ，１Ｈ），２．６０－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．４５（ｓ，１８Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－３－（２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－オキソプロピル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート（６００ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を０℃に冷却し、ベンジルイソシアニド（０．２５８ｍＬ、２．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸（０．３００ｍＬ、５．３０ｍｍｏｌ、３当量）を加えた。混合物を室温で８時間撹拌した。混合物をＤＣＭ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～５％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル３－（（２Ｓ）－３－アセトキシ－４－（ベンジルアミノ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－４－オキソブチル）－１Ｈ－ピラゾール－１－カルボキシレート及び１つのＢｏｃ保護基の除去によって得られた化合物の混合物を得た（５８０ｍｇ）。この混合物をＭｅＯＨ（１５ｍＬ）に溶解した。０℃に冷却した後、Ｋ２ＣＯ３を加えた（１７６ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．２当量）。この混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した（ｒｏｔａｖａｐｏｒ浴温度は室温）。この混合物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中に取り、濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、７９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（４００ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（４ｍＬ）及びＤＣＭ（４ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（２．１４ｍＬ、８．５４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、（（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（３５０ｍｇ、粗）を淡褐色固体として得た。
（（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（３８４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．４当量、実施例３の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸に関する記載と同様の方法で調製）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ＤＥＰＢＴ（４０４ｍｇ、１．３５ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＮＥｔ３（０．４０１ｍＬ、２．８９ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を室温までゆっくりと加温した後、室温で５時間撹拌した。この混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、水（２０ｍＬ）及びブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２～４％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（６Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１７０ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１７０ｍｇ、０．３１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（９ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（３５２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈した。得られた固体を濾過によって回収し、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＨＩＣＨＲＯＭ ５ Ｃ１８、２１．２×２５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂ～７０％Ｂ）によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（１Ｈ－ピラゾール－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（３６ｍｇ、２１％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．３０（ｂｒ ｓ，１Ｈ），１１．１８（ｓ，１Ｈ），８．７０－８．８２（ｍ，１Ｈ），７．９０－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．５５－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．１０－７．３０（ｍ，６Ｈ），６．９８－７．０８（ｍ，１Ｈ），６．８０－６．９２（ｍ，１Ｈ），５．９０－６．１２（ｍ，１Ｈ），５．２５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．８５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２０－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．００－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．７０－１．９０（ｍ，１Ｈ），０．５２－０．７２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９８）
化合物９７
Figure 2023530267000213
Figure 2023530267000214
（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（２．０ｇ、１１．３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮａＨＣＯ３（１．９０ｇ、２２．６ｍｍｏｌ、２．０当量）のジオキサン（２０ｍＬ）及び水（１０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。（Ｂｏｃ）２Ｏ（２．７ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮し、有機溶媒を除去した。残留物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ブライン（３×１５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（２．０ｇ、６４％）を灰白色固体（２ｇ、６４％）として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸（５００ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（６８９ｍｇ、３．６１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（２４５ｍｇ、１．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＥｔ３（０．７５３ｍＬ、５．４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（５４８ｇ、１．９９ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥｔＯＡｃ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ水溶液（３０～４０％）の勾配を用いるＣ１８（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２１０ｍｇ、５８％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９９［Ｍ－Ｈ］－。
ｔｅｒｔ－ブチル（３Ｓ）－３－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－３，４－ジヒドロイソキノリン－２（１Ｈ）－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共蒸発させて、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（１５０ｍｇ、９３％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１５０ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ＥＤＣ・ＨＣｌ（１４３ｍｇ、０．７４６ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（５１ｍｇ、０．３７５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＥｔ３（０．１５６ｍＬ、１．１２５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミドＴＦＡ塩（２００ｍｇ、０．６８７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ水溶液（３０～４０％）の勾配を用いるＣ１８（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（８０ｍｇ、３２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（７０ｍｇ、０．１２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（１２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（６２ｍｇ、０．１４６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、及びブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィ、及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ～６５％Ｂ）によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボキサミド（４０ｍｇ、５７％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３７３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２６（ｓ，１Ｈ），８．３５（ｄ，２Ｈ），７．０５－７．２９（ｍ，７Ｈ），６．９２（ｓ，１Ｈ），６．５１（ｄ，１Ｈ），５．２２（ｓ，１Ｈ），５．０４－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．８９（ｍ，２Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．１８－３．２１（ｍ，２Ｈ），３．０７－３．１０（ｍ，２Ｈ），２．６８（ｄ，１Ｈ），２．０１－２．０４（ｍ，１Ｈ），１．８６－１．８９（ｍ，２Ｈ），１．５６－１．６１（ｍ，２Ｈ），０．５５－０．６２（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例９９）
化合物９８
Figure 2023530267000215
化合物９８は、４－ビニル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の代わりに用いて、化合物９７に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－ビニル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸塩酸塩：メチル２－ベンゾイル－４－（ヒドロキシメチル）－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（Ｃｏｘ ｅｔ ａｌ．，ＡＣＳ Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．Ｌｅｔｔ．（２０２０）１１（６）：１１８５－１１９０）（１．５ｇ、５．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５０ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４．６ｇ、１０．９０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を６時間還流した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（６～８％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル２－ベンゾイル－４－ホルミル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、８０％）を白色発泡体として得た。
メチルトリフェニルホスホニウムブロミド（６．３ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、４．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中懸濁液を、０℃に冷却した。ヘキサン中１．６Ｍ ｎ－ＢｕＬｉ（９．６ｍＬ、１５．４ｍｍｏｌ、３．５当量）を加え、混合物０℃で４０分間撹拌した。－７８℃に冷却した後、メチル２－ベンゾイル－４－ホルミル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（１．２ｇ、４．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４０ｍＬ）中溶液を加えた。この混合物を－７８℃で１時間撹拌した後、室温まで２時間かけてゆっくりと加温した。この混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を、飽和ＮａＨＣＯ３（５０ｍＬ）、及び水（２０ｍＬ）の添加によってクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２～３％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル２－ベンゾイル－４－ビニル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、２５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２－ベンゾイル－４－ビニル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）の６Ｍ ＨＣｌ（６．０ｍＬ、３６．０ｍｍｏｌ）中混合物を、密封管内で１００℃にて６時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。水性層を減圧下で濃縮して、４－ビニル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸塩酸塩（１８０ｍｇ、８６％）を淡褐色固体として得た。
（実施例１００）
化合物９９
Figure 2023530267000216
化合物９９は、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の代わりに用いて、化合物３１Ａに関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０１）
化合物１００
Figure 2023530267000217
化合物１４Ａ（４００ｍｇ、０．８５７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．１６０ｍＬ、２．５７ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１－イソシアノ－２－メトキシエタン（１０９ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機相をブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－１－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イルアセテート（３５０ｍｇ、６６％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド）－１－（（２－メトキシエチル）アミノ）－１－オキソ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イルアセテート（３５０ｍｇ、０．５７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（６ｍＬ）中溶液を、０℃に冷却した。ＬｉＯＨ（４８ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、９２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２７０ｍｇ、０．４７４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（３０１ｍｇ、０．７１０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ（１５ｍＬ）で希釈し、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂ～６０％Ｂ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（２－メトキシエチル）アミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５５ｍｇ、２０％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．１５（ｓ，１Ｈ），８．４１（ｓ，１Ｈ），８．２１（ｓ，１Ｈ），７．２５（ｓ，１Ｈ），７．０２－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｄ，１Ｈ），４．９５（ｓ，１Ｈ），４．６２（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６９（ｄ，１Ｈ），３．３９－３．４２（ｍ，２Ｈ），３．２７－３．３０（ｍ，２Ｈ），３．２３（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．１２（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７５（ｍ，２Ｈ），２．４２－２．４８（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９８（ｍ，４Ｈ），１．５７－１．７０（ｍ，５Ｈ），１．４５－１．５２（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０２）
化合物１０１
Figure 2023530267000218
化合物１０１は、（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼンを１－イソシアノ－２－メトキシエタンの代わりに用いて、化合物１００に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼン：２－（ベンジルオキシ）エタン－１－アミン（２．０ｇ、２３．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のオルトギ酸トリエチル（２．４５ｍＬ、２９．９ｍｍｏｌ、１．３当量）中溶液を、６０℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ホルムアミド（２．０ｇ、８４％）を淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｎ－（２－（ベンジルオキシ）エチル）ホルムアミド（１．６７ｇ、９．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（２．６８ｇ、１０．３ｍｍｏｌ、３．０当量）、ＣＣｌ４（０．８９０ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＮＥｔ３（１．３ｍＬ、９．３３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を４５℃で一晩加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏ（２０ｍＬ）に取った。固体を濾過し、濾液を濃縮した。残留物を、ＰＥ中ＥＡ（２０～４０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼン（１．０ｇ、６６％）を淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０３）
化合物１０２
Figure 2023530267000219
化合物１０２は、（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－カルボン酸を（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の代わりに用いて、化合物９７に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０４）
化合物１０３
Figure 2023530267000220
化合物１０３は、（Ｓ）－３－イソシアノテトラヒドロフランを（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼンの代わりに用いて、化合物１０１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｓ）－３－イソシアノテトラヒドロフランは、（Ｓ）－テトラヒドロフラン－３－アミンを２－（ベンジルオキシ）エタン－１－アミンを用いて、（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼンに関する記載と同様に調製した。
（実施例１０５）
化合物１０４
Figure 2023530267000221
化合物１０４は、４－イソシアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピランを（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼンの代わりに用いて、化合物１０１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－イソシアノテトラヒドロ－２Ｈ－ピランは、テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－４－アミンを２－（ベンジルオキシ）エタン－１－アミンを用いて、（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼンに関する記載と同様に調製した。
（実施例１０６）
化合物１０５
Figure 2023530267000222
化合物１０５は、（Ｒ）－３－イソシアノテトラヒドロフランを（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼンの代わりに用いて、化合物１０１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－３－イソシアノテトラヒドロフランは、（Ｒ）－テトラヒドロフラン－３－アミンを２－（ベンジルオキシ）エタン－１－アミンを用いて、（（２－イソシアノエトキシ）メチル）ベンゼンに関する記載と同様に調製した。
（実施例１０７）
化合物１０６
Figure 2023530267000223
化合物１０６は、（Ｓ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－１－カルボン酸を（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸の代わりに用いて、化合物３１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０８）
化合物１０７
Figure 2023530267000224
化合物１０１（１２０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＤＤＱ（１０３ｍｇ、０．４５２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ ５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂ～６０％Ｂ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（２－ヒドロキシエチル）アミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２３ｍｇ、１８％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．１０（ｓ，１Ｈ），８．１２－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．６７（ｍ，２Ｈ），７．０１－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．８５（ｓ，１Ｈ），６．４８（ｔ，１Ｈ），４．９５－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．６０－４．６８（ｍ，１Ｈ），４．３４－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．９５（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．６０－３．７０（ｍ，１Ｈ），３．４５－３．４９（ｍ，２Ｈ），３．１９－３．２３（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．１９（ｍ，１Ｈ），２．６１－２．６６（ｍ，２Ｈ），２．４０－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４６－２．３３（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１０９）
化合物１０８
Figure 2023530267000225
ナトリウムメタノレート（１．９４ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液を、－１０に冷却した。２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－カルバルデヒド（４００ｍｇ、２．７０ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びエチルプロピオネート（１．１０ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、上記溶液に１．５時間かけて滴下して加えた。この混合物を－１０℃で３時間撹拌し、氷水（１００ｍＬ）に注いで、エチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４ｇ）を用いてスラリーを作製し、ＥＡを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製しＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～３０％）で溶出した。回収した画分：７％～８％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）プロパ－２－エノエート（２４０ｍｇ、３６％）を淡黄色固体として得た。
２－アジド－３－（２，３－ジヒドロ－１－ベンゾフラン－７－イル）プロパ－２－エン酸（２４０ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭ－キシレン（１５ｍＬ）中溶液を、１２０℃、窒素雰囲気下で２時間撹拌した。混合物を真空下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製しＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～３０％）で溶出した。回収した画分：１０％～１１％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ－フロ［２，３－ｅ］インドール－７－カルボキシレート（１０５ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９１（ｓ，１Ｈ），７．１６－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．００－６．９１（ｍ，２Ｈ），４．６６（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．２３（ｔ，Ｊ＝１０．０Ｈｚ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１８［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ－フロ［２，３－ｅ］インドール－７－カルボキシレート（１０５ｍｇ、０．４８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化リチウム（５７．８ｍｇ、２．４１ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で加えた。混合物を室温で２時間撹拌し、次いで、水（２０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ－フロ［２，３－ｅ］インドール－７－カルボン酸（９０ｍｇ、粗）を白色固体として得た１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９５（ｓ，１Ｈ），１１．７２（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．８７－６．９７（ｍ，２Ｈ），４．６５（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ），３．２２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，２Ｈ）／ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０４［Ｍ＋Ｈ］＋。
２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ－フロ［２，３－ｅ］インドール－７－カルボン酸（６８．３ｍｇ、０．３３７ｍｍｏｌ、１．１当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１１０ｍｇ、０．３０６ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３９ｍｇ、０．３６７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１１８ｍｇ、０．９１８ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物を、ジクロロメタンで抽出（３×３０ｍＬ）した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣによって精製し（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＴＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：７分で２０％Ｂ～４２％Ｂ、４２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．６３）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛２Ｈ，３Ｈ，６Ｈ－フロ［２，３－ｅ］インドール－７－カルボニル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２５．７ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１０）
化合物１０９Ａ及び化合物１０９Ｂ
Figure 2023530267000226
Figure 2023530267000227
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－３－クロロ－２－オキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバメート（１．０４ｇ、３．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＣｓＦ（９３０ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．８当量）の無水ＤＭＦ（３５ｍＬ）中混合物に、窒素をパージした。安息香酸（４３０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を６５℃で３時間加熱した後、室温で一晩維持した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭで抽出（２×）した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～５％）の勾配を用いるシリカゲル（８０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブチル］ベンゾエート（１．１２ｇ、８４％）を油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９１［Ｍ＋２Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
０℃に冷却した［（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブチル］ベンゾエート（３．４０ｇ、８．７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１４０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中２．４Ｍ ＬｉＡｌＨ４（７．３ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を０℃で２時間撹拌した。混合物をＥＡ（２５０ｍＬ）で希釈し、硫酸ナトリウム十水和物を加えた（７０ｇ）。得られた懸濁液を室温で一晩激しく撹拌した。固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～２０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバメート（１．７９ｇ、７１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８９［Ｍ＋２Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－２，３－ジヒドロキシ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］カルバメート（０．８９５ｇ、３．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＥＭＰＯ（０．０２５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）のトルエン（１５．５ｍＬ）及び０．１Ｍリン酸ナトリウムｐＨ６．８緩衝液（２．２ｍＬ）中混合物に、水中３．５Ｍ亜塩素酸ナトリウム（４．４３ｍＬ、１５．５ｍｍｏｌ、５．０当量）及び希釈漂白剤（３．０１ｍＬ、水溶液中に１４％ Ｃｌ２を含有する１０×工業用市販漂白剤を希釈することにより調製）を、シリンジポンプを使用して１時間かけて加えた。この混合物を室温で１１時間撹拌した後、５０℃で１１時間加熱した。ＴＥＭＰＯ（０．０２５ｇ、０．１５５ｍｍｏｌ、０．０５当量）及び希釈漂白剤（３．０１ｍＬ）を加え、５０℃での加熱を３６時間維持した。室温まで冷却した後、混合物を水で希釈し、ｐＨ～２～３まで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭ中１０％ ｔＢｕＯＨ（１０×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン酸（９３８ｍｇ、粗）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０１［Ｍ－Ｈ］－。
（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン酸（９３０ｍｇ、３．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中溶液に、Ｋ２ＣＯ３（５９５ｍｇ、４．３１ｍｍｏｌ、１．４当量）及びヨードメタン（０．３４ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ、１．８当量）を加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を水で希釈し、ｐＨ～５～６まで１Ｎ ＨＣｌで酸性化し、ＤＣＭで抽出（２×）した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（８０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタノエート（５９６ｍｇ、６１％）をベージュ色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１７［Ｍ＋Ｈ－Ｂｏｃ］＋。
メチル（３Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニルアミノ）－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタノエート（１９０ｍｇ、０．６０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．５ｍＬ、６．００ｍｍｏｌ、１０．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタノエート塩酸塩を定量的に得た。
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３－カルボン酸（６８０ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びメチル（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタノエート塩酸塩（４７１ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、０．９当量）のＤＭＦ（１７ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（８０２ｍｇ、４．１４ｍｍｏｌ；２．０当量）、ＨＯＡｔ（２９１ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＥｔ３（１．４４ｍＬ、１０．４ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を室温で２４時間撹拌した。混合物を水で希釈し、ＤＣＭ中１０％ ｔＢｕＯＨで抽出（２×）した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル（３Ｓ）－３－［［（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３－カルボニル］アミノ］－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタノエート（８６０ｍｇ、７９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２７［Ｍ＋Ｈ］＋。
－５℃に冷却したメチル（３Ｓ）－３－［［（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３－カルボニル］アミノ］－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタノエート（８６０ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（９ｍＬ）及びＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＮａＯＨ（２６１ｍｇ、６．５３ｍｍｏｌ、４．０当量）の水（９ｍＬ）中冷却溶液を滴下して加えた。この混合物を－５℃で２時間撹拌した。１Ｎ ＨＣｌをｐＨ～２～３まで加えることによって、混合物を－５℃で中和した。この混合物を、ＤＣＭ中１０％ ｔＢｕＯＨで抽出（２×）した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［［（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３－カルボニル］アミノ］－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン酸を白色固体として定量的に得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－［［（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３－カルボニル］アミノ］－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン酸（９０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＨＡＴＵ（８０ｍｇ、０．２１１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮＥｔ３（０．０７４ｍＬ、０．５２７ｍｍｏｌ、３．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中混合物を、室温で５分間撹拌した。Ｎ－ベンジルメチルアミン（０．０５０ｍＬ、０．３５１ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＤＣＭで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～７％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－［ベンジル（メチル）アミノ］－２－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３－カルボキサミド（６４ｍｇ、５９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ，３ａＳ，６ａＲ）－Ｎ－［（１Ｓ）－３－［ベンジル（メチル）アミノ］－２－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］メチル］プロピル］－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－３，３ａ，４，５，６，６ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－３－カルボキサミド（６４ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（５８ｍｇ、０．２０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。ＩＢＸ（３１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。室温で１６時間後、２回目のＩＢＸ（３１ｍｇ、０．１１１ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した。混合物を飽和ＮａＨＣＯ３で希釈し、ＤＣＭ中１０％ ｔＢｕＯＨで抽出（２×）した。有機相を合わせ、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物をＥＡに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～７％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、２つのアトロプ異性体を得た。１０９Ａ（８ｍｇ、１２％）を白色固体として、１０９Ｂ（１１ｍｇ、１６％）を白色固体として。１０９Ａ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。１０９Ｂ：ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１１）
化合物１１０
Figure 2023530267000228
化合物１１０は、ＴＨＦ中２ＭジメチルアミンをＮ－ベンジルメチルアミンの代わりに用いて、化合物１０９Ａに関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１２）
化合物１１１
Figure 2023530267000229
０℃に冷却した（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸（３．５ｇ、１３．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（３５ｍＬ）中溶液に、ＢＯＰ（８．７ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮＥｔ３（５．３ｍＬ、３９．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（１．９ｇ、１９．７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１００ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（３×１００ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（４０～５０％）の勾配を用いるシリカゲル（８０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２．５ｇ、６１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
－７８℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、０．３２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ（０．６４７ｍＬ、０．６４７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を－７８℃で２時間撹拌した。室温まで加温した後、反応物を、飽和ＮＨ４Ｃｌ（２０ｍＬ）を加えることによってクエンチした。相を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（１．５ｇ、粗）を灰白色固体として得た。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－３－（ピリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（６５０ｍｇ、２．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）に、ベンジルイソシアニド（０．３７ｍＬ、３．１２ｍｍｏｌ、１．２当量）及び酢酸（０．４６ｍＬ、７．８０ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（３０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（２０～３０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（３Ｓ）－１－（ベンジルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イルアセテート（６００ｍｇ、５４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（３Ｓ）－１－（ベンジルアミノ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－オキソ－４－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イルアセテート（５００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）及び水（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ＬｉＯＨ（７ｍｇ、０．３２０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（２５０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×２５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（４０～５０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、４８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（５００ｍｇ、０．１６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（２ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．２００ｍＬ、０．８００ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１６時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－（ピリジン－３－イル）ブタンアミドジヒドロクロリド（４５０ｍｇ）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－（ピリジン－３－イル）ブタンアミドジヒドロクロリド（６５０ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、（Ｓ）－５－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボン酸（６２１ｍｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＥＰＢＴ（５６５ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮＥｔ３（０．７ｍＬ、５．１６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、水（３×５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（４０～５０％）の勾配を用いるシリカゲル（１２０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－（（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（４００ｍｇ、４６％）を白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（６Ｓ）－６－（（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（３３６ｍｇ、２．９５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、ＴＦＡ塩形態下の（６Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（２５０ｍｇ、粗）を油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（２４０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１．０当量、ＴＦＡ塩）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１０４ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＤＥＰＢＴ（１９３ｍｇ、０．６４７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮＥｔ３（０．２４ｍＬ、１．７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。反応混合物０℃で３０分間撹拌し、室温まで加温して、室温で１６時間撹拌した。反応混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（４０～５０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（６Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（２００ｍｇ、６２％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（６Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．２７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１４４ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３０～５０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィ、及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＢＲＩＤＧＥ－Ｃ１８、１０×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：８分で２０％Ｂ～７５％Ｂ）によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（ベンジルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（ピリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－５－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－５－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－カルボキサミド（３５ｍｇ、２３％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６４Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．１６（ｓ，１Ｈ），８．８１－８．８４（ｍ，１Ｈ），８．４２（ｄ，１Ｈ），８．３６（ｔ，１Ｈ），８．１７（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．６１（ｔ，２Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．１２－７．３０（ｍ，７Ｈ），７．００－７．０３（ｍ，１Ｈ），６．８２（ｓ，１Ｈ），５．２１－５．２５（ｍ，１Ｈ），４．８０（ｄ，１Ｈ），４．３３（ｄｄ，２Ｈ），３．７９－３．８０（ｍ，１Ｈ），３，６９（ｓ，１Ｈ），３．１８（ｍ，１Ｈ），２．９６（ｍ，１Ｈ），２．１５（ｍ，１Ｈ），１．６３－１．７９（ｄｄ，１Ｈ），０．６１－０．５０（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１３）
化合物１１２
Figure 2023530267000230
化合物１１２は、（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－４－イル）プロパン酸を（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（ピリジン－３－イル）プロパン酸の代わりに用いて、化合物１１１に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１４）
化合物１１３Ａ及び化合物１１３Ｂ
Figure 2023530267000231
「＊」で記されたキラル中心は暫定的に割り当てられたものである。
０℃に冷却したメチル（Ｓ）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（４－クロロブタンアミド）プロパノエート（１．８ｇ、５．５９ｍｍｏｌ、１．０当量、ＣＡＳ［１６２９６８１－１１－３］）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＮａＨ（２４６ｍｇ、６．１４ｍｍｏｌ、１．１当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＡｃＯＨ（２ｍＬ）及び水を加えることによって反応物をクエンチした。混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～５％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパノエート（１．２ｇ、７５％）を淡黄色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したメチル２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパノエート（１．１５ｇ、４．０２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ４（４．０ｍＬ、８．００ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、冷水（２０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。混合物をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（２×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（５～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（７５０ｍｇ、７２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｔｅｒｔ－ブチル（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（７００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＳＦＣによって精製した：カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、３＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：イソクラティック３０％Ｂ；カラム温度（℃）：３０；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２１４ｎｍ；試料溶媒：ＩＰＡ、ＡＣＮ、ＤＣＭ及びＴＨＦ（３３ｍＬ）；注入当たり量：３９．５ｍｇ／注入；実施回数：２０。精製により、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ＊）－（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２８０ｍｇ）が灰白色固体として（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０℃。共溶媒：ＩＰＡ、２５％で１５分間保持；Ｒｔ：５．５６分）、及びｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ＊）－（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２７５ｍｇ）が灰白色固体として得られた（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ４．６＊２５０ｍｍ、５μｍ、３０℃。共溶媒：ＩＰＡ、２５％で１５分間保持；Ｒｔ：９．１６分）。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ＊）－（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（５３２ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、反応混合物を室温で２時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．１８ｍＬ、３．１４ｍｍｏｌ、３．０当量）及びイソシアノシクロプロパン（１０５ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、反応混合物を室温で１６時間撹拌した。反応混合物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（３Ｓ＊）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタン－２－イルアセテート（３５５ｍｇ、８９％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ＊）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタン－２－イルアセテート（３３０ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４１ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ＊）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（２７０ｍｇ、８４％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ＊）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（２６０ｍｇ、０．７６２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中撹拌溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．７０ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、４．０当量）を加え、混合物を室温で撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ＊）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド塩酸塩（１６５ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１６０ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８６ｍｇ、０．９７４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（６６ｍｇ、０．４８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＥｔ３（０．２７ｍＬ、１．９５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この混合物を室温で３０分間撹拌した。（３Ｓ＊）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタンアミド塩酸塩（１６２ｍｇ、０．５８５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ＊）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１４０ｍｇ、５２％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ＊）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１５０ｍｇ、０．３５３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機相を飽和ＮａＨＣＯ３（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８、１９×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：８分で５％Ｂ～５５％Ｂ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ＊）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（２－オキソピロリジン－１－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５０ｍｇ、３９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．１８（ｓ，１Ｈ），８．２３～８．２７（ｍ，１Ｈ），８．１１（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．０３－７．１１（ｍ，２Ｈ），６．８８（ｂｒ ｓ，１Ｈ），６．４９（ｄ，１Ｈ），５．１３－５．１６（ｍ，１Ｈ），４．５８－４．６１（ｍ，１Ｈ），４．０１－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．７０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．５７（ｍ，２Ｈ），３．３１－３．３４（ｍ，２Ｈ），２．６４－２．７２（ｍ，３Ｈ），２．０８－２．１２（ｍ，２Ｈ），１．７０－１．９２（ｍ，５Ｈ），１．４８－１．５９（ｍ，３Ｈ），０．５９－０．６５（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023530267000232
化合物１１３Ｂは、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ＊）－（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートをｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ＊）－（１－ヒドロキシ－３－（２－オキソピロリジン－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメートの代わりに用いて、化合物１１３Ａに関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１５）
化合物１１４
Figure 2023530267000233
化合物１２１は、（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ブタンアミド塩酸塩を（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩の代わりに用いて、化合物１６に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）ブタンアミド塩酸塩は、１，１，１－トリフルオロ－２－イソシアノエタンを（イソシアノメチル）ベンゼンの代わりに用いて、中間体１に関する記載と同様に調製した。
（実施例１１６）
化合物１１５
Figure 2023530267000234
（Ｓ）－３－アミノ－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（１１ｇ、５４．７ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＥ（５０ｍＬ）中溶液に、トルエン中２Ｍ ＡｌＭｅ３（３６．４ｍＬ、７２．８ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、混合物を室温で４０分間撹拌した。（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（Ｌｉｕ ｅｔ ａｌ．，Ｏｒｇ．Ｌｅｔｔ．（２０１２）１４（１４）：３６４８－３６５１）（７．０ｇ、３６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＥ（２０ｍＬ）中溶液を加え、混合物を７０℃で一晩加熱した。０℃に冷却した後、１Ｎ ＨＣｌをｐＨ～５まで加えることによって反応物をクエンチした。混合物を、セライトパッドを通して濾過した。固体をＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液の相を分離した。有機相を、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシブタンアミド）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７．０ｇ、４８％）を淡褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １２．６３（ｄ，１Ｈ），７．９５（ｂｒ ｓ，１Ｈ），７．１６－７．３５（ｍ，５Ｈ），７．０６（ｄ，１Ｈ），４．５４（ｄ，１Ｈ），４．４７（ｓ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．０５－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３５（ｓ，９Ｈ）。
０℃に冷却した（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシブタンアミド）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパン酸（７．０ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、エーテル中０．５Ｍジアゾメタン（９０ｍＬ、４５．０ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を室温で５時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（８０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシブタンアミド）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（７．０ｇ、９７％）を淡黄色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．００－８．０５（ｍ，１Ｈ），７．３６（ｄ，１Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，５Ｈ），４．５３（ｄ，１Ｈ），４．４８（ｔ，１Ｈ），４．３４（ｄ，１Ｈ），４．１４（ｄ，２Ｈ），３．８３－３．８７（ｍ，１Ｈ），３．５９（ｓ，３Ｈ），３．４１－３．４９（ｍ，３Ｈ），１．６６－１．７５（ｍ，２Ｈ），１．３６（ｓ，９Ｈ）。
メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－ヒドロキシブタンアミド）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（７．０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７０ｍＬ）中溶液に、トリフェニルホスフィン（６．７ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＣＢｒ４（８．４ｇ、２５．６ｍｍｏｌ、１．５当量）を一度に加えた。混合物を室温で１時間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中ＥＡ（４０～６０％）の勾配を用いるシリカゲル（８０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモブタンアミド）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（６．５ｇ、８１％）を淡褐色液体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したメチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－２－（ベンジルオキシ）－４－ブロモブタンアミド）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（２．０ｇ、４．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中１Ｍ ＥｔＭｇＢｒ（８．５ｍＬ、８．５０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加え、混合物を室温で５時間撹拌した。０℃に冷却した後、氷：水（２０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチした。混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中ＥＡ（５０～７０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１．３ｇ、７６％）を淡黄色液体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３７［Ｍ－ｔＢｕ＋２Ｈ］＋。
０℃に冷却したメチル（Ｓ）－３－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－２－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）プロパノエート（１．３ｇ、３．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ＬｉＢＨ４（３．３ｍＬ、６．６０ｍｍｏｌ、２．０当量）を滴下して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、氷：水（２０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、８３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－ヒドロキシプロパン－２－イル）カルバメート（１．０ｇ、２．７６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．７ｇ、４．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した。ＡｃＯＨ（０．４９ｍＬ、８．２８ｍｍｏｌ、３．０当量）及びシクロプロピルイソシアニド（０．３７ｍＬ、５．５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機相をブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（３Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソブタン－２－イルアセテート（１．０ｇ、７７％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－４－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソブタン－２－イルアセテート（１．０ｇ、２．０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（９４ｍｇ、４．０８ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（７００ｍｇ、７４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）カルバメート（７００ｍｇ、１．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（１．５６ｍＬ、６．２６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－アミノ－４－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタンアミド塩酸塩（５００ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（３Ｓ）－３－アミノ－４－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシブタンアミド塩酸塩（３００ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（３０９ｍｇ、０．９４４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（３００ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（１０７ｍｇ、０．７８７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＥｔ３（０．３３ｍＬ、２．３６ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３００ｍｇ、５８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１９３ｍｇ、０．４５６ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（５ｍＬ）で洗浄し、相を分離した。有機相を飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（２×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、及びブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１８０ｍｇ、９０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）－２－オキソピロリジン－１－イル）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１５０ｍｇ、０．１３３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、ＰｄＣｌ２（６１ｍｇ、０．３４３ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を室温、水素雰囲気で１時間撹拌した。この混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－１－（（Ｓ）－３－ヒドロキシ－２－オキソピロリジン－１－イル）－３，４－ジオキソブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、７７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１７）
化合物１１６Ａ及び１１６Ｂ
Figure 2023530267000235
Figure 2023530267000236
「＊」で記されたキラル中心の絶対配置は暫定的に割り当てられたものである。
メチル３－シアノプロパノエート（１０ｇ、８８．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔ２Ｏ（１００ｍＬ）中溶液に、Ｔｉ（ＯｉＰｒ）４（５．０３ｇ、１７．７ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。続いて、ＥｔＭｇＢｒ（１９４ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、１９４ｍｍｏｌ、２．２当量）を、Ｎ２下で滴下して加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＭｅＯＨ（１２：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（８．５ｇ、６９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（８．５ｇ、７６．５ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（１００ｍＬ）、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２６．７ｇ、１２２ｍｍｏｌ、１．６当量）、トリエチルアミン（０．７７ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、０．１当量）及びＤＭＡＰ（０．９３ｇ、７．６５ｍｍｏｌ、０．１当量）を入れた。得られた溶液を、４０℃で一晩撹拌し、反応物を、水（７０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１２）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－カルボキシレート（１１ｇ、５８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１２［Ｍ＋Ｈ］＋。
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－カルボキシレート（１１ｇ、５２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（１５０ｍＬ）を入れた。溶液を－７８℃に冷却し、ＬｉＨＭＤＳ（６２．５ｍＬ、ＴＨＦ中１Ｍ、６２．５ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を－７８℃で１時間撹拌し、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－ホルミル－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－３－カルボキシレート（１７．９ｇ、７８．１ｍｍｏｌ、１．５当量）のＴＨＦ（５０ｍＬ）中溶液をＡｒ下で加えた。撹拌を－７８℃で１時間継続した。反応物を、飽和塩化アンモニウム溶液（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１９．７ｇ、６９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）（ヒドロキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１９．７ｇ、４４．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（２５０ｍＬ）、トリエチルアミン（２７．２ｇ、２６８ｍｍｏｌ、６．０当量）及びＭｓＣｌ（２０．５ｇ、１７９ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（４×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、粗）を橙色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
５００ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（（４－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（２２ｇ、４２．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＣＭ（２００ｍＬ）、及びＤＢＵ（１４．２ｇ、９３．３ｍｍｏｌ、２．２当量）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（８０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１２）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－４－イル］メチリデン｝－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－カルボキシレート（１１．３ｇ，５７％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２３［Ｍ＋Ｈ］＋。
２５０ｍＬ容バイアルに、ｔｅｒｔ－ブチル６－｛［（４Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，２－ジメチル－１，３－オキサゾリジン－４－イル］メチリデン｝－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－４－カルボキシレート（１１．３ｇ、２６．７ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－メチルベンゼンスルホン酸（５．５３ｇ、３２．１ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＭｅＯＨ（１２０ｍＬ）を入れた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、６－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピリデン］－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（５．８ｇ、粗）を橙色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
６－［（２Ｓ）－２－アミノ－３－ヒドロキシプロピリデン］－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－５－オン（５．８ｇ、３１．８２９ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（９０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（２５．８ｇ、２５５ｍｍｏｌ、８．０当量）及びジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（２０．８ｇ、９５．５ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＣＤＣｌ３：イソプロピルアルコール＝３：１（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：２５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（６Ｅ）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イリデン］プロパン－２－イル］カルバメート（３．９ｇ、３９％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イリデン］プロパン－２－イル］カルバメート（３．９ｇ、１３．８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３０ｍＬ）及びＭｅＯＨ（９０ｍＬ）中溶液に、ＮｉＣｌ２・６Ｈ２Ｏ（２３ｇ、９６．７ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。ＮａＢＨ４（１１ｇ、２９０ｍｍｏｌ、２１．０当量）を、０℃にて何回かに分けて加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチした。この混合物をＣＤＣｌ３：イソプロピルアルコール＝３：１（３×６０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（４：１）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－｛５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル｝プロパン－２－イル］カルバメート（１．７ｇ、３９％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋。
Ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－｛５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル｝プロパン－２－イル］カルバメート（１．７ｇ）を、以下の勾配条件を用いてＳＦＣによって精製した：カラム：ＮＢ－Ｌｕｘ ５ｕｍ ｉ－Ｃｅｌｌｕｌｏｓｅ－５、２．１２＊２５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＭｅＯＨ（０．１％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：１００ｍＬ／分；勾配：イソクラティック２５％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：３．３７；ＲＴ２（分）：４．０２；試料溶媒：ＭｅＯＨ－－分取用；注入量：１ｍＬ；実施回数：４０。精製により、５９０ｍｇの最初に溶出するｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを黄褐色固体として、６４０ｍｇの最後に溶出するｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを黄褐色固体として得た。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（５４０ｍｇ、１．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（１０ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１．６ｇ、５．７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（４ｍＬ）でクエンチした。この溶液をＣＤＣｌ３：イソプロピルアルコール＝３：１（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（４８０ｍｇ、粗）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（５４０ｍｇ、１．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、イソシアノシクロプロパン（２５７ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＡｃＯＨ（３４５ｍｇ、５．７４ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソ－４－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イルアセテート（４４０ｍｇ、粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソ－４－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イルアセテート（４４０ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｈ２Ｏ（６ｍＬ）中ＬｉＯＨ（１２９ｍｇ、５．３８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を塩酸（４ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３２０ｍｇ、７３％）を黄褐色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（３００ｍｇ、０．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩酸（６ｍＬ、ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ブタンアミド（２２０ｍｇ、粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ブタンアミド（２００ｍｇ、０．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２８７ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）、１－メチルイミダゾール（３０７ｍｇ、３．７４ｍｍｏｌ、５．０当量）及びＮ，Ｎ，Ｎ，Ｎ－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（３１５ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。混合物を、０℃で２時間撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１６：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）ヘキサヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－２（１Ｈ）－カルボキシレート（３２０ｍｇ、７２％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－１－（シクロプロピルカルバモイル）－１－ヒドロキシ－３－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］プロパン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．００当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＴＦＡ（１ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イルホルムアミド］－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ブタンアミド（１３０ｍｇ、粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８１．３ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３４ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２９１ｍｇ、２．２５ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（３Ｓ）－３－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イルホルムアミド］－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－［（６Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル］ブタンアミド（１３０ｍｇ、０．３２ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を、室温で２時間撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１２：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イル）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１４０ｍｇ、６３％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イル）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（３ｍＬ）中溶液に、ＩＢＸ（１７７ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を重炭酸ナトリウム溶液（２ｍＬ）でクエンチした。溶液をＥＡ（３×８ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（１：１２）を用いる分取ＴＬＣによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｒ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イル）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３０．８ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
化合物１１７Ｂ（（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）ブタン－２－イル）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド；ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１４［Ｍ＋Ｈ］＋）は、ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ＊）－５－オキソ－４－アザスピロ［２．４］ヘプタン－６－イル）プロパン－２－イル）カルバメートを用いて、化合物１１７Ａに関する記載と同様に調製した。
（実施例１１８）
化合物１１７
Figure 2023530267000237
ナトリウムメトキシド（６．９１ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びエチル２－アジドアセテート（４．９５ｇ、３８．４ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を－１０℃で加えた。混合物を２時間０℃で撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（３０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（３ｇ）を用いてスラリーを作製し、ＤＣＭを除去した後にカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：３％～４％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（１．０３ｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ８．４６－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５９（ｍ，２Ｈ），７．２６（ｓ，１Ｈ），３．９８（ｓ，３Ｈ）。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－［２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（１．００ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製した。ＤＣＭを除去した後に、スラリーをカラムクロマトグラフィに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（２０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：４％～５％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３９０ｍｇ、４１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ９．２６（ｂｒ，１Ｈ），７．４８－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４３（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ），４．０１（ｓ，３Ｈ）。
メチル４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３９０ｍｇ、１．４１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）中混合物に、水素化リチウム（１６８、７．０３ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を６０℃で４時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。ｐＨを塩酸（２Ｍ）で６に調整した。濾過によって、４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３００ｍｇ、８０％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．５０（ｂｒ，１Ｈ），１２．４３（ｓ，１Ｈ），７．６０－７．６８（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４０（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、２０×２５０ｍｍ、５μｍ、１２ｎｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４０％Ｂ～５８％Ｂ、５８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：７．４８分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２１．９ｍｇ、１３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１１９）
化合物１１８
Figure 2023530267000238
化合物１１８は、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタンアミド塩酸塩を（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩の代わりに用いて、化合物１６に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタンアミド塩酸塩：０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（３－アミノ－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（Ｅｉｄｅｎ ｅｔ ａｌ．，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．（２０１７）８２（１５）：７８０６－７８１９）（７５０ｍｇ、３．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（１５ｍＬ）中冷却溶液に、Ｅｔ３Ｎ（０．４２ｍＬ、３．０３ｍｍｏｌ、１／０当量）、及び１－クロロ－３－イソシアナトプロパン（０．３７ｍＬ、３．６３ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１２－クロロ－３－メチル－４，８－ジオキソ－２－オキサ－３，７，９－トリアザドデカン－５－イル）カルバメート（９００ｍｇ、８１％）を無色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１２－クロロ－３－メチル－４，８－ジオキソ－２－オキサ－３，７，９－トリアザドデカン－５－イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）の無水ＤＭＦ（６ｍＬ）中溶液に、Ｃｓ２ＣＯ３（１．０７ｇ、３．２７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。反応混合物を、１００℃、マイクロ波照射下で２時間加熱した。室温まで冷却した後、反応混合物を冷水（２０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ中４％ ＭｅＯＨを用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、６４％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
－７８℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３５０ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ（２．６５ｍＬ、２．６５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。この混合物を－７８℃で５時間撹拌した。反応物を、－７８℃のＭｅＯＨ（２．６ｍＬ）を加えることによってクエンチし、混合物を室温まで加温した。ＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）を加え、不溶性物質をセライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－３－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、粗）を無色ゴム状物として得た。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－（１－オキソ－３－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中溶液に、ＡｃＯＨ（０．１９ｍＬ、３．３１ｍｍｏｌ、３．２当量）及びイソシアノシクロプロパン（１１１ｍｇ、１．６５ｍｍｏｌ、１．６当量）を加えた。混合物を室温で１８時間撹拌した。混合物をＥＡ（１００ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機相をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（４～６％）の勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソ－４－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イルアセテートを灰白色半固体として得た（２９０ｍｇ、２工程で５７％）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（３Ｓ）－３－（（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ）－１－（シクロプロピルアミノ）－１－オキソ－４－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イルアセテート（２９０ｍｇ、０．７２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（３５ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（５～６％）の勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（２４０ｍｇ、９２％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（２９０ｍｇ、０．８１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．８３０ｍＬ、３．２５ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この混合物を室温で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をジエチルエーテルでトリチュレートし、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（２－オキソテトラヒドロピリミジン－１（２Ｈ）－イル）ブタンアミド塩酸塩（２２０ｍｇ、９２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２０）
化合物１１９
Figure 2023530267000239
化合物１１９は、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドを化合物１４Ａの代わりに、イソシアノシクロプロパンを１－イソシアノ－２－メトキシエタンの代わりに用いて、化合物１００に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド：０℃に冷却したＮ－α－Ｆｍｏｃ－Ｌ－２，３－ジアミノプロピオン酸（５．０ｇ、１５．３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、チオニルクロリド（１．１ｍＬ、２３．０ｍｍｏｌ、１．５当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノプロパノエートヒドロクロリド（５．１ｇ、９８％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４１［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－アミノプロパノエートヒドロクロリド（２．５ｇ、６．６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＡＣＮ（２５ｍＬ）中溶液に、ＮＥｔ３（１．５ｍＬ、１１．０ｍｍｏｌ、１．７当量）及び１，１－ジエトキシ－２－イソシアナトエタン（１．４ｇ、８．８２ｍｍｏｌ、１．３当量）を加えた。混合物を室温で３０分間撹拌し、次いで減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～２％）の勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（２，２－ジエトキシエチル）ウレイド）プロパノエート（１．６ｇ、４８％）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（３－（２，２－ジエトキシエチル）ウレイド）プロパノエート（１．６ｇ、３．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）のギ酸（１６ｍＬ）中溶液を、８０℃で１時間加熱した後、減圧下で濃縮した。残留物を、飽和ＮａＨＣＯ３（２０ｍＬ）とＤＣＭ（５０ｍＬ）との間で分配した。相を分離した。水相をＤＣＭ（２×５０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（３～５％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパノエート（９６０ｍｇ、７４％）を白色発泡体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０８［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したメチル（Ｓ）－２－（（（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ）カルボニル）アミノ）－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパノエート（１．０ｇ、２．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３５８ｍｇ、３．６８ｍｍｏｌ、１．５当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＴＨＦ中２Ｍ ｉＰｒＭｇＣｌ（１２．３ｍＬ、２４．５ｍｍｏｌ、１０当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。飽和ＮＨ４Ｃｌ溶液（２０ｍＬ）を加えることによって反応物をクエンチし、混合物をＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～５％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（６００ｍｇ、６０％）を白色発泡体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
［ｘｘｘ］（（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル（Ｓ）－（１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（６００ｍｇ、１．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（６ｍＬ）中溶液に、ジエチルアミン（３．０ｍＬ、２９．０ｍｍｏｌ、２１当量）を加えた。この混合物を室温で１６時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＡＣＮ（１０ｍＬ）に溶解し、ヘキサン（３×１０ｍＬ）で洗浄した。アセトニトリル相を減圧下で濃縮して、（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパンアミドを淡黄色液体として定量的に得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
［ｘｘｘ］０℃に冷却した（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（４６０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（Ｓ）－２－アミノ－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチル－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパンアミド（３００ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（５ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（５３５ｍｇ、２．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（１９０ｍｇ、１．４０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＥｔ３（０．４００ｍＬ、２．８０ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１５ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（３×２５ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～５％）の勾配を用いるシリカゲル（２４ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６００ｍｇ、６１％）を灰白色発泡体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２５［Ｍ＋Ｈ］＋。
－７８℃に冷却した（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６００ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ヘキサン中１Ｍ ＤＩＢＡＬ（３．４３ｍＬ、３．４３ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を－７８℃で２時間撹拌した。反応物を、－７８℃のメタノール）を加えることによってクエンチし、混合物を室温まで加温した。反応混合物をセライトに通して濾過し、濾液を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－１－オキソ－３－（２－オキソ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－イミダゾール－１－イル）プロパン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６１０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２１）
化合物１２０
Figure 2023530267000240
１００ｍＬ容バイアルに、ナトリウムメトキシド（３９９ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（６ｍＬ）を入れた。ＭｅＯＨ（６ｍＬ）中の３－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－カルバルデヒド（４００ｍｇ、１．８５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（９５４ｍｇ、７．３８ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－１０℃で加えた。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、室温に１．５時間加温した。氷水（１５ｍＬ）を混合物に入れ、得られた溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１３）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル２－アジド－３－｛３－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロパ－２－エノエート（２１０ｍｇ、３３％）を灰白色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３１－８．３３（ｍ，１Ｈ），７．９５－７．９７（ｍ，１Ｈ），７．８１－７．８８（ｍ，３Ｈ），７．４０－７．５６（ｍ，３Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９９（ｓ，３Ｈ）。
５０ｍＬ容バイアルに、メチル２－アジド－３－｛３－クロロ－［１，１’－ビフェニル］－４－イル｝プロパ－２－エノエート（２１０ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びキシレン（６ｍＬ）を窒素下で入れた。この混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。続いて、混合物を減圧下で濃縮して、メチル４－クロロ－６－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、９４％）を灰白色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８４［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－クロロ－６－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１９２ｍｇ、０．６７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＮａＯＨ（８０．６ｍｇ、２．０２ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨ２Ｏ（３ｍＬ）を入れた。この混合物を４０℃で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨ値をアセテート酸で４に調整した。溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１２０ｍｇ．５６％）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ－Ｈ］－。
４－クロロ－６－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８４．７ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１２９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９１．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で３５％Ｂ～４９％Ｂ、４９％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．１；）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－６－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５３ｍｇ、３１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２２）
化合物１２１
Figure 2023530267000241
ナトリウムメタノレート（７．４６ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２，４－ジクロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（２．００ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（５．３５ｇ、４１．４ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を２時間－１０℃で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２．５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×１２ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（０％～１０％）で溶出して、２－アジド－３－（２，４－ジクロロ－３－フルオロフェニル）アクリレート（１．１０ｇ、３６％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０５－８．０９（ｍ，１Ｈ），７．６６－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．０１（ｓ，１Ｈ），３．８０（ｓ，３Ｈ）。
メチル（Ｚ）－２－アジド－３－（２，４－ジクロロ－３－フルオロフェニル）アクリレート（１．１ｇ、３．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２．５ｇ）を用いてスラリーを作製し、ジクロロメタンを除去した後にスラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×１２ｃｍ、カラム体積：１２０ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（分かけて０％～２０％）で溶出した。回収した画分：６％～７％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（７５０ｍｇ、７５％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．５５（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．５７（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．１６（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（４００ｍｇ、１．５３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（３０５ｍｇ、７．６３ｍｍｏｌ、５．０当量、１ｍＬ水中）を加えた。この混合物を５０℃で２時間撹拌し、減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。ｐＨを塩酸（２Ｍ）で３に調整した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２４０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４７（ｂｒ，１Ｈ），１２．３８（ｓ，１Ｈ），７．５４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ－Ｈ］－。
４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８６．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．７、６（分））によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４２．４ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２３）
化合物１２２
Figure 2023530267000242
１００ｍＬ容バイアルに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中のナトリウムメトキシド（６７２ｍｇ、１２．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２，５－ジクロロ－３－フルオロベンズアルデヒド（６００ｍｇ、３．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，５－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（１．６１ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－１０℃で加えた。この混合物を－１０℃で１時間撹拌した後、室温に１．５時間加温した。氷水（１５ｍＬ）を混合物に入れ、得られた溶液をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１８）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル２－アジド－３－（２，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）アクリレート（２７０ｍｇ、２４％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．０６（ｓ，１Ｈ），７．７３－７．７６（ｍ，１Ｈ），６．９９（ｓ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ）。
５０ｍＬ容バイアルに、メチル（Ｅ）－２－アジド－３－（２，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）アクリレート（２７０ｍｇ、０．９３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びキシレン（６ｍＬ）を窒素下で入れた。この混合物を、１２０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル４，７－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１９５ｍｇ、６４％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４，７－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１９５ｍｇ、０．７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（２ｍＬ）、ＮａＯＨ（８９．３ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ、３．０当量）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）を入れた。この混合物を４０℃で１時間撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３×８ｍＬ）で洗浄した。水相のｐＨ値をアセテート酸で４に調整した。溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，７－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１０２ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ－Ｈ］－。
４，７－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７７．３ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１９ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌した後、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９１．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１．５時間撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．２、５．７（分）；）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３０．１ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２４）
化合物１２３
Figure 2023530267000243
ナトリウムメトキシド（３．６３ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２－フェノキシベンズアルデヒド（１ｇ、５．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．６１ｇ、２０．２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、－１０℃で滴下して加えた。この混合物を、－１０℃で４時間撹拌した。反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした後、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（４：９６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル２－アジド－３－（２－フェノキシフェニル）プロパ－２－エノエート（９８０ｍｇ、６６％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１－８．４０（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．５１（ｍ，３Ｈ），７．１０－７．３０（ｍ，３Ｈ），６．９５－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．８３－６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ）。
メチル（２－アジド－３－（２－フェノキシフェニル）プロパ－２－エノエート（９００ｍｇ、３．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（４：９６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル４－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５５５ｍｇ、６８％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１６（ｓ，１Ｈ），７．３４－７．４５（ｍ，２Ｈ），７．２１－７．３０（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．９９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７９－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５９－６．６８（ｍ，１Ｈ），３．８４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（１３４ｍｇ、５．６１ｍｍｏｌ、５．０当量、３ｍＬ水中）を加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した後、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２８０ｍｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０２（ｓ，１Ｈ），１１．９８（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．１１－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．９９－７．０８（ｍ，２Ｈ），６．７３－６．８８（ｍ，１Ｈ），６．５７－６．６６（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、４－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７９．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を０℃で撹拌した後、１時間室温で撹拌した。反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４３％Ｂ～５３％Ｂ、５３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．８．）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６１．１ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．３６（ｓ，１Ｈ），７．００－７．４０（ｍ，８Ｈ），６．７１（ｓ，１Ｈ），６．５０（ｓ，１Ｈ），４．３５－４．６５（ｍ，２Ｈ），４．１０－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．７０（ｍ，１Ｈ），２．８１－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．８０（ｍ，２Ｈ），１．２１－２．４０（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２５）
化合物１２４
Figure 2023530267000244
ナトリウムメトキシド（６．７０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中混合物に、５－ブロモ－２－メトキシベンズアルデヒド（２．００ｇ、９．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（４．８０ｇ、３７．２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、－１０℃で加えた。混合物を－１０℃で２時間撹拌し、反応物を氷－水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（４０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（３ｇ）を用いてスラリーを作製した。ＤＣＭを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（２０分かけて０％～１５％）で溶出した。回収した画分：８％～９％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）プロパ－２－エノエート（８００ｍｇ、２５％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ８．３４－８．３６（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４５（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．７４－６．８１（ｍ，１Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（５－ブロモ－２－メトキシフェニル）プロパ－２－エノエート（８００ｍｇ、２．５６ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で１時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製した。ＤＣＭを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５Ｘ２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３０分かけて０％～３０％）で溶出した。回収した画分：１８％～２０％ＥｔＯＡｃ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５５０ｍｇ、６４％）を白色固体として得た。
メチル７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）／水（２ｍＬ）中混合物に、水素化リチウム（１２７ｍｇ、５．２８ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した後、ｐＨを塩酸（２Ｍ）で６に調整した。濾過によって、７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１９０ｍｇ、６４％）が白色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．０９（ｂｒ，１Ｈ），１１．６９（ｓ，１Ｈ），７．３５－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．５１－６．５８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６８［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７７．０ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｆ－Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２５％Ｂ～４４％Ｂ、４４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：８．９７分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（７－ブロモ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４５．２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．６８（ｓ，１Ｈ），８．２５－８．５０（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．４５（ｍ，２Ｈ），６．９６（ｓ，１Ｈ），６．４１－６．６６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．９０（ｍ，３Ｈ），４．１０－４．３０（ｍ，２Ｈ），３．７５－４．０９（ｍ，４Ｈ），３．６０－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．３８（ｍ，１Ｈ），１．４５－２．０５（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２６）
化合物１２５
Figure 2023530267000245
イソ酪酸（７．００ｍｇ、０．０７３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（０．５ｍＬ）中混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（４１．０ｍｇ、０．１９５ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３５．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（２．００ｍｇ、０．０１４ｍｍｏｌ、０．２当量）を０℃で加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で４５％Ｂ～６４％Ｂ、６４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：９．３分）によって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブチル２－メチルプロパノエート（１０．０ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８０（ｓ，１Ｈ），８．５６（ｂｒ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ，１Ｈ），４．７０－５．０２（ｍ，２Ｈ），４．３０－４．６９（ｍ，２Ｈ），３．９０－４．２９（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．９０（ｍ，３Ｈ），２．２０－２．４０（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．０８（ｍ，１０Ｈ），１．１２（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，６Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２７）
化合物１２６
Figure 2023530267000246
ナトリウムメトキシド（１．０５ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（３ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）ベンズアルデヒド（３００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（７５０ｍｇ、５．８１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、－１０℃で加えた。混合物を－１０℃で４時間撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１５；Ｒｆ＝０．５）によって精製し、メチル２－アジド－３－［４－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパ－２－エノエート（２４７ｍｇ、５３％）を得た。
メチル２－アジド－３－［４－クロロ－２－（ジフルオロメトキシ）フェニル］プロパ－２－エノエート（２４５ｍｇ、０．８０７ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（３ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：１２；Ｒｆ＝０．５）によって精製し、メチル６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、５８％）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７４［Ｍ－Ｈ］－。
メチル６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．４３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（５２．１ｍｇ、２．１８ｍｍｏｌ、５．０当量、１ｍＬ水中）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１１３ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８１．６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３７％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．４．）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２４．７ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８１．６ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３７％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．４．）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［６－クロロ－４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２４．７ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２８）
化合物１２７
Figure 2023530267000247
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン塩酸塩（３５０ｍｇ、１．１１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボン酸（３１４ｍｇ、１．２３ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（５１０ｍｇ、１．３４ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中溶液に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（４３３ｍｇ、３．３５ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を、室温で１時間撹拌し、反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（４０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：３％～４％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（３６０ｍｇ、５６％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－４－（ベンジルオキシ）－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（４００ｍｇ、０．７７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、１０％パラジウム活性炭素（２００ｍｇ）を室温で加えた。この混合物を、室温、水素下で２日間撹拌した後、濾過した。残留物をＥｔＯＨ（３×３０ｍＬ）で洗浄し、続いて減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００シリカゲルメッシュ（２ｇ）を含むスラリーにした。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（９０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：５％～６％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、４６％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－２－｛［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－３－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３７８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤＣＭ（０．５ｍＬ）の撹拌混合物に、塩酸（２ｍＬ、Ｅｔ２Ｏ中２Ｍ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１５０ｍｇ、粗）を黄色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１０５ｍｇ、０．４５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９０ｍｇ、０．５００ｍｍｏｌ、１．２当量）及び（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．４１７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２６９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（５ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（１ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５Ｘ２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：５％～６％メタノール：ジクロロメタン画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件で、分取Ａｃｈｉｒａｌ－ＳＦＣ（カラム：ＧｒｅｅｎＳｅｐ Ｂａｓｉｃ、３＊１５ｃｍ、５μｍ；移動相Ａ：ＣＯ２、移動相Ｂ：ＩＰＡ（０．５％ ２Ｍ ＮＨ３－ＭｅＯＨ）；流量：７５ｍＬ／分；勾配：イソクラティック３０％Ｂ；カラム温度（℃）：３５；背圧（ｂａｒ）：１００；波長：２２０ｎｍ；ＲＴ１（分）：４．０２）によって精製し、（１Ｒ，２Ｓ，５Ｓ）－３－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－６，６－ジメチル－３－アザビシクロ［３．１．０］ヘキサン－２－カルボキサミド（１９．１ｍｇ、７％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１２９）
化合物１２８
Figure 2023530267000248
ナトリウムメチレート（３．７９ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、５－（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアルデヒド（１．３０ｇ、５．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．７２ｇ、２１．１ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、０℃で加えた。混合物を４時間室温で撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶出して、メチル（２Ｅ）－２－アジド－３－［５－（ベンジルオキシ）－２－クロロフェニル］プロパ－２－エノエート（１．３５ｇ、６８％）を黄色固体として得た。
メチル（２Ｅ）－２－アジド－３－［５－（ベンジルオキシ）－２－クロロフェニル］プロパ－２－エノエート（１．３０ｇ、３．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（２０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＰＥ：ＥＡ（１５：１）で溶出して、メチル７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１．０２ｇ、７８％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１６［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１０ｍＬ）及び水（５ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化リチウム（１８９ｍｇ、７．９２ｍｍｏｌ、５．０当量）を室温で滴下して加えた。この混合物を４０℃で２時間撹拌した。反応物を、室温で、水（２０ｍＬ）を用いて希釈した。混合物をＥＡ（３０ｍＬ）で抽出した。水層を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２４０ｍｇ、５０％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ－Ｈ］－。
７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７１．０ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（８４．７ｍｇ、０．２３５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１６ｍｇ、０．３０５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２２ｍｇ、０．９４０ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物（２００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４５％Ｂ～７５％Ｂ、７５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．５）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［７－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３８．５ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｂｒ，１Ｈ），８．３４－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．５３－７．５７（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．２６－７．３２（ｍ，２Ｈ），６．９５－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．７５－６．８０（ｍ，２Ｈ），５．２３（ｓ，２Ｈ），３．７２－４．８８（ｍ，６Ｈ），３．６１－３．６８（ｍ，１Ｈ），２．８９－３．０３（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７７（ｍ，２Ｈ），１．４０－２．３２（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３０）
化合物１２９
Figure 2023530267000249
ナトリウムメトキシド（３．１０ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２－クロロ－４－フェノキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．３０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．２２ｇ、１７．２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、－１０℃で加えた。混合物を０℃で２時間撹拌し、反応物を水（２５ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝１：９９を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル２－アジド－３－（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）プロパ－２－エノエート（６００ｍｇ、４２％）を得た。
メチル２－アジド－３－（２－クロロ－４－フェノキシフェニル）プロパ－２－エノエート（６００ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（６ｍＬ）中溶液を、１２０℃で４時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ＝２：９８を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル４－クロロ－６－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１０－１２．２８（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４７（ｍ，２Ｈ），７．１７－７．２２（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９８－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．８９－６．９３（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４－クロロ－６－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３５０ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（１３９ｍｇ、５．８０ｍｍｏｌ、５．０当量、３ｍＬ水中）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（３２０ｍｇ、粗）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１９（ｓ，１Ｈ），１１．９２－１２．１２（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４９（ｍ，２Ｈ），７．１４－７．２３（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．１３（ｍ，３Ｈ），６．９５－７．００（ｍ，１Ｈ），６．８６－６．９４（ｍ，１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、４－クロロ－６－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８９．７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４５％Ｂ～５５％Ｂ、５５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．８．）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－６－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４４．２ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３１）
化合物１３０
Figure 2023530267000250
ナトリウムメタノレート（４．３７ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液に、４－（ベンジルオキシ）－２－クロロベンズアルデヒド（１．５０ｇ、６．０８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（３．１４ｇ、２４．３ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中溶液を、－１０℃で加えた。混合物を、室温で一晩撹拌し、反応物を、水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×１２ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（２０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：３％～５％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－［４－（ベンジルオキシ）－２－クロロフェニル］プロパ－２－エノエート（８００ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．２１－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．３２－７．４７（ｍ，５Ｈ），７．２４－７．２５（ｍ，１Ｈ），７．０７－７．１８（ｍ，２Ｈ），５．１９（ｓ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ）。
メチル２－アジド－３－［４－（ベンジルオキシ）－２－クロロフェニル］プロパ－２－エノエート（８００ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（８ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×１２ｃｍ、カラム体積：１２０ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～１０％）で溶出した。回収した画分：５％～６％ＥＡ：石油エーテル画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル６－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１２（ｓ，１Ｈ），７．２７－７．５０（ｍ，５Ｈ），７．０５－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．９７－６．９８（ｍ，１Ｈ），６．９４－６．９５（ｍ，１Ｈ），５．１６（ｓ，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３１４［Ｍ－Ｈ］－。
メチル６－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、０．９５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（１９０ｍｇ、４．７５ｍｍｏｌ、５．０当量、１ｍＬ水中）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ＨＣｌ（２Ｍ）でｐＨを３～４に調整した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２４０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．９６（ｂｒ，１Ｈ），１１．９４－１１．９５（ｍ，１Ｈ），７．３１－７．５０（ｍ，５Ｈ），６．９４－６．９９（ｍ，３Ｈ），５．１５（ｓ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ－Ｈ］－。
６－（ベンジルオキシ）－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１０６ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４５％Ｂ～７３％Ｂ、７３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６；）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６－（ベンジルオキシ）－４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４５．３ｍｇ、２５％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４３（ｓ，１Ｈ），８．４０（ｂｒ，１Ｈ），７．３８－７．４４（ｍ，２Ｈ），７．２８－７．３６（ｍ，４Ｈ），７．００（ｓ，１Ｈ），６．８９－６．９０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｂｒ，１Ｈ），５．１３（ｓ，２Ｈ），４．７３－４．７６（ｍ，２Ｈ），４．５１－４．５５（ｍ，１Ｈ），４．０３－４．２２（ｍ，３Ｈ），３．６９－３．７１（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．００（ｍ，２Ｈ），２．６２－２．７４（ｍ，２Ｈ），２．２９－２．３４（ｍ，１Ｈ），１．７７－２．０１（ｍ，４Ｈ），１．５５－１．７５（ｍ，５Ｈ），１．４３－１．５０（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３２）
化合物１３１
Figure 2023530267000251
化合物１３１は、４－シクロプロピル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸塩酸塩を（Ｓ）－１，２，３，４－テトラヒドロイソキノリン－３－カルボン酸の代わりに用いて、化合物９７に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－シクロプロピル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸塩酸塩：－１０℃に冷却したメチル２－ベンゾイル－４－ビニル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（２２０ｍｇ、０．８１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジエチルエーテル（１．５ｍＬ）中溶液に、新たに調製したジアゾメタン溶液（５ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この混合物を－１０℃～０℃で３時間撹拌した。－１０℃に冷却した後、２回目の新たに調製したジアゾメタン溶液（５ｍＬ）、及びＰｄ（ＯＡｃ）２（２７ｍｇ、０．１２０ｍｍｏｌ、０．１５当量）を加えた。この混合物を－１０℃～０℃で３時間撹拌した。混合物をＤＣＭ中５％ ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈した後、セライトに通して濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～２％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、メチル２－ベンゾイル－４－クロプロピル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（２０５ｍｇ、８８％）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
ジアゾメタン溶液の調製：ＫＯＨ（１．２ｇ）の水（２ｍＬ）及びエタノール（６ｍＬ）中溶液を、７０℃に加熱した。ジエチルエーテル中のＤｉａｚａｌｄ溶液（３０ｍＬ）を滴下して加え、生じたジアゾメタンを、－５０℃にて３０分間、エーテル性溶液として回収した。
メチル２－ベンゾイル－４－シクロプロピル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．０５ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（３ｍＬ）中溶液に、濃ＨＣｌ（３ｍＬ）を加えた。この混合物を、密封管内で８０℃にて２０時間加熱した。室温まで冷却した後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水（５ｍＬ）に溶解し、続いて、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。水性層を減圧下で濃縮して、４－シクロプロピル－２－アザビシクロ［２．１．１］ヘキサン－１－カルボン酸塩酸塩（２１０ｍｇ、９８％）を淡褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３３）
化合物１３２
Figure 2023530267000252
ピバル酸（４２．０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（５ｍＬ）中混合物に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（２３１ｍｇ、１．１２ｍｍｏｌ、３．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２００ｍｇ、０．３７４ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びＮ，Ｎ－ジメチルピリジン－４－アミン（９．００ｍｇ、０．０７５ｍｍｏｌ、０．当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＭｅＯＨ：ＤＣＭ＝１：１５；Ｒｆ＝０．６；検出：ＵＶ）によって精製し、粗生成物（１５０ｍｇ）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で５５％Ｂ～７２％Ｂ、７２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：６．８分）によって精製し、（３Ｓ）－３－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－２－オキソ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブチル２，２－ジメチルプロパノエート（９０．３ｍｇ、３８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８０（ｓ，１Ｈ），８．５８（ｂｒ，１Ｈ），７．３０－７．５５（ｍ，２Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），６．９２（ｂｒ，１Ｈ），４．６５－５．０３（ｍ，２Ｈ），４．２８－４．６４（ｍ，２Ｈ），３．８０－４．２７（ｍ，１Ｈ），３．５５－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．８８（ｍ，２Ｈ），１．９０－２．４０（ｍ，４Ｈ），１．４０－１．８９（ｍ，７Ｈ），１．００－１．２８（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３４）
化合物１３３
Figure 2023530267000253
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、４－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８３．３ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４５％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．４．）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［４－（ベンジルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６４．８ｍｇ、３９％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３５）
化合物１３４
Figure 2023530267000254
化合物１３４は、（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）ブタンアミド塩酸塩を（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－ベンジル－２－ヒドロキシ－４－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタンアミド塩酸塩の代わりに用いて、化合物１６に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）－Ｎ－（２－フェノキシエチル）ブタンアミド塩酸塩は、（２－イソシアノエトキシ）ベンゼンを（イソシアノメチル）ベンゼンの代わりに用いて、中間体１に関する記載と同様に調製した。
（実施例１３６）
化合物１３５
Figure 2023530267000255
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－ヒドロキシピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１５ｇ、５２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中溶液に、トリエチルアミン（９．５１ｇ、９３．９ｍｍｏｌ、１．８当量）及びＤＭＡＰ（１．９１ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、０．３当量）を加えた。ＭｓＣｌ（８．９７ｇ、７８．３ｍｍｏｌ、１．５当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１０）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１７．８ｇ、８９％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｒ）－４－（メタンスルホニルオキシ）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（１７．８ｇ、４８．７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（４００ｍＬ）中溶液に、（フェニルジセラニル）ベンゼン（９．１２ｇ、２９．２ｍｍｏｌ、０．６当量）を加えた。水素化ホウ素ナトリウム（２．４ｇ、６３．３ｍｍｏｌ、１．３当量）を０℃で何回かに分けて加えた。この混合物を一晩還流した後、減圧下で濃縮した。水（１００ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（フェニルセラニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７．５ｇ（収率３２％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ，４Ｓ）－４－（フェニルセラニル）ピロリジン－１，２－ジカルボキシレート（７．５ｇ、１７．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１００ｍＬ）中溶液に、ピリジン（２．４ｍＬ、３０．５ｍｍｏｌ、１．７当量）及び３０％ Ｈ２Ｏ２水（５．６ｍＬ、７１．６ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。混合物を１２時間室温で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。溶液をＤＣＭ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、１Ｍクエン酸（８０ｍＬ）、飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１００ｍＬ）、及びブライン（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：９）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２，５－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（２．８ｇ、５３％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ６．０２－６．０９（ｍ，１Ｈ），５．７６－５．８３（ｍ，１Ｈ），４．７２－４．７８（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．０９（ｍ，２Ｈ），１．１７－１．４２（ｍ，１８Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
１，２－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（２Ｓ）－２，５－ジヒドロピロール－１，２－ジカルボキシレート（２．８ｇ、１０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のシクロペンタ－１，３－ジエン（６０ｍＬ）中溶液を、１７０℃、窒素下で４８時間撹拌した後、ＤＣＭ（２００ｍＬ）で分割した。溶媒を除去した後、得られた残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：９）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、生成物（２．５ｇ、粗）を黄色油状物として得た。粗油状物を、Ｈ２Ｏ：ＭｅＣＮ（２：１）を用いるＣ１８カラムでのクロマトグラフにかけ、ジ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－１，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１，２－ジカルボキシレート（６９０ｍｇ、１９％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｉ－ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－１，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１，２－ジカルボキシレート（６９０ｍｇ、２．１ｍｍｏｌ、１．０当量）のジオキサン（１０ｍＬ）中溶液に、塩酸（１０ｍＬ、９Ｍ）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボン酸（３２０ｍｇ、粗）を黒色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボン酸（３２０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（８ｍＬ）中溶液に、ジ－ｔｅｒｔ－ブチルジカーボネート（４２９ｍｇ、１．９７ｍｍｏｌ、１．１当量）及びトリエチルアミン（５４２ｍｇ、５．３４ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。この混合物を室温で３時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボン酸（４３０ｍｇ、粗）を褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバメート（６３０ｍｇ、２．２ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩酸（１２ｍＬ、ジオキサン中４ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を、室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン（３３０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１８７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボン酸（４３０ｍｇ、１．５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（８ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（７６１ｍｇ、２．０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１．３９ｇ、１０．８ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノ－４－ヒドロキシ－３－オキソブチル］ピロリジン－２－オン（３３０ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（１９：１）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－１，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－４，７－メタノイソインドール－２－カルボキシレート（３７０ｍｇ、４５％）を黄褐色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－１，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－４，７－メタノイソインドール－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＥＡ（５ｍＬ）、及び１０％パラジウム活性炭素（９０ｍｇ）を入れた。フラスコの内容物を水素（３気圧）の雰囲気下に置いた。この混合物を室温で２時間撹拌した。固体を濾別した。有機層を減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボキサミド（１６５ｇ、８２％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボキサミド（１６５ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩酸（４ｍＬ、エーテル中２ｍｏｌ／Ｌ）中溶液に、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボキサミド（８０ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５７．３ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１０３ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２０８ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（１Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．６５）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボキサミド（１３．４ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３７）
化合物１３６
Figure 2023530267000256
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－１－（（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－１，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－２Ｈ－４，７－メタノイソインドール－２－カルボキシレート（１８０ｍｇ、０．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のエーテル中塩酸（４ｍＬ、２ｍｏｌ／Ｌ）中溶液を、室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２，３，３ａ，４，７，７ａ－ヘキサヒドロ－１Ｈ－４，７－メタノイソインドール－１－カルボキサミド（９５ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６９．２ｍｇ、０．３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３５ｍｇ、０．３５ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４７ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、７．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－４－アザトリシクロ［５．２．１．０＾｛２，６｝］デカ－８－エン－３－カルボキサミド（９５ｍｇ、０．２７ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｋｉｎｅｔｅｘ ＥＶＯ Ｃ１８、２１．２＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．１８）によって精製し、（１Ｒ，２Ｓ，３Ｓ，６Ｒ，７Ｓ）－４－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－４－アザトリシクロ［５．２．１．０＾｛２，６｝］デカ－８－エン－３－カルボキサミド（２３．０ｍｇ、１５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３８）
化合物１３７
Figure 2023530267000257
２－クロロ－５－ヒドロキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、６．３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中撹拌混合物に、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７９０ｇ、７．０２ｍｍｏｌ、１．１当量）を０℃で加え、混合物を０℃で１５分間撹拌した。続いて、ジフェニルヨードニウムトリフレート（３．３０ｇ、７．６６ｍｍｏｌ、１．２当量）を０℃で加えた。混合物を４時間４０℃で撹拌し、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５Ｘ２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：４％～５％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２－クロロ－５－フェノキシベンズアルデヒド（１．３ｇ、８３％）を無色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２６（ｓ，１Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．４３－７．５０（ｍ，２Ｈ），７．３３－７．４２（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．２２－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０８－７．１５（ｍ，２Ｈ）。
ナトリウムメタノレート（４．０３ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、－１０℃に冷却した。２－クロロ－５－フェノキシベンズアルデヒド（１．３０ｇ、５．５８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びエチル２－アジドアセテート（２．８９ｇ、２２．４ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物を、ナトリウムメタノレート溶液に０．５時間かけて滴下して加えた。この混合物を、－１０℃で４時間撹拌した後、氷水（１００ｍＬ）に注いだ。混合物をエチルエーテル（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：Ｐｅ（３０分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：３％～４％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（２－クロロ－５－フェノキシフェニル）プロパ－２－エノエート（６８０ｍｇ、３３％）を淡黄色固体として得た。
メチル２－アジド－３－（２－クロロ－５－フェノキシフェニル）プロパ－２－エノエート（６８０ｍｇ、２．０６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｍ－キシレン（１０ｍＬ）の混合物を、１２０℃、窒素下で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（１ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～２０％）を溶離液として用いた。回収した画分：７％～８％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４－クロロ－７－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、２３％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３００［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４－クロロ－７－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．５３０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＨ２Ｏ（２ｍＬ）及びＴＨＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化リチウム（６３．５ｍｇ、２．６５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。混合物を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－７－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１４０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２８６［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（９０．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、４－クロロ－７－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７９．１ｍｇ、０．２７５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１４ｍｇ、０．３００ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（４ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１９３ｍｇ、１．５０ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３３％Ｂ～６３％Ｂ、６３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．３）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－７－フェノキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４２．２ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１３９）
化合物１３８
Figure 2023530267000258
４－クロロ－２－フルオロベンゾニトリル（１．００ｇ、６．４３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中溶液に、炭酸セシウム（４．２０ｇ、１２．９ｍｍｏｌ、２．０当量）及びシクロプロパノール（１．１２ｇ、１９．３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。混合物を８０℃で一晩撹拌し、反応物を、水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥＡ：ＰＥ（５：９５）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、４－クロロ－２－シクロプロポキシベンゾニトリル（７５０ｍｇ、６０％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ７．７５－７．８３（ｍ，１Ｈ），７．５６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．２６（ｍ １Ｈ），４．０９－４．１６（ｍ，１Ｈ），０．８４－０．９３（ｍ，２Ｈ），０．７４－０．８１（ｍ，２Ｈ）。
モルホリン（１．１ｍＬ、１２．５ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（６．４ｍＬ）中溶液に、ｎ－ＢｕＬｉ（５ｍＬ、ＴＨＦ中２．５Ｍ、１２．５ｍｍｏｌ）を、窒素下、０℃にてゆっくりと加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌した後、ジイソブチルアルミニウムヒドリド（１２．５ｍｍｏｌ、ヘキサン中１．０Ｍ）を、この混合物に、０℃、窒素下で滴下して加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、粗生成物（ＬＤＢＭＯＡ）を次工程で直接使用した。
４－クロロ－２－シクロプロポキシベンゾニトリル（９００ｍｇ、４．６５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（９ｍＬ）中溶液に、ＬＤＢＭＯＡ（１８．６ｍＬ、９．３０ｍｍｏｌ、２．０当量、０．５Ｍ）を、０℃、窒素下で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥＡ：Ｐ（２：９８）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、４－クロロ－２－シクロプロポキシベンズアルデヒド（４５０ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２０（ｓ，１Ｈ），７．６７－７．７３（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５９（ｍ，１Ｈ），７．１５－７．２２（ｍ，１Ｈ），４．０９－４．１７（ｍ，１Ｈ），０．７７－０．９１（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ナトリウムメトキシド（１．９８ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－２－シクロプロポキシベンズアルデヒド（５４０ｍｇ、２．７５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（１．４２ｇ、１１．０ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、－１０℃で滴下して加えた。混合物を－１０℃で４時間撹拌し、反応物を水（３０ｍＬ）でクエンチし、ＥｔＯＡｃ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：９９）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル２－アジド－３－（４－クロロ－２－シクロプロポキシフェニル）プロパ－２－エノエート（４２０ｍｇ、５２％）を得た。
メチル２－アジド－３－（４－クロロ－２－シクロプロポキシフェニル）プロパ－２－エノエート（３７０ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（４ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（２：９８）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２１１ｍｇ、６３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．１１（ｂｒ，１Ｈ），６．９９－７．１２（ｍ，２Ｈ），６．８０－６．８８（ｍ，１Ｈ），３．９６－４．０７（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），０．７１－０．９０（ｍ，４Ｈ）。
メチル６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２１１ｍｇ、０．７９４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（９５．１ｍｇ、３．９７ｍｍｏｌ、５．０当量、１ｍＬ水中）を加え、混合物を６０℃で２時間撹拌した。この混合物を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１９９ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５０［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７８．５ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３７％Ｂ～４３％Ｂ、４３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．０）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３３．９ｍｇ、２１％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４０）
化合物１３９
Figure 2023530267000259
３，６－ジクロロベンゼン－１，２－ジアミン（３００ｍｇ、１．６９ｍｍｏｌ、１．０当量）の酢酸（１０ｍＬ）中混合物に、メチル２，２，２－トリクロロエタンイミデート（３２９ｍｇ、１．８６ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。この混合物を室温で一晩撹拌した後、水（２０ｍＬ）に注いだ。濾過によって、４，７－ジクロロ－２－（トリクロロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４００ｍｇ、７３％）が淡黄色固体として得られた。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ９．８８（ｂｒ，１Ｈ），７．３３－７．３８（ｍ，２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
４，７－ジクロロ－２－（トリクロロメチル）－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール（４００ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中混合物に、炭酸ナトリウム（１４１ｍｇ、１．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。溶液を、７０℃で一晩撹拌した。この混合物をセライトパッドに通して濾過した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（１ｇ）を用いてスラリーを作製した。ＤＣＭを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：２００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（２０分かけて０％～３％）で溶出した。回収した画分：１％～２％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４，７－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボキシレート（２４０ｍｇ、７１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４，７－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）：水（１．５ｍＬ）中混合物に、水素化リチウム（６８．０ｍｇ、２．８５ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。この混合物を、４０℃で３時間撹拌した。この混合物を、ＴＨＦまで減圧下で濃縮した。ｐＨを塩酸（２Ｍ）で６に調整した。濾過によって、４，７－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸（９０．０ｍｇ、６６％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２９［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，７－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸（７２．０ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＣ１８カラムによって精製し、粗生成物（１１０ｍｇ）を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２５％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：６．６５分）によって更に精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５４．６ｍｇ、３４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．６８（ｂｒ，１Ｈ），８．３０－８．５８（ｍ，１Ｈ），７．０５－７．５５（ｍ，３Ｈ），４．６０－５．５６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．５９（ｍ，１Ｈ），３．５０－４．３７（ｍ，５Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，１Ｈ），２．９０－３．０３（ｍ，１Ｈ），２．７５－２．８９（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．７４（ｍ，１Ｈ），２．１０－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．２８－２．０９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４１）
化合物１４０
Figure 2023530267000260
０℃に冷却した（Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸（１．７９ｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１８ｍＬ）中溶液に、（３Ｓ）－３－アミノ－Ｎ－シクロプロピル－２－ヒドロキシ－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（２．０３ｇ、８．４４ｍｍｏｌ、１．２当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（２．６８ｇ、１４．１ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（９５６ｍｇ、７．０３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＮＥｔ３（３．３ｍＬ、２１．１ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（２０ｍＬ）で希釈し、ＥＡ（５×２０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（３０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨを用いるシリカゲル（４０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．４ｇ、３８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（５Ｓ）－５－（（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバモイル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－６－カルボキシレート（１．４ｇ、２．９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１４ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（７．０ｍＬ、２８．０ｍｍｏｌ、９．６当量）を加えた。この混合物を室温で５時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮し、ジエチルエーテルと共蒸発させて、（５Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド塩酸塩（１．３５ｇ、粗）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（５Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド塩酸塩（１５０ｍｇ、０．３６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６２ｍｇ、０．３８５ｍｍｏｌ、１．１当量）、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１１１ｍｇ、０．５８１ｍｍｏｌ、１．６当量）、ＨＯＡｔ（４０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ、０．８当量）及びＮＥｔ３（０．１２ｍＬ、０．８７１ｍｍｏｌ、２．４当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（５ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ（２×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせて、ブライン（５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（５Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－６－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド（８４ｍｇ、４４％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５Ｓ）－Ｎ－（（２Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３－ヒドロキシ－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－６－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１ｍＬ）中溶液に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（７８ｍｇ、０．１８４ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、セライトに通して濾過した。濾液を、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３（３×５ｍＬ）、飽和ＮａＨＣＯ３（３×５ｍＬ）、及びブライン（３×５ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、溶離液としてＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨを用いる分取ＴＬＣによって、及び分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ、５ｕｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂ～５０％Ｂ）によって精製し、（Ｓ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（シクロプロピルアミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－６－（１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボキサミド（２１ｍｇ、２６％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６３Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．２０（ｓ，１Ｈ），８．３４（ｄｄ，２Ｈ），７．５４（ｄ，１Ｈ），７．４３（ｄ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），７．１５（ｔ，１Ｈ），７．０１（ｔ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），５．１２（ｍ，２Ｈ），４．３９（ｄ，１Ｈ），３．４５（ｔ，１Ｈ），３．１７－３．３０（ｍ，２Ｈ），２．７５（ｄ，１Ｈ），２．４５（ｔ，１Ｈ），２．２２（ｍ，１Ｈ），２．０４（ｍ，１Ｈ），１．９６（ｔ，１Ｈ），１．８７（ｔ，１Ｈ），１．６５－１．７７（ｍ，３Ｈ），０．９６（ｄ，１Ｈ），０．６４（ｔ，４Ｈ），０．５０（ｄ，１Ｈ），０．２７（ｄ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１８［Ｍ－Ｈ］－。
（実施例１４２）
化合物１４１
Figure 2023530267000261
化合物１４１は、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８６［Ｍ－Ｈ］－。
（実施例１４３）
化合物１４２
Figure 2023530267000262
イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（７．２０ｇ、５９．４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＣＮ（１５０ｍＬ）中溶液に、１－（クロロメチル）－４－メトキシベンゼン（１１．２ｇ、７１．３ｍｍｏｌ、１．２当量）及び炭酸カルシウム（２４．６ｇ、１７８ｍｍｏｌ、３．０当量）を、８０℃で加えた。混合物を、８０℃で一晩撹拌し、次いで、濾過した。濾過ケーキを、ＭｅＣＮ（３×３０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（４０分かけて０％～６０％）を溶離液として用いた。回収した画分：４１％～４３％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、２－（４－メトキシベンジル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（１２．７ｇ、８８％）を淡黄色固体として得た。
２－（４－メトキシベンジル）イソチアゾリジン１，１－ジオキシド（１２．７ｇ、５２．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（１５０ｍＬ）中混合物に、リチウムジイソプロピルアミド（３１．６ｍＬ、６３．２ｍｍｏｌ、１．２当量、ＴＨＦ中２Ｍ）を、－７８℃、窒素下で滴下して加えた。－７８℃で０．５時間撹拌した後、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｒ）－４－ホルミル－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１４．５ｇ、６３．２ｍｍｏｌ、１．２当量）を加えた。この混合物を－７８℃、窒素下で１時間撹拌した。反応物を塩酸（０．５Ｍ）でクエンチし、ｐＨ＝６に酸性化した。混合物をＥＡ（３×１５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１００ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４０ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（６０分かけて０％～５０％）を溶離液として用いた。回収した画分：３７％～４３％Ｅ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ヒドロキシ（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１４．８ｇ、５９％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（ヒドロキシ（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１４．８ｇ、３１．５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２５０ｍＬ）中混合物に、メタンスルホニルクロリド（１４．４ｇ、１２６ｍｍｏｌ、４．０当量）及びトリエチルアミン（１９．１ｇ、１８９ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で加えた。この混合物を４０℃で３時間撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１７ｇ、粗）を橙赤色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｒ）－４－（（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）（（メチルスルホニル）オキシ）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１７．０ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２００ｍＬ）中混合物に、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデカ－７－エン（１１．８ｇ、７７．５ｍｍｏｌ、２．５当量）を加えた。混合物を室温で３時間撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（５０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４０ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×２４ｃｍ、カラム体積：６００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：３３０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（６０分かけて０％～５０％）を溶離液として用いた。回収した画分：３７％～４０％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ）－４－（（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イリデン）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１０．７ｇ、７６％）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（Ｓ，Ｅ）－４－（（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イリデン）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（１０．７ｇ、２３．６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥＡ（１２０ｍＬ）中混合物に、１０％パラジウム活性炭素（５．７ｇ）を加えた。この混合物を、室温、水素下で２時間撹拌した。混合物をセライトパッドに通して濾過し、ＥＡ（１５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（９．５ｇ、粗）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４５５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（４Ｓ）－４－（（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）メチル）－２，２－ジメチルオキサゾリジン－３－カルボキシレート（３．００ｇ、６．６０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中混合物に、ｐ－トルエンスルホン酸（４５５ｍｇ、２．６４ｍｍｏｌ、０．４当量）を０℃で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を減圧下で濃縮して、ＭｅＯＨを除去した後、ＤＣＭ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（１５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ＤＣＭを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×１２ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）、溶離液としてＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３０分かけて０％～１０％）によって精製した。回収した画分：６％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２．２ｇ、８０％）を無色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（２．２ｇ、５．３１ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシｌ（１６６ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ、０．２当量）のアセトン（３０ｍＬ）中撹拌混合物に、重炭酸ナトリウム水溶液（３０ｍＬ）を０℃で加えた。次亜塩素酸ナトリウム（５．６０ｇ、９．７８ｍｍｏｌ、３．５当量、１３％）を加えた。この混合物を０℃で６時間撹拌した。この混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出し、水性層を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。水性層をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，１－ジオキソ－１λ６，２－チアゾリジン－５－イル｝プロパン酸（１．６ｇ、粗）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．２０－７．２４（ｍ，２Ｈ），６．８１－６．８９（ｍ，２Ｈ），３．９８－４．３９（ｍ，３Ｈ），３．７４－３．８１（ｍ，３Ｈ），３．２９－３．５１（ｍ，１Ｈ），２．９３－３．０３（ｍ，２Ｈ），１．９２－２．５５（ｍ，４Ｈ），１．３５－１．４９（ｍ，９Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４２７［Ｍ－Ｈ］－。
（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－｛２－［（４－メトキシフェニル）メチル］－１，１－ジオキソ－１λ６，２－チアゾリジン－５－イル｝プロパン酸（１．５０ｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｏ－ジメチルヒドロキシルアミン塩酸塩（３４１ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（４７３ｍｇ、３．５０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び１－（３－ジメチルアミノプロピル）－３－エチルカルボジイミド塩酸塩（７３８ｍｇ、４．１１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＣＭ（２０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－メチルモルホリン（１．７７ｇ、１７．５ｍｍｏｌ、５．当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（５０分かけて０％～７０％）を溶離液として用いた。回収した画分：４９％～５３％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９５０ｍｇ、５７％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－３－（２－（４－メトキシベンジル）－１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（９００ｍｇ、１．９１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＣＨ３ＣＮ（１０ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中溶液に、硝酸アンモニウムセリウム（ＩＶ）（３．１５ｇ、５．７３ｍｍｏｌ、３．０当量）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、Ｈ２Ｏ（３０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーにした。スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ３×１２ｃｍ、カラム体積：１２０ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３０分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：２％～４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－３－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４６０ｍｇ、６８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－３－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）カルバメート（４５０ｍｇ、１．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（４．５ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１．５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で３時間撹拌し、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（３７０ｍｇ、粗）を赤色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－アミノ－３－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－Ｎ－メトキシ－Ｎ－メチルプロパンアミド（３７０ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（４８３ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（６７２ｍｇ、１．７７ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（９５１ｍｇ、７．３６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＤＣＭ（５０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（８ｇ）を用いてスラリーを作製した。ＤＣＭを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ３×２４ｃｍ、カラム体積：１２０ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＭｅＯＨ：ＤＣＭ（３０分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：２％～４％ＭｅＯＨ：ＤＣＭ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２２０ｍｇ、２６％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－１－（メトキシ（メチル）アミノ）－１－オキソプロパン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（７０．０ｍｇ、０．１２５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中混合物に、リチウムアルミニウムテトラヒドリド（０．１ｍＬ、０．２３７ｍｍｏｌ、１．９当量、ＴＨＦ中２．５Ｍ）を－５℃、窒素下で加えた。この混合物を－５℃で１時間撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（１０ｍｍｏｌ／Ｌ ＮＨ４ＨＣＯ３）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２３％Ｂ～５３％Ｂ、５３％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６；）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（２Ｓ）－１－（１，１－ジオキシドイソチアゾリジン－５－イル）－３－オキソプロパン－２－イル）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２．６ｍｇ、４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４４）
化合物１４３
Figure 2023530267000263
５－クロロ－２，４－ジフルオロアニリン（３．４２ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）の塩酸（６３ｍＬ）中溶液に、亜硝酸ナトリウム（１．５１ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を－１０℃で加えた。この混合物を－１０℃で２時間撹拌した。塩化スズ二水和物（１４．２ｇ、６２．７ｍｍｏｌ、３．０当量）の塩酸（５２ｍＬ、１８Ｍ）中溶液を、－３０℃で滴下して加えた。この混合物を－２０℃で１時間撹拌し、室温まで加温し、濾過して、（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．０ｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン塩酸塩（４．５０ｇ、２０．９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＥｔＯＨ（５０ｍＬ）中溶液に、ピルビン酸エチル（２．５５ｇ、２２．０ｍｍｏｌ、１．０５当量）を室温で滴下して加えた。混合物を１．５時間室温で撹拌し、続いて減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１０：９０）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、エチル（２Ｅ）－２－［２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］プロパノエート（９００ｍｇ、１５％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ９．４８（ｓ，１Ｈ），７．５６－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．４７－７．５４（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．２５（ｍ，２Ｈ），２．１１（ｓ，３Ｈ），１．２５－１．３０（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
エチル（２Ｅ）－２－［２－（５－クロロ－２，４－ジフルオロフェニル）ヒドラジン－１－イリデン］プロパノエート（１００ｍｇ、０．３６１ｍｍｏｌ、１．０当量）のポリリン酸（５ｇ）中混合物を、１０５℃で５時間撹拌した。反応物を、水（１０ｍＬ）でクエンチし、混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル４－クロロ－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６５ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ－Ｈ］－。
エチル４－クロロ－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（６５．０ｍｇ、０．２５０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（０．５ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（２４．０ｍｇ、１．０ｍｍｏｌ、４．０当量、水０．３ｍＬ中）を室温で加え、混合物を６５℃で２時間撹拌した。この混合物を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５５ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２３０［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（７７．７ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（５０．０ｍｇ、０．２１６ｍｍｏｌ、１．０当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（９４．４ｍｇ、０．２４８ｍｍｏｌ、１．１５当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１３９ｍｇ、１．０８ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３８％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．９７）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－５，７－ジフルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２．７ｍｇ、２％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４５）
化合物１４４
Figure 2023530267000264
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、５－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸（５８．４ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４０％Ｂ～４７％Ｂ、４７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．７）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（５－フェニル－１Ｈ－ピロール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１０．４ｍｇ、７％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４６）
化合物１４５
Figure 2023530267000265
化合物１４５は、４－クロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５２［Ｍ－Ｈ］－。
（実施例１４７）
化合物１４６
Figure 2023530267000266
化合物１４６は、５－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３２［Ｍ－Ｈ］－。
（実施例１４８）
化合物１４７
Figure 2023530267000267
化合物１４７は、５－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１４９）
化合物１４８
Figure 2023530267000268
化合物１４８は、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸を（Ｓ）－６－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－６－アザスピロ［２．５］オクタン－５－カルボン酸の代わりに、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５０）
化合物１４９
Figure 2023530267000269
２－イソブトキシエタン－１－アミン（０．９００ｇ、７．６２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びギ酸エチル（１０ｍＬ、７６．９ｍｍｏｌ、１０．０当量）の混合物を、６０℃で１６時間加熱し、混合物を減圧下で濃縮して、Ｎ－（２－イソブトキシエチル）ホルムアミド（０．９ｇ、８１％）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ８．２０（ｄ，１Ｈ），６．０９（ｂｒ ｓ，１Ｈ），３．４５－３．５５（ｍ，４Ｈ），３．１８－３．２２（ｍ，２Ｈ），１．８０－１．９０（ｍ，１Ｈ），０．９１（ｄ，６Ｈ）。
０℃に冷却したＮ－（２－イソブトキシエチル）ホルムアミド（９００ｍｇ、６．２１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）中溶液に、ＰＰｈ３（３．２６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＣＣｌ４（１．２ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）及びＮＥｔ３（１．７ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を１８時間還流させた。室温まで冷却した後、ペンタンを加え、不溶性物質を濾過した。濾液を減圧下で濃縮し（室温のｒｏｔａｖａｐｏｒ浴）、１－（２－イソシアノエトキシ）－２－メチルプロパン（６００ｍｇ、７７％）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δｐｐｍ ３．６０－３．６５（ｍ，２Ｈ），３．５２－３．５８（ｍ，２Ｈ），３．２６（ｄ，２Ｈ），１．８２－１．９３（ｍ，１Ｈ），０．９２（ｄ，６Ｈ）。
ｔｅｒｔ－ブチル（（Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）プロパン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ＮａＨＣＯ３（９８ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＤｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（４９２ｍｇ、１．１６ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した。０℃に冷却した後、ＡｃＯＨ（０．１９ｍＬ、３．４８ｍｍｏｌ、３．０当量）及び１－（２－イソシアノエトキシ）－２－メチルプロパン（２２１ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ、１．５当量）を加え、混合物を室温で１６時間撹拌した。この混合物をＤＣＭ中１０％ ＭｅＯＨ（２０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３（１０ｍＬ）で洗浄した。相を分離した。有機相をブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～５％）の勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（６Ｓ）－２，２，１４－トリメチル－４，８－ジオキソ－６－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－３，１２－ジオキサ－５，９－ジアザペンタデカン－７－イルアセテート（４００ｍｇ、７７％）を白色油状物として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４４４［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（６Ｓ）－２，２，１４－トリメチル－４，８－ジオキソ－６－（（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）メチル）－３，１２－ジオキサ－５，９－ジアザペンタデカン－７－イルアセテート（４３０ｍｇ、０．９７１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（４．３ｍＬ）及び水（４．３ｍＬ）中溶液に、ＬｉＯＨ（４６ｍｇ、１．９４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（１～１０％）の勾配を用いるシリカゲルでのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、ｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（２－イソブトキシエチル）アミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、７７％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却したｔｅｒｔ－ブチル（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（２－イソブトキシエチル）アミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）カルバメート（３００ｍｇ、０．７４７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中溶液に、ジオキサン中４Ｎ ＨＣｌ（０．７４７ｍＬ、２．９９ｍｍｏｌ、４．０当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物をＥｔ２Ｏでトリチュレートし、固体を濾過して、（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－イソブトキシエチル）－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（１９０ｍｇ、７５％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
０℃に冷却した（３Ｓ）－３－アミノ－２－ヒドロキシ－Ｎ－（２－イソブトキシエチル）－４－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタンアミド塩酸塩（１８２ｍｇ、０．５３９ｍｍｏｌ、１．１当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４９０ｍｍｏｌ、１．０当量、実施例１５の（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸酸と同様に調製）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ＥＤＣ・ＨＣｌ（１８７ｍｇ、０．９７５ｍｍｏｌ、２．０当量）、ＨＯＡｔ（６７ｍｇ、０．４９６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＥｔ３Ｎ（０．２０ｍＬ、１．４７ｍｍｏｌ、３．０当量）を加えた。混合物を室温で１６時間撹拌した。混合物を水（１０ｍＬ）で希釈し、ＤＣＭ中１０％ＭｅＯＨ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機相を合わせ、Ｎａ２ＳＯ４上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＤＣＭ中ＭｅＯＨ（０～８％）の勾配を用いるシリカゲル（１２ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（２－イソブトキシエチル）アミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１６０ｍｇ、５０％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（２Ｓ）－３－ヒドロキシ－４－（（２－イソブトキシエチル）アミノ）－４－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１００ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＳＯ（５ｍＬ）中溶液に、２－ヨードキシ安息香酸（１２９ｍｇ、０．４６２ｍｍｏｌ、３．０当量）を加え、混合物を室温で６時間撹拌した。２－ヨードキシ安息香酸（４３ｍｇ、０．１５４ｍｍｏｌ、１．０当量）を加え、混合物を室温で一晩撹拌した。混合物をＥＡ（５０ｍＬ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄した。相を分離した。有機相を水で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させて、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ－ＳＥＬＥＣＴ－Ｃ１８、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水中１０ｍＭ ＮＨ４ＨＣＯ３、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：１７ｍＬ／分；勾配：８分で１０％Ｂ～６０％Ｂ）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－（（２－イソブトキシエチル）アミノ）－３，４－ジオキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（３１ｍｇ、３１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６２Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ １１．７３（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．４７（ｂｒ ｓ，１Ｈ），８．０８－８．２２（ｍ，１Ｈ），７．４５（ｓ，１Ｈ），７．２８－７．３４（ｍ，１Ｈ），７．１５（ｓ，１Ｈ），６．８４－６．９２（ｍ，１Ｈ），４．９０－５．１０（ｍ，１Ｈ），４．５０－４．６８（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．１２（ｍ，１Ｈ），３．６５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．４０－３．４８（ｍ，２Ｈ），３．２２－３．３５（ｍ，２Ｈ），３．０８－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６０－２．８０（ｍ，２Ｈ），２．１０－２．３０（ｍ，１Ｈ），１．９０－２．００（ｍ，２Ｈ），１．４８－１．８８（ｍ，９Ｈ），０．８３（ｄ，６Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６４８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５１）
化合物１５０
Figure 2023530267000270
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－ブロモ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２ｇ、７．８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（４０ｍＬ）、及びＮａＨ（０．６３０ｇ、鉱油中６０％、１５．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を入れた。混合物を、室温で２０分間撹拌した。ベンジルクロロホルメート（２．６９ｇ、１５．７ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（３：７）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、１－ベンジル２－メチル４－ブロモインドール－１，２－ジカルボキシレート（２．９ｇ、８５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、１－ベンジル２－メチル４－ブロモインドール－１，２－ジカルボキシレート（１ｇ、２．５７ｍｍｏｌ、１．０当量）、ナトリウムピロリジン－２－カルボキシレート（７４１ｍｇ、５．４１ｍｍｏｌ、２．１当量）、ナトリウムメタンスルフィネート（８１５ｍｇ、７．９８ｍｍｏｌ、３．１当量）及びＤＭＳＯ（２０ｍＬ）、ヨウ化銅（Ｉ）（１．５２ｇ、７．９８ｍｍｏｌ、３．１当量）を入れた。この混合物を、１３０℃、窒素下で一晩撹拌した。反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（３：７）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、１－ベンジル２－メチル４－メタンスルホニルインドール－１，２－ジカルボキシレート（４８０ｍｇ、４６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６５（ｓ，１Ｈ），７．９０－７．７９（ｍ，１Ｈ），７．６８－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．６１－７．３６（ｍ，２Ｈ），３．９３（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５４［Ｍ＋Ｈ］＋。
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル４－メタンスルホニル－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（４ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（４ｍＬ）を入れた。ＮａＯＨ（１８９ｍｇ、４．７４ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で滴下して加えた。溶液を、６０℃で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－メタンスルホニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、７６％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４０［Ｍ＋Ｈ］＋。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４－メタンスルホニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８１．１ｍｇ、０．２５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、ＨＡＴＵ（１３３．ｍｇ、０．３５１ｍｍｏｌ、１．４当量）及びＤＩＥＡ（９７．２ｍｇ、０．７５３ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（１０ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＹＭＣ－Ａｃｔｕｓ Ｔｒｉａｒｔ Ｃ１８ ＥｘＲＳ、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１８％Ｂ～３６％Ｂ、３６％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６８。精製により、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－（４－メタンスルホニル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５．１ｍｇ、４％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５２）
化合物１５１
Figure 2023530267000271
１００ｍＬ容の丸底フラスコに、４－メトキシインドリン－２，３－ジオン（６００ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１０ｍＬ）を入れた。ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド（４．０９ｇ、２５．４ｍｍｏｌ、７．５当量）を加えた。混合物を２日間室温で撹拌し、反応物を水（１５ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：４）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、３，３－ジフルオロ－４－メトキシインドリン－２－オン（１００ｍｇ、２８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．１２（ｓ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．２Ｈｚ，１Ｈ），６．８１（ｄ，Ｊ＝８．７Ｈｚ，１Ｈ），６．５２－６．６１（ｍ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９８［Ｍ－Ｈ］－。
８ｍＬ容バイアルに、３，３－ジフルオロ－４－メトキシインドリン－２－オン（３００ｍｇ、１．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びＴＨＦ（１０ｍＬ）を入れた。ＴＨＦ中ボランテトラヒドロフラン錯体溶液１Ｍ（６．０３ｍＬ、６．０２ｍｍｏｌ、４．０当量）を、０℃、窒素下で加えた。混合物を室温で一晩撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をジクロロメタン（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール（２７０ｍｇ、粗）を暗緑色油状物として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７８（ｓ，１Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝２．７Ｈｚ，１Ｈ），７．０２（ｔ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），６．９０－６．９３（ｍ，１Ｈ），６．４９（ｄ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール（２７０ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（７ｍＬ）を入れた。水素化ナトリウム（６８．６ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．５当量、鉱油中６０％）を０℃で加えた。混合物を１０分間０℃で撹拌した。塩化トシル（４３６ｍｇ、２．２９ｍｍｏｌ、２．０当量）を加え、続いて混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：５）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、３－フルオロ－４－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－インドール（２４０ｍｇ、６１％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ７．７１－７．７８（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．６４（ｍ，１Ｈ），７．３０（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．２７（ｍ，３Ｈ），６．６８（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．９２（ｓ，３Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
４０ｍＬ容バイアルに、ＴＨＦ（５ｍＬ）中３－フルオロ－４－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－インドール（２５０ｍｇ、０．７８３ｍｍｏｌ、１．０当量）を、窒素下で入れた。ｎ－ＢｕＬｉ（０．３３ｍＬ、ヘキサン中２．５Ｍ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．０５当量）を－７５℃で滴下して加えた。混合物を３０分間－７５℃で撹拌した。反応物に、１５分間、－７５℃でＣＯ２をバブリングした。混合物を室温まで加温した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。この混合物を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（１：１）を用いるＣ１８カラムによって精製し、３－フルオロ－４－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２１０ｍｇ、７０％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．９３（ｓ，１Ｈ），７．７１－７．８０（ｍ，２Ｈ），７．５６－７．６０（ｍ，１Ｈ），７．４８（ｔ，Ｊ＝８．３Ｈｚ，１Ｈ），７．３９（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，２Ｈ），６．９１（ｄ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），２．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋。
８ｍＬ容バイアルに、３－フルオロ－４－メトキシ－１－トシル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、０．４９５ｍｍｏｌ、１．０当量）、水素化リチウム（１１９ｍｇ、４．９５ｍｍｏｌ、１０．０当量）、ＴＨＦ（１．２ｍＬ）、及びＨ２Ｏ（３．６ｍＬ）を入れた。この混合物を６０℃で２日間撹拌した。溶液のｐＨ値を濃塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で５に調整した。得られた溶液をジクロロメタン（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１００ｍｇ、８０％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．０７（ｓ，１Ｈ），１１．５０（ｓ，１Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝８．１Ｈｚ，１Ｈ），６．９２－６．９６（ｍ，１Ｈ），６．５３（ｄ，Ｊ＝７．７Ｈｚ，１Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０８［Ｍ－Ｈ］－。
８ｍＬ容バイアルに、３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２８７ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６４ｍｇ、０．４３０ｍｍｏｌ、１．５当量）、ＤＭＦ（３ｍＬ）、及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１１ｍｇ、０．８６１ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を３０分間０℃で撹拌した。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（８２．６ｍｇ、０．２３０ｍｍｏｌ、０．８当量）を加えた。混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＭｅＣＮ：Ｈ２Ｏ（０．０５％ＴＦＡ）（３：７）を用いるＣ１８カラムによって精製し、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３０％Ｂ～４７％Ｂ、４７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．２７。精製により、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（３－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４．７ｍｇ）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５３）
化合物１５２
Figure 2023530267000272
４－（１，１－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６４．０ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１４７ｍｇ、１．１４ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。この混合物を室温で２時間撹拌し、反応物を、室温にて水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させた。濾過後、濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（３５０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２４％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．８２）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［４－（１，１－ジフルオロエチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９．７ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．５８（ｓ，１Ｈ），８．３５－８．３９（ｍ，１Ｈ），７．５４－７．５６（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，３Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），４．６９－４．７６（ｍ，１Ｈ），４．３８－４．６０（ｍ，２Ｈ），３．９５－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．６８－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６９－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．５５－２．６８（ｍ，１Ｈ），２．１７－２．３５（ｍ，１Ｈ），１．４１－２．０９（ｍ，１３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５４）
化合物１５３
Figure 2023530267000273
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ホルミルフェニル）カルバメート（１．５０ｇ、６．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１５ｍＬ）中溶液に、０℃で３０分間撹拌した水素化ナトリウム（５４２ｍｇ、１３．６ｍｍｏｌ、２．０当量、鉱油中６０％）を加えた。ヨードメタン（１．２５ｇ、８．８１ｍｍｏｌ、１．３当量）を加え、混合物を０℃で７時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（３：９７）で溶出して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ホルミルフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（１．０７ｇ、６６％）を得た。
ナトリウムメトキシド（０．９８０ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）中溶液に、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－（２－ホルミルフェニル）－Ｎ－メチルカルバメート（１．０７ｇ、４．５５ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．３５ｇ、１８．２ｍｍｏｌ、４．０当量）の混合物滴下して加えた。混合物を３時間－１０℃で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（４：９６）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル２－アジド－３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝プロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、２０％）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３３１［Ｍ－Ｈ］－。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－｛２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］フェニル｝プロパ－２－エノエート（３００ｍｇ、０．９０１ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（３ｍＬ）中溶液を、１２０℃で一晩撹拌した後、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＴＬＣ（移動相：ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：１６）；Ｒｆ＝０．６；検出：ＵＶ）によって精製し、メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１３４ｍｇ、４９％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．０６（ｓ，１Ｈ），７．２２－７．３７（ｍ，２Ｈ），６．８８－７．００（ｍ，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．２４（ｓ，３Ｈ），１．３４（ｓ，９Ｈ）。
メチル４－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）（メチル）アミノ］－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．４２７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２．５ｍＬ）中溶液に、トリフルオロアセトアルデヒド（０．５ｍＬ）を室温で加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル４－（メチルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（９０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２０５［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（メチルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（７０．４ｍｇ、２．９４ｍｍｏｌ、５．０当量、１ｍＬ水中）を室温で加えた。混合物を６０℃で３時間撹拌した。この混合物を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－（メチルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１９１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、４－（メチルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６４．９ｍｇ、０．３４１ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８３ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、１０μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％Ｂ～３０％Ｂ、３０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．８８．）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－２－［４－（メチルアミノ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２６．８ｍｇ、１８％）を灰白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５５）
化合物１５４
Figure 2023530267000274
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、４－（メチルスルファニル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＤＭＦ（５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１６５ｍｇ、０．４３４ｍｍｏｌ、１．５当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１２ｍｇ、０．８７０ｍｍｏｌ、３．０当量）を入れた。混合物を、室温で２０分間撹拌した。（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１０２ｍｇ、０．３１８ｍｍｏｌ、１．１当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。得られた溶液をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、以下の勾配条件で、分取ＨＰＬＣによって精製した：カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３３％Ｂ～３８％Ｂ、３８％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．５。精製により、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－（メチルチオ）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２．２ｍｇ、２％）が白色固体として得られた。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５１３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５６）
化合物１５５
Figure 2023530267000275
メチル４－ヒドロキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１３０ｍｇ、０．６８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、トリエチルアミン（１３８ｍｇ、１．３６０ｍｍｏｌ、２．０当量）及びメタンスルホニルクロリド（１１０ｍｇ、０．９５２ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。混合物を３時間室温で撹拌し、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＤＣＭ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、ＤＣＭ：ＭｅＯＨ（９９：１）で溶出して、メチル４－（メタンスルホニルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１５４ｍｇ、８３％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．２７－１２．３９（ｍ，１Ｈ），７．４２－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．３０－７．３７（ｍ，１Ｈ），７．２３－７．２８（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１２（ｍ，１Ｈ），３．９０（ｓ，３Ｈ），３．４７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
メチル４－（メタンスルホニルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１４０ｍｇ、０．５２０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（６２．３ｍｇ、２．６００ｍｍｏｌ、５．０当量、水２ｍＬ中）を加え、混合物を室温で４時間撹拌した。この混合物を、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化し、ＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗４－（メタンスルホニルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．２５（ｂｒ，１Ｈ），１２．０２－１２．２３（ｍ，１Ｈ），７．３９－７．４９（ｍ，１Ｈ），７．２５－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１３－７．２０（ｍ，１Ｈ），７．０３－７．１０（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｓ，３Ｈ）。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、４－（メタンスルホニルオキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７６．３ｍｇ、０．２９８ｍｍｏｌ、１．０５当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。得られた混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で１５％Ｂ～３２％Ｂ、１分管保持、３２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．０８．）によって精製し、２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボニル］－１Ｈ－インドール－４－イルメタンスルホネート（４４．９ｍｇ、２７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．１９－８．６０（ｍ，１Ｈ），７．４０－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．２８－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１６－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．１１（ｍ，１Ｈ），６．８７－７．００（ｍ，１Ｈ），４．７１－４．８３（ｍ，１Ｈ），４．３６－４．６１（ｍ，２Ｈ），４．００－４．３５（ｍ，３Ｈ），３．７２（ｂｒ，１Ｈ），３．３８（ｓ，３Ｈ），３．０８－３．２５（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５７－２．７０（ｍ，１Ｈ），１．３７－２．４３（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５７）
化合物１５６
Figure 2023530267000276
４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６５．０ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０１ｍｇ、０．２８０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（６ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３９ｍｇ、０．３７０ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２８ｍｇ、０．９９０ｍｍｏｌ、３．５当量）を０℃で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＴＬＣ（ジクロロメタン：メタノール＝１０：１）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドを黄色固体として得た。粗生成物（７０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１３分で２４％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：１０．１）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１０．５ｍｇ、７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６８（ｓ，１Ｈ），８．４０－８．４２（ｍ，１Ｈ），７．３１（ｓ，１Ｈ），７．２３－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．０９－７．１３（ｍ，１Ｈ），６．８８（ｂｒ，１Ｈ），４．７０－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３７－４．５７（ｍ，２Ｈ），３．７６－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．５８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．００－３．２３（ｍ，２Ｈ），２．５８－２．７８（ｍ，２Ｈ），１．３６－２．４０（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５８）
化合物１５７
Figure 2023530267000277
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、３－アザトリシクロ［５．２．１．０＾｛２，６｝］デカ－２（６），４－ジエン－４－カルボン酸（５０．２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルクロロホルムアミジニウムヘキサフルオロホスフェート（１０３ｍｇ、０．３６８ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－メチルイミダゾール（１８６ｍｇ、２．２６４ｍｍｏｌ、８．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×３ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で２２％Ｂ～５２％Ｂ、５２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６．）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛３－アザトリシクロ［５．２．１．０＾｛２，６｝］デカ－２（６），４－ジエン－４－カルボニル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２．４ｍｇ、１．７％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．７２（ｓ，１Ｈ），８．１７－８．２０（ｍ，１Ｈ），７．２８（ｓ，１Ｈ），６．１８－６．２５（ｍ，１Ｈ），４．０５－４．８６（ｍ，５Ｈ），３．７０－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．３８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．７１（ｍ，１Ｈ），２．４４－２．５４（ｍ，１Ｈ），１．２４－２．３５（ｍ，１７Ｈ），０．７９－０．９０（ｍ，２Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１５９）
化合物１５８
Figure 2023530267000278
１００ｍＬ容バイアルに、ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中ナトリウムメトキシド（１．０５ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を入れた。ＭｅＯＨ（１５ｍＬ）中の４，５－ジクロロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．５２ｇ、１９．５ｍｍｏｌ、４．０当量）を、－１０℃で１．５時間かけて追加した。この混合物を－１０℃で１．５時間撹拌した後、氷水（１５ｍＬ）に注いだ。得られた溶液をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＥＡ：ＰＥ（１：１３）を用いるシリカゲルカラムでのクロマトグラフにかけ、メチル２－アジド－３－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）プロパ－２－エノエート（２７０ｍｇ、１６％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３０（ｓ，１Ｈ），７．３８（ｓ，１Ｈ），７．０６（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．９７（ｍ，６Ｈ）。
５０ｍＬ容バイアルに、メチル２－アジド－３－（４，５－ジクロロ－２－メトキシフェニル）プロパ－２－エノエート（２７０ｍｇ、０．８９４ｍｍｏｌ、１．０当量）、キシレン（４ｍＬ）を窒素下で入れた。この混合物を、１２０℃で３時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮して、メチル６，７－ジクロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２２０ｍｇ、７２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．２２（ｂｒ，１Ｈ），７．１６－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．８１（ｓ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ－Ｈ］－。
５０ｍＬ容の丸底フラスコに、メチル６，７－ジクロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２４５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ、１．０当量）、ＴＨＦ（３ｍＬ）、ＮａＯＨ（１０７ｍｇ、２．６８ｍｍｏｌ、３．０当量）及び水（３ｍＬ）を入れた。混合物を室温で一晩撹拌した。水（２ｍＬ）を加え、混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で洗浄した。合わせた有機層を廃棄した。水性相のｐＨ値を塩酸（１ｍｏｌ／Ｌ）で４に調整した。得られた溶液をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６，７－ジクロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、６９％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１１（ｂｒ，１Ｈ），１２．２０（ｓ，１Ｈ），７．１２（ｓ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ－Ｈ］－。
６，７－ジクロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８１ｍｇ、０．３１ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチル－Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）ウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４０ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２２０ｍｇ、１．７ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。この混合物を０℃で３０分間撹拌し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９１．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ、１．０当量）を加えた。この混合物を０℃で１時間撹拌し、反応物を水（３ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｓｈｉｅｌｄ ＲＰ１８ ＯＢＤカラム、３０×１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：６０ｍＬ／分；勾配：１０分で２８％Ｂ～４６％Ｂ、４６％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：７．６７）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６，７－ジクロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４６．３ｍｇ、２８％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６０）
化合物１５９
Figure 2023530267000279
エチル４Ｈ－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（２．００ｇ、１０．２ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（５０ｍＬ）中撹拌混合物に、３－クロロペルオキシ安息香酸（７．９５ｇ、４６．１ｍｍｏｌ、４．５当量）を何回かに分けて０℃で加えた。混合物を６時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×２００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（８ｇ、粗）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ－Ｈ］－。
エチル１，１－ジオキソ－４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（８ｇ、粗）のＥＡ（８０ｍＬ）中撹拌混合物に、１０％パラジウム活性炭素（２５１ｍｇ）を室温で加えた。この混合物を、室温、水素下で３時間撹拌した後、濾過した。濾過ケーキをＥＡ（３×５０ｍＬ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（４９：１）を用いるシリカゲルクロマトグラフィによって精製し、エチル１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（４００ｍｇ）を黄色固体として得た。残留物を、ＰＥ：ＥＡ（１：３）を用いるＴＬＣによって精製し、エチル１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（２３０ｍｇ）を黄色固体として得た。残留物をＥＡ（３０ｍＬ）及び水（２０ｍＬ）に溶解した。残留物を、飽和重炭酸ナトリウム（水溶液）でｐＨ＝８に塩基性化した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、エチル１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、１３％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ９．４８－９．６０（ｍ，１Ｈ），７．００－７．０４（ｍ，１Ｈ），４．３５－４．４０（ｍ，２Ｈ），３．８５－３．９０（ｍ，２Ｈ），３．３２－３．３６（ｍ，２Ｈ），１．３８－１．４１（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ－Ｈ］－。
エチル１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボキシレート（１２０ｍｇ、０．５２３ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）中撹拌混合物に、水（２ｍＬ）中の水素化ナトリウム（１２６ｍｇ、３．１４ｍｍｏｌ、６．０当量）を室温で加えた。この混合物を５０℃で４時間撹拌し、室温にて水（１０ｍＬ）で希釈した。混合物をＥＡ（２×２０ｍＬ）で抽出した。水層を塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸（８７ｍｇ、７７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２００［Ｍ－Ｈ］－。
１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボン酸（４７．０ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（８４．１ｍｇ、０．２３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１５ｍｇ、０．３０４ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２１ｍｇ、０．９３６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９：１）を用いるＴＬＣによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボニル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドを黄色固体として得た。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で２０％Ｂ～２２％Ｂ、２２％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－｛１，１－ジオキソ－２Ｈ，３Ｈ，４Ｈ－１λ６－チエノ［３，２－ｂ］ピロール－５－カルボニル｝－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１０．８ｍｇ、９％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８３（ｂｒ，１Ｈ），８．３２（ｂｒ，１Ｈ），７．３５（ｓ，１Ｈ），６．７３（ｂｒ，１Ｈ），４．７３（ｂｒ，１Ｈ），４．３８－４．４４（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．８４－４．１０（ｍ，１Ｈ），３．７０－３．７５（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．２０（ｍ，４Ｈ），２．６５－２．７８（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６２（ｍ，１Ｈ），１．４１－２．３５（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６１）
化合物１６０
Figure 2023530267000280
ナトリウムメタノレート（３．７３ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中溶液に、２，４－ジクロロ－５－フルオロベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．６８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を、－１０℃で加えた。混合物を２時間－１０℃で撹拌し、反応物を水（２０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００シリカゲルメッシュ（２．５ｇ）を含むスラリーにした。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ６×１２ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：６％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－（２，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－エノエート（４２０ｍｇ、２７％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ８．１４－８．１８（ｍ，１Ｈ），７．４８－７．５０（ｍ，１Ｈ），７．１８（ｓ，１Ｈ），３．９７（ｓ，３Ｈ）。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（２，４－ジクロロ－５－フルオロフェニル）プロパ－２－エノエート（４２０ｍｇ、１．４５ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００シリカゲルメッシュ（１ｇ）を含むスラリーにした。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×１２ｃｍ、カラム体積：１２０ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（分かけて０％～２０％）を溶離液として用いた。回収した画分：１２％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択した。これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４，６－ジクロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、５２％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．１４（ｓ，１Ｈ），７．７０－７．１３（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１９（ｍ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４，６－ジクロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．７６３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）中溶液に、水素化ナトリウム（１５３ｍｇ、３．８２ｍｍｏｌ、５．０当量、水０．３ｍＬ中）を加えた。混合物を５０℃で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、ＴＨＦを除去した。ｐＨを２Ｍ ＨＣｌで３に調整した。混合物をＥＡ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，６－ジクロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１１０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．４３（ｓ，１Ｈ），１２．９７（ｓ，１Ｈ），７．７－７．３９（ｍ，１Ｈ），７．１１－７．１３（ｍ，１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ－Ｈ］－。
イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－５－イルグリシン（８６．９ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ、０．８７６ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｂｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．３２；）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，６－ジクロロ－７－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２０．０ｍｇ、１２％）を白色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．３５（ｂｒ，１Ｈ），８．４１（ｂｒ，１Ｈ），７．２５－７．３４（ｍ，２Ｈ），６．９３（ｂｒ，１Ｈ），４．７８（ｂｒ，１Ｈ），４．４１－４．５２（ｍ，２Ｈ），４．１２－４．２４（ｍ，３Ｈ），３．６９（ｂｒ，１Ｈ），２．９５－２．９６（ｍ，１Ｈ），２．９２－２．９５（ｍ，１Ｈ），２．６２－２．７４（ｍ，２Ｈ），１．６０－２．２９（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６２）
化合物１６１
Figure 2023530267000281
ナトリウムメチレート（３．４４ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のメタノール（２０ｍＬ）中撹拌混合物に、２－クロロ－４－トリフルオロメチルベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．７８ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．４６ｇ、１９．１ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を０℃にて水（３０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×６０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（２×４０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ：ＥＡ（８：１）を用いるＴＬＣによって精製し、メチル２－アジド－３－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（２７０ｍｇ、１８％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ８．２８－８．３１（ｍ，１Ｈ），７．６５－７．７０（ｍ，１Ｈ），７．５２－７．６５（ｍ，１Ｈ），７．２４（ｓ，１Ｈ），３．９６（ｓ，３Ｈ）。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－［２－クロロ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（２７０ｍｇ、０．８８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）中混合物を、１２０℃で５時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。残留物を、シリカゲルカラムクロマトグラフィによってＰＥ：ＥＡ（９：１）を用いて精製し、メチル４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（９１ｍｇ、３４％）を黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ９．２４（ｓ，１Ｈ），７．６７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．４６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４０（ｍ，１Ｈ），４．０２（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７６［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（８０．０ｍｇ、０．２８８ｍｍｏｌ、１．０当量）のテトラヒドロフラン（８ｍＬ）及び水（３ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化リチウム（５５．２ｍｇ、２．３０ｍｍｏｌ、８．０当量）を室温で加えた。混合物を４０℃で４時間撹拌した後、塩酸（２Ｍ）でｐＨ３に酸性化した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層をブライン（３×２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７０ｍｇ、８７％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６２［Ｍ－Ｈ］－。
４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（６３．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（８６．０ｍｇ、０．２３９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（８ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｏ－（７－アザ－１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１１８ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１２３ｍｇ、０．９５６ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で滴下して加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を室温にて水（１５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。合わせた有機層を洗浄し、ブライン（３×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。残留物を、ジクロロメタン：メタノール（９：１）を用いるＴＬＣによって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミドを黄色固体として得た。粗生成物（１００ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３５％Ｂ～６０％Ｂ、６０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．８３）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－［４－クロロ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル］－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１５．４ｍｇ、１１％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６３）
化合物１６２
Figure 2023530267000282
ナトリウムメタノレート（３．７３ｇ、３０重量％、２０．７ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液に、２，５－ジクロロ－４－フルオロベンズアルデヒド（１ｇ、５．１８ｍｍｏｌ、１．０当量）、及びエチル２－アジドアセテート（２．６８ｇ、２０．７ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を－１０℃で加えた。混合物を４時間室温で撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をエチルエーテル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×５０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をＥＡ（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４ｇ）を用いてスラリーを作製した。ＥＡを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５Ｘ２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：３％～４％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－（２，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、２９％）を淡黄色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ８．３６－８．３８（ｍ，１Ｈ），７．２７－７．３１（ｍ，１Ｈ），７．１６（ｓ，１Ｈ），３．８０－４．００（ｍ，３Ｈ）。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（２，５－ジクロロ－４－フルオロフェニル）プロパ－２－エノエート（５００ｍｇ、１．７２ｍｍｏｌ、１．０当量）のｍ－キシレン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮した。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：１％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、５７％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．８８（ｍ，１Ｈ），７．４７（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，１Ｈ），７．１８－７．２８（ｍ，１Ｈ），３．８７－３．９４（ｍ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２６０［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４，７－ジクロロ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（１００ｍｇ、０．３７９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（２ｍＬ）及びＨ２Ｏ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化リチウム（４５．３ｍｇ、１．８９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した後、塩酸（２Ｍ）でｐＨ＝３に酸性化した。混合物をＥＡ（３×３０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４，７－ジクロロ－６－フルオロ－２，３－ジヒドロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９１ｍｇ、粗）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２４６［Ｍ－Ｈ］－。
４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９０．９ｍｇ、０．３６６ｍｍｏｌ、１．１当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１２０ｍｇ、０．３３３ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１５２ｍｇ、０．４００ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１２９ｍｇ、０．９９９ｍｍｏｌ、３．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物（８０ｍｇ）を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で４０％Ｂ～７０％Ｂ、７０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：５．２）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（２６．９ｍｇ、１４％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．９７（ｂｒ，１Ｈ），８．４２（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．１３（ｍ，２Ｈ），６．９０（ｂｒ，１Ｈ），４．７７（ｓ，１Ｈ），４．２９－４．７７（ｍ，２Ｈ），４．０９－４．２５（ｍ，２Ｈ），３．７２－４．０９（ｍ，１Ｈ），３．５８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．３８（ｍ，２Ｈ），２．５５－２．８５（ｍ，２Ｈ），１．２９－２．４０（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６４）
化合物１６３
Figure 2023530267000283
ナトリウムメタノレート（３．５３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、－１０℃で撹拌した、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒド（１．００ｇ、４．９０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（２．５３ｇ、１９．６ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中溶液を加えた。混合物を４時間－１０℃で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２．５ｇ）を用いスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムクロマトグラフィに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４×１２ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～１０％）を溶離液として用いた。回収した画分：３％～４％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル２－アジド－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（６５０ｍｇ、４４％）を黄色固体として得た。１Ｈ－ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３－ｄ）δ８．２９－８．３２（ｍ，１Ｈ），７．３４（ｓ，１Ｈ），７．２５－７．２６（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１１（ｍ，１Ｈ），３．９５（ｓ，３Ｈ），３．９４（ｓ，３Ｈ）。
メチル２－アジド－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（４８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２．５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４Ｘ１２ｃｍ、カラム体積：１２０ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～２０％）を溶離液として用いた。回収した画分：５％～７％ＥＡ：ＰＥＡ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３１０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４４（ｂｒ，１Ｈ），７．３７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ－Ｈ］－。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－［２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）フェニル］プロパ－２－エノエート（４８０ｍｇ、１．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（５ｍＬ）中溶液を、１２０℃で３時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２．５ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムクロマトグラフィに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ４Ｘ１２ｃｍ、カラム体積：１２０ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：８０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～２０％）を溶離液として用いた。回収した画分：５％～７％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、メチル４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３１０ｍｇ、７１％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．４４（ｂｒ，１Ｈ），７．３７－７．３８（ｍ，１Ｈ），７．１７－７．１８（ｍ，１Ｈ），６．７７（ｓ，１Ｈ），４．３７（ｓ，３Ｈ），４．３３（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２７２［Ｍ－Ｈ］－。
メチル４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．１０ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（５ｍＬ）中混合物に、水素化ナトリウム（２１９ｍｇ、５．４９ｍｍｏｌ、５．０当量、１ｍＬ水中）を加えた。混合物を５０℃で２時間撹拌した。混合物を減圧下で濃縮してＴＨＦを除去し、ＨＣｌ（２Ｍ）を用いてｐＨを３～４に調整した。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１８０ｍｇ、粗）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１２．６８（ｂｒ，１Ｈ），１２．２７（ｓ，１Ｈ），７．７８（ｓ，１Ｈ），７．３７（ｓ，１Ｈ），６．７５（ｓ，１Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５８［Ｍ－Ｈ］－。
４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９０．８ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０５ｍｇ、０．２９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及び２－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１３３ｍｇ、０．３５０ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中混合物に、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１８８ｍｇ、１．４６ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（２ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＨＰＬＣ（カラム：Ｘ Ｓｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：７分で３４％Ｂ～６４％Ｂ、６４％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：６；）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－（（Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－（（Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル）ブタン－２－イル）－２－（４－メトキシ－６－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９．１ｍｇ、５％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６５）
化合物１６４
Figure 2023530267000284
化合物１６４は、４－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ－Ｈ］－。
（実施例１６６）
化合物１６５
Figure 2023530267000285
化合物１６５は、ベンゾ［ｂ］チオフェン－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６４Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δｐｐｍ ８．３４－８．４３（ｍ，２Ｈ），７．９３（ｄｄ，２Ｈ），７．６６（ｓ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，２Ｈ），７．３５（ｂｒｓ，１Ｈ），４．９５－５．０９（ｍ，２Ｈ），４．２６（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｔ，１Ｈ），３．０９－３．２８（ｍ，２Ｈ），２．７６（ｍ，１Ｈ），２．３４（ｍ，１Ｈ），２．２３（ｍ，１Ｈ），２．０９（ｄｄ，１Ｈ），１．８１－２．０３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｍ，２Ｈ），１．６４（ｄ，１Ｈ），０．９７（ｄ，１Ｈ），０．５７－０．７４（ｍ，４Ｈ），０．５２（ｍ，１Ｈ），０．２３－０．３５（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６７）
化合物１６６
Figure 2023530267000286
化合物１６６は、２－（シクロペンチルオキシ）エタン－１－アミンを２－イソブトキシエタン－１－アミンの代わりに用いて、化合物１４９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６８）
化合物１６７
Figure 2023530267000287
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（１Ｓ）－１－カルバモイル－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバメート（２．００ｇ、７．３７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（１８ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（６ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で１時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１．３０ｇ、粗）を褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１７２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－アミノ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１．３０ｇ、７．５９ｍｍｏｌ、１．０当量）、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（２．１３ｇ、８．３５ｍｍｏｌ、１．１当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（３．７５ｇ、９．８７ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（１０ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（５．８９ｇ、４５．６ｍｍｏｌ、６．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＣ１８カラムによって精製し、画分を減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（１Ｓ）－１－カルバモイル－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１．９７ｇ、６１％）を黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（１Ｓ）－１－カルバモイル－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（３ｍＬ）中混合物に、トリフルオロ酢酸（１ｍＬ）を加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イルホルムアミド］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１２０ｍｇ、粗）を黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イルホルムアミド］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１２０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）、４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（９０．０ｍｇ、０．３９２ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１９４ｍｇ、０．５１０ｍｍｏｌ、１．３当量）のＤＭＦ（３ｍＬ）中混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２０３ｍｇ、１．５７ｍｍｏｌ、４．０当量）を０℃で加えた。混合物を室温で１時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ＴＦＡ）を用いるＣ１８カラムによって精製し、画分を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１１０ｍｇ、５２％）を淡黄色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１００ｍｇ、０．１９２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（２ｍＬ）中混合物に、ピリジン（５３．０ｍｇ、０．６７２ｍｍｏｌ、３．５当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（５７．０ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ、１．４当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（４ｍＬ）でクエンチした。混合物をＤＣＭ（３×３ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×４ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９×２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．１％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４２％Ｂ～５７％Ｂ、５７％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ：８．６分）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］－２－（４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１８．０ｍｇ、１８％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４０－１１．９０（ｍ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．２０－７．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．１９（ｍ，１Ｈ），６．９４（ｂｒ，１Ｈ），４．８０－５．０８（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．５５（ｍ，１Ｈ），３．８０－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．５０－３．７９（ｍ，１Ｈ），３．０８－３．２２（ｍ，２Ｈ），２．７０－２．９０（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６９（ｍ，１Ｈ），２．２２－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．２０（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１６９）
化合物１６８
Figure 2023530267000288
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、４－クロロ－７－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（８４．７ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を０℃で加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３８％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９．４７）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４－クロロ－７－フェニル－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（４３．３ｍｇ、２６％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５７７［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７０）
化合物１６９
Figure 2023530267000289
化合物１６９は、４－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７１）
化合物１７０
Figure 2023530267000290
化合物１７０は、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋。
４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸：メチル４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（２００ｍｇ、０．８２２ｍｍｏｌ、１．０当量）のＭｅＯＨ（１．６ｍＬ）及びＨ２Ｏ（１．６ｍＬ）中溶液に、１０％ ＫＯＨ水溶液（３．２ｍＬ）を加えた。混合物が透明に変わるまで、混合物を５０℃で加熱した。０℃に冷却した後、混合物を冷水（５ｍＬ）で希釈し、１Ｎ ＨＣｌを用いて酸性化した。固体を濾過し、冷水で洗浄して、高真空下で乾燥させ、４－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１７０ｍｇ、９０％）を灰白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２８［Ｍ－Ｈ］－。
（実施例１７２）
化合物１７１
Figure 2023530267000291
化合物１７１は、５－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５５０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７３）
化合物１７２
Figure 2023530267000292
化合物１７２は、１－メチル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，３６２Ｋ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．３３～８．３６（ｍ，２Ｈ），７．５５（ｄ，１Ｈ），７．４５（ｄ，１Ｈ），７．３６（ｓ，１Ｈ），７．２１（ｔ，１Ｈ），７．０６（ｔ，１Ｈ），６．６２（ｓ，１Ｈ），５．０５－５．１１（ｍ，１Ｈ），４．９６（ｂｒｓ，１Ｈ），４．２５（ｓ，１Ｈ），３．７５（ｓ，３Ｈ），３．４２（ｔ，１Ｈ），３．１３－３．２４（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｍ，１Ｈ），２．１９－２．３８（ｍ，２Ｈ），２．１３（ｄｄ，１Ｈ），１．８３－２．００（ｍ，２Ｈ），１．６２－１．８０（ｍ，３Ｈ），０．９８（ｄ，１Ｈ），０．５９－０．７２（ｍ，４Ｈ），０．５４（ｍ，１Ｈ），０．２４－０．３６（ｍ，３Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７４）
化合物１７３
Figure 2023530267000293
化合物１７３は、２－イソプロポキシエタン－１－アミンを２－イソブトキシエタン－１－アミンの代わりに用いて、化合物１４９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７５）
化合物１７４
Figure 2023530267000294
化合物１７４は、２－（シクロペンチルメトキシ）エタン－１－アミンを２－イソブトキシエタン－１－アミンの代わりに用いて、化合物１４９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６７４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７６）
化合物１７５
Figure 2023530267000295
化合物１７５は、４－クロロ－７－（トリフルオロメチル）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１６７に関する記載と同様に調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７７）
化合物１７６
Figure 2023530267000296
化合物１７６は、２－メトキシ－４－（トリフルオロメチル）ベンズアルデヒドの代わりに２－クロロ－５－メトキシベンズアルデヒドから開始して、化合物１６３に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．２６（ｂｒ，１Ｈ），８．３８（ｂｒ，１Ｈ），７．３４（ｂｒ，１Ｈ），６．９４－７．０２（ｍ，１Ｈ），６．６３－６．８６（ｍ，２Ｈ），４．７５（ｂｒ，１Ｈ），４．３１－４．６１（ｍ，２Ｈ），３．９２－４．２５（ｍ，３Ｈ），３．９１（ｓ，３Ｈ），３．５７－３．６８（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．１６（ｍ，２Ｈ），２．５３－２．８１（ｍ，２Ｈ），１．１８－２．４１（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７８）
化合物１７７
Figure 2023530267000297
メチル（２Ｓ）－２－［（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）アミノ］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパノエート（１．００ｇ、３．４９ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、水素化ホウ素リチウム（８．７ｍＬ、１７．４ｍｍｏｌ、５．０Ｖ、テトラヒドロフラン中２Ｍ）を０℃で滴下して加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をクロロホルム：イソプロピルアルコール（３：１、３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（３ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５Ｘ２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、メタノール：ジクロロメタン（分かけて０％～１５％）を溶離液として用いた。回収した画分：１２％～１３％メタノール：ジクロロメタン画分を純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（７５０ｍｇ、７４％）を白色固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５９［Ｍ－１００＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－ヒドロキシ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（６５０ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（７ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｄｅｓｓ－Ｍａｒｔｉｎペルヨージナン（１．０７ｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）、及び重炭酸ナトリウム（２１１ｍｇ、２．５１ｍｍｏｌ、１．０当量）を室温で加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１００ｍＬ）でクエンチした。混合物をクロロホルム：イソプロピルアルコール（５：１、３×１００ｍＬ）によって抽出した。有機層を合わせ、ブライン（２×１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（６００ｍｇ、粗）を白色半固体として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（６００ｍｇ、２．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）及びリン酸カリウム（９９３ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）のＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中撹拌混合物に、ジメチル（１－ジアゾ－２－オキソプロピル）ホスホネート（８９９ｍｇ、４．６８ｍｍｏｌ、２．０当量）を、室温、窒素下で滴下して加えた。混合物を室温で一晩撹拌し、反応物を、水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（４ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～１００％）を溶離液として用いた。回収した画分：９０％～１００％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－オキソ－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパン－２－イル］カルバメート（７００ｍｇ、粗）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチルＮ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタ－３－イン－２－イル］カルバメート（７００ｍｇ、２．７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノブタ－３－イン－１－イル］ピロリジン－２－オン（７００ｍｇ、粗）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：１５３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（３Ｓ）－３－［（２Ｓ）－２－アミノブタ－３－イン－１－イル］ピロリジン－２－オン（５３０ｍｇ、３．４８ｍｍｏｌ、１．０当量）及び（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボン酸（９７８ｍｇ、３．８３ｍｍｏｌ、１．１当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１．５９ｇ、４．１７ｍｍｏｌ、１．２当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２．７０ｇ、２０．８ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１００ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１００ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物をジクロロメタン（２０ｍＬ）で希釈し、１００～２００のシリカゲルメッシュ（２ｇ）を用いてスラリーを作製した。ジクロロメタンを除去した後に、スラリーをカラムに乗せた。試料をカラムクロマトグラフィ（カラムサイズ５×２４ｃｍ、カラム体積：３００ｍＬ、シリカゲルサイズ（１００～２００メッシュ）量：１２０ｇ）によって精製し、ＥＡ：ＰＥ（３０分かけて０％～１００％）を溶離液として用いた。回収した画分：９６％～１００％ＥＡ：ＰＥ画分を、純粋な画分として選択し、これらの画分を合わせ、減圧下で濃縮して、ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタ－３－イン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（５００ｍｇ、粗）を淡黄色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：３９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ｔｅｒｔ－ブチル（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－１－｛［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタ－３－イン－２－イル］カルバモイル｝－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－２－カルボキシレート（１６０ｍｇ、０．４１１ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＣＭ（６ｍＬ）中撹拌混合物に、トリフルオロ酢酸（２ｍＬ）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタ－３－イン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１３０ｍｇ、粗）を淡褐色油状物として得た。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタ－３－イン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（１０３ｍｇ、０．３５９ｍｍｏｌ、１．１当量）、４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７５．０ｍｇ、０．３２６ｍｍｏｌ、１．０当量）及びｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４８ｍｇ、０．３９１ｍｍｏｌ、１．２当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中撹拌混合物に、Ｎ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２５２ｍｇ、１．９５ｍｍｏｌ、６．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×１０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、以下の条件で、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３５％Ｂ～４５％Ｂ、４５％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（４，７－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタ－３－イン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（５．６ｍｇ、３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１０．８５－１２．５５（ｂｒ，１Ｈ），８．２０－８．７０（ｂｒ，１Ｈ），７．２０－７．４０（ｍ，２Ｈ），７．００－７．２０（ｍ，１Ｈ），６．６０－７．００（ｍ，１Ｈ），４．３２－４．８２（ｍ，２Ｈ），３．６６－４．２２（ｍ，２Ｈ），３．００－３．０５（ｍ，２Ｈ），２．７２（ｓ，１Ｈ），２．５３－２．６７（ｍ，１Ｈ），１．３５－２．３９（ｍ，１２Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１７９）
化合物１７８
Figure 2023530267000298
化合物１７８は、（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンを（Ｓ）－３－（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オンの代わりに用いて、化合物１１５に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン：Ｌ－カルニチン（２５ｇ、１５５ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２５０ｍＬ）中溶液を、１５０℃で１６時間加熱した。この混合物を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中ＥＡ（７０～１００％）の勾配を用いるシリカゲル（８０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｒ）－４－ヒドロキシジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１１．２ｇ、７１％）を褐色液体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ５．４３（ｄ，１Ｈ），４．４１－４．４４（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．３３（ｍ，１Ｈ），４．０８（ｄ，１Ｈ），２．７７（ｄｄ，１Ｈ），２．２２（ｄ，１Ｈ）。
０℃に冷却した、（Ｒ）－４－ヒドロキシジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１０．０ｇ、９８．０ｍｍｏｌ、１．０当量）及びベンジル２，２，２－トリクロロアセトイミデート（２７．５ｍｍｏｌ、１４７ｍｍｏｌ、１．２当量）のシクロヘキサン（８０ｍＬ）及びＤＣＭ（２０ｍＬ）中溶液に、ＴＭＳＯＴｆ（３．４ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ、０．２当量）を加えた。この混合物を室温で２時間撹拌した後、濾過した。濾液を減圧下で濃縮した。残留物を、ＰＥ中ＥＡ（１０～３０％）の勾配を用いるシリカゲル（８０ｇカラム）でのフラッシュクロマトグラフィによって精製し、（Ｒ）－４－（ベンジルオキシ）ジヒドロフラン－２（３Ｈ）－オン（１２．６ｇ、６９％）を灰白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．３５－７．３８（ｍ，２Ｈ），７．３０－７．３３（ｍ，３Ｈ），４．５４（ｄｄ，２Ｈ），４．３５－４．４０（ｍ，３Ｈ），２．６１－２．７１（ｍ，２Ｈ）。
（実施例１８０）
化合物１７９
Figure 2023530267000299
化合物１７９を、４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４８［Ｍ－Ｈ］－。
（実施例１８１）
化合物１８０
Figure 2023530267000300
化合物１８０は、４－シクロプロピル－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８２）
化合物１８１
Figure 2023530267000301
化合物１８１は、ベンゾフラン－２－カルボン酸を１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１４０に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８３）
化合物１８２
Figure 2023530267000302
化合物１８２は、４，４，４－トリフルオロブタン－１－アミンを２－イソブトキシエタン－１－アミンの代わりに用いて、化合物１４９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６５８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８４）
化合物１８３
Figure 2023530267000303
化合物１８３は、４－メチルペンタン－１－アミンを２－イソブトキシエタン－１－アミンの代わりに用いて、化合物１４９に関する記載と同様に調製した。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：６３２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８３）
化合物１８４
Figure 2023530267000304
ナトリウムメトキシド（４．１８ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、４．０当量、ＭｅＯＨ中３０％）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中溶液に、４，５－ジフルオロ－２－メトキシベンズアルデヒド（１．００ｇ、５．８１ｍｍｏｌ、１．０当量）及びエチル２－アジドアセテート（３．００ｇ、２３．２ｍｍｏｌ、４．０当量）のＭｅＯＨ（５ｍＬ）中混合物を、－１０℃で滴下して加えた。混合物を４時間－１０℃で撹拌し、反応物を水（１０ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、ＥｔＯＡｃ：ＰＥ（１：９９）を用いるシリカゲルカラムクロマトグラフィによって精製し、メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）プロパ－２－エノエート（９００ｍｇ、５７％）を得た。１Ｈ ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ８．１２－８．２４（ｍ，１Ｈ），７．２０－７．３２（ｍ，１Ｈ），７．０６－７．１３（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８８（ｍ，６Ｈ）。
メチル（２Ｚ）－２－アジド－３－（４，５－ジフルオロ－２－メトキシフェニル）プロパ－２－エノエート（９００ｍｇ、３．３４ｍｍｏｌ、１．０当量）のキシレン（１０ｍＬ）中溶液を、１２０℃で２時間撹拌した後、減圧下で濃縮して、メチル６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（７００ｍｇ、粗）を得た。
メチル６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボキシレート（３００ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ、１．０当量）のＴＨＦ（３ｍＬ）中溶液に、水素化リチウム（１１９ｍｇ、４．９８ｍｍｏｌ、４．０当量、水２ｍＬ中）を室温で加えた。混合物を６０℃で２時間撹拌した後、塩酸（１Ｍ）でｐＨ＝５に酸性化した。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１０ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（２７０ｍｇ、粗）を得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：２２６［Ｍ－Ｈ］－。
（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド塩酸塩（１０２ｍｇ、０．２８３ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（７７．３ｍｇ、０．３４０ｍｍｏｌ、１．２当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（１４１ｍｇ、０．３６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（１８４ｍｇ、１．４２ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を１時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥＡ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し（２×２０ｍＬ）、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＳｅｌｅｃｔ ＣＳＨ Ｐｒｅｐ Ｃ１８ ＯＢＤカラム、１９＊２５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で３０％Ｂ～４０％Ｂ、４０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：８．６８）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６，７－ジフルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（２Ｓ）－４－ヒドロキシ－３－オキソ－１－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］ブタン－２－イル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（９．６ｍｇ、６％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８７（ｂｒ，１Ｈ），８．３９（ｂｒ，１Ｈ），７．３２（ｓ，１Ｈ），６．８９（ｓ，１Ｈ），６．４５－６．５７（ｍ，１Ｈ），４．２８－５．０５（ｍ，３Ｈ），４．０７－４．２７（ｍ，２Ｈ），３．７３－４．０６（ｍ，４Ｈ），３．５２－３．７１（ｍ，１Ｈ），３．１４－３．３６（ｍ ２Ｈ），２．５２－２．８２（ｍ，２Ｈ），１．４０－２．４０（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８４）
化合物１８５
Figure 2023530267000305
（２Ｓ）－２－［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－オクタヒドロシクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イルホルムアミド］－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１３５ｍｇ、０．４３８ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（１．５ｍＬ）中溶液に、０℃で撹拌した、６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸（１２１ｍｇ、０．４８２ｍｍｏｌ、１．１当量）、ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（２１７ｍｇ、０．５６９ｍｍｏｌ、１．３当量）及びＮ－エチル－Ｎ－イソプロピルプロパン－２－アミン（２８３ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ、５．０当量）を加えた。混合物を室温で２時間撹拌した。この混合物を、ＣＨ３ＣＮ：水（０．０５％ ＦＡ）を用いるＣ１８カラムによって精製し、画分を減圧下で濃縮して、（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１５０ｍｇ、６３％）を白色固体として得た。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５４２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（２Ｓ）－２－｛［（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－イル］ホルムアミド｝－３－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］プロパンアミド（１５０ｍｇ、０．２７７ｍｍｏｌ、１．０当量）のＤＭＦ（２ｍＬ）中溶液に、ピリジン（７６．６ｍｇ、０．９７０ｍｍｏｌ、３．５当量）及びトリフルオロ酢酸無水物（１１６ｍｇ、０．５５４ｍｍｏｌ、２．０当量）を加えた。混合物を２時間室温で撹拌し、反応物を水（５ｍＬ）でクエンチした。混合物をＥｔＯＡｃ（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層を合わせ、無水硫酸上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得た。粗生成物を、分取ＨＰＬＣ（カラム：ＸＢｒｉｄｇｅ Ｐｒｅｐ Ｐｈｅｎｙｌ ＯＢＤカラム、１９＊１５０ｍｍ、５μｍ；移動相Ａ：水（０．０５％ＦＡ）、移動相Ｂ：ＡＣＮ；流量：２５ｍＬ／分；勾配：１０分で４０％Ｂ～５０％Ｂ、５０％Ｂ；波長：２５４ｎｍ；ＲＴ１（分）：９）によって精製し、（１Ｓ，３ａＲ，６ａＳ）－２－（６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボニル）－Ｎ－［（１Ｓ）－１－シアノ－２－［（３Ｓ）－２－オキソピロリジン－３－イル］エチル］－ヘキサヒドロ－１Ｈ－シクロペンタ［ｃ］ピロール－１－カルボキサミド（６３．６ｍｇ、４３％）を白色固体として得た。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７６（ｂｒ，１Ｈ），７．３４－７．５１（ｍ，１Ｈ），７．０９（ｓ，１Ｈ），６．７０－６．９０（ｍ，２Ｈ），４．８１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４５（ｂｒ，１Ｈ），３．８８－４．１７（ｍ，２Ｈ），３．５９－３．７３（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．１８（ｍ，２Ｈ），２．７７（ｂｒ，１Ｈ），２．５６（ｂｒ，１Ｈ），１．４２－２．４１（ｍ，１１Ｈ），０．６９－０．８７（ｍ，４Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５２４［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８５）
化合物１８６
Figure 2023530267000306
化合物１８６は、４，７－ジクロロ－１Ｈ－１，３－ベンゾジアゾール－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１３．３０－１４．４０（ｍ，１Ｈ），８．６０－９．３５（ｍ，１Ｈ），７．１０－７．６０（ｍ，３Ｈ），４．０５－５．５０（ｍ，３Ｈ），３．４８－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５０－２．９０（ｍ，２Ｈ），１．３５－２．４５（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８６）
化合物１８７
Figure 2023530267000307
化合物１８７は、４－クロロ－６－フルオロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．７６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．４３（ｓ，１Ｈ），７．１１－７．１９（ｍ，１Ｈ），７．０１－７．０９（ｍ，１Ｈ），６．６５－７．００（ｍ，１Ｈ），４．７８－５．０８（ｍ，１Ｈ），３．９０－４．７５（ｍ，２Ｈ），３．６０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．１０－３．３５（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．９０（ｍ，２Ｈ），２．２５－２．４２（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．２３（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８６［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８７）
化合物１８８
Figure 2023530267000308
化合物１８８は、４，６－ジクロロ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．８２（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｂｒ，１Ｈ），７．３５－７．５１（ｍ，２Ｈ），７．１７（ｓ，１Ｈ），６．７２－７．００（ｍ，１Ｈ），４．８１－４．９６（ｍ，１Ｈ），４．４７（ｂｒ，１Ｈ），４．１４（ｂｒ，１Ｈ），３．６３－３．８０（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．２１（ｍ，２Ｈ），２．７９（ｂｒ，１Ｈ），２．５８（ｂｒ，１Ｈ），１．４３－２．４２（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５０２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８８）
化合物１８９
Figure 2023530267000309
化合物１８９は、７－フルオロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６７（ｓ，１Ｈ），８．７８（ｂｒ，１Ｈ），７．４２（ｓ，１Ｈ），６．７０－７．１０（ｍ，２Ｈ），６．３０－６．５５（ｍ，１Ｈ），４．８０－５．０５（ｍ，１Ｈ），４．３０－４．６５（ｍ，１Ｈ），３．９５－４．２０（ｍ，１Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．５５－３．７５（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．５２－２．８８（ｍ，２Ｈ），２．２０－２．４５（ｍ，１Ｈ），１．４０－２．１９（ｍ，１０Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４８２［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１８９）
化合物１９０
Figure 2023530267000310
化合物１９０は、４－（ジフルオロメトキシ）－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６０（ｓ，１Ｈ），８．７４－８．９６（ｍ，１Ｈ），７．３７－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．２９－７．３３（ｍ，１Ｈ），７．０２－７．２０（ｍ，２Ｈ），６．８７（ｂｒ，１Ｈ），６．７７－６．８０（ｍ，１Ｈ），４．８４－４．９４（ｍ，１Ｈ），４．４４（ｓ，１Ｈ），４．０８（ｂｒ，１Ｈ），３．６８－３．７７（ｍ，１Ｈ），３．０５－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．７１－２．８６（ｍ，１Ｈ），２．５２－２．６３（ｍ，１Ｈ），１．４５－２．３９（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：５００［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９０）
化合物１９１
Figure 2023530267000311
化合物１９１は、４－メトキシ－１Ｈ－ピロロ［３，２－ｃ］ピリジン－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４６５［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９１）
化合物１９２
Figure 2023530267000312
化合物１９２は、６－クロロ－４－メトキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．４６（ｓ，１Ｈ），８．７９（ｂｒ，１Ｈ），７．４０－７．４８（ｍ，１Ｈ），７．０４－７．０６（ｍ，１Ｈ），６．８５（ｂｒ，１Ｈ），６．４９－６．５２（ｍ，１Ｈ），４．８３－４．９３（ｍ，１Ｈ），４．２６－４．６１（ｍ，１Ｈ），３．９４－４．１６（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．９１（ｍ，３Ｈ），３．６５－３．７４（ｍ，１Ｈ），３．０６－３．２０（ｍ，２Ｈ），２．６８－２．８４（ｍ，１Ｈ），２．５０－２．６１（ｍ，１Ｈ），１．４５－２．３９（ｍ，１１Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４９８［Ｍ＋Ｈ］＋。
（実施例１９２）
化合物１９３
Figure 2023530267000313
化合物１９３は、４－（エトキシカルボニル）－５－メチル－１Ｈ－ピロール－２－カルボン酸を６－クロロ－４－シクロプロポキシ－１Ｈ－インドール－２－カルボン酸の代わりに用いて、化合物１８５に関する記載と同様に調製した。１Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，８０℃，ＤＭＳＯ－ｄ６）δ１１．６３（ｓ，１Ｈ），８．７１（ｓ，１Ｈ），７．４４－７．５０（ｍ，１Ｈ），６．８０（ｓ，１Ｈ），４．８９－４．９５（ｍ，１Ｈ），４．３６（ｓ，１Ｈ），４．１７－４．１９（ｍ，２Ｈ），３．９６（ｓ，１Ｈ），３．５８－３．６０（ｍ，１Ｈ），３．１２－３．１７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．８５（ｍ，１Ｈ），２．４５－２．６０（ｍ，１Ｈ），２．４２（ｓ，３Ｈ），２．３１－２．４７（ｍ，１Ｈ），２．０８－２．１５（ｍ，２Ｈ），１．９２（ｓ，１Ｈ），１．６８－１．８５（ｍ，４Ｈ），１．４８－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．２６（ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ，３Ｈ）。ＬＣ－ＭＳ（ＥＳＩ，ｍ／ｚ）：４７０［Ｍ＋Ｈ］＋。
Figure 2023530267000314
Figure 2023530267000315
Figure 2023530267000316
Figure 2023530267000317
最終化合物は、場合によっては、対応する立体異性体との混合物として得ることができる。主異性体の保持時間を上の表に示す。
Figure 2023530267000318
Figure 2023530267000319
Figure 2023530267000320
Figure 2023530267000321
Figure 2023530267000322
（実施例１９４）
本明細書に記載されるものと同様の手順を適用して調製することができる他の化合物。
Figure 2023530267000323
Figure 2023530267000324
Figure 2023530267000325
Figure 2023530267000326
Figure 2023530267000327
Figure 2023530267000328
Figure 2023530267000329
Figure 2023530267000330
 （上記のいずれかの薬学的に許容される塩を含む。
（実施例Ａ）
ＳＡＲＳ－Ｃｏｖ－２ ３ＣＬｐｒｏ及びＨＲＶ３Ｃ二本鎖アッセイ
周囲温度において、３８４ウェル低容量ポリプロピレンマイクロタイタープレート内でプロテアーゼアッセイを行った。二本鎖アッセイのために、３ＣＬｐｒｏ及びＨＲＶ３Ｃを、Ｍｕｌｔｉｄｒｏｐ Ｃｏｍｂｉ（Ｔｈｅｒｍｏ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）を用いて添加し、小分子と共に３０分間プレインキュベートした。反応は、２つのペプチド基質の添加によって開始した。反応物を３０分間インキュベートし、０．５％ギ酸（最終）の添加によってクエンチし、続いて１％重炭酸ナトリウム（最終）を使用して中和した。プロテアーゼ産物の定量のために、内部標準ペプチドを２０ｍＭ Ｈｅｐｅｓ ｐＨ８．０中に添加した。ＳＡＭＤＩ－ＭＳ分析のために、２μＬの各反応混合物を、３８４チャネル自動液体ハンドラーを使用して、ニュートラアビジン提示自己組織化単分子膜で官能化したＳＡＭＤＩバイオチップアレイに移した。ＳＡＭＤＩアレイを加湿チャンバー中で１時間インキュベートして、ビオチン化ペプチド基質、切断産物及び内部標準の特異的固定化をさせた。ＳＡＭＤＩアレイを限外濾過脱塩水で洗浄することによって試料を精製し、圧縮空気で乾燥させた。８０％アセトニトリル：２０％クエン酸アンモニウム水溶液中にα－シアノ桂皮酸を含むマトリックスを、アレイ中の各スポットに５０ｎＬを分注することによって自動化フォーマットで適用した。ＳＡＭＤＩ－ＭＳは、ＡＢ Ｓｃｉｅｘ ＴＯＦ－ＴＯＦ ５８００ Ｓｙｓｔｅｍ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ，Ｆｒａｍｉｎｇｈａｍ，ＭＡ）においてリフレクターポジティブモードを使用して実施し、ランダムラスターサンプリングにおいて４００ショット／スポットで分析した。データ分析のために、生成物及び内部標準についての曲線下面積（ピーク）（ＡＵＣ）を、ＴＯＦ／ＴＯＦ Ｓｅｒｉｅｓ Ｅｘｐｌｏｒｅｒ（ＡＢ Ｓｃｉｅｘ）を使用して計算し、形成された生成物の量を、式（ＡＵＣ生成物／ＡＵＣ内部標準）を使用して計算した。産生した生成物の量は、生成物の曲線下面積（ＡＵＣ）を内部標準のＡＵＣで除した比を用いて計算した。陰性対照は、最終濃度０．５％ギ酸で予めクエンチした。アッセイのロバスト性は、Ｚ因子によって決定した。ＩＣ５０は、Ｇｒａｐｈｐａｄ Ｐｒｉｓｍ ８において４パラメータ方程式を使用して曲線をフィッティングすることによって決定した。
表１は、試験した化合物に対する関連するＩＣ５０値を示し、ここで、「Ａ」は、ＩＣ５０＜２０ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≧２０ｎＭかつ＜２００ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０≧２００ｎＭかつ＜２０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＩＣ５０≧２０００ｎＭかつ＜２００００ｎＭを示し、「Ｅ」は、ＩＣ５０≧２００００ｎＭかる＜１０００００ｎＭを示す。表１のデータによって示されるように、本明細書に記載の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）は、コロナウイルス及びライノウイルスを効果的に阻害することができ、それらの治療に使用することができる。
Figure 2023530267000331
Figure 2023530267000332
（実施例Ｂ）
コロナウイルスアッセイ
ＨｅＬａ細胞におけるＯＣ４３コロナウイルスアッセイ
ヒトβ－コロナウイルスＯＣ４３をＡＴＣＣ（Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）から購入し、ＨＣＴ－８ヒト結腸直腸上皮細胞（ＡＴＣＣ）を使用して増殖させた。ＨｅＬａヒト子宮頸部上皮細胞（ＡＴＣＣ）を感受性宿主細胞株として使用し、１０％ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１％（ｖ／ｖ）ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）、１％（ｖ／ｖ）ＨＥＰＥＳ及び１％（ｖ／ｖ）ｃｅｌｌｇｒｏ ｇｌｕｔａｇｒｏ（商標）添加剤（全てＣｏｒｎｉｎｇ，Ｍａｎａｓｓａｓ，ＶＡ）を追加したＥＭＥＭ培地を用いて、３７°℃で培養した。ＯＣ４３抗ウイルスアッセイについては、ウェル当たり１．５×１０４個のＨｅＬａ細胞を、透明な底部の白色９６ウェルプレート中の１００μＬの完全培地に３７°℃でプレーティングし、２４時間まで培養して、付着を促進し、細胞を播種ストレスから回復させる。翌日、細胞培養培地を除去した。１００μＬのアッセイ培地（ＥＭＥＭ、２％ＦＢＳ、１％Ｐ／Ｓ、１％ｃｅｌｌｇｒｏ ｇｌｕｔａｇｒｏ（商標）添加剤、１％ＨＥＰＥＳ）中の連続希釈化合物を細胞に添加し、３７°℃で４時間、加湿５％ＣＯ２インキュベーター中でインキュベートした。１００μＬのＯＣ４３ウイルスストックを、最適な細胞変性効果を生じることが知られている濃度に希釈し、細胞生存率の８０～９０％低下を誘導した。９６ウェルプレートを３３°℃で６日間（ＨｅＬａ）インキュベートし、各プレートには、非感染対照ウェル並びに化合物で処理しなかったウイルス感染ウェルを含む。ＯＣ４３ウイルスを添加していない細胞傷害プレートを並行して行った。インキュベーション期間の終わりに、１００μＬの細胞培養上清を１００μＬのｃｅｌｌ－ｔｉｔｅｒ－ｇｌｏ試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ，Ｍａｄｉｓｏｎ，ＷＩ）で置き換え、室温で少なくとも１０分間インキュベートした後に、発光を測定した。発光をＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ（Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）のＥｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダーで測定した。抗ウイルス阻害％を以下のように計算し：［（化合物処理細胞感染試料）－（化合物なし感染対照）］／［（非感染対照）－（化合物なし感染対照）］＊１００、ＧｒａｐｈＰａｄ（Ｓａｎ Ｄｉｅｇｏ，ＣＡ）ｐｒｉｓｍソフトウェアバージョン８．３．１を用いて、抗ウイルス用量－応答プロットをシグモイドフィット、ｌｏｇ（阻害剤）対応答－可変勾配（４パラメータ）モデルとして作成し、ウイルス細胞変性効果の５０％阻害に対応する予測化合物濃度であるＥＣ５０を計算した。
表２は、試験した化合物に対する関連するＥＣ５０及びＣＣ５０値を示し、ここで、「Ａ」は、ＥＣ５０＜１００ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＥＣ５０≧１００ｎＭかつ＜１０００ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧１０００ｎＭかつ＜１００００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＥＣ５０≧１００００ｎＭかつ＜１０００００ｎＭを示す。ＣＣ５０について、「Ａ」はＣＣ５０≧１００００ｎＭを示し、「Ｂ」はＣＣ５０≧１０００ｎＭかつ＜１００００ｎＭを示し、「Ｃ」はＣＣ５０＜１０００ｎＭを示す。
Figure 2023530267000333
Figure 2023530267000334
Ｈｕｈ７細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染モデル
Ｈｕｈ－７細胞におけるウイルスストックの産生及び抗ウイルス試験に使用されるアッセイ培地を、４％ＦＢＳ、２％ＨＥＰＥＳ １Ｍ、５ｍＬ重炭酸ナトリウム７．５％及び１％ＮＥＡＡをＤＭＥＭに追加することによって調製する。抗ウイルス試験のために、Ｈｕｈ７細胞を９６ウェルプレート（Ｃｏｒｎｉｎｇ（登録商標）ＣｅｌｌＢＩＮＤ（登録商標）９６ウェルマイクロプレート、カタログ番号３３００）に、アッセイ培地中６０００細胞／ウェルの密度で播種した。一晩増殖させた後、示された化合物濃度で細胞を処理し、０．００５のＴＣＩＤ５０／細胞のＭＯＩでＨｕｈ－７適応ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ＧＨＢ－０３０２１／２０２０に感染させた（アッセイ培地中の最終体積は２００μＬ／ウェル）。感染後４日目に、ウイルス誘導性ＣＰＥ又は化合物特異的副作用によって引き起こされた細胞生存率の差を、以前に記載されたように（ＰＭＩＤ：２２５７５５７４）ＭＴＳを使用して分析した。
ＶｅｒｏＥ６細胞におけるＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２感染モデル
ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２抗ウイルスアッセイは、以前に確立されたＳＡＲＳ－ＣｏＶアッセイ（ＰＭＩＤ：１５９６１１６９）に由来する。このアッセイにおいて、Ｖｅｒｏ Ｅ６－ｅＧＦＰ細胞の蛍光は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２での感染後、ウイルスの細胞変性効果のために減少する。抗ウイルス化合物の存在下では、細胞病原性が阻害され、蛍光シグナルが回復する。－１日目に、試験化合物をアッセイ培地（２％ｖ／ｖ ＦＣＳを追加したＤＭＥＭ）中で連続希釈した。プレートを一晩インキュベートした（３７℃、５％ＣＯ２及び９５％相対湿度）。０日目に、希釈した化合物を、９６ウェルブラックビュープレート（Ｇｒｅｉｎｅｒ Ｂｉｏ－Ｏｎｅ，Ｖｉｌｖｏｏｒｄｅ，Ｂｅｌｇｉｕｍ）中で、Ｖｅｒｏ Ｅ６－ｅＧＦＰ細胞（２５，０００細胞／ウェル）、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２－ＧＨＢ－０３０２１／２０２０（２０ ＴＣＩＤ５０／ウェル）及びＭＤＲ１阻害剤ＣＰ－１００３５６（最終濃度０．５μＭ）と混合した。プレートを、３７℃及び５％ＣＯ２の加湿インキュベーター内でインキュベートした。感染後４日目に、アルゴンレーザー走査顕微鏡を使用してｅＧＦＰ発現についてウェルを調べた。顕微鏡の設定は、４８８ｎｍでの励起及び５１０ｎｍでの発光であり、ウェルの蛍光画像をシグナル値に変換した。結果は、未処理のウイルス感染対照細胞と比較してウイルスが減少させるｅＧＦＰシグナルから５０％回復を達成する化合物の濃度として定義される、ＥＣ５０値として表した。ウイルスの非存在下での化合物の毒性を、以前に記載されたような標準的ＭＴＳアッセイ（ＰＭＩＤ：２２５７５５７４）において評価した。
表３は、試験した化合物に対する関連するＥＣ５０及びＣＣ５０値を示し、ここで、「Ａ」は、ＥＣ５０＜１０００ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＥＣ５０≧１０００ｎＭかつ＜１００００ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＥＣ５０≧１００００ｎＭかつ＜１０００００ｎＭを示す。ＣＣ５０について、「Ａ」は、ＣＣ５０≧１００００ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＣＣ５０≧１０００ｎＭかつ＜１００００ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＣＣ５０＜１０００ｎＭを示す。＞１００は、＞１００μＭを指し、＞５０は、＞５０μＭを指し、＞１０は、＞１０μＭを指す。
Figure 2023530267000335
Figure 2023530267000336
Figure 2023530267000337
Figure 2023530267000338
表２及び３は、本明細書に記載の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）が、コロナウイルスを効果的に阻害及び治療できることを実証する。
（実施例Ｃ）
ピコルナウイルス及びノロウイルスアッセイ
式（Ｉ）の化合物（その薬学的に許容される塩を含む）を、以下の論文の１つに記載されているプロトコールと同様のプロトコールに従って試験する：Ｋｉｍ ｅｔ ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｖｉｒｏｌｏｇｙ（２０１２）８６（２１）：１１７５４－１１７６２、Ｚｈａｎｇ ｅｔ ａｌ，ＪＡＣＳ（２０２０）（ｈｔｔｐｓ：／／ｄｘ．ｄｏｉ．ｏｒｇ／１０．１０２１／ａｃｓ．ｊｍｅｄｃｈｅｍ．９ｂ０１８２８）、及び米国特許第９，６０３，８６４号。
Ｋｉｍら及びＺｈａｎｇらのプロトコールは、コロナウイルスに対する活性について試験するために使用され得る。
（実施例Ｄ）
カテプシンＬアッセイについては、１０ｐＭのヒトカテプシンＬ（Ｒ＆Ｄ Ｓｙｓｔｅｍｓ；Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ）を、試験化合物と共に３０分間プレインキュベートした。反応は、ペプチド基質であるＺ－ＦＲ－ＡＭＣ（最終濃度２μＭ、Ａｎａｓｐｅｃ；Ｆｒｅｍｏｎｔ，ＣＡ）の添加によって開始した。蛍光は、Ｅｎｖｉｓｉｏｎプレートリーダー（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ；Ｗａｌｔｈａｍ，ＭＡ）上の３５５／４６０励起／発光フィルターモジュールを使用して、２分間隔で３０分間測定した。ＩＣ５０値は、ＧｒａｐｈＰａｄ Ｐｒｉｓｍで４パラメータ方程式を使用して曲線をフィッティングすることによって、各アッセイについて計算した。
表４は、試験した化合物に対する関連するＩＣ５０を示し、ここで、「Ａ」は、ＩＣ５０≧１００００ｎＭを示し、「Ｂ」は、ＩＣ５０≧１０００ｎＭかつ＜１００００ｎＭを示し、「Ｃ」は、ＩＣ５０≧１００ｎＭかつ＜１０００ｎＭを示し、「Ｄ」は、ＩＣ５０＜１００ｎＭを示す。
Figure 2023530267000339
Figure 2023530267000340
上文は、明確さと理解のために、図及び実施例としてある程度詳細に記述されているが、本開示の趣旨を逸脱することなく数多くの様々な修正がなされ得ることが、当業者によって理解される。したがって、本明細書に開示される形態は例示にすぎず、本開示の範囲を限定することは意図されていないが、それどころか本発明の真の範囲及び趣旨に沿った全ての修正及び代替形態を包含することも明確に理解するべきである。

Claims (137)

  1. 式（Ｉ）の化合物であって、次の構造を有し、
    Figure 2023530267000341
     式中、
    Ｚ１は、－Ｃ（＝Ｏ）－又は－ＣＨ（ＣＦ３）－であり、
    Ｚ２は、Ｏ、Ｓ又はＮＲ８であり、このとき、Ｒ８は、Ｈ又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｚ３は、Ｎ又はＣであり、Ｚ３がＮであるとき、Ｒ５はなく、
    環Ａ１は、非置換又は置換アゼチジン、非置換又は置換ピロリジン及び非置換又は置換ピペリジンからなる群から選択され、このとき、前記アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で任意に置換されていてよく、前記アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニルからなる群から選択される、環状部分に接続されてよく、このとき、前記環状部分は、前記アゼチジン、ピロリジン及びピペリジンに縮合様式又はスピロ様式で接続され、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、非置換Ｃ２～４アルケニル、及び非置換又は置換Ｃ３～６単環式シクロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよく、
    Ｒ１は、シアノ、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換ケトアミド、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミド、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）、－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１０）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１１Ａ）２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１１Ｂ）２）、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１２Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２Ｂ及び－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１３Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３Ｂからなる群から選択され、このとき、各Ｒ９、各Ｒ１０、各Ｒ１１Ｂ及びＲ１２Ｂ及びＲ１３Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）であり、
    各Ｒ１１Ａ、各Ｒ１２Ａ及び各Ｒ１３Ａは、独立して、水素、又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、
    Ｒ２は、水素、重水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ３は、非置換又は置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）、あるいは、非置換又は置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）であり、
    Ｒ４は、水素、重水素、又はハロゲンであり、
    Ｒ５は、水素、重水素、ハロゲン、非置換Ｃ１～６アルキル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から選択され、
    Ｒ６及びＲ７は、水素、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～６アルキル、非置換又は置換フェニル、非置換又は置換アシル、非置換又は置換Ｃ－カルボキシ、及び非置換又は置換スルホニルからなる群から独立して選択され、あるいは、
    Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～９員飽和又は不飽和環又は環系を形成する、化合物、又はその薬学的に許容される塩。
  2. Ｒ１が、非置換又は置換ケトアミドである、請求項１に記載の化合物。
  3. Ｒ１が、非置換又は置換アシルである、請求項１に記載の化合物。
  4. Ｒ１が、非置換又は置換－Ｃ（＝Ｏ）－Ｎ－スルホンアミドである、請求項１に記載の化合物。
  5. Ｒ１が、－ＣＨ（ＯＨ）－（Ｓ（＝Ｏ）２－Ｏ－）である、請求項１に記載の化合物。
  6. Ｒ１が、－ＣＨ（ＯＨ）（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ９）２）であり、式中、各Ｒ９は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  7. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１０）２）であり、式中、各Ｒ１０は、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  8. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１１Ａ）２－Ｏ－（（Ｐ＝Ｏ）（ＯＲ１１Ｂ）２）であり、式中、各Ｒ１１Ａは、独立して、水素、又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、各Ｒ１１Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  9. 各Ｒ１１Ａが、水素である、請求項８に記載の化合物。
  10. １つのＲ１１Ａが水素であり、別のＲ１１Ａが非置換Ｃ１～４アルキルである、請求項８に記載の化合物。
  11. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１２Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ１２Ｂであり、式中、各Ｒ１２Ａは、独立して、水素、又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、Ｒ１２Ｂは、独立して、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  12. 各Ｒ１２Ａが、水素である、請求項１１に記載の化合物。
  13. １つのＲ１２Ａが水素であり、別のＲ１１Ａが非置換Ｃ１～４アルキルである、請求項１１に記載の化合物。
  14. Ｒ１が、－Ｃ（＝Ｏ）ＣＨ２－Ｏ－Ｃ（Ｒ１３Ａ）２－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ１３Ｂであり、式中、各Ｒ１３Ａは、独立して、水素、又は非置換Ｃ１～４アルキルであり、式中、Ｒ１３Ｂは、水素、非置換Ｃ１～６アルキル、非置換Ｃ２～６アルケニル、非置換Ｃ１～６ハロアルキル、非置換若しくは置換アリール、又は、非置換若しくは置換アリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１に記載の化合物。
  15. Ｒ１が、シアノである、請求項１に記載の化合物。
  16. Ｒ１が、非置換又は置換Ｃ２～５アルキニルである、請求項１に記載の化合物。
  17. Ｚ１が、－Ｃ（＝Ｏ）である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  18. Ｚ１が、－ＣＨ（ＣＦ３）－である、請求項１～１６のいずれか一項に記載の化合物。
  19. 環Ａ１が、非置換アゼチジンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  20. 環Ａ１が、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で置換された置換アゼチジンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  21. 環Ａ１が、非置換ピロリジンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  22. 環Ａ１が、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で置換された置換ピロリジンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  23. 環Ａ１が、非置換ピペリジンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  24. 環Ａ１が、重水素、ハロゲン、非置換又は置換Ｃ１～４アルキル、非置換又は置換Ｃ２～４アルケニル、非置換又は置換Ｃ１～８アルコキシ、非置換又は置換Ｃ３～６シクロアルキル、非置換又は置換アリール、非置換又は置換ヘテロアリール、非置換又は置換ヘテロシクリル、及び非置換Ｃ１～４ハロアルキルからなる群から独立して選択される、１つ以上のＲｘ基で置換された置換ピペリジンである、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  25. 環Ａ１が、非置換又は置換アゼチジンであり、前記アゼチジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニルからなる群から選択される、環状部分に接続されてよく、このとき、前記環状部分は、前記アゼチジン、前記ピロリジン及び前記ピペリジンに縮合様式又はスピロ様式で接続され、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、及び非置換Ｃ２～４アルケニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよい、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  26. 環Ａ１が、非置換又は置換ピロリジンであり、前記ピロリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニルからなる群から選択される、環状部分に接続されてよく、このとき、前記環状部分は、前記アゼチジン、前記ピロリジン及び前記ピペリジンに縮合様式又はスピロ様式で接続され、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、及び非置換Ｃ２～４アルケニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよい、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  27. 環Ａ１が、非置換又は置換ピペリジンであり、前記ピペリジンは、単環式Ｃ３～７シクロアルキル、二環式Ｃ５～９シクロアルキル、単環式Ｃ３～７シクロアルケニル、二環式Ｃ５～９シクロアルケニル、及びフェニルからなる群から選択される、環状部分に接続されてよく、このとき、前記環状部分は、前記アゼチジン、前記ピロリジン及び前記ピペリジンに縮合様式又はスピロ様式で接続され、ハロゲン、非置換Ｃ１～４アルキル、及び非置換Ｃ２～４アルケニルからなる群から独立して選択される、１つ以上の部分で任意に置換されていてよい、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  28. 前記環状部分が、単環式Ｃ３～７シクロアルキルである、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  29. 前記環状部分が、二環式Ｃ５～９シクロアルキルである、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  30. 前記環状部分が、単環式Ｃ３～７シクロアルケニルである、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  31. 前記環状部分が、二環式Ｃ５～９シクロアルケニルである、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  32. 前記環状部分が、フェニルである、請求項２５～２７のいずれか一項に記載の化合物。
  33. 環Ａ１が、
    Figure 2023530267000342
     からなる群から選択される、請求項１～１８のいずれか一項に記載の化合物。
  34. Ｚ２がＯである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  35. Ｚ２がＳである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  36. Ｚ２がＮＲ８であり、Ｒ８がＨである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  37. Ｚ２がＮＲ８であり、Ｒ８が非置換Ｃ１～４アルキルである、請求項１～３３のいずれか一項に記載の化合物。
  38. Ｚ３がＮであり、Ｒ５が存在しない、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  39. Ｚ３がＣＲ５である、請求項１～３７のいずれか一項に記載の化合物。
  40. Ｒ５が水素である、請求項３９に記載の化合物。
  41. Ｒ５が重水素である、請求項３９に記載の化合物。
  42. Ｒ５がハロゲンである、請求項３９に記載の化合物。
  43. Ｒ５が、非置換Ｃ１～６アルキルである、請求項３９に記載の化合物。
  44. Ｒ５が、非置換Ｃ１～４ハロアルキルである、請求項３９に記載の化合物。
  45. Ｒ６が水素である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  46. Ｒ６が重水素である、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  47. Ｒ６がハロゲンである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  48. Ｒ６が、非置換Ｃ１～６アルキルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  49. Ｒ６が、非置換又は置換フェニルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  50. Ｒ６が、非置換又は置換アシルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  51. Ｒ６が、非置換又は置換Ｃ－カルボキシである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  52. Ｒ６が、非置換又は置換スルホニルである、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  53. Ｒ７が水素である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  54. Ｒ７が重水素である、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  55. Ｒ７がハロゲンである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  56. Ｒ７が、非置換Ｃ１～６アルキルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  57. Ｒ７が、非置換又は置換フェニルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  58. Ｒ７が、非置換又は置換アシルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  59. Ｒ７が、非置換又は置換Ｃ－カルボキシである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  60. Ｒ７が、非置換又は置換スルホニルである、請求項１～５２のいずれか一項に記載の化合物。
  61. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～７員飽和環を形成する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  62. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意に置換された４～７員シクロアルキル環又はシクロアルケニル環を形成する、請求項６１に記載の化合物。
  63. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意に置換された４～７員ヘテロシクリル環を形成する、請求項６１に記載の化合物。
  64. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～７員不飽和環を形成する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  65. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意に置換された４～７員アリール環又は４～７員ヘテロアリール環を形成する、請求項６４に記載の化合物。
  66. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意に置換されたフェニル環を形成する、請求項６５に記載の化合物。
  67. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意に置換された５～６員ヘテロアリール環を形成する、請求項６５に記載の化合物。
  68. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意に置換された４～７員ヘテロシクリル環を形成する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  69. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意に置換された５～６員ヘテロシクリル環を形成する、請求項６８に記載の化合物。
  70. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～９員飽和環系を形成する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  71. Ｒ６及びＲ７は、Ｒ６及びＲ７がそれぞれ結合している炭素と一緒になって、任意選択的に、Ｏ、Ｎ及びＳからなる群から選択される１個又は２個の環ヘテロ原子を含有し得る任意に置換された４～９員不飽和環系を形成する、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  72. Figure 2023530267000343
     が、
    Figure 2023530267000344
     からなる群から選択され、これらの部分の各々は、非置換又は置換であり得る、請求項１～４４のいずれか一項に記載の化合物。
  73. Ｒ３が、非置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物）。
  74. Ｒ３が、置換Ｃ－アミド（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  75. Ｒ３が、非置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  76. Ｒ３が、置換単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  77. 前記単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）が、５員単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項７５又は７６に記載の化合物。
  78. 前記単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）が、６員単環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項７５又は７６に記載の化合物。
  79. Ｒ３が、非置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  80. Ｒ３が、置換単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  81. 前記単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）が、５員単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項７９又は８０に記載の化合物。
  82. 前記単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）が、６員単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項７９又は８０に記載の化合物。
  83. 前記単環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）が、アゼパン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、イミダゾリン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、テトラヒドロピリミジン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、１，３－ジヒドロ－２Ｈ－イミダゾール－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、ピロリジン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、ピペリジン－２－オン（Ｃ１～４アルキル）、又は
    Figure 2023530267000345
     であり、このとき、ｎ１は、１、２、３、又は４である、請求項７９又は８０に記載の化合物。
  84. Ｒ３が、非置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  85. Ｒ３が、置換二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  86. 前記二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）が、９員又は１０員二環式窒素含有ヘテロアリール（Ｃ１～４アルキル）である、請求項８４又は８５に記載の化合物。
  87. Ｒ３が、非置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  88. Ｒ３が、置換二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  89. 前記二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）が、９員又は１０員二環式窒素含有ヘテロシクリル（Ｃ１～４アルキル）である、請求項８７又は８８に記載の化合物。
  90. Ｒ３が、
    Figure 2023530267000346
     であり、式中、各ｍ１は、独立して、１、２、３又は４である、請求項８７又は８８に記載の化合物。
  91. Ｒ３が、
    Figure 2023530267000347
     からなる群から選択される、請求項１～７２のいずれか一項に記載の化合物。
  92. Ｒ２が水素である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  93. Ｒ２が重水素である、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  94. Ｒ２がハロゲンである、請求項１～９１のいずれか一項に記載の化合物。
  95. Ｒ４は水素である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  96. Ｒ４が重水素である、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  97. Ｒ４がハロゲンである、請求項１～９４のいずれか一項に記載の化合物。
  98. 前記化合物が、
    Figure 2023530267000348
    Figure 2023530267000349
    Figure 2023530267000350
    Figure 2023530267000351
    Figure 2023530267000352
    Figure 2023530267000353
    Figure 2023530267000354
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    Figure 2023530267000376
    Figure 2023530267000377
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  99. 前記化合物が、
    Figure 2023530267000378
    Figure 2023530267000379
    Figure 2023530267000380
    Figure 2023530267000381
    Figure 2023530267000382
    Figure 2023530267000383
    Figure 2023530267000384
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    Figure 2023530267000400
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    Figure 2023530267000404
    Figure 2023530267000405
    Figure 2023530267000406
    Figure 2023530267000407
     からなる群から選択される、請求項１に記載の化合物、又は前記化合物のいずれかの薬学的に許容される塩。
  100. 有効量の請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩、及び賦形剤を含む、医薬組成物。
  101. コロナウイルス感染の治療のための薬剤の調製における、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  102. 前記使用が、ＡＣＥ阻害剤、抗凝固剤、抗炎症剤、ＡＲＢ、ＡＳＯ、Ｃｏｖｉｄ－１９回復期血漿、侵入阻害剤、Ｈ２ポンプアンタゴニスト、Ｈ伝導チャネル、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、免疫療法剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシドアナログ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、スタチン、組織プラスミノゲン活性化因子、抗生物質、抗菌剤及びワクチンからなる群から選択される追加の薬剤の使用を更に含む、請求項１０１に記載の使用。
  103. 前記追加の薬剤が、アルコルビン酸、アナキンラ、アジスロマイシン、バロキサビル、バリシチニブ、リン酸クロロキン、コルヒチン、コルチコステロイド、エポプロステロール、ファモチジン、ファビピラビル、ＩＧＩＶ、インターフェロン、ＩＶＩＧ、イベルメクチン、γ－グロブリン、ロピナビル、メチルプレドニゾロン、ニクロサミド、モルヌピラビル（ＭＫ－４４８２又はＥＩＤＤ－２８０１）、ニタゾキサニド、酸化窒素、オセルタミビル、ペラミビル、ＲＡＮＴＥＳ、リバビリン、レムデシビル、ルキソリチニブ、サリルマブ、シルツキシマブ、シロリムス、スタチン、タクロリムス、トシリズマブ、ウミフェノビル及びザナミビルからなる群から選択される、請求項１０２に記載の使用。
  104. 前記コロナウイルスがβコロナウイルスである、請求項１０１～１０３のいずれか一項に記載の使用。
  105. 前記コロナウイルスが、ＣｏＶ ２２９Ｅ、ＣｏＶ ＮＬ６３、ＣｏＶ ＯＣ４３、ＣｏＶ ＨＫＵ１、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）－ＣｏＶ、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－ＣｏＶ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるコロナウイルスである、請求項１０１～１０３のいずれか一項に記載の使用。
  106. ピコルナウイルス感染の治療のための薬剤の調製における、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  107. 前記ピコルナウイルス感染がライノウイルス感染である、請求項１０６に記載の使用。
  108. ノロウイルス感染の治療のための薬剤の調製における、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩の使用。
  109. コロナウイルス感染の治療に使用するための、請求項１～９８のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  110. 前記化合物が、ＡＣＥ阻害剤、抗凝固剤、抗炎症剤、ＡＲＢ、ＡＳＯ、Ｃｏｖｉｄ－１９回復期血漿、侵入阻害剤、Ｈ２ポンプアンタゴニスト、Ｈ伝導チャネル、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、免疫療法剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシドアナログ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、スタチン、組織プラスミノゲン活性化因子、抗生物質、抗菌剤及びワクチンからなる群から選択される追加の薬剤と組み合わせて使用される、請求項１０９に記載の化合物。
  111. 前記追加の薬剤が、アルコルビン酸、アナキンラ、アジスロマイシン、バロキサビル、バリシチニブ、リン酸クロロキン、コルヒチン、コルチコステロイド、エポプロステロール、ファモチジン、ファビピラビル、ＩＧＩＶ、インターフェロン、ＩＶＩＧ、イベルメクチン、γ－グロブリン、ロピナビル、メチルプレドニゾロン、モルヌピラビル（ＭＫ－４４８２又はＥＩＤＤ－２８０１）、ニクロサミド、ニタゾキサニド、酸化窒素、オセルタミビル、ペラミビル、ＲＡＮＴＥＳ、リバビリン、レムデシビル、ルキソリチニブ、サリルマブ、シルツキシマブ、シロリムス、スタチン、タクロリムス、トシリズマブ、ウミフェノビル及びザナミビルからなる群から選択される、請求項１１０に記載の化合物。
  112. 前記コロナウイルスがβコロナウイルスである、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
  113. 前記コロナウイルスが、ＣｏＶ ２２９Ｅ、ＣｏＶ ＮＬ６３、ＣｏＶ ＯＣ４３、ＣｏＶ ＨＫＵ１、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）－ＣｏＶ、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－ＣｏＶ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるコロナウイルスである、請求項１０９～１１１のいずれか一項に記載の化合物。
  114. ピコルナウイルス感染の治療に使用するための、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  115. 前記ピコルナウイルス感染がライノウイルス感染である、請求項１１４に記載の化合物。
  116. ノロウイルス感染の治療に使用するための、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩。
  117. 対象におけるコロナウイルス感染を治療するための方法であって、有効量の請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  118. ＡＣＥ阻害剤、抗凝固剤、抗炎症剤、ＡＲＢ、ＡＳＯ、Ｃｏｖｉｄ－１９回復期血漿、侵入阻害剤、Ｈ２ポンプアンタゴニスト、Ｈ伝導チャネル、ＨＩＶプロテアーゼ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡレダクターゼ阻害剤、免疫グロブリン、免疫抑制剤、免疫療法剤、ノイラミニダーゼ阻害剤、ヌクレオシド阻害剤、ヌクレオシドアナログ阻害剤、ポリメラーゼ阻害剤、プロテアーゼ阻害剤、ｓｉＲＮＡ、スタチン、組織プラスミノゲン活性化因子、抗生物質、抗菌剤及びワクチンからなる群から選択される追加の薬剤を投与することを更に含む、請求項１１７に記載の方法。
  119. 前記追加の薬剤が、アルコルビン酸、アナキンラ、アジスロマイシン、バロキサビル、バリシチニブ、リン酸クロロキン、コルヒチン、コルチコステロイド、エポプロステロール、ファモチジン、ファビピラビル、ＩＧＩＶ、インターフェロン、ＩＶＩＧ、イベルメクチン、γ－グロブリン、ロピナビル、メチルプレドニゾロン、モルヌピラビル（ＭＫ－４４８２又はＥＩＤＤ－２８０１）、ニクロサミド、ニタゾキサニド、酸化窒素、オセルタミビル、ペラミビル、ＲＡＮＴＥＳ、リバビリン、レムデシビル、ルキソリチニブ、サリルマブ、シルツキシマブ、シロリムス、スタチン、タクロリムス、トシリズマブ、ウミフェノビル及びザナミビルからなる群から選択される、請求項１１８に記載の方法。
  120. 前記コロナウイルスがβコロナウイルスである、請求項１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  121. 前記コロナウイルスが、ＣｏＶ ２２９Ｅ、ＣｏＶ ＮＬ６３、ＣｏＶ ＯＣ４３、ＣｏＶ ＨＫＵ１、中東呼吸器症候群（ＭＥＲＳ）－ＣｏＶ、重度急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）－ＣｏＶ、及びＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２からなる群から選択されるコロナウイルスである、請求項１１７～１１９のいずれか一項に記載の方法。
  122. 対象におけるピコルナウイルス感染を治療するための方法であって、有効量の請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  123. 前記ピコルナウイルス感染がライノウイルス感染である、請求項１２２に記載の方法。
  124. 対象におけるノロウイルス感染を治療するための方法であって、有効量の請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩を、治療を必要とする前記対象に投与することを含む、方法。
  125. 前記対象がヒトである、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の使用、請求項１０９～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１７～１２４のいずれか一項に記載の方法。
  126. 前記対象が６０歳以上である、請求項１２５に記載の使用、化合物又は方法。
  127. 前記対象が非ヒト霊長類である、請求項１２５に記載の使用、化合物又は方法。
  128. 前記対象がネコである、請求項１２５に記載の使用、化合物又は方法。
  129. 前記対象がラクダである、請求項１２５に記載の使用、化合物又は方法。
  130. 前記コロナウイルスが、咳、咽喉炎、鼻水、くしゃみ、頭痛、発熱、息切れ、筋肉痛、腹痛、倦怠感、呼吸困難、持続性胸痛又は圧迫感、歩行困難、嗅覚及び味覚の喪失、筋肉痛又は関節痛、悪寒、悪心又は嘔吐、鼻閉、下痢、喀血、結膜充血、痰産生、胸部絞扼感及び動悸からなる群から選択される１つ以上の症状を引き起こす、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の使用、請求項１０９～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１７～１２４のいずれか一項に記載の方法。
  131. 前記コロナウイルスが、副鼻腔炎、中耳炎、肺炎、急性呼吸窮迫症候群、播種性血管内凝固、心膜炎及び腎不全からなる群から選択される合併症を引き起こす、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の使用、請求項１０９～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１７～１２４のいずれか一項に記載の方法。
  132. 前記化合物が、静脈内、皮下、経口又は吸入によって投与される、請求項１０１～１０８のいずれか一項に記載の使用、請求項１０９～１１６のいずれか一項に記載の化合物、又は請求項１１７～１２４のいずれか一項に記載の方法。
  133. 前記インターフェロンが、組換えインターフェロンα２ｂ、ＩＦＮ－α、及びＰＥＧ－ＩＦＮ－α－２ａからなる群から選択される、請求項１０３に記載の使用、請求項１１０に記載の化合物、又は請求項１１９に記載の方法。
  134. コロナウイルスプロテアーゼを阻害する方法であって、コロナウイルスに感染した細胞を、有効量の請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩と接触させることを含み、請求項１～９９のいずれか一項に記載の化合物又はその薬学的に許容される塩が、宿主プロテアーゼと比較して前記コロナウイルスプロテアーゼを選択的に阻害する、方法。
  135. 前記式（Ｉ）の化合物が、カテプシンＬ、カテプシンＢ、カテプシンＤ、白血球エラスターゼ、キモトリプシン、トリプシン、トロンビン、ペプシン、カスパーゼ２、エラスターゼ及びカルパインからなる群から選択される宿主プロテアーゼよりも、前記コロナウイルスプロテアーゼを選択的に阻害する、請求項１３４に記載の方法。
  136. 前記宿主プロテアーゼが、カテプシンＬ及びカテプシンＢから選択される、請求項１３４又は１３５に記載の方法。
  137. 前記選択性が２倍を超える、請求項１３４～１３６のいずれか一項に記載の方法。
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