CN103288832A - 具有抗病毒特性的吡咯并哒嗪类化合物 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了用于治疗或预防HIV感染或其它病毒感染的吡咯并哒嗪类化合物。所述化合物可以用作抑制HIV复制的抑制剂，也可以与其它治疗药（特别是其它抗病毒药）一起使用。具体而言，本发明公开了了作为抑制HIV复制的化合物、含这类化合物的药品以及利用这些化合物治疗逆转录病毒感染，例如HIV感染的方法。更加具体地说，本发明公开了整合酶别构抑制剂。
Description
技术领域
本发明公开了用于治疗人类免疫缺陷病毒(HIV)感染的化合物。本发明特别公开了抑制HIV复制的抑制剂、含这种化合物的药品以及利用这些化合物治疗HIV的方法。更加具体地说，本发明公开了整合酶别构抑制剂。
背景技术
获得性免疫缺陷综合症(AIDS)是逆转录病毒即人类免疫缺陷病毒(HIV)所造成的。有两种类型的HIV病毒，即HIV-1和HIV-2，HIV-2造成的疾病的严重程度低于HIV-1。逆转录病毒的遗传物质为RNA(核糖核酸)，由两股单独的RNA组成。与RNA共存的是逆转录酶(聚合酶和核糖核酸酶活性)、整合酶、一种蛋白酶以及几种其它蛋白质。
抑制HIV复制的化合物为治疗HIV以及类似疾病的有效药剂。己知并已被批准用于治疗感染HIV病毒的病人的药物属于以下几类药物中的一类：
逆转录酶抑制剂，例如(但不仅限于)齐多夫定(AZT)、地达诺新、拉米夫定(3TC)、扎西他宾、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、阿德福韦酯、延胡索酸泰诺福韦酯(TDF)、福齐夫定替酯、恩曲他滨、阿洛夫定、amdoxovir、艾夫他滨、洛布卡韦、lodenosine以及类似的药剂；非核苷逆转录酶抑制剂，例如(但不仅限于)奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦仑、洛韦胺、怡妙康、奥替普拉、卡普韦林、TMC-278、TMC-125、依曲韦林以及类似的药剂；蛋白酶抑制剂，例如(但不仅限于)沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、福沙那韦、brecanavir、阿扎那韦、替拉那韦、帕利那韦、拉西那韦、地瑞纳韦以及类似的药剂；
融合抑制剂，例如恩夫韦肽；
进入(CCR5)抑制剂，例如vicriviroc(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉维若(UK 427,857)、TAK449和INCB9471；
整合酶抑制剂，例如(但不仅限于)雷特格韦、elvitegravir、BMS-707035和S/GSK1349572(GSK1349572，dolutegravir)。
通过对针对多种病毒目标的有效的抗病毒药物进行结合，可以显著减少HIV的复制。
多种药物组合，可以将病毒载量降至大多数灵敏化验的检出水平以下。已经发现了仍在进行的低水平复制，这导致了耐药菌株的出现(Perelson et al.Nature，1997，387：123-124)。HIV病毒能发展出耐当前已批准的大多数(如果不是全部)抗病毒药物的能力。许多抗HIV药剂的选择性也很有限的，因此具有副作用和毒性。
HIV病毒迅速形成耐药性的能力以及当前的抗HIV药物的副作用和毒性问题，使得发现更多种类的抗HIV药物变得急迫。美国专利7,939,545公开了了将喹啉用作抑制HIV复制的抑制剂。这种化合物如同推荐用于治疗HIV的其它化合物一样，可能具有若干缺点，例如物理化学性质(晶形、异构体)、ADME特性(吸收、分布、新陈代谢和排除)、副作用和毒性，这些缺点可能限制化合作为抗HIV药物的用途。
发现具有抗HIV病毒活性、低毒并且更加稳定(化学上更加稳定和代谢上更加稳定)、能够有效地杀灭耐当前药物的病毒、受病毒突变影响比当前抗病毒物质小、能够单独或与其它活性药剂一起用于治疗逆转录病毒感染(尤其是慢病毒感染，更具体地说为人类感染HIV病毒)的高效药剂。
因此，本发明寻找能够克服使用现有药物的问题的经过改进的药剂，例如理化性质差或不适当、ADME特性或毒性方面的问题。更加具体地说，现有药物的这些问题可能包括晶形稳定性、溶解度、亲脂性、CYP抑制性、肝微粒体稳定性和血浆稳定性方面的不足。本发明以如下方式进一步寻找能对现有抗病毒药进行补充的药剂，使得寻找的药剂与现有抗病毒药的化合物的活性或抗病毒突变能力比用于治疗的各种单独化合物好。
发明内容
本发明公开了能够用于抑制HIV复制的吡咯并哒嗪类化合物和药物成分。本发明还公开了利用所述化合物和含用于治疗病毒感染(例如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染)的化合物的药物的方法。
本发明公开了了具有以下结构式的化合物(I)：
式中，
R2是H，-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、-NH(C1-C6)烷基或-N[(C1-C6)烷基]2；
R3是-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、-S(C1-C6)烷基、-O(C3-C6)烯基、-O(C3-C6)炔基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-O-芳基、-O-Het、-O(C1-C6)烷基-芳基、-O(C1-C6)烷基-Het；
A是芳基或Het，其中芳基或Het可用1-5个取代基取代，这些取代基单独取自：卤素，-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-芳基、-N(H)芳基、-Het、-N(H)Het、-OH、-O(C1-C6)烷基，-O芳基、-OHet、-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)q芳基、氰基、硝基或叠氮基；n是0-3；
R4单独选自：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、-芳基、-N(H)芳基、-Het、-N(H)Het、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O芳基、-OHet、-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)q芳基、氰基、硝基、或叠氮基；当n＝2时，或两个R4都选自-(C1-C6)烷基时，烷基可以链接起来，以形成碳环；
R6和R7都单独取自：H，(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、-Ra环烷基、-RaOR5、-RaN(R8)R9、-芳基，-Het、-Ra芳基、-RaHet、-C(O)R5或-S(O)qR5；
每个R5都是单独的H、-(C1-C8)烷基、-(C3-C8)环烷基或-芳基；
每一个单独的R8和R9都选自H或(C1-C8)烷基；
每个单独的q都是0、1或2；
每个单独的R10都取自H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-Ra环烷基、-RaOR5、-RaN(R6)R7或-RaHet；以及
每个单独的Ra都是(C1-C8)亚烃基、(C3-C8)环亚烃基、(C2-C6)亚链烯基、(C3-C8)环亚链烯基，或(C2-C6)亚炔基，另外也可以用一个或多个(C1-C8)烷基，羟基或氧基取代；或为可药用的盐。
在另一方面，本发明公开了一种药物成分，此药物成分包含具有结构式(I)的一种化合物以及一种可药用的载体。
本发明还公开了包含具有结构式(I)的一种化合物以及至少另外一种治疗药的一种成
分，这种成分用于治疗病毒感染或用于治疗病毒感染病症。这种成分还可以包括一种可药用的载体。
本发明还公开了一种治疗病毒感染的方法，该方法包括对需要治疗的患者使用具有结构式(I)的一种化合物，或包含具有结构式(I)的一种化合物以及一种可药用载体的一种成分，使用量为能够获得疗效的数量。病毒感染可以是逆转录酶病毒感染。某些方面，逆转录酶病毒感染可以是HIV感染。
本发明还公开了将具有结构式(I)的一种化合物或一种药用盐用于对需要治疗的患者进行逆转录酶病毒感染治疗。逆转录酶病毒感染可以是HIV感染。
本发明还公开了一种抵制HIV复制的方法，它包括在抑制复制的条件下将靶细胞与有效数量的具有结构式(I)的化合物接触。
本发明还公开了利用本发明披露的一种化合物制造一种对感染逆转录酶病毒或疾病的患者进行治疗(包括预防)的药剂。在具体的实施方案中，逆转录酶病毒感染为HIV感染。
具体实施方式
术语的意义为其公认的意义。以下定义用于对定义的术语进行澄清，而非限制。
除非上下文中中另外明确要求，本文件中所用的单数形式的″a″，″and″和″the″包括其对应的复数形式。
本文件中所用的碳数范围(例如C1-C12烷基中的碳数范围)的识别包括此范围内的数目较少的碳数部分，使得所述范围中的每个碳数值以及其它说明的或介于其中的碳数值都被包括在此范围中。在本发明的范围内，规定碳数范围内的子碳数范围可以单独包括在较小的碳数范围内，并且本发明还包括排除一个特定碳数或若干特定碳数的特定碳数范围以及排除规定碳数范围的碳数极限中的一个或两个的子碳数范围。
因此，C1-C12烷基包括甲基、乙基、丙基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基和十二烷基，包括直链以及带支链的同类基团，例如异丙基和叔丁基。因此，应当认识到，一个碳数范围(例如C1-C12或C1-C6)的识别广泛适用于取代基部分，因此在本发明的具体实施中，能够进一步将碳数范围限制为一个子基团部分，此子基团部分的碳数范围在更大的取代基部分的范围内。举例来说，可以更严格地限制碳数范围(例如C1-C12烷基)，以在本发明的实施中，将诸如C1-C4烷基、C2-C8烷基、C2-C4烷基、C3-C5烷基或其它子范围包括在广泛的碳数范围内。因此，举例来说，C1-C6范围应包括诸如更大范围中的C1-C3，C1-C4，C2-C6，C4-C6等子范围，也受到这些子范围的进一步限制。
可以相对于本文件中的各种说明和实例，通过将特定取代基、基团、部分或结构排除在外的附件或限制条件，以将本发明披露的化合物进一步限制在特定的实施方案中。因此，本发明披露的内容考虑了更加严格地限制成分的范围，例如对于R为C1-C12烷基的成分，附件规定当A为规定的分子组分，i为特定的碳数时，R≠Ci烷基。
本发明中公开了的关于各种特征、各个方面和各个示例的披露内容在特定的实施中，可以包括或主要包括这些特征、方面和示例中的一部分或全部，并且包括聚集在一起、用于以各种不同方法进一步实施披露内容的元素和组分。本发明中披露的内容在披露范围内以各种不同排列和组合考虑了这种特征和示例。因此本发明中的披露内容可以包括或主要包括这些特定特征、方面和示例的任意组合和排列，或从这些特定特征、方面和示例中选出的一个或多个特征、方面和示例。
可以选择用卤素(形成卤烷基)、羟基、烷氧基和氨基，取代烷基。本文件中所用的术语“卤烷基”指被至少一种卤素取代的烷基。本发明中所用的带支链或直链的“卤烷基”的实例包括但不限于被一种或多种卤素单独取代(例如氟代、氯代、溴代和碘代)的甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基和叔丁基。“卤烷基”这个术语应被理解为包括全氟烃基以及类似的取代基。
在本说明书的整个范围内，优选的原子数(例如碳原子数)用(例如)短语“Cx-Cy烷基”表示，烷基如本文件中所定义，它包含规定数目的碳原子。类似的术语规则也适用于其它优选术语和范围。
本文件中所用的“烯基”这个术语指含一个或多个碳-碳双键的直链或带支链的脂族烃。实例包括但不限于乙烯基、烯丙基以及类似的基团。
本文件中所用的“炔基”这个术语指含一个或多个碳-碳三键的直链或带支链的脂族烃，这种三键可能出现在链上的稳定点。实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基以及类似的基团。
除非另有规定，本文件中所用的“亚烃基”这个术语指一个可选择取代的直链或带支链的二价烃基，最好为有一至十个碳原子的烃基。本文件中所用的“亚烃基”的实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、正丙基、正丁基以及类似物质。优选的取代基包括C1-C8烷基、羟基或氧基。
除非另有规定，本文件中所用的“亚链烯基”这个术语指一个直链或带支链的二价烃基，最好为有二至十个碳原子的烃基，含一个或多个碳-碳双键。实例包括但不限于亚乙烯基、亚丙烯基或2-丙烯撑以及类似的物质。优选的取代基包括C1-C8烷基。
除非另有规定，本文件中所用的“亚炔基”这个术语指一个直链或带支链的二价烃基，最好为有二至十个碳原子的烃基，含一个或多个碳-碳三键。实例包括但不限于亚乙炔基以及类似的基团。
本文件中所用的“环烷基”指一个可选择取代的非芳香性烃环。除非另有说明，环烷基由三至八个碳原子组成。“环烷基”的例子包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。本文件中所用的“环烷基”包括一个可选择取代的饱和烃环和芳环的融合的多环系统，即带少于最大数目的非累积双键的多环烃。例如，如果饱和烃环(例如环戊基环)与芳环(此处为“芳基”，例如苯环)，形成(例如)茚满之类的基团。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文件中所用的“环烯基”这个术语指可选择取代的含一个或多个碳-碳双键的非芳环状烃环，它可以包括一个亚烃基键，通过此亚烃基键可以连接环烯基。“环烯基”的例子包括但不限于环丙烯基、环丁烯基、环戊烯基、环己烯基和环庚烯基。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文件中所用的“环亚烃基”指一个二价的可选择取代的非芳香性烃环。“环亚烃基”的例子包括但不限于环丙烯、环丁烯、环戊烯、环己烯和环庚烯。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文件中所用的“环亚烯基”这个术语指一个二价的可选择取代的非芳环状烃环，含一个或多个碳-碳双键。“环亚烯基”的例子包括但不限于环丙烯撑、环亚丁烯基、环亚戊烯基、环亚己烯基和环亚庚烯基。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文件中所用的“Het”这个术语指一个杂环或杂环芳基。
本文件中所用的术语“杂环”或“heterocyclyl”指可选择取代的单环或多环的饱和系统，或有一个或多个不饱和度，含一个或多个杂环原子。优选的杂环原子包括N、O和/或S，包括氮氧化物、硫氧化物和过氧化物。更好的杂环原子为氮原子。
除非另有说明，在各种不同实施方案中，杂环为完全饱和或具有一个或多个不饱和度的三元至十二元环。这种环可以选择性地与一个或多个其它“杂环”或环烷基融合。“杂环”基团的实例包括但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二烷、1，3-二烷、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、四氢硫代吡喃、氮杂环丙烷、吖丁啶和四氢噻吩。人们已经认识到，当杂环上有取代基时，如果形成稳定的化学结构，则取代基可能会被连接至环上的任一个杂环原子或碳原子上。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
本文件中所用的“芳基”这个术语指可选择取代的碳环形芳烃部分(例如苯基或萘基)，含规定数目的碳原子，最好含6-14个或6-10个碳原子。“芳基”这个术语指可选择取代的环系统，例如蒽、菲或萘环系统。“芳基”的实例包括但不限于苯基、萘基、茚基、奥基、芴基、菲基、四氢萘基、茚满基、菲啶基以及类似基团。除非另有说明，“芳基”也包括芳烃基的各个可能的位置异构体，例如1-萘基、2-萘基、5-四氢萘基、6-四氢萘基、1-菲啶、2-菲啶、3-菲啶、4-菲啶以及类似的基团。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基和C1-C8烷氨基。
当芳基被取代时，其中一个取代基Het，更确切地说，Het是杂环，因此，也包括杂环与芳基的合并体系，如下例所示，但不仅限于此例。这些示例中，杂环分别是吡喃、吗啉、哌嗪、四氢呋喃和二烷。这些具体示例中，芳基(苯基)部分或杂环部分都可能进一步取代。
除非另有规定，本文件中所用的术语“杂环芳基”指一个可选择取代的单环五至七元芳环，或一个含两个芳环的可选择取代的二环芳环系统。这些杂环芳基含一个或多个氮、硫和/或氧原子，其中氮氧化物、硫氧化物和二氧化物允许为杂环原子取代。在实施方案中，杂环原子为氮原子。
本文件中所用的“杂环芳基”的例子包括但不仅限于呋喃、噻吩、吡咯、咪唑、吡唑、三氮唑、四氮唑、噻唑、恶唑、异恶唑、恶二唑、噻二唑、异噻唑、吡啶、哒嗪、吡嗪、嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并呋喃、苯并噻吩、吲哚、吲唑、苯并咪唑基、咪唑并吡啶、吡啶和吡唑并嘧啶。优选的取代基包括C1-C8烷基、C2-C6烯基、C2-C6炔基、C1-C8烷氧基、羟基、卤素、C1-C8卤烷基、C3-C8环烷基、C3-C8环烷氧基、氰基、酰胺、氨基以及烷氨基。
本文件中所用的术语“卤素”指氟、氯、溴和碘。
本文件中所用的术语“烷氧基”指-OR’基团，其中R’为烷基。合适的烷氧基的例子包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基以及类似基团。
本文件中所用的术语“环烷氧基”指-OR’基团，其中R’为环烷基。
本文件中所用的术语“烷氧羰基”指诸如以下基团：
这里烷基如本文件中所规定。
本文件中所用的“硝基”这个术语指一个-NO2基团。
本文件中所用的“氰基”这个术语指一个-CN基团。
本文件中所用的“叠氮基”这个术语指一个-N3基团。
本文件中所用的“氨基”这个术语指一个-NR′R″基团，其中R′和R″分别代表H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基(heterocyclyl)、芳基或杂环芳基。同样，“烷氨基”这个术语包括一个连接氨基的亚烃基。
本文件中所用的“酰胺”这个术语指一个-C(O)NR’R”基团，其中R′和R″分别代表H、烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基(heterocyclyl)、芳基或杂环芳基。
本说明书整个范围中所用的术语“可选择取代”或“优先取代”包括或表示一个可选取代，它包括多个取代度，有一个或多个取代基。这个术语不应被理解为本文件中公开了或专门规定的取代型式不准确或重复。在本发明中的普通方法中采用的这个术语是为修正而准备的，它被包含在所附的权利要求的范围中。
相对于背景部分中讨论的常规的抗HIV化合物(这些常规抗HIV化合物的不足限制了其用途)，本发明公开了的化合物的可发展性和结晶度都得到了改进，其效力以及防止病毒抵抗力形成的性质得到了改进，并且其药物代谢动力学、二次药理学和毒理学性质也有所改进。举例来说，本发明公开了的化合物的结晶度和晶型得到改进，它不受任何理论的约束；其抗病毒活性有所改进，形成病毒抵抗力的可能性降低；其选择性、二次药理学和/或毒性性质也得到了改进。
本发明公开了了具有结构式(I)的化合物：
其中
R2是H，-(C1-C6)烷基，-(C3-C8)环烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C8)环烷基，-NH(C1-C6)烷基，-N[(C1-C6)烷基]2；
R3是-(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C8)环烷基，-S(C1-C6)烷基，-O(C3-C6)烯基，-O(C3-C6)炔基，-NH(C1-C6)烷基，-N[(C1-C6)烷基]2，-O-芳基，-O-Het，-O(C1-C6)烷基-芳基，或-O(C1-C6)烷基-Het；
A是芳基或Het，其中芳基或Het可用1-5个取代基取代，这些取代基单独取自：卤素，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，-(C3-C8)环烷基，-(C3-C8)环烯基，-芳基，-N(H)芳基，-Het，-N(H)Het，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O芳基，-OHet，-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基，-N(R6)R7，-RaN(R6)R7，-RaC(O)R10，-C(O)R10，-CO2R10，-RaCO2R10，-C(O)N(R6)R7，-C(O)芳基，-C(O)Het，-S(O)2N(R6)R7，-S(O)qR10，-S(O)q芳基、氰基、硝基或叠氮基；
n为0-3；
R4单独选自：卤素，-(C1-C6)烷基，-(C2-C6)烯基，-(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烯基，-芳基，-N(H)芳基，-Het，-N(H)Het，-OH，-O(C1-C6)烷基，-O芳基，-OHet，-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基，-N(R6)R7，-RaN(R6)R7，-RaC(O)R10，-C(O)R10，-CO2R10，-RaCO2R10，-C(O)N(R6)R7，-C(O)芳基，-C(O)Het，-S(O)2N(R6)R7，-S(O)qR10，-S(O)q芳基、氰基硝基或叠氮基；当n＝2时，或两个R4都选自-(C1-C6)烷基时，烷基也许链接起来，以形成碳环；
R6和R7都单独取自：H，(C1-C8)烷基，(C1-C8)烯基，(C2-C6)炔基，(C3-C8)环烷基，(C3-C8)环烯基，-Ra环烷基，-RaOR5，-RaN(R8)R9，-芳基，-Het，-Ra芳基，-RaHet，-C(O)R5或-S(O)qR5；每个R5都是单独的H，-(C1-C8)烷基，-(C3-C8)环烷基，或-芳基；
每一个单独的R8和R9都选自H或(C1-C8)烷基；
每个q分别为0、1或2；
每个R10分别为H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基，-Ra环烷基、-RaOR5、-RaN(R6)R7或-RaHet；每个Ra分别为(C1-C8)亚烃基、(C3-C8)环亚烃基、(C2-C6)亚链烯基、(C3-C8)环亚链烯基或(C2-C6)亚炔基，可用一个或多个(C1-C8)烷基、羟基或氧基选择取代；
或为这些基团的可药用盐。
作为本发明内容的一部分，具有结构式(I)的化合物中包括一种化合物，其中R2是H或(C1-C6)烷基，所有其它取代基的定义都如上文所述，或为所述取代基的一种可药用的衍生物。
作为本发明内容的另一部分，具有结构式(I)的化合物中包括一种化合物，其中R2是(C1-C6)烷基，所有其它取代基的定义都如上文所述，或为所述取代基的一种可药用的衍生物。
在某些实施方案中，R2为甲基、乙基或异丙基。
作为本发明的内容的另外部分，具有结构式(I)的化合物中包括一种化合物，其中R3是-(C1-C6)烷基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、-S(C1-C6)烷基或-O(C3-C6)烯基，所有其它取代基的定义都如上文所述，或为所述取代基的一种可药用的衍生物。在各种实施方案中，R3是-O(C1-C6)烷基或-O(C3-C8)环烷基。在某些实施方案中，R3为O-异丙基、O-叔丁基、O-环丙基或O-环丁基。
作为本发明的更具体内容，A是被1-5个取代基单独选择取代的芳基，这些取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-芳基、-N(H)芳基、-Het、-N(H)Het、-OH、-O(C1-C6)烷基、-O-芳基、-O-Het、-(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10-、C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)q芳基、氰基、硝基或叠氮基，其中R6、R7、Ra和R10为定义的具有结构式(I)的化合物。在实施方案，芳基为用以下基团选择取代的苯基：卤素、-(C1-C6)烷基、-OH、-O(C1-C6)烷基、-NH2、-NHCH3或Het。
在实施中，A是取代的芳基，有一、两或三个从卤素、-(C1-C6)烷基、-芳基、-Het、-OH、O(C1-C6)烷基或-N(R6)R7选择的取代基。
其它方面，A是与-Het融合的苯基，Het是杂环，例如但不限于四氢呋喃、吡喃、1，4-二氧六环、1，3-二氧六环、哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、tetrahydrothiopyran、氮丙啶、氮杂环丁烷和四氢噻吩。
作为本发明的另一个内容，A是Het，Het是被1-5个取代基单独选择取代的杂环芳基，这些取代基选自卤素、(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-芳基、-N(H)芳基、-Het、-N(H)Het、-OH、O(C1-C6)烷基、-O芳基、-OHet、-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10-、C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)q芳基、氰基、硝基或叠氮基，其中R6、R7、Ra和R10为定义的具有结构式(I)的化合物。
在实施方案中，A是Het，het是heteroaryl，heteroaryl被一或两个取代基取代，而这些取代基选自卤素、-(C1-C6)烷基、-芳基、-OH、-O(C1-C6)烷基、或-N(R6)R7。
作为本发明内容的特定部分，本发明公开了了一种具有结构式(I)的化合物，其中n为0。
作为本发明内容的其它部分，本发明公开了一种具有结构式(I)的化合物，其中n为1、2或4，R4为卤素、-(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、-芳基、-Het、-OH、O(C1-C6)烷基、-O芳基、-OHet、-(C1-C6)烷基O(C1-C6)烷基、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基。
-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)q芳基或氰基，所有其它取代基的定义都如上文所述，或为所述取代基的一种可药用的衍生物。在实施中，n为1，而R4为卤素、-(C1-C6)烷基、-芳基、-Het，-CO2R10或-C(O)N(R6)R7。
n＝2，两个R4选自-(C1-C6)烷基，烷基可以被链接，形成碳环(具体例子包括但不仅限于环戊烷和环己烷)。
本发明还公开了含一种具有结构式(I)的化合物或其可药用盐以及一个可药用载体的一种成分。
本发明公开了的化合物可以以一种以上的形式结晶，这个特征被称为多晶型，这种多晶形式(“多晶型”)在本发明的范围内。多晶型通常在温度、压力或两者发生变化时产生。结晶过程的变化也会造成多晶型。可以利用各种不同的已知物理特性(例如X射线衍射图、溶解度和熔点)区分多晶型物。尽管通常应当优先采用本发明公开了的结晶形式，本发明也公开了利用已知方法(例如喷雾干燥、研磨、冷冻干燥等)生产的无定形化合物。
本文件中公开了的某些化合物包含一个或多个手性中心，或者也能够以多个立体异构体的形式存在。本发明的范围内包括立体异构体的混合物以及提纯的对映异构体或利用对映异构方法和/或非对映体方法浓缩的混合物。本发明的范围内也包括本发明公开了的化合物的单独的同分异构体以及所述同分异构体的全部或部分平衡的混合物。本发明中还包括用以上结构式表示的化合物的单独同分异构体，这些化合物为所述同分异构体的混合物，其中一个或多个手性中心被倒转。
本文件中所用的“溶剂化物”这个术语指由一种溶质(为本发明中公开了的一种化合物，或一种盐或所述化合物或盐的其它可药用的衍生物)和一种溶剂形成的化学计量不同的一种络合物。本发明中公开了的这种溶剂不应干扰溶质的生物活性。合适的溶剂的例子包括但不限于水、甲醇、乙醇、乙酸乙酯、丙酮、乙腈和醋酸。所用溶剂最好为可药用的溶剂。合适的可药用溶剂的例子包括水、乙醇和醋酸。可用的最佳溶剂为水。
本文件中所用的“可药用衍生物”这个术语指任何可药用的盐、酯、酯的盐、醚、酰胺或本发明中公开了的化合物的其它衍生物或药物前体，当所述衍生物或药物前体用于对接受者进行治疗时，能直接或间接地提供本发明中公开了的化合物或所述化合物的活性代谢产物或残余。特别有用的衍生物和药物前体为能够提高本发明公开了的化合物用于哺乳动物时的生物利用率的化合物(例如通过口服吸入容易被血液吸收的所述化合物)，或能够以比输送活性化合物时的效率更高的效率将母体化合物输送进生物室(biological compartment)(例如大脑或淋巴系统)的化合物。
可以由熟悉相关方法的人员制备本发明公开了的化合物的盐。例如，通过在合适的溶剂中利用合适的碱或酸处理本发明公开了的化合物，可以获得对应的盐。
在通常情况下(但不总是如此)，本发明中公开了的盐类为可药用的盐类。“可药用盐”这个术语中包括的盐类指本发明公开了的化合物的无毒盐。本发明公开了的化合物可以包括酸加成盐。代表性的盐类包括醋酸盐、苯磺酸盐、苯甲酸盐、重碳酸盐、硫酸氢盐、酒石酸氢盐、硼酸盐、依地酸钙、右旋樟脑磺酸、碳酸盐、克拉维酸、柠檬酸盐、二氢氯化物、edisylate、esylate、延胡索酸盐、葡庚糖酸盐、葡糖酸盐、谷氨酸盐、对羟乙酰氨基苯胂酸盐、hexylresorcinate、hydrabamine、氢溴酸盐、盐酸盐、hydroxynaphthoate、碘化物、羟乙基磺酸盐、乳酸盐、乳糖醛酸盐、月桂酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、扁桃酸盐、甲磺酸盐、硫酸甲酯盐、马来酸氢钾、mucate、萘磺酸盐、硝酸盐、N-甲基葡萄糖胺、草酸盐、噻嘧啶(双羟萘酸盐)、棕榈酸盐、泛酸盐、磷酸盐/二磷酸盐、多聚半乳糖醛酸盐、钾、水杨酸盐、钠、硬脂酸盐、碱式乙酸盐、琥珀酸盐、硫酸盐、丹宁酸盐、酒石酸盐、异丙嗪茶氯酸盐、甲苯磺酸盐、三乙基碘、三甲基氨和戊酸盐。在实施方案中，盐类为羧酸的碱盐，例如钠、钾、锂、钙、镁、铝和锌的盐、N，N’-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、N-甲基葡萄糖胺和普鲁卡因。可以利用不可药用的其它盐类制备本发明公开了的化合物，这些盐类应被视为本发明公开了的更多内容。
本发明公开了的化合物的可药用盐类包括利用可药用的无机和有机碱获得的那些盐类。合适的碱的例子包括但不限于氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂和氢氧化钙。
上述化合物的参考资料也其可药用的盐。
可以由相关技术人员按照使用容易合成或购买的试剂的指导和规范的要求，制备本发明公开了的化合物的可药用的衍生物和盐类。
本发明公开了的化合物的酯类从以下种类的酯类中分别选择：(1)羧酸酯，通过羟基酯化获得，其中酯类的羧酸部分的非羰基部分选自：直链或有支链的烷基(例如乙酰基、正丙基、叔丁基或正丁基)、烷氧基烷基(例如甲氧基甲基)、芳烷基(例如苯甲基)、芳氧基烷基(例如苯氧甲基)、芳基(例如用卤素、C1-4烷基、C1-4烷氧基或氨基选择取代的苯基)；(2)磺酸盐酯，例如烷基-或aralkylsulfonyl(例如甲磺酰基)；(3)氨基酸酯(例如L-缬氨酰或L-异白氨酰)；(4)瞵酸盐酯；(5)一、二和三磷酸盐酯。可以用(例如)C1-20醇或其活性衍生物或2，3-二(C6-24)酰基甘油，对磷酸盐酯进行进一步酯化。
除非另有规定，这些酯类中的烷基部分应含1至18个碳原子，含1至6个碳原子更好，含1至4个碳原子最好。酯类中的环烷基部分应含3至6个碳原子。酯类中的芳基部分应含一个苯基。
本发明公开了的化合物的醚类包括但不限于甲基、乙基、丁基、异丙基、叔丁基等等。
本文件中所用的“有效数量”这个术语指(例如)研究者或临床医师正在寻找的能造成组织、系统、动物或人类做出生物和医学响应的药物或药剂的数量。“治疗上有效的数量”这个术语指此前从未用过这种数量药物的相关患者的用药量，采用这个数量，能导致疾病或失调的治疗、治愈、预防或改善，降低副作用，或导致疾病发展速度的降低。该术语也包括改进正常生理功能的有效数量。
本文件中所用的“调节剂”这个术语包括拮抗剂、激动剂、反向激动剂、局部激动剂或局部反向激动剂、抑制剂和活化剂。
作为本发明的一个内容，已经证明所述化合物能抑制HIV复制，从而具有治疗HIV感染的效果。本发明公开了的一种方法，在利用该方法时，将靶细胞与能够抑制病毒复制的有效数量的化合物接触。
本发明公开了的化合物可以用于药物治疗，例如用于治疗(包括预防)病毒感染和反转录病毒感染(例如HIV感染和相关病症)。本发明公开了的化合物用于治疗AIDS病以及相关的临床病症特别有用，这些疾病包括与AIDS病有关的综合症(ARC)、进步的广义淋巴结病变(PGL)、卡波西氏肉瘤、血小板缺乏紫斑症、与AIDS有关的神经病症(例如AIDS痴呆综合症、多发性硬化或热带轻截瘫)、抗HIV抗体阳性和HIV阳性病症(包括无症状病人)。
本发明还公开了一种治疗患者(例如哺乳动物，包括人)的临床病症(包括本文件中已经讨论的那些临床病症)的方法，所述方法包括利用可进行有效治疗的数量的本发明公开了的化合物对所述患者进行治疗。本发明也公开了了一种治疗(包括预防)上述任一种疾病或病症的方法。
本发明还公开了了一种治疗或预防患者(例如哺乳动物，包括人)的病毒感染症状的症状或影响的方法，该方法包括对患者使用可进行有效治疗的数量的本发明公开了的化合物。本发明公开了的病毒感染为反转录病毒感染，尤其HIV感染。
本发明还公开了了利用本发明中的化合物生产一种对病毒感染，例如逆转录酶病毒，特别是HIV感染的患者进行治疗的药剂。
也可以将本发明公开了的化合物用于治疗HIV感染或与HIV相关的症状或影响(例如卡波西氏肉瘤)时的辅助治疗中。此处的关于治疗的参考资料也适用于预防以及对已经形成的病症、紊乱和感染以及相关临床症状进行治疗。可以将本发明公开了的化合物及其可药用衍生物与其它治疗药一起用于治疗以上感染或病症。本发明公开了的组合疗法包括使用本发明公开了的化合物或其可药用的衍生物以及另外的可药用活性药剂。可以以相同或不同的药品成分同时使用活性成分和可药用的药剂，也可以以任何次序顺序地用药。应当选择活性成分和有药用活性的药剂的数量以及用药的相对时间，以实现期望的治疗效果。
当用于治疗中时，可以以原化学品的形式使用本发明公开了的化合物以及盐、溶剂化物或其它可药用的衍生物的有疗效数量。另外，活性成分也可以以药品成分的方式存在。
因此，本发明还公开了了包括有效数量的本发明公开了的化合物和盐类、溶剂化物或其它可药用衍生物以及一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂的药品成分。本发明公开了的化合物以及盐、溶剂化物或其它可药用的衍生物如本文件中所公开了。载体、稀释剂或赋形剂必须与配方中的其它成分相容，不会对药品成分的接收者造成伤害，只有这种载体、稀释剂或赋形剂才是合格的。
本发明也公开了了一种制备药品配方的工艺，此工艺包括将本发明公开了的化合物以及盐、溶剂化物或其它可药用的衍生物与一种或多种可药用载体、稀释剂或赋形剂混合起来。
本发明公开了的化合物的有疗效数量取决于若干因素。例如接受者的物种、年龄和重量、需要治疗的准确症状及其严重程度、配方的性质以及用药途径都是应当考虑的因素。有疗效的数量最终应由巡诊医生或兽医决定。尽管如此，本发明公开了的用于治疗虚弱导致的人类痛苦的化合物的有效量通常应相当于接收者体重的0.1至100mg/kg/日。更加具体地说，有效量应为0.1至10mg/kg/日。因此，对于70kg的成年哺乳动物，每日实际有效量通常为7至700mg。可以以单次剂量的方式使用这个数量，也可以以若干小剂量(例如两次、三次、四次、五次或更多次)的方式使用这个数量，前提是日剂量相同。可以根据本发明公开了的化合物的有效量的比例，确定盐、溶剂化物或其它可药用衍生物的有效量。类似的剂量适合于本文件中公开了的其它情况。
可以以单元药剂表格的方式提出药品配方，此单元药剂表格包含预定的单元药剂有效成分的数量。作为一个不受限制的实例，这样一个单位可以包含0.5mg至1g的具有结构式(I)的化合物，具体用量取决于治疗的病症、给药途径以及患者的年龄、体重和状况。优选的单位剂量配方为含上述有效成分的日剂量或小剂量的配方或该配方的合适部分。可以利用制药业的任一种众所周知的方法制备这种药品配方。
可以根据合适的用药途径，例如经口(包括口腔或舌下)、直肠、鼻、局部(包括口腔、舌下或透皮)、阴道或肠道外(包括皮下、肌肉、静脉内或皮内)途径，改变药品配方，可以利用制药业中的任一种己知方法(例如将有效成分与载体或赋形剂混合)制备这种配方。举例来说(这不限制本发明的内容)，对于本发明公开了的化合物适用的某些症状和失调，某些途径优于其它途径。
可以以离散的单元(例如胶囊或药片)、散剂或颗粒、溶液或悬浮液(带水或非水液体)、食用泡沫或油混水液体乳胶或水混油液体乳胶，提供适宜口服途径的药品配方。例如，对于口服药片或胶囊，可以将活性药物成分与口服、无毒的可药用惰性载体(例如乙醇、甘油、水等等)相混合。通常，通过将化合物粉碎至合适的细粒径，并将其与合适的药品载体(例如淀粉或甘露糖醇之类的可食用的碳水化合物)相混合，而制备粉剂。也可以使用调味剂、防腐剂、分散剂和着色剂。
通过制备粉剂、液体或悬浮液混合物，并用凝胶或其它合适的外壳材料封装，而制造胶囊。在包胶囊之前，可以向混合物中加入硅胶体、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固态聚乙二醇之类的助流剂和润滑剂。也可加入琼脂、碳酸钙或碳酸钠之类的崩解剂或增溶剂，以改进吞下胶囊时药物的可利用性。此外，在希望或需要时，也可向混合物中加入合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂。合适的粘合剂的实例包括淀粉、凝胶、天然糖(例如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然和合成胶质(例如阿拉伯胶、黄芪胶或或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇以及蜡等等。这些剂型中所用的润滑剂包括(例如)油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠、氯化钠等等。崩解剂包括但不仅限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶等等。
药片可以用(例如)以下方法制成：制备粉剂混合物，进行粒化或重击，加入润滑剂和崩解剂，并压制成药片。通过将经过适当粉碎的化合物与上述的稀释剂或碱进行混合，而制备粉剂混合物。任选的成分包括粘合剂(例如羧甲基纤维素、藻酸盐凝胶或聚乙烯基吡咯烷酮)、溶液缓凝剂(例如烷烃)、吸收加速剂(例如季盐)和/或吸收剂(例如膨润土、高岭土或磷酸二钙)。可以利用一种粘合剂(例如糖桨、淀粉糊、阿卡迪亚粘液或纤维素溶液或聚合材料)，通过湿法对粉剂混合物进行成粒加工，并使其加压通过筛网。粒化的另一种方法为，让粉剂混合物通过压片机，制得形状不完善的小块，粉碎后得到颗粒。可加入硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油，对颗粒进行润滑，以防止其粘在药片成型模上。然后将经过润滑的混合物压制成药片。也可以将本发明公开了的化合物与易流动的惰性载体相混合，并将其直接压制成药片，无需经过粒化或制成小块的步骤。可以提供澄清或不透明的保护膜，此保护膜由虫漆封面层、糖或聚合材料层以及蜡上光层组成。可向这些涂层中加入着色剂，以区分不同的单位剂量。
可以以剂量单位的形式制备口服流体(例如溶液、糖浆和万能药)，使得特定数量中包含预定数量的化合物。可以通过(例如)将化合物溶解于适当调味的水溶液中，而制备糖桨；利用无毒醇类制备万能药。通常通过将化合物分散于无毒载体中而配制悬浮液。也可加入增溶剂和乳化剂(例如ethoxylatedisostearyl醇和聚氧乙烯山梨醇醚、防腐剂)、香味添加剂(例如薄荷油或天然甘味剂、糖精或其它人工甜味料)以及其它添加剂。
如果合适，可以以装入微胶囊的方式配制口服剂量单位。也可以通过(例如)将颗粒材料覆盖或嵌入聚合物及类似材料中，以延长或保持药力的释放。
也可以以脂质体给药系统(例如小单层脂质体、大单层脂质体和多层囊泡)的方式，使用本发明公开了的化合物以及盐类、溶剂化物或其它可药用的衍生物。可以利用多种磷脂(例如胆甾醇、十八烷胺硬脂胺或磷脂酰胆碱)对脂质体进行成形。
也可以利用化合物分子与之结合的单克隆抗体作为单独的载体，给药本发明公开了的化合物以及盐类、溶剂化物或其它可药用的衍生物。
化合物也可以与作为向靶给药载体的可溶性聚合物结合。这种聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、polyhydroxypropylmethacrylamide-酚、polyhydroxyethyl-aspartamidephenol或被棕榈酰残余取代的polyethyleneoxidepolylysine。此外，化合物可以与一类可生物降解的聚合物结合，以实现药力的控制释放；这类可生物降解的聚合物为(例如)聚乳酸、聚ε-己内酯、多羟丁酸、聚原酸酯、缩醛树脂、聚二氢吡喃、聚氰丙烯酸酯以及水凝胶的交叉耦合或两性分子团嵌段共聚物。
适宜经皮给药的药品配方可以以离散的分批药品提供，其目的在于在更长的时间内使药品与接收者的表皮保持密切接触。例如，可以通过电离子透入疗法，从皮肤输送活性成分；电离子透入疗法的公开了见“药品研究”3(6)，318(1986)，这是本文件的公开了这种给药系统的参考文献。
可以将适宜局部给药的药品配方配制为软膏、乳膏、悬浮液、洗剂、粉剂、溶液、膏剂、凝胶、喷雾剂、气雾剂或油。
在治疗眼睛或其它外部组织(例如嘴和皮肤)时，可以局部软膏或乳膏的方式使用药品配方。当将药品配制为软膏时，可以将活性成分与一种烷烃或一种与水混溶的软膏基质一起使用。另外，可以利用水混油膏基或油混水基配制活性成分。
适宜眼睛局部给药的药品配方包括眼药水，其中活性成分溶解于或悬浮于合适的载体(特别是水溶剂)中。
适宜口腔局部给药的药品配方包括止咳糖、薄荷止咳糖和嗽口水。
适宜鼻内投药的药品配方(当载体为固体时)包括粒径(例如)为20至500微米的粗粉。以如下方式使用粉剂，即通过迅速吸气，通过鼻孔从靠近鼻子的粉剂容器中吸入粉剂。当载体为液体时，合适的鼻孔喷射或滴鼻液给药的药品配方包括活性成分的水溶液或油溶液。
适宜通过吸入给药的药品配方包括细粒粉尘或细雾，可以利用各种型式的计量剂量的增压气雾器、喷雾器或吹入器产生细粒粉尘或细雾。
适宜直肠投药的药品配方可以为栓剂或灌肠剂。
适宜阴道投药的药品配方可以为阴道栓剂、止血塞、乳膏、凝胶、膏剂、泡沫或喷雾配方。
适宜肠胃外投药的药品配方包括水和非水无菌针剂，这种针剂可以含抗氧化剂、缓冲剂、抑菌剂以及使药品与预定接收者的血液等压的溶质、水和非水灭菌混悬剂(这种灭菌混悬剂可以包括悬浮剂和增稠剂)。药品可以存放在单位剂量或多剂量的容器(例如密封的安瓿瓶和小瓶)中，也可以存放在冻结干燥(冻干)的条件下，在这种条件下，在使用时只要加入无菌的液体载体(例如注射用水)。可以利用无菌的粉剂、颗粒和药片制备即用的针剂和悬浮液。
除以上专门提及的成分之外，配方也可以包括与所述药品配方有关的其它常规药剂。例如，适宜内服的药品配方可以包括调味剂或着色剂。
可以单独使用，也可以与其它治疗药一起，使用本发明公开了的化合物及其盐类、溶剂化物或其它可药用的衍生物。可以一起功单独使用本发明公开了的化合物和其它药用活性剂。当单独使用时，可同时给药或以任何次序顺序给药。应当选择本发明公开了的化合物以及其它可药用活性剂的数量以及相对给药时间，以实现期望的组合疗效。可以以如下方式使用本发明公开了的化合物以及盐类、溶剂化物或其它可药用衍生物与其它治疗药剂的组合：(1)包括两种化合物的单一药品成分；或者(2)单独的药品成分，每种成分包括化合物中的一种化合物。另外，可以按顺序方式单独地使用这个组合，其中首先使用一个治疗药剂，再使用第二个治疗药剂，反之亦然。这种顺序给药的时间间隔可以较小，也可以很长。
本发明公开了的化合物可以与一种或多种用于预防或治疗HIV的药剂组合使用。这种药剂的实例包括：
核苷酸逆转录酶抑制剂，例如齐多夫定、去羟肌苷、拉米呋啶、扎西他宾、阿巴卡韦、司他夫定、阿德福韦、adefovirdipivoxil、福齐夫定、todoxil、恩曲他滨、阿洛夫定、西多夫韦、依诺他滨以及类似药剂；
非核苷酸抑制剂(包括具有抗氧化活性的药剂，例如immunocal和奥替普拉等)，例如奈韦拉平、地拉韦啶、依非韦伦、洛韦胺、immunocal、奥替普拉、尸胺、TMC-278、TMC-125、依沙维以及类似药剂；
蛋白酶抑制剂，例如沙奎那韦、利托那韦、茚地那韦、奈非那韦、安普那韦、fosamprenavir、brecanavir、atazanavir、tipranavir、帕利那韦、lasinavir以及类似药剂；
进入抑制剂，例如恩夫韦地(T-20)、T-1249、PRO-542、PRO-140、TNX-355、BMS-806、5-Helix以及类似药剂；
统合酶抑制剂，例如raltegravir、elvitegravir、dolutegravir以及类似药剂；
出芽抑制剂，例如PA-344和PA-457以及类似药剂；
其它CXCR4和/或CCR5抑制剂，例如vicriviroc(Sch-C)、Sch-D、TAK779、马拉韦罗(UK427,857)、TAK449以及类似药剂。
本发明公开了的治疗HIV的药剂的组合的范围不局限于上述组合，而是原则上包括与用于治疗HIV的任何药品成分的任何组合。如上说明，在这种组合中，本发明公开了的化合物和其它治疗HIV的药剂可以单独使用，也可以一起使用。另外，一种药剂可以在另一种药剂之前或之后使用，也可以与另一种药剂同时使用。
应当认识到，除上述成分之外，本发明公开了的药品成分也可以包括与所述药品成分有关的其它常规药剂，例如，适宜口服的药剂可以包括更多诸如甘味剂、增稠剂和增香剂之类的药剂。
可以按照以下反应流程和实例或其改进的反应流程和实例，利用现成的起始物料、试剂和常规合成过程，制备本发明公开了的化合物。在这些反应中，也能利用拥有制药业普通技能的人员所知的变体。
在以下公开了的所有实例中，需要时可按照合成化学的一般原理来保护敏感的或高反应活性的基团。按照有机合成的标准方法使用保护基(T.W.Green and P.G.M.Wuts(1991)，有机合成中的保护基，John Wiley&Sons；为本文件中关于保护基的参考文献)。可在化合物合成的方便阶段，采用拥有制药业技能的人员所熟知的方法，除去这些基团。过程以及反应条件和执行次序的选择应当与本发明公开了的化合物的制备相一致。
拥有制药业技能的人员能够识别本发明公开了的化合物中是否存在立构异构中心。因此，本发明的范围包括所有可能的立体异构体，不仅包括消旋化合物，还包括单独的旋光对映体。当希望化合物为单一的对映体时，可以利用最终产物或任何方便的中间体，通过立体定向合成，或通过制药业所知的手性色谱法，进行制备。最终产物、中间体或起始物料的分辨率可能受到制药业所用的合适方法的影响。参见(例如)有机化合物立体化学，E.L.Eliel，S.H.Wilen，and L N.Mander(Wiley-Interscience，1994)，这是本文件中关于立体化学的参考文献。
方法和合成。
缩写：
这些过程、方案和实例中所用的符号和约定与当代科学文献(例如美国化学会期刊或生物化学期刊)中所用的符号和约定一致。具体而言，在实例以及整个文件中，可以采用以下缩写：
g(克)； mg(毫克)；
L(升)； mL(毫升)；
μL(微升)； psi(磅/平方英寸)；
M(摩尔的)； mM(毫摩尔的)；
Hz(赫兹)； MHz(兆赫)；
mol(摩尔)； mmol(毫摩尔)；
RT(室温)； h(小时)；
min(分钟)； TLC(薄层色谱法)；
mp(熔点)； RP(反相位)；
Tr(保留时间)； TFA(三氟乙酸)；
TEA(三乙胺)； THF(四氢呋喃n)；
TFAA(三氟乙酸酐)； CD3OD(含重氢的甲醇)；
CDCl3(含重氢的三氯甲烷)； DMSO(二甲基亚砜)；
SiO2(二氧化硅)； atm(大气)；
EtOAc(乙酸乙酯)； CHCl3(三氯甲烷)；
HCl(盐酸)； Ac(乙酰基)；
DMF(N，N-二甲基甲酰胺)； Me(甲基)；
Cs2CO3(碳酸铯)； EtOH(乙醇；
Et(乙基)； tBu(叔丁基)；
MeOH(甲醇) p-TsOH(对甲苯磺酸)；
MP-TsOH(p-TsOH的用聚苯乙烯树脂粘合的对应物质，由Argonaut Technologies提供)。
除非另有说明，所有温度都采用℃(摄氏度)单位。除非另作说明，所有反应都在室温下进行。
实施例1：用吡咯并[1，2-b]哒嗪衍生物的合成。
具有结构式(I)的化合物，式中R3是-O(C1-C6)烷基。更明确而言，-O叔丁基，R2，R4A是结构式(I)化合物这里所定义的，可按照方案1进行制备。
方案1公开了的合成具有结构式(I)的化合物的方法。
合成吡咯并[1，2-b]哒嗪衍生物的一般方法，以1-aminopyrrole衍生物开始，例如1a。从1-aminopyrrole和β-二羰基化合物合成吡咯并[1，2-b]哒嗪的原方法，见Flitsch和Kramer(Flitsch，W.；Kramer，U.Tetrahedron Lett.1968，1479 and Flitsch，W.；Kramer，U.Liebigs Ann.Chem.1970，735，35)。
1-aminopyrrole(1a)和二乙基(ethoxymethylene)丙二酸盐(1b)在合适的溶剂中缩合，可选加热和使用酸类(例如甲苯磺酸)催化，将形成吡咯并[1，2-b]哒嗪酚衍生物1d。1d中酚然后经使用SOCl2处理或POCl3处理转换成氯化物。
1e中的氯然后使用合适溶剂、用NaI转换成碘，以得到1f。利用合适的还原剂(例如(但不仅限于)DIBAL)，将1f中的酯基还原为醇。也可以采用其它还原条件，将酯1f还原为醇1g。
利用适合于将醇氧化为醛的方法，例如DMSO氧化条件(如DMSO为溶剂，使用SO3-吡啶)，或以MnO2为氧化剂，将乙醇1g氧化为醛1h。
之后通过添加TMSCN，并以ZnI2为催化剂，制备1i。通过对1i进行酸催化的甲醇分解，制备1j。然后将1j中的仲醇衍生为酯1k。可以采用条件形成醚键，例如SN1和SN2反应，或向烯烃中加入用于催化的酸。
化合物1k需与合的组A交叉耦合条件，替换碘，产生1l。例如但不限于代烃基硼酸(方案1所示)或A的硼酯衍生物与1k中的碘形成留铃木交叉耦合，产生化合物1l。为了催化A的合适硼酸衍生物与化合物1k的铃木耦合，典型的反应条件包括在碱和可选加热的合适溶剂中使用钯催化剂，例如Pd(Ph3P)4。对熟悉工艺的人很显然，不同的耦合条件，例如铜催化的厄尔曼交叉耦合、A的锌试剂与1k碘化合物之间的Negishi交叉耦合，以及A试剂与1k碘化合物之间的Stille交叉耦合，也可以用于化合物1l的合成。
用1l中的氢氧化锂或氢氧化钠进行皂化作用，然后得到结构式(I)的化合物。掌握这种技术的人员将认识到具有结构式(I)的化合物有一个手性中心。掌握这种技术的人员将认识，有许多可与酸反应、生成非对映体混合物的对映异构体手性助剂，通过结晶或柱色谱分离法可将非对映体混合物分离出来，获得对映体纯度高的具有结构式(I)的化合物。也可以采用手性色谱法分离出具有结构式(I)的化合物的对映体。
具有结构式(I)的化合物，其中R2是-(C1-C6)烷基，更明确地说，O-异丙基，R3，R4和A和所有其它变量如本文件中所定义，可按照方案2进行制备。
实施例2pyrrolopyridazine衍生物另一种合成方法。
方案2公开了的合成具有结构式(I)的化合物的另一种方法。A 1-aminopyrrole衍生物(2a)与合适溶剂中β-二羰基化合物2b缩合，可选用酸催化或加热，以获得2c。
化合物2c和无水乙腈中的4-acetamidobenzenesulfonyl叠氮化物使用DBU处理，搅拌产生叠氮化物2d(条件与Hahn et al.J.Organometallic Chem.2004，689，2662中描述的条件类似)。
用铑(II)醋酸盐二聚物和异丙醇加热，或可选用微波处理2d，产生2e。
与2e的氢氧化锂或氢氧化钠进行皂化作用，生成结构式(I)的化合物。
掌握这种技术的人员将认识到具有结构式(I)的化合物有一个手性中心。掌握这种技术的人员将认识，有许多可与酸反应、生成非对映体混合物的对映异构体手性助剂，通过结晶或柱色谱分离法可将非对映体混合物分离出来，获得对映体纯度高的具有结构式(I)的化合物。也可以采用手性色谱法分离出具有结构式(I)的化合物的对映体。
熟悉相关技术的人员将认识到，可以改变方案中公开了的步骤的顺序，以获得具有结构式(I)的化合物。
生物学部分
HIV-1化验格式
可以采用迅速化验程序，对本发明公开了的抗HIV药剂进行体外评价。以HTLV-1转换的T4-细胞株MT-4(已经证明其对HIV感染高度敏感)为靶细胞株。以抑制HIV诱导的细胞致病变作用为终点。采用Averett，D.R.公开了的方法(J.Virol.Methods，23，1989，263-276.)，可容易地对化合物在MT4细胞中的抗HIV活性进行试验。
可以无盐或加盐的方式对化合物进行试验。
尽管本文件详细公开了了本发明的具体实施，本发明的内容并不仅限于这些公开了。以上详细说明只是本发明的示例，不应被理解为对本发明的限制。对于掌握相关技术的人员来说，显示是需要改进的；并非源自本发明的主要内容的所有改进都包括在所附的权利要求的范围中。因此，下文主张的发明应被广泛地理解并解释所有这类的改变、改进和其它实施都包括在本发明的主要内容和范围之中。
Claims (22)
1.一种具有结构式(I)的化合物，
其特征是，
R2是H、-(C1-C6)烷基、-(C3-C8)环烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-O(C1-C6)烷基、-O(C3-C8)环烷基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2；
R3是-(C1-C6)烷基，-O(C1-C6)烷基，-O(C3-C8)环烷基，-S(C1-C6)烷基，-O(C3-C6)烯基，-O(C3-C6)炔基、-NH(C1-C6)烷基、-N[(C1-C6)烷基]2、-O-芳基、-O-Het、-O(C1-C6)烷基-芳基或-O(C1-C6)烷基-Het；
A是芳基或Het，其中芳基或Het可用1-5个取代基取代，这些取代基单独取自：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯基、-芳基、-N(H)芳基、-Het，N(H)Het、-OH、O(C1-C6)烷基，-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基，-C(O)Het，-S(O)2N(R6)R7，-S(O)qR10、S(O)q芳基、氰基、硝基或叠氮基；
n是0-3；
R4单独选自：卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、-芳基、-N(H)芳基、-Het、-N(H)Het、-OH、-O(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环亚烷基、-芳基，-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7，-S(O)qR10、-S(O)q芳基、氰基、硝基或叠氮基；当n＝2时，或两个R4都选自-(C1-C6)烷基时，烷基可以链接起来，以形成碳环；
R6和R7都单独取自：H、(C1-C8)烷基、(C1-C8)烯基、(C2-C6)炔基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烯基、-Ra环烷基、-RaOR5、-RaN(R8)R9、-芳基，-Het、-Ra芳基、-RaHet、-C(O)R5或-S(O)qR5；每个R5都是单独的H，-(C1-C8)烷基，-(C3-C8)环烷基，或-芳基；
每一个单独的R8和R9都选自H或(C1-C8)烷基；
每个q都是0、1或2；
每个R10都是H、(C1-C8)烷基、(C3-C8)环烷基、-Ra环烷基、-RaOR5，-RaN(R6)R7或-RaHet；
每个单独的Ra都是(C1-C8)亚烃基、(C3-C8)环亚烃基、(C2-C6)亚链烯基、(C3-C8)环亚链烯基或(C2-C6)亚炔基，另外也可以用一个或多个(C1-C8)烷基、羟基或氧基取代；
或为可药用的盐。
2.权利要求1中的一种化合物，其特征是，R2是H或-(C1-C6)烷基或其一种可药用的盐。
3.权利要求1中的一种化合物，其特征是，R3是-(C1-C6)烷基，或其一种可药用的盐。
4.权利要求1中的一种化合物，其特征是，A是芳基，或其一种可药用的盐。
5.一、二或三种取代基取代的芳基，这些取代基从卤素、-(C1-C6)烷基、-芳基、-Het，-OH，-O(C1-C6)烷基或-N(R6)R7、或其一种可药用的盐中选择。
6.权利要求5中的化合物，其特征是，A被卤素、--(C1-C6)烷基和Het选择性取代的苯基，其中Het是杂环、苯环上的两个碳原子融合成多环体系，如下所示，
或其一种可药用的盐。
7.权利要求1的化合物，其特征是，所述A是Het，Het为杂芳基，或其一种可药用的盐。
8.权利要求7中的化合物，其特征是，杂芳基为一或二种取代基取代，这些取代基从卤素、-(C1-C6)烷基、-芳基、-Het，-OH，-O(C1-C6)烷基或-N(R6)R7、或其一种可药用的盐中选择。
9.权利要求1中的化合物，其特征是，所述n＝0，或其一种可药用的盐。
10.权利要求1中的化合物，其特征是，所述n为1，R4从卤素、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)环烷基、-(C3-C8)环烯烃基、-芳基、-N(H)芳基、-Het，-N(H)Het，-OH，-O(C1-C6)烷基、-OAryl、-OHet、-(C1-C6)烷基、O(C1-C6)烷基、-N(R6)R7、-RaN(R6)R7、-RaC(O)R10、-C(O)R10、-CO2R10、-RaCO2R10、-C(O)N(R6)R7、-C(O)芳基、-C(O)Het、-S(O)2N(R6)R7、-S(O)qR10、-S(O)q芳基、氰基、硝基或叠氮基中选择，或其一种可药用的盐。
11.权利要求10中的化合物，其特征是，R4从卤素、-(C1-C6)烷基、-芳基、-Het，-OH，-O(C1-C6)烷基、N(R6)R7，-C(O)N(R6)R7中选择，或其一种可药用的盐。
12.权利要求4-11之一的化合物，其特征是，R2为H或-(C1-C6)烷基，R3是-O(C1-C6)烷基，或其一种可药用的盐。
13.一种药品成分，此药品成分含权利要求1至12中的化合物或其可药用的载体。
14.权利要求13中的药片或胶囊形式的药品成分。
15.权利要求13中的液体或悬浮液形式的药品成分。
16.权利要求13中的药品成分，其特征是，所述药品成分至少包括一种额外的治疗药，这些治疗药选自包含核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷酸逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、统合酶抑制剂、出芽抑制剂和CXCR4和/或CCR5抑制剂的基团。
17.利用权利要求1中的化合物或其一种可药用盐治疗患者的逆转录病毒感染。
18.抑制HIV复制的一种方法，包括在抑制重复的条件下将靶细胞与有效量的权利要求1中的化合物接触。
19.治疗HIV感染的一种方法，包括对患者使用治疗上有效数量的权利要求1中的化合物。
20.权利要求19中的方法，其特征是，还包括使用至少另外一种治疗药。
21.权利要求20中的方法，其特征是，其它治疗药选自包含核苷酸逆转录酶抑制剂、非核苷酸逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、进入抑制剂、统合酶抑制剂、出芽抑制剂和CXCR4和/或CCR5抑制剂的基团。
22.利用权利要求1-12之一所述的化合物制备一种药物，用于对逆转录病毒感染患者进行治疗。
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Cited By (6)
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|---|---|---|---|---|
| WO2017085677A3 (en) * | 2015-11-20 | 2017-07-20 | ViiV Healthcare UK (No.4) Limited | Hiv maturation inhibitor formulations |
| CN109232575A (zh) * | 2017-07-10 | 2019-01-18 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[1,2-b]哒嗪类化合物或其可药用盐及它们的用途 |
| CN109232575B (zh) * | 2017-07-10 | 2022-01-25 | 中国科学院上海药物研究所 | 吡咯[1,2-b]哒嗪类化合物或其可药用盐及它们的用途 |
| US11952365B2 (en) | 2020-06-10 | 2024-04-09 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
| US11851422B2 (en) | 2021-07-09 | 2023-12-26 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
| US12065428B2 (en) | 2021-09-17 | 2024-08-20 | Aligos Therapeutics, Inc. | Anti-viral compounds |
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| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
| WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20130911 |