JPWO2005102381A1 - カテプシンk阻害薬およびpth類を併用することを特徴とする骨密度増加剤 - Google Patents
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Abstract
[要約][課題] カテプシンK阻害薬とPTH類を併用することを特徴とする骨密度増加剤の提供。[解決手段] 骨吸収抑制薬であるカテプシンK阻害薬と骨形成促進薬であるPTH類を併用することを特徴とする骨密度増加剤に関する。かかる骨密度増加剤は、骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病等の骨代謝性疾患の治療に有用である。例えば、カテプシンK阻害薬としては、式(W)で示される化合物およびその塩等が挙げられる。[化1][選択図] なし
Description
本発明は、カテプシンK阻害薬およびPTH類を有効成分とする骨密度増加剤に関する。
さらに詳細には、本発明はカテプシンK阻害薬およびPTH類を有効成分とする骨代謝性疾患の治療および/または予防剤に関する。
カテプシンKはシステインプロテアーゼの一種であり、パパインスーパーファミリーに属する。カテプシンKは破骨細胞に特異的に認められ、骨基質の分解活性を有する[J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)]ことから、カテプシンK阻害薬は骨吸収抑制薬として病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病等の骨代謝性疾患に対して効果を示すことが期待される。
一方、PTH(パラチロイドホルモン、パラトルモンまたは副甲状腺ホルモンとも称される)は、副甲状腺の主細胞(chief cell)で産生されると考えられているホルモンであり、血中カルシウム濃度を上昇させるが、リン濃度によって制御されるという特徴をもつ。
PTHは間歇投与により骨形成促進作用を示し、骨密度を上昇させることが知られている。骨吸収抑制薬が主である既存薬と異なり骨形成促進作用を有することから、PTHは新たな骨粗鬆症治療薬として期待されている。
骨粗鬆症は原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症の2種類の病態に分類される。原発性骨粗鬆症には主に閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症等が含まれる。続発性骨粗鬆症には主に糖尿病性骨粗鬆症、ステロイド性骨粗鬆症等が含まれる。
閉経後骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症のいずれも骨吸収と骨形成のインバランスによって骨回転の異常が生じる病態を呈する。従って、骨粗鬆症の治療には、骨吸収抑制薬および骨形成促進薬が有効であり、またこれらを効果的に組み合わせることによって骨回転のバランスを改善することが可能であると考えられる。
骨吸収抑制薬としては、ビスホスホネート(ビスホスホン酸塩類、以下BPと略する。)製剤、カルシウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、カルシトニン製剤、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、イプリフラボン製剤、蛋白同化ステロイド製剤、抗RANKL(receptor activator of NF-kappa B ligand)抗体等が挙げられ、一方、骨形成促進薬としてはPTH類、PTHrP(パラチロイドホルモン関連蛋白)、BMP(骨形成蛋白)、プロスタグランジン受容体作動薬(EP2作動薬、EP4作動薬等)、CaR(カルシウムセンシング受容体)拮抗薬、GSK(グリコーゲン合成酵素キナーゼ)阻害薬等が知られている。
また、ビタミンDおよびその誘導体、ビタミンKおよびその誘導体、ストロンチウム製剤、HMG-CoA還元酵素阻害薬、ステロイド薬、カスパーゼ−1阻害薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ファルネソイドX受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、メタロプロテアーゼ阻害薬等も骨代謝性疾患の治療および/または予防剤として用いられる。
骨粗鬆症の治療に用いられるBPは骨吸収抑制作用を有するが、BPは骨形成を抑制することが問題とされている(Osteoporosis Japan, 7(2), 11-16, 1999, Bone, 23(4), 333-342, 1998)。
骨代謝性疾患は慢性疾患であり、その治療は長期にわたることが多い。従って、患者のコンプライアンスおよび治療効果を高めるべく複数の薬剤の組み合わせが検討されている。
例えば、骨形成促進薬と骨吸収抑制薬とを併用することでさらなる骨密度増加効果が期待されるが、骨吸収抑制薬の一種であるアレンドロン酸ナトリウム水和物(BP製剤)は骨形成促進薬であるPTHとの併用効果を示さないことが臨床上明らかとなっている(非特許文献1および非特許文献2参照)。
一方、骨吸収抑制作用を有する薬剤として、カテプシンK阻害薬が知られており、カテプシンK阻害薬はBPとは異なり、サルの骨形成を抑制しないという報告がある(非特許文献3参照)。
骨代謝性疾患の機構は依然不明な点も多く、臨床的にどの組み合わせが優れているのかは完全に解明されていない。
骨粗鬆症の治療に関して、カテプシンK阻害薬とその他の薬剤(BP、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、PTH、PTHrP、破骨細胞プロトンATPアーゼ阻害薬、HMG-CoA還元酵素阻害薬、αvβ3受容体拮抗薬、p38キナーゼ阻害薬、成長ホルモン、EP2作動薬、TNF-α阻害薬、P2X7受容体作動薬、マトリックスメタロプロテイナーゼ阻害薬、VEGF阻害薬等)を含有してなる配合剤が骨粗鬆症、骨関節炎、腫瘍転移の疾患に有用であることが開示されている(特許文献1参照)。
一方、一般式(W)
(式中、すべての記号は国際公開第03/091202号明細書記載と同じ意味を表わす。)で示される化合物がカテプシンK阻害作用を有し、骨疾患の治療および/または予防に有用であることが開示されている(特許文献2参照)。
しかしながら、これらの文献には実際にカテプシンK阻害薬とPTHを併用することによっていかなる効果が得られるのかの証明も示唆も何らなされていない。
骨粗鬆症等の骨代謝性疾患の治療において、治療薬の好適な組み合わせが望まれている。
本発明者らは、上記事情を鑑み鋭意研究した結果、骨密度を増加するために骨吸収抑制薬であるカテプシンK阻害薬、特に下記一般式(W)で示される化合物と骨形成促進薬であるPTH類(特にヒトPTH(1-34))との併用が、驚くべきことに、同じ骨吸収抑制剤であるBP(ビスホスホネート)とPTHとの併用よりもすぐれた骨密度増加効果を示すことを見出し、その結果これらの組合せが特段優れていることを明らかにし、本発明を完成した。
すなわち本発明は、カテプシンK阻害薬および1種以上のPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤に関する。
さらに本発明は、カテプシンK阻害薬および1種以上のPTH類を組み合わせてなる骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページェット病等の骨代謝性疾患の治療および/または予防剤に関する。
さらに詳しくは、本発明は
[1]カテプシンK阻害薬およびPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤、
[2]骨代謝性疾患の治療および/または予防剤である前項[1]記載の骨密度増加剤、
[3]カテプシンK阻害薬が一般式(W)
[1]カテプシンK阻害薬およびPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤、
[2]骨代謝性疾患の治療および/または予防剤である前項[1]記載の骨密度増加剤、
[3]カテプシンK阻害薬が一般式(W)
[式中、Rは、(1)水素原子、(2)CycA、(3)ハロゲン原子、CycA、ニトロ、トリフルオロメチルおよびシアノから選択される1〜5個の基によって置換されてもよいC1〜8アルキル、
(基中、CycAは、C3〜15の単環、二環もしくは三環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する3〜15員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
R16は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)CycA、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、CycA、−NR18R19、−OR18、−SR18、−NHC(O)−CycAおよび−NHC(O)O−(C1〜8アルキル)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルを表わし、
R17、R18およびR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)を表わし、
AA1は、(1)単結合、または
R16は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)CycA、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、CycA、−NR18R19、−OR18、−SR18、−NHC(O)−CycAおよび−NHC(O)O−(C1〜8アルキル)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルを表わし、
R17、R18およびR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)を表わし、
AA1は、(1)単結合、または
(基中、R1およびR2は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル、(iii)CycA、または(iv)以下の(a)〜(j):
(a)−NR21R22、(b)−OR23、(c)−SR23、(d)−COR24、(e)−NR25C(O)NR21R22、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)CycA、(j)−NR25SO2R21から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R1とR2は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR21R22、−OR23、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし
(基中、R20は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R21、R22、R23およびR25は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R24は、C1〜4アルキル、CycA、−NR21R22、−OR23、−SR23、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)、
R3は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R3は、R1と一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−NR20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR21R22、−OR23、または−SR23、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わす。)を表わすか、あるいは
RとAA1は、一緒になって、
(a)−NR21R22、(b)−OR23、(c)−SR23、(d)−COR24、(e)−NR25C(O)NR21R22、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)CycA、(j)−NR25SO2R21から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R1とR2は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR21R22、−OR23、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし
(基中、R20は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R21、R22、R23およびR25は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R24は、C1〜4アルキル、CycA、−NR21R22、−OR23、−SR23、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)、
R3は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R3は、R1と一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−NR20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR21R22、−OR23、または−SR23、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わす。)を表わすか、あるいは
RとAA1は、一緒になって、
(基中、CycBは、5〜12員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される基を表わし、
AA2は、(1)単結合、
AA2は、(1)単結合、
(基中、R4およびR5は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル、(iii)CycA、または(iv)以下の(a)〜(j):
(a)−NR31R32、(b)−OR33、(c)−SR33、(d)−COR34、(e)−NR35C(O)NR31R32、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)CycA、(j)−NR35SO2R31から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R4とR5は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR30−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR31R32、−OR33、−SR33、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし
(基中、R30は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R31、R32、R33およびR35は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R34は、C1〜4アルキル、CycA、−NR31R32、−OR33、−SR33、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)、
R6は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R6は、R4またはRと一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR30−に置き換わってもよく、そのアルキレンはNR31R32、OR33、SR33、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし、
R38は、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わすか、あるいはAA1が単結合のとき、R38は、Rと一緒になってC2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−NR37−(基中、R37は、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)に置き換わってもよい。)を表わし、
CycCは、3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、
CycDは、C3〜14の単環もしくは二環式炭素環、または3〜14員の単環もしくは二環式複素環を表わす。)を表わすか、あるいは
AA2は、AA1と一緒になって、
(a)−NR31R32、(b)−OR33、(c)−SR33、(d)−COR34、(e)−NR35C(O)NR31R32、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)CycA、(j)−NR35SO2R31から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R4とR5は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR30−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR31R32、−OR33、−SR33、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし
(基中、R30は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R31、R32、R33およびR35は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R34は、C1〜4アルキル、CycA、−NR31R32、−OR33、−SR33、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)、
R6は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R6は、R4またはRと一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR30−に置き換わってもよく、そのアルキレンはNR31R32、OR33、SR33、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし、
R38は、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わすか、あるいはAA1が単結合のとき、R38は、Rと一緒になってC2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−NR37−(基中、R37は、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)に置き換わってもよい。)を表わし、
CycCは、3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、
CycDは、C3〜14の単環もしくは二環式炭素環、または3〜14員の単環もしくは二環式複素環を表わす。)を表わすか、あるいは
AA2は、AA1と一緒になって、
(基中、CycEは、4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、CycFは、5〜8員の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)を表わし、
R7およびR8は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)CycA、または(4)以下の(i)〜(x):
(i)−NR41R42、(ii)−OR43、(iii)−SR43、(iv −COR44、(v)−NR45C(O)NR41R42、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)CycA、(ix)−NR45SO2R41、(x)−P(O)(OR46)(OR47)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R7とR8は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR41R42、−OR43、−SR43、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし、
R40は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R41、R42、R43およびR45は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R44は、C1〜4アルキル、CycA、−NR41R42、−OR43、−SR43、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R46およびR47は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わし、
R9は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R9は、R7またはRと一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR41R42、−OR43、−SR43、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
R7およびR8は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)CycA、または(4)以下の(i)〜(x):
(i)−NR41R42、(ii)−OR43、(iii)−SR43、(iv −COR44、(v)−NR45C(O)NR41R42、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)CycA、(ix)−NR45SO2R41、(x)−P(O)(OR46)(OR47)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R7とR8は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR41R42、−OR43、−SR43、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし、
R40は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R41、R42、R43およびR45は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R44は、C1〜4アルキル、CycA、−NR41R42、−OR43、−SR43、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R46およびR47は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わし、
R9は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R9は、R7またはRと一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR41R42、−OR43、−SR43、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
は、以下の(1)、(2)または(3)で示される基を表わす:
[基中、RA1およびRA2は、それぞれ独立して、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル、(iii)C2〜8アルケニル、(iv)−NRZ1RZ2、(v)−ORZ3、(vi)−SRZ3、(vii)−CORZ4、(viii)CycP、または(ix)CycP、−NRZ1RZ2、−ORZ3、−SRZ3、−CORZ4、−SO2RZ4、−COORZ3、−CONRZ1RZ2、−SO2NRZ1RZ2および−P(O)(ORZ5)(ORZ6)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルもしくはC2〜8アルケニルを表わし
(基中、RZ1およびRZ2は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、CycP、C2〜8アシル、またはCycP、C2〜8アシル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、C1〜8モノアルキルアミノもしくはジ(C1〜8アルキル)アミノによって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ3は、水素原子、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、CycP、またはCycP、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、アミノ、C1〜8モノアルキルアミノ、ジ(C1〜8アルキル)アミノおよびC2〜8アシルから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ4は、C1〜8アルキル、CycP、またはCycP、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ(C1〜8アルキル)アミノ、ジ(C1〜8アルキル)アミノおよびC2〜8アシルから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ5およびRZ6は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わし、
CycPは、C4〜10炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する5〜10員の複素環を表わし、R10は、前記と同じ意味を表わす。)、または
RA1とRA2は、隣接する炭素原子と一緒になってCycH
(基中、RZ1およびRZ2は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、CycP、C2〜8アシル、またはCycP、C2〜8アシル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、C1〜8モノアルキルアミノもしくはジ(C1〜8アルキル)アミノによって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ3は、水素原子、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、CycP、またはCycP、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、アミノ、C1〜8モノアルキルアミノ、ジ(C1〜8アルキル)アミノおよびC2〜8アシルから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ4は、C1〜8アルキル、CycP、またはCycP、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ(C1〜8アルキル)アミノ、ジ(C1〜8アルキル)アミノおよびC2〜8アシルから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ5およびRZ6は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わし、
CycPは、C4〜10炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する5〜10員の複素環を表わし、R10は、前記と同じ意味を表わす。)、または
RA1とRA2は、隣接する炭素原子と一緒になってCycH
(基中、CycHは、C4〜10の単環式もしくは二環式炭素環または4〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、R10は、前記と同じ意味を表わす。)を形成してもよく、
RA1とR10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
RA1とR10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
(基中、CycJは、5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、RA2は、前記と同じ意味を表わす。)を形成してもよい。]、
[基中、RA3は、(i)C1〜8アルキル、(ii)C2〜8アルケニル、(iii)−NRZ1RZ2、(ix)−ORZ3、(v)−SRZ3、(vi)−CORZ4、(vii)CycP、または(viii)−NRZ1RZ2、−ORZ3、−SRZ3、−CORZ4、−SO2RZ4、CycPおよび−P(O)(ORZ5)(ORZ6)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルまたはC2〜8アルケニル(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)を表わし、
RA4は、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル、(iii)C2〜8アルケニル、(iv)−CORZ4、(v)CycP、または(vi)CycP、−NRZ1RZ2、−ORZ3、−SRZ3、−CORZ4、−SO2RZ4、−COORZ3、−CONRZ1RZ2、−SO2NRZ1RZ2および−P(O)(ORZ5)(ORZ6)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル、またはC2〜8アルケニルを表わし(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
R10は、前記と同じ意味を表わすか、または
RA3とRA4は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
RA4は、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル、(iii)C2〜8アルケニル、(iv)−CORZ4、(v)CycP、または(vi)CycP、−NRZ1RZ2、−ORZ3、−SRZ3、−CORZ4、−SO2RZ4、−COORZ3、−CONRZ1RZ2、−SO2NRZ1RZ2および−P(O)(ORZ5)(ORZ6)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル、またはC2〜8アルケニルを表わし(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
R10は、前記と同じ意味を表わすか、または
RA3とRA4は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
(基中、CycKは、5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、R10は、前記と同じ意味を表わす。)を形成してもよく、または
RA3とR10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
RA3とR10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
(基中、CycLは、5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、RA4は、前記と同じ意味を表わす。)を形成してもよい。]、
[基中、nは1または2の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、RA3とRA4は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
(基中、CycMは、5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)を形成してもよく、または
RA3とR10は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
RA3とR10は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
(基中、CycNは、5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。)を形成してもよい。]、
複数のCycAは、それぞれ独立して、さらにCycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycNおよびCycPは、それぞれ独立して1〜5個のR27によって置換されていてもよく、
R27は、(1)C1〜8アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−NR11R12、(4)−OR13、(5)−SR13、(6)CycG、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−COR14、(11)−SO2R14、(12)−P(O)(OR15)(OR15)、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii):
(i)ハロゲン原子、(ii)−NR11R12、(iii)−OR13、(iv)−SR13、(v)CycG、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−COR14、(ix)−SO2R14、(x)−P(O)(OR15)(OR15)、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル
(基中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)O−(C1〜4アルキル)、CycG、またはCycG基によって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R13は、水素原子、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、CycG、またはCycG基によって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
複数のCycGは、それぞれ独立して、4〜10員の単環式もしくは二環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
R14は、C1〜8アルキル、CycG、−NR11R12、−OR13、−SR13、またはCycG、−NR11R12、−OR13もしくは−SR13によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
複数のR15は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わす。)を表わし、
CycH、CycJ、CycK、CycL、CycMおよびCycN中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はCycQ(CycQはC3〜10の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または1個の−NRQ−(基中、RQは、C1〜8アルキル、C2〜8アシル、−SO2−(C1〜8アルキル)、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。)、1個の酸素原子および/または1個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する5〜8員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。)とスピロ結合を形成してもよい。]で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前項[1]記載の骨密度増加剤、
[4]一般式(W)で示される化合物が(1)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド、(2)N−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミド、(3)N−{(1S)−1−シクロヘキシル−3−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)アミノ]−2,3−ジオキソプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド、(4)N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3−エチル−4−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド、(5)N−((1R)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド、(6)N−{3,3−ジメチル−1−[[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ](オキソ)アセチル]ブチル}シクロヘキサンカルボキサミド、(7)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘキサンカルボキサミド、(8)N−(3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミドまたは(9)(N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)である、前項[3]記載の骨密度増加剤、
[5] 一般式(W)で示される化合物がN−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミドまたはN−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミドである前項[3]記載の骨密度増加剤、
[6]カテプシンK阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与することを特徴とする前項[1]記載の骨密度増加剤、
[7]さらにプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ビタミンDおよびその誘導体、カルシウム製剤、ビタミンKおよびその誘導体、カルシトニン製剤、ストロンチウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、PTHrP、骨形成蛋白製剤、アンドロゲン受容体調節薬、ステロイド薬、カスパーゼ−1阻害薬、ファルネソイドX受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗RANKL抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、蛋白同化ステロイド製剤、カルシウムセンシング受容体拮抗薬およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬から選択される1種以上を組み合わせてなる前項[3]記載の骨密度増加剤、
[8]骨代謝性疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病である前項[2]記載の骨密度増加剤、
[9]カテプシンK阻害薬が前項[3]記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、PTH類がヒトPTH(1-34)である前項[1]記載の骨密度増加剤、
[10]カテプシンK阻害薬がN−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミドまたはN−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミドである前項[9]記載の骨密度増加剤、
[11]哺乳動物に有効量の前項[3]記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類を投与することを特徴とする骨密度の増加方法および
[12]骨密度増加剤を製造するための前項[3]記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類の使用に関する。
複数のCycAは、それぞれ独立して、さらにCycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycNおよびCycPは、それぞれ独立して1〜5個のR27によって置換されていてもよく、
R27は、(1)C1〜8アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−NR11R12、(4)−OR13、(5)−SR13、(6)CycG、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−COR14、(11)−SO2R14、(12)−P(O)(OR15)(OR15)、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii):
(i)ハロゲン原子、(ii)−NR11R12、(iii)−OR13、(iv)−SR13、(v)CycG、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−COR14、(ix)−SO2R14、(x)−P(O)(OR15)(OR15)、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル
(基中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)O−(C1〜4アルキル)、CycG、またはCycG基によって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R13は、水素原子、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、CycG、またはCycG基によって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
複数のCycGは、それぞれ独立して、4〜10員の単環式もしくは二環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
R14は、C1〜8アルキル、CycG、−NR11R12、−OR13、−SR13、またはCycG、−NR11R12、−OR13もしくは−SR13によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
複数のR15は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わす。)を表わし、
CycH、CycJ、CycK、CycL、CycMおよびCycN中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はCycQ(CycQはC3〜10の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または1個の−NRQ−(基中、RQは、C1〜8アルキル、C2〜8アシル、−SO2−(C1〜8アルキル)、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。)、1個の酸素原子および/または1個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する5〜8員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。)とスピロ結合を形成してもよい。]で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである前項[1]記載の骨密度増加剤、
[4]一般式(W)で示される化合物が(1)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド、(2)N−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミド、(3)N−{(1S)−1−シクロヘキシル−3−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)アミノ]−2,3−ジオキソプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド、(4)N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3−エチル−4−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド、(5)N−((1R)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド、(6)N−{3,3−ジメチル−1−[[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ](オキソ)アセチル]ブチル}シクロヘキサンカルボキサミド、(7)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘキサンカルボキサミド、(8)N−(3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミドまたは(9)(N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)である、前項[3]記載の骨密度増加剤、
[5] 一般式(W)で示される化合物がN−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミドまたはN−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミドである前項[3]記載の骨密度増加剤、
[6]カテプシンK阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与することを特徴とする前項[1]記載の骨密度増加剤、
[7]さらにプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ビタミンDおよびその誘導体、カルシウム製剤、ビタミンKおよびその誘導体、カルシトニン製剤、ストロンチウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、PTHrP、骨形成蛋白製剤、アンドロゲン受容体調節薬、ステロイド薬、カスパーゼ−1阻害薬、ファルネソイドX受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗RANKL抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、蛋白同化ステロイド製剤、カルシウムセンシング受容体拮抗薬およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬から選択される1種以上を組み合わせてなる前項[3]記載の骨密度増加剤、
[8]骨代謝性疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病である前項[2]記載の骨密度増加剤、
[9]カテプシンK阻害薬が前項[3]記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、PTH類がヒトPTH(1-34)である前項[1]記載の骨密度増加剤、
[10]カテプシンK阻害薬がN−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミドまたはN−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミドである前項[9]記載の骨密度増加剤、
[11]哺乳動物に有効量の前項[3]記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類を投与することを特徴とする骨密度の増加方法および
[12]骨密度増加剤を製造するための前項[3]記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類の使用に関する。
すなわち、本発明はカテプシンK阻害薬およびPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤に関し、かかる骨密度増加剤は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の治療および/または予防に有用である。
本発明において用いられるカテプシンK阻害薬としては、一般に知られている化合物であれば特に限定されない。例えば、WO 01/40204、WO 01/44214、WO 01/55118、WO 01/55123、WO 02/96892、WO 03/91202号明細書に記載された化合物等が好適に用いられる。
本発明において用いられるカテプシンK阻害薬として特に好ましくは、WO03/091202号明細書に記載された化合物、すなわち上記一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
一般式(W)で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であり、毒性の少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属(カリウム、ナトリウム、リチウム等)の塩、アルカリ土類金属(カルシウム、マグネシウム等)の塩、アンモニウム塩(テトラメチルアンモニウム塩、テトラブチルアンモニウム塩等)、有機アミン(トリエチルアミン、メチルアミン、ジメチルアミン、シクロペンチルアミン、ベンジルアミン、フェネチルアミン、ピペリジン、モノエタノールアミン、ジエタノールアミン、トリス(ヒドロキシメチル)メチルアミン、リジン、アルギニン、N−メチル−D−グルカミン等)の塩、酸付加物塩[無機酸塩(塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩、リン酸塩、硝酸塩等)、有機酸塩(酢酸塩、トリフルオロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、シュウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クエン酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、グルクロン酸塩、グルコン酸塩等)等]が挙げられる。
一般式(W)で示される化合物のN−オキシド体には、一般式(W)で示される化合物の窒素原子が、酸化されたものが含まれる。また、本発明化合物のN−オキシド体は、さらに上記のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩となっていてもよい。
一般式(W)で示される化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であることが好ましい。また、一般式(W)で示される化合物の溶媒和物には、上記一般式(W)で示される化合物のアルカリ(土類)金属塩、アンモニウム塩、有機アミン塩、酸付加物塩、N−オキシド体等の溶媒和物も含まれる。
一般式(W)で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記のN−オキシド体、上記の溶媒和物に変換することができる。
一般式(W)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等による反応により一般式(W)で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式(W)で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式(W)で示される化合物がアミノ基を有する場合、該アミノ基がアシル化、アルキル化、リン酸化された化合物(例えば、一般式(W)で示される化合物のアミノ基がエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化、アセトキシメチル化、tert−ブチル化された化合物等);一般式(W)で示される化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がアシル化、アルキル化、リン酸化、ホウ酸化された化合物(例えば、一般式(W)で示される化合物の水酸基がアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、サクシニル化、フマリル化、アラニル化、ジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等);一般式(W)で示される化合物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化された化合物(例えば、一般式(W)で示される化合物のカルボキシ基がエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、(5−メチル−2−オキソ−1,3−ジオキソレン−4−イル)メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化、メチルアミド化された化合物等);等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造することができる。また、一般式(W)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水和物のいずれであってもよい。また、一般式(W)で示される化合物のプロドラッグは、廣川書店1990年刊「医薬品の開発」第7巻「分子設計」163−198頁に記載されているような、生理的条件で一般式(W)で示される化合物に変化するものであってもよい。さらに、一般式(W)で示される化合物は同位元素(例えば、3H、14C、35S、125I等)等で標識されていてもよい。
一般式(W)で示される化合物としては、WO03/091202号明細書記載の化合物はいずれも好ましいが、さらに好ましくは、例えば、一般式(W−1)
(式中、RSおよびRTはそれぞれ独立して、水素原子またはメチル、エチル等のC1〜4アルキルを表わす。)で示される化合物、一般式(W−2)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−3)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−4)
(式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−5)
(式中、RTは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−6)
(式中、RTは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−7)
(式中、RTは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−8)
(式中、RTは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−9)
(式中、RTは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物、一般式(W−10)
(式中、RTは前記と同じ意味を表わす。)で示される化合物および一般式(W−1−1)
(式中、RT1は水素原子またはメチル基を表わし、記号
は紙面の手前(β位)に結合していることを表わし、記号
は紙面の向こう側(α位)に結合していることを表わす。)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
特に好ましくは、(1)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド・塩酸塩(WO03/091202号明細書実施例8(52)記載の化合物、以下化合物(I)と称する。)、(2)N−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミド、(同実施例10(7)記載の化合物)、(3) N−{(1S)−1−シクロヘキシル−3−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)アミノ]−2,3−ジオキソプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド(同実施例5(14)記載の化合物)、(4)N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3−エチル−4−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド(同実施例10記載の化合物)、(5)N−((1R)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド(同実施例10(62)記載の化合物)、(6)N−{3,3−ジメチル−1−[[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ](オキソ)アセチル]ブチル}シクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩(同実施例8(10)の化合物)、(7)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘキサンカルボキサミド・塩酸塩(同実施例8(24)の化合物)、(8)N−(3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド(同実施例10(2)の化合物)等である。
また、(5)の化合物のエナンチオマーである(9)(N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)も好適に用いることができる。
(1)〜(9)の化合物以外にも、相当するフリー体化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグも同様に好ましい。
特に好ましくは、(1)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド・塩酸塩および(2)N−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミドである。
(1)〜(8)の化合物はWO03/091202号明細書に記載された方法に従って製造することができる。また、(9)の化合物は化合物(8)を用いて、イソプロピルアミンおよび酢酸エチルより再結晶を行なうことによって製造することができる。具体的には、下記実施例1に示される方法で製造することができる。
本発明においてカテプシンK阻害薬として用いられる一般式(W)で示される化合物の投与量は、年齢、性、体重、症状、人種等によって異なるが、疾患の状態、投与ルート、患者の腎臓や肝臓の状態、そして用いる化合物や塩の種類によって変わる。当業者であれば容易に症状の進行を抑制し、または疾患を改善治療するために必要な投与量を処方することができる。
一般式(W)で示される化合物の投与方法としては、経口投与、静脈投与、皮下、関節腔等への局所注射投与、経皮投与等が好ましい。カテプシンK阻害薬の投与間隔は、例えば、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約12時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約1週間、約2週間、約1月、約2月、約3月、約4月、約6月、約1年等の間隔で任意に間歇投与することができる。1日に服用する場合、1日あたり1回ないし4回投与することができる。
一般式(W)で示される化合物は、それ自体公知の方法、例えば、WO03/091202号明細書に記載された方法に従って、医薬組成物として種々の剤形に用いることができる。
カテプシンK阻害薬は経口投与のための内服用固形剤として投与することができ、例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれる。
カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
このような内服用固形剤においては、1種または2種以上の活性物質はそのままか、または賦形剤(ラクトース、マンニトール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン等)、結合剤(ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビニルピロリドン、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等)、崩壊剤(繊維素グリコール酸カルシウム等)、滑沢剤(ステアリン酸マグネシウム等)、安定剤、溶解補助剤(グルタミン酸、アスパラギン酸等)等と混合され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤(白糖、ゼラチン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート等)で被覆していてもよいし、また2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンのような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロップ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の活性物質が、一般的に用いられる希釈剤(精製水、エタノールまたはそれらの混液等)に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
例えば、一般式(W)で示される化合物を経口投与する場合、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤およびカプセル剤のいずれも好ましい。かかる剤形においては、カテプシンK阻害薬を約1 mg〜約1,000 mg含有することが好ましい。より好ましくは約5 mg〜約300 mgである。
本発明におけるPTH類には、PTHおよびPTH誘導体が含まれる。
PTHとはパラチロイドホルモン(副甲状腺ホルモン)を表わし、天然型のPTH、遺伝子工学的手法で製造された組換えPTH、化学的に合成されたPTHを包含し、好ましい例としては、84アミノ酸残基よりなるヒトPTH(ヒトPTH(1-84))、特に遺伝子工学的手法で製造された組換えヒトPTH(1-84)が挙げられる。またPTH誘導体とは、例えば前記のPTHの部分ペプチドや、PTHそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸を一部他のアミノ酸に置換したもの、PTHそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸の一部を欠失したもの、およびPTHそのものあるいはその部分ペプチドに1種以上のアミノ酸を付加したペプチド等が挙げられ、PTHと同様の活性を有するすべてのペプチドを意味する。PTHの部分ペプチドとしては例えば、ヒトPTH(1-34)、ヒトPTH(1-64)、ヒトPTH(35-84)、ウシPTH(1-34)等が挙げられる。PTH(1-34)とはPTHのN末端から34番目のアミノ酸までの34アミノ酸残基よりなるヒトPTH(ヒトPTH(1-34)、ヒトPTH(1-34)アミド等)、特に遺伝子工学的手法で製造された組換えヒトPTH(1-34)(例えば、経鼻製剤として開発されているCHS13340等)が挙げられる。
PTH類は1種を用いてもよいし、複数種類を組み合わせて投与することもできる。
また、アミノ酸置換の好ましい例としては、8位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、18位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、34位における構成アミノ酸のチロシンへの置換等が挙げられる。
本発明で用いるPTH類の純度は必ずしも100%である必要はなく、これらのPTH類は実質的に純粋であればよい。実質的に純粋とは、少なくともHPLCにて単一ピークを示すように精製されたものであり、好ましくは、さらに、SDS-PAGE、キャピラリー電気泳動等の手法を組み合わせて単一であることが確認されたものを意味する。かかるPTH類は特開平6-87897号公報に記載された方法を用いて、あるいは特表平4-505259号公報およびJ. Biol. Chem., 265, 17854 (1990)に記載された方法、またはそれらの改良法を用いても製造および確認することができる。
PTH類の投与方法としては、非経口投与が好ましく、より好ましくは静脈投与、皮下、関節腔等への局所注射投与、経皮投与、経鼻投与等であり、さらに好ましくは皮下注射投与および経鼻投与である。PTH類は、間歇投与することが好ましい。例えば、約1時間、約2時間、約4時間、約6時間、約12時間、約1日、約2日、約3日、約4日、約1週間、約2週間、約1月、約2月、約3月、約4月、約6月、約1年等の間隔で任意に間歇投与することができる。
本発明において用いられるPTH類の投与量は、適応疾患、病態、重症度、疾患の状態、投与ルート、患者の腎臓や肝臓の状態、用いる化合物や塩の種類等により異なるが、当業者であれば容易に症状の進行を抑制し、または疾患を治療するために必要な投与量を処方することができる。全身投与では体重1kgあたり約1μg〜約1,000μg程度が好ましく、より好ましくは体重1kgあたり約5 μg〜約200 μg程度である。
本発明において用いられる医薬組成物に使用される添加物としては、一般的に使用されている賦形剤、結合剤、潤沢剤、安定化剤等から適宜選択して用いられる。
本発明において用いられるカテプシンK阻害薬および/またはPTH類を注射剤として使用する場合、活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。
溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わせが用いられる。
さらにこの注射剤は、安定剤(例えば、クエン酸ナトリウム、エデト酸ナトリウム等)、溶解補助剤(例えば、グルタミン酸、アスパラギン酸、ポリソルベート80(登録商標)等)、懸濁化剤(例えばステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マンニトール、ショ糖等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース等のセルロース類、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシビニルポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子、コンドロイチン硫酸等)、乳化剤(例えば、グリセリンエステル、サポニン(エンジュサポニン、キラヤ抽出物、ダイズサポニン等)、ショ糖脂肪酸エステル(例えば、ショ糖エステル等)、レシチン(例えば、植物レシチン、卵黄レシチン等)等)、無痛化剤(例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、アミノ安息香酸エチル、リドカイン等)、緩衝剤(例えば、リン酸塩(例えば、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素ナトリウム等)、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩(例えば、酢酸ナトリウム等)、炭酸塩(例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等)、クエン酸、L−グルタミン酸ナトリウム等)、pH調節剤(例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、リン酸三ナトリウム、リン酸水素二ナトリウム、塩酸、硝酸、クエン酸、ホウ酸、酢酸等)、保存剤(例えば、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル等のパラオキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルバラベン、ブチルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、グルコン酸クロルヘキシジン、塩化セチルピリジウム等の逆性石鹸類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、パラクロルメトキシフェノール、パラクロルメタクレゾール等のフェノール類等)、等張化剤(例えば、ブドウ糖、D−ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、D−マンニトール、塩化カリウム、濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等)等を含んでいてもよい。これらは最終工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水または他の溶剤に溶解して使用することもできる。
本発明において用いられるカテプシンK阻害薬および/またはPTH類の剤形としては通常の製剤方法により製造される経口剤や注射剤の他に、例えばマイクロカプセルへの封入あるいはゲル状のシートに含ませるなど局所化および遅効性を期待した剤形も可能である。製剤化の際には、製薬学的に許容しうる補助成分を添加することができる。また、血中半減期の増大を狙ってポリエチレングリコール等で修飾した製剤も可能である。好ましくは、非侵襲性の製剤である。
この補助成分としては、例えば、基剤、安定剤、防腐剤、保存剤、乳化剤、着色剤、芳香剤、無痛化剤、賦形剤、結合剤、粘稠剤、緩衝剤等が挙げられ、具体的には、例えば、炭酸カルシウム、乳糖、蔗糖、ソルビット、マンニトール、デンプン、アミロペクチン、セルロース誘導体、ゼラチン、カカオ脂、注射用蒸留水、塩化ナトリウム水溶液、リンゲル液、グルコース溶液、ヒト血清アルブミン等が挙げられる。
これらの補助成分を利用して、本発明において用いられる薬剤を調製するにあたり、例えば、医薬品添加物一覧(財団法人東京医薬品工業協会医事法規委員会および大阪医薬品協会医事法規研究委員会発行)にあるごとく、当該補助成分を適宜選択し、使用すればよい。また、補助成分の使用量は、製剤学的に許容されうる範囲内において、剤形等に応じ、適宜選択すればよい。
本発明において用いられるPTH類の投与方法は、局所投与でも全身投与でもよく、特に、特定の骨のみを対象とする場合には局所投与法が優れている。局所投与としては、局所への間歇投与が望ましい。
また、本発明において用いられるPTH類は貼付剤として吸収させることもできる。
なお、投与方法を工夫すれば侵襲なしに投与することが可能であることより、本発明において用いられるPTH類は全身投与を行なうこともできる。好ましい全身投与法の例として、皮下投与、静脈内投与、経鼻投与(鼻腔内投与)、経肺投与等による全身投与等が挙げられる。
カテプシンK阻害薬とPTH類を併用することによってPTH類の単独投与に比べて骨密度増加の上乗せ効果が認められる。これらの投与タイミングについては、カテプシンK阻害薬を連日経口投与し、PTH類を間歇投与することが好ましい。カテプシンK阻害薬を一定期間(例えば、約1週間、約1月、約2月、約3月、約6月、約1年等任意の期間)単独投与したあと、PTHとの併用投与を行なうことも好ましく、またPTH類を一定期間単独投与したあと、カテプシンK阻害薬との併用投与を行なうことも好ましい。また、カテプシンK阻害薬とPTH類を同時期から投薬することも好ましい。
カテプシンK阻害薬とPTH類に加えて、さらに任意に骨代謝性疾患の治療および/または予防に一般的に用いられる薬剤、例えば、カルシウム製剤(例えば、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等)、エストロゲン受容体調節薬(例えば、クエン酸トレミフェン、クエン酸タモキシフェン、塩酸ラロキシフェン、酒石酸ラソフォキシフェン、酢酸バゼドキシフェン、PSK-3471等)、アンドロゲン受容体調節薬、カルシトニン製剤(例えば、サケカルシトニン(STH-32、SMC20-51)、ニワトリカルシトニン(MCI-536)、セカルシフェロール、エルカトニン、TJN-135等)、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、イプリフラボン製剤(例えば、イプリフラボン等)、蛋白同化ステロイド製剤(デカン酸ナンドロロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキシルプロピオン酸ナンドロロン、エナント酸メテノロン、メスタノロン、スタノゾロール、オキシメトロン等)、抗RANKL(receptor activator of NF-kappa B ligand)抗体(例えば、AMG162等)、PTHrP(パラチロイドホルモン関連蛋白)(例えば、RS-66271、hPTHrP等)、BMP(骨形成蛋白)(例えば、YM484(BMP-2)等)、プロスタグランジン受容体作動薬(例えば、EP4作動薬(例えば、ONO-4819等)、EP2作動薬(例えば、ONO-8815等)、ニトロフルビプロフェン等)、CaR(カルシウムセンシング受容体)拮抗薬、GSK(グリコーゲン合成酵素キナーゼ)阻害薬、ビタミンD(例えば、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)等)およびその誘導体(例えば、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、1α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、ST-630、KDR、ST-630、ED-71、ロカルトロール(Ro44-7190)等)、ビタミンK(例えば、ビタミンK1(フィトナジオン)、ビタミンK2(メナテトレノン)等)およびその誘導体、ストロンチウム製剤(例えば、ラネリック酸ストロンチウム等)、HMG-CoA還元酵素阻害薬(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン等)、ステロイド薬(例えば、KB-889(OD14、チボロン)、ハイブロス(TZP-4238)等)、カスパーゼ−1阻害薬(例えば、プラルナカサン、ニトロフルビプロフェン等)、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ファルネソイドX受容体作動薬(例えば、SR-45023A等)、プロゲステロン作動薬(例えば、トリメゲストン等)、抗TNF-α抗体(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト等)、抗IL-6抗体(例えば、MRA等)、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、メタロプロテアーゼ阻害薬(例えば、塩酸ミノサイクリン等)が挙げられる。
[毒性]
本発明において用いられる化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
[発明の効果]
カテプシンK阻害薬およびPTH類の併用により、PTH類を単独で用いた場合と比較して、より効果的に骨密度を増加することができる。かかる併用は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の予防および/または治療に有用である。例えば、カテプシンK阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与(皮下注射、経鼻投与等)することによって効果的に骨粗鬆症等の骨代謝性疾患患者の骨密度を効果的に増加することができる。
カテプシンK阻害薬とPTH類に加えて、さらに任意に骨代謝性疾患の治療および/または予防に一般的に用いられる薬剤、例えば、カルシウム製剤(例えば、乳酸カルシウム、沈降炭酸カルシウム等)、エストロゲン受容体調節薬(例えば、クエン酸トレミフェン、クエン酸タモキシフェン、塩酸ラロキシフェン、酒石酸ラソフォキシフェン、酢酸バゼドキシフェン、PSK-3471等)、アンドロゲン受容体調節薬、カルシトニン製剤(例えば、サケカルシトニン(STH-32、SMC20-51)、ニワトリカルシトニン(MCI-536)、セカルシフェロール、エルカトニン、TJN-135等)、α−カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、イプリフラボン製剤(例えば、イプリフラボン等)、蛋白同化ステロイド製剤(デカン酸ナンドロロン、フェニルプロピオン酸ナンドロロン、シクロヘキシルプロピオン酸ナンドロロン、エナント酸メテノロン、メスタノロン、スタノゾロール、オキシメトロン等)、抗RANKL(receptor activator of NF-kappa B ligand)抗体(例えば、AMG162等)、PTHrP(パラチロイドホルモン関連蛋白)(例えば、RS-66271、hPTHrP等)、BMP(骨形成蛋白)(例えば、YM484(BMP-2)等)、プロスタグランジン受容体作動薬(例えば、EP4作動薬(例えば、ONO-4819等)、EP2作動薬(例えば、ONO-8815等)、ニトロフルビプロフェン等)、CaR(カルシウムセンシング受容体)拮抗薬、GSK(グリコーゲン合成酵素キナーゼ)阻害薬、ビタミンD(例えば、ビタミンD2(エルゴカルシフェロール)、ビタミンD3(コレカルシフェロール)等)およびその誘導体(例えば、アルファカルシドール、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、1α,25−ジヒドロキシコレカルシフェロール、ジヒドロタキステロール、ST-630、KDR、ST-630、ED-71、ロカルトロール(Ro44-7190)等)、ビタミンK(例えば、ビタミンK1(フィトナジオン)、ビタミンK2(メナテトレノン)等)およびその誘導体、ストロンチウム製剤(例えば、ラネリック酸ストロンチウム等)、HMG-CoA還元酵素阻害薬(例えば、プラバスタチン、シンバスタチン、ピタバスタチン、ロバスタチン、ロスバスタチン、アトルバスタチン、フルバスタチン、セリバスタチン等)、ステロイド薬(例えば、KB-889(OD14、チボロン)、ハイブロス(TZP-4238)等)、カスパーゼ−1阻害薬(例えば、プラルナカサン、ニトロフルビプロフェン等)、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ファルネソイドX受容体作動薬(例えば、SR-45023A等)、プロゲステロン作動薬(例えば、トリメゲストン等)、抗TNF-α抗体(例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト等)、抗IL-6抗体(例えば、MRA等)、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、メタロプロテアーゼ阻害薬(例えば、塩酸ミノサイクリン等)が挙げられる。
[毒性]
本発明において用いられる化合物の毒性は非常に低いものであり、医薬として使用するために十分安全である。
[発明の効果]
カテプシンK阻害薬およびPTH類の併用により、PTH類を単独で用いた場合と比較して、より効果的に骨密度を増加することができる。かかる併用は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の予防および/または治療に有用である。例えば、カテプシンK阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与(皮下注射、経鼻投与等)することによって効果的に骨粗鬆症等の骨代謝性疾患患者の骨密度を効果的に増加することができる。
以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものではない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、TLCに示されているカッコ内の溶媒は、使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。NMRの箇所に示されているカッコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示している。
本明細書中に用いた化合物名は、一般的にIUPACの規則に準じて命名を行なうコンピュータプログラム、ACD/Name(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)またはACD/Nameバッチ(登録商標、Advanced Chemistry Development Inc.社製)を用いるか、または、IUPAC命名法に準じて命名したものである。
実施例1 (N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)(化合物(9))の調製
実施例1 (N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)(化合物(9))の調製
化合物(8);N−(3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)(1.97g)をイソプロパノール/酢酸エチル(体積比:1/1)から再結晶し、この母液よりL体化合物(N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)とD体化合物(N−((1R)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミドの混合物であって、D/L比が32/68の化合物(1.15g、薄黄色粉末)を得た。
これを酢酸エチルで発汗洗浄し、室温まで放置した後、結晶を濾別した。この母液を濃縮後、再度酢酸エチルで発汗洗浄し、室温まで放置した。結晶を濾別し、この母液よりD/L比が16/84の化合物(270mg, 薄黄色粉末)を得た。
これを酢酸エチルから再結晶し、下記の物性値を有する標題化合物(43mg、白色針状晶)を得た。
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) :δ 1.33 (d, J=6.22 Hz, 3H), 1.33 (m, 16H), 2.36 (m, 2H), 2.88 (dd, J=10.80, 6.04 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.36 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.15 (dd, J=9.15, 6.41 Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.15 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)。
[生物学的実施例]
カテプシンK阻害薬とPTH類の併用効果は以下の実験で確認した。
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン:メタノール=9:1);
NMR (CDCl3) :δ 1.33 (d, J=6.22 Hz, 3H), 1.33 (m, 16H), 2.36 (m, 2H), 2.88 (dd, J=10.80, 6.04 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.36 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.15 (dd, J=9.15, 6.41 Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.15 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)。
[生物学的実施例]
カテプシンK阻害薬とPTH類の併用効果は以下の実験で確認した。
本特徴を明確にする目的で、骨吸収抑制薬であるカテプシンK阻害薬と骨形成促進薬(PTH類)の併用効果を、ラット卵巣摘出骨粗鬆症(以下OVX)モデルを用いて検討した。また骨吸収抑制薬であるビスホスホネート(BP)製剤とPTH類の併用効果も検討し、カテプシンK阻害薬の作用と比較した。
カテプシンK阻害薬として用いた化合物(I)は、WO03/91202号明細書の実施例8(52)に記載された化合物であり、該明細書に記載された方法に従って製造することができる。
ビスホスホネート(BP)として用いたアレンドロン酸ナトリウム水和物(以下、ALNと略すことがある。)は、LKT ラボラトリー社より入手したものを使用した。
PTH類としては、PTHの部分ペプチドであるヒトPTH(1-34)アミド(APC社(Lot.N05129A1);840μg/バイアル)を使用した。
<方法>
1)被験化合物溶液の調製
(1)化合物(I)溶液:化合物(I)を0.5%メチルセルロース(MC)水溶液に溶解して0.6 mg/mLの溶液とした。
(2)ALN溶液:ALNを0.01 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液で溶解して5.6 mg/mLとし(pH7前後)、さらに0.5%MC水溶液にて28倍希釈し、0.2 mg/mLの溶液とした。
(3)PTH(1-34)溶液:PTH(1-34)を0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)含有生理食塩液(10 ml)に溶解して84μg/mLの溶液とし、用時0.1%BSA含有生理食塩液にて使用濃度に希釈した(2 μg/mL)。以下、本実施例において特記しない場合はPTH(1-34)を単にPTHと略記する。
2)試験方法
実験1(投与スケジュール1) 骨吸収抑制薬の連続投与後、PTHとの併用投与
雌性退役ラット(F344/NSlc)を用い、生後6月齢において87匹にはOVX(卵巣摘出)を、残りの10匹には偽手術を施した。
<方法>
1)被験化合物溶液の調製
(1)化合物(I)溶液:化合物(I)を0.5%メチルセルロース(MC)水溶液に溶解して0.6 mg/mLの溶液とした。
(2)ALN溶液:ALNを0.01 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液で溶解して5.6 mg/mLとし(pH7前後)、さらに0.5%MC水溶液にて28倍希釈し、0.2 mg/mLの溶液とした。
(3)PTH(1-34)溶液:PTH(1-34)を0.1%ウシ血清アルブミン(BSA)含有生理食塩液(10 ml)に溶解して84μg/mLの溶液とし、用時0.1%BSA含有生理食塩液にて使用濃度に希釈した(2 μg/mL)。以下、本実施例において特記しない場合はPTH(1-34)を単にPTHと略記する。
2)試験方法
実験1(投与スケジュール1) 骨吸収抑制薬の連続投与後、PTHとの併用投与
雌性退役ラット(F344/NSlc)を用い、生後6月齢において87匹にはOVX(卵巣摘出)を、残りの10匹には偽手術を施した。
また、途中で剖検するため、別途15匹にOVX、5匹に偽手術を施した。
OVXを施した87匹のうち、以下の表1の群分けに従って薬物の投与を行なった。化合物投与群においては、OVX翌日より骨吸収抑制薬の経口投与を83日間行なった。
カテプシンK阻害薬として用いた化合物(I)は3 mg/kgの投与量で1日2回経口投与し、BPとして用いたALNは1 mg/kgの投与量で1日1回経口投与した。OVXから55日経過後、剖検群については剖検を行ない、化合物投与群については骨吸収抑制薬を経口投与するとともに、PTHまたはPTHの代わりに投与媒体(0.1% BSA含有生理食塩水溶液)を皮下投与した。骨吸収抑制薬としてALNを投与する場合、1回目にはALNを、2回目には投与媒体(0.5% MC水溶液)を経口投与した。1回目と2回目の投与間隔は5〜7時間とした。
PTHはOVX後57日目より10 μg/kgの用量で1週間3回背部より皮下注射投与した。以下の表1の群分けに従って薬物の投与を行なった。
化合物投与群においては、83日後に脛骨BMD(骨密度)、腰椎BMD、腰椎骨密度、尿中コラーゲンC末端テロペプチド(CTX)濃度、血中オステオカルシン(OC)濃度を測定した。剖検群においては、55日後に尿中CTX濃度、血中OC濃度を測定した。
実験2(投与スケジュール2) 骨吸収抑制薬とPTHとの長期併用投与
雌性退役ラット(F344/NSlc)を用い、生後6月齢において59匹にはOVXを、残りの10匹には偽手術を施した。OVXを施した59匹のうち、以下の表2の群分けに従って薬物の投与を行なった。
雌性退役ラット(F344/NSlc)を用い、生後6月齢において59匹にはOVXを、残りの10匹には偽手術を施した。OVXを施した59匹のうち、以下の表2の群分けに従って薬物の投与を行なった。
化合物投与群においては、OVX翌日より骨吸収抑制薬(カテプシンK阻害薬として化合物(I)(3 mg/kg、1日2回経口投与)、BPとしてALN(1 mg/kg、1日1回経口投与))およびPTH(1-34)(3 μg/kg、1日3回皮下投与)の投与を83日間行なった。PTH非投与群においては、投与媒体(0.1% BSA含有生理食塩水溶液)を代わりに皮下投与した。骨吸収抑制薬としてALNを投与する場合、1回目にはALNを、2回目には投与媒体(0.5% MC水溶液)をそれぞれ経口投与した。1回目と2回目の投与間隔は5〜7時間とした。
<各種パラメーターの測定方法>
(1)骨密度の測定方法
骨密度を末梢骨骨密度測定装置(pQCT:peripheral Quantitative Computed Tomography, XCT-Research SA+,Stratec Medizintechnik GmbH, バージョン 5.40)を用いて、voxel size 0.12mmで測定した。左脛骨近位端(骨端から4 mm部位)の骨密度を測定した。
(2)尿中コラーゲンC末端テロペプチド(CTX)濃度の測定方法
剖検日前に採取した尿を用いて、ラットCTX測定用キット(RatLaps ELISA;nordicbioscience)を使用し、CTX濃度を測定した。吸光度の測定にはマイクロプレートリーダー(SPECTRA MAX 250,日本モレキュラーデバイス(株))を用いた。なお、尿中CTX濃度の測定値(ng/mL)は同一個体について測定した尿中クレアチニン濃度(mg/mL)で除した値(ng/mg CRE)で表示した。
(3)血清中オステオカルシン(OC)濃度の測定方法
投与後55日目の剖検時に採取血清を用いてOC測定用キット(BIOTRAK, Osteocalcin, rat ELISA system)を使用し、血清中のOC濃度を測定した。
<統計処理>
偽手術群と対照群の比較にはt検定(EXSAS(バージョン 6.1)、アーム社)、被験化合物の有効性の比較にはTukey検定(EXSAS(バージョン 6.1)、アーム社)を用い、危険率5%未満を有意な差とした。
<結果>
結果を図1〜図6に示す。
実験1(投与スケジュール1)
化合物(I)とALNの作用を確認するためにOVX後56日目に中間剖検を実施した。図1より、両薬剤ともに脛骨骨密度増加効果を示した。
(1)骨密度の測定方法
骨密度を末梢骨骨密度測定装置(pQCT:peripheral Quantitative Computed Tomography, XCT-Research SA+,Stratec Medizintechnik GmbH, バージョン 5.40)を用いて、voxel size 0.12mmで測定した。左脛骨近位端(骨端から4 mm部位)の骨密度を測定した。
(2)尿中コラーゲンC末端テロペプチド(CTX)濃度の測定方法
剖検日前に採取した尿を用いて、ラットCTX測定用キット(RatLaps ELISA;nordicbioscience)を使用し、CTX濃度を測定した。吸光度の測定にはマイクロプレートリーダー(SPECTRA MAX 250,日本モレキュラーデバイス(株))を用いた。なお、尿中CTX濃度の測定値(ng/mL)は同一個体について測定した尿中クレアチニン濃度(mg/mL)で除した値(ng/mg CRE)で表示した。
(3)血清中オステオカルシン(OC)濃度の測定方法
投与後55日目の剖検時に採取血清を用いてOC測定用キット(BIOTRAK, Osteocalcin, rat ELISA system)を使用し、血清中のOC濃度を測定した。
<統計処理>
偽手術群と対照群の比較にはt検定(EXSAS(バージョン 6.1)、アーム社)、被験化合物の有効性の比較にはTukey検定(EXSAS(バージョン 6.1)、アーム社)を用い、危険率5%未満を有意な差とした。
<結果>
結果を図1〜図6に示す。
実験1(投与スケジュール1)
化合物(I)とALNの作用を確認するためにOVX後56日目に中間剖検を実施した。図1より、両薬剤ともに脛骨骨密度増加効果を示した。
図2より、骨形成マーカーについて、ALNの55日間投与により血清中OC濃度が低下したが、化合物(I)の55日間投与により血清中OC濃度は低下しなかった。これらのことから、同じ骨吸収抑制薬であっても、カテプシンK阻害薬は骨形成に影響を与えず、BPとPTH類との併用と比較してPTH類との併用効果が優れていることが明らかである。
図3より、PTH、化合物(I)およびALNはそれぞれ単独でOVXによる脛骨骨密度の減少を改善した。また、PTHと化合物(I)の併用投与群は、PTH単独投与に対して有意な効果を示した。化合物(I)はPTHとの併用により脛骨骨密度の上乗せ効果を認めたが、ALNとPTHの併用では上乗せ効果が認められなかった。
図4より、化合物(I)は単独投与群とPTHとの併用群の両者において骨吸収マーカーである尿中CTX濃度の抑制効果が認められたが、ALNでは単独投与群、PTHとの併用群の両者において尿中CTX抑制効果は弱かった。
図4より、骨形成マーカーについて、化合物(I)はPTH単独投与に比較してPTHとの併用においても血清中OC濃度を有意に抑制しないのに対し、ALNはPTHにより上昇した血清中OC濃度を有意に抑制したことから、カテプシンK阻害薬はALNにあるようなPTHの骨形成作用の抑制効果が認められないことが分かった。
実験2(投与スケジュール2)
骨吸収抑制薬とPTHを長期間にわたり併用投与を行なった。
実験2(投与スケジュール2)
骨吸収抑制薬とPTHを長期間にわたり併用投与を行なった。
図5より、PTH、化合物(I)およびALNはそれぞれ単独でOVXによる脛骨骨密度の減少を改善した。また、化合物(I)とPTHの併用群は、ALNとPTHとの併用群に比較して、脛骨骨密度増加効果に優れていた。
図6より、化合物(I)は単独投与群とPTHとの併用群の両者において骨吸収マーカーである尿中CTX濃度抑制効果を認めたが、ALNでは尿中CTX抑制効果は弱かった。
(考察)
骨密度増加効果について、作用の異なる2種類の骨吸収抑制薬(カテプシンK阻害薬およびBP)について、骨形成促進薬であるPTH類との併用効果を検討した結果、カテプシンK阻害薬とPTH類との併用はBPとPTH類との併用に比べ、骨密度増加効果に優れていることが明らかになった。
(考察)
骨密度増加効果について、作用の異なる2種類の骨吸収抑制薬(カテプシンK阻害薬およびBP)について、骨形成促進薬であるPTH類との併用効果を検討した結果、カテプシンK阻害薬とPTH類との併用はBPとPTH類との併用に比べ、骨密度増加効果に優れていることが明らかになった。
特に、骨吸収抑制薬を予め2月間連続投与後、引き続き骨吸収抑制薬とPTH類との併用を行なう(実験1)ことによって、両者の差が顕著になった。これは、BPの前処置により骨形成が低下し、PTHの効果が現われにくくなったためと考えられる。
カテプシンK阻害薬は骨形成を抑制せず、骨吸収を選択的に抑制するのに対し、BPは骨吸収および骨形成をいずれも抑制することが実験的事実より見出されたことから、カテプシンK阻害薬はPTHとの併用効果に優れていることが明らかとなった。
骨吸収抑制薬として、BPはPTH類との併用効果が優れていないが、本発明者らは同じ骨吸収抑制薬であるカテプシンK阻害薬がBPと比較して優れたPTH類との併用効果を示すことを見出したものである。
製剤例1:カテプシンK阻害薬 10 mg含有製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10 mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド・塩酸塩(100g)
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20.0g)
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10.0g)
・微結晶セルロース(870g)
製剤例2:PTH(1−34)50 mg含有製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5 mlずつバイアルに充填し、1バイアル中50 mgの活性成分を含有する液剤のバイアル100本を得た。
・PTH(1−34)(5.0g)
・D−マンニトール(5.0g)
・蒸留水(全量で60mL)
産業上の利用可能性
カテプシンK阻害薬およびPTH類を併用することによって、PTH類を単独で用いた場合と比較して、より効果的に骨密度を増加することができるため、かかる併用は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の予防および/または治療剤として有用である。
製剤例1:カテプシンK阻害薬 10 mg含有製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に10 mgの活性成分を含有する錠剤1万錠を得た。
・N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド・塩酸塩(100g)
・カルボキシメチルセルロースカルシウム(崩壊剤)(20.0g)
・ステアリン酸マグネシウム(潤滑剤)(10.0g)
・微結晶セルロース(870g)
製剤例2:PTH(1−34)50 mg含有製剤の製造
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、5 mlずつバイアルに充填し、1バイアル中50 mgの活性成分を含有する液剤のバイアル100本を得た。
・PTH(1−34)(5.0g)
・D−マンニトール(5.0g)
・蒸留水(全量で60mL)
産業上の利用可能性
カテプシンK阻害薬およびPTH類を併用することによって、PTH類を単独で用いた場合と比較して、より効果的に骨密度を増加することができるため、かかる併用は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病等の骨代謝性疾患の予防および/または治療剤として有用である。
Claims (12)
- カテプシンK阻害薬およびPTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤。
- 骨代謝性疾患の治療および/または予防剤である請求の範囲1記載の骨密度増加剤。
- カテプシンK阻害薬が一般式(W)
R16は、(1)C1〜8アルキル、(2)C2〜8アルケニル、(3)C2〜8アルキニル、(4)CycA、または(5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルオロメチル、シアノ、CycA、−NR18R19、−OR18、−SR18、−NHC(O)−CycAおよび−NHC(O)O−(C1〜8アルキル)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、またはC2〜8アルキニルを表わし、
R17、R18およびR19は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)を表わし、
AA1は、(1)単結合、または
(a)−NR21R22、(b)−OR23、(c)−SR23、(d)−COR24、(e)−NR25C(O)NR21R22、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)CycA、(j)−NR25SO2R21から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R1とR2は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR21R22、−OR23、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし
(基中、R20は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R21、R22、R23およびR25は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R24は、C1〜4アルキル、CycA、−NR21R22、−OR23、−SR23、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)、
R3は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R3は、R1と一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−NR20−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR21R22、−OR23、または−SR23、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わす。)を表わすか、あるいは
RとAA1は、一緒になって、
AA2は、(1)単結合、
(a)−NR31R32、(b)−OR33、(c)−SR33、(d)−COR34、(e)−NR35C(O)NR31R32、(f)グアニジノ、(g)アミジノ、(h)CycA、(j)−NR35SO2R31から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R4とR5は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR30−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR31R32、−OR33、−SR33、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし
(基中、R30は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R31、R32、R33およびR35は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R34は、C1〜4アルキル、CycA、−NR31R32、−OR33、−SR33、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わす。)、
R6は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R6は、R4またはRと一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR30−に置き換わってもよく、そのアルキレンはNR31R32、OR33、SR33、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし、
R38は、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わすか、あるいはAA1が単結合のとき、R38は、Rと一緒になってC2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または−NR37−(基中、R37は、水素原子またはC1〜4アルキルを表わす。)に置き換わってもよい。)を表わし、
CycCは、3〜17員の単環または二環式複素環を表わし、
CycDは、C3〜14の単環もしくは二環式炭素環、または3〜14員の単環もしくは二環式複素環を表わす。)を表わすか、あるいは
AA2は、AA1と一緒になって、
R7およびR8は、それぞれ独立して、(1)水素原子、(2)C1〜8アルキル、(3)CycA、または(4)以下の(i)〜(x):
(i)−NR41R42、(ii)−OR43、(iii)−SR43、(iv −COR44、(v)−NR45C(O)NR41R42、(vi)グアニジノ、(vii)アミジノ、(viii)CycA、(ix)−NR45SO2R41、(x)−P(O)(OR46)(OR47)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R7とR8は、一緒になって、C2〜8アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR41R42、−OR43、−SR43、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし、
R40は、水素原子、C1〜4アルキル、−C(O)O(C1〜4アルキル)、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R41、R42、R43およびR45は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R44は、C1〜4アルキル、CycA、−NR41R42、−OR43、−SR43、またはCycAによって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R46およびR47は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わし、
R9は、水素原子、C1〜8アルキル、CycA、またはCycAによって置換されたC1〜8アルキルを表わすか、あるいは
R9は、R7またはRと一緒になって、C2〜6アルキレン(アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子、または−NR40−に置き換わってもよく、そのアルキレンは−NR41R42、−OR43、−SR43、またはオキソによって置換されていてもよい。)を表わし(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
(基中、RZ1およびRZ2は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、CycP、C2〜8アシル、またはCycP、C2〜8アシル、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、C1〜8モノアルキルアミノもしくはジ(C1〜8アルキル)アミノによって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ3は、水素原子、C1〜8アルキル、C2〜8アルケニル、CycP、またはCycP、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、アミノ、C1〜8モノアルキルアミノ、ジ(C1〜8アルキル)アミノおよびC2〜8アシルから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ4は、C1〜8アルキル、CycP、またはCycP、C1〜8アルコキシ、C1〜8アルキルチオ、モノ(C1〜8アルキル)アミノ、ジ(C1〜8アルキル)アミノおよびC2〜8アシルから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
RZ5およびRZ6は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わし、
CycPは、C4〜10炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する5〜10員の複素環を表わし、R10は、前記と同じ意味を表わす。)、または
RA1とRA2は、隣接する炭素原子と一緒になってCycH
RA1とR10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
RA4は、(i)水素原子、(ii)C1〜8アルキル、(iii)C2〜8アルケニル、(iv)−CORZ4、(v)CycP、または(vi)CycP、−NRZ1RZ2、−ORZ3、−SRZ3、−CORZ4、−SO2RZ4、−COORZ3、−CONRZ1RZ2、−SO2NRZ1RZ2および−P(O)(ORZ5)(ORZ6)から選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル、またはC2〜8アルケニルを表わし(基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。)、
R10は、前記と同じ意味を表わすか、または
RA3とRA4は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
RA3とR10は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になって
RA3とR10は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になって
複数のCycAは、それぞれ独立して、さらにCycA、CycB、CycC、CycD、CycE、CycF、CycH、CycJ、CycK、CycL、CycM、CycNおよびCycPは、それぞれ独立して1〜5個のR27によって置換されていてもよく、
R27は、(1)C1〜8アルキル、(2)ハロゲン原子、(3)−NR11R12、(4)−OR13、(5)−SR13、(6)CycG、(7)ニトロ、(8)シアノ、(9)オキソ、(10)−COR14、(11)−SO2R14、(12)−P(O)(OR15)(OR15)、(13)グアニジノ、(14)アミジノ、または(15)以下の(i)〜(xii):
(i)ハロゲン原子、(ii)−NR11R12、(iii)−OR13、(iv)−SR13、(v)CycG、(vi)ニトロ、(vii)シアノ、(viii)−COR14、(ix)−SO2R14、(x)−P(O)(OR15)(OR15)、(xi)グアニジノ、(xii)アミジノから選択される1〜5個の基によって置換されたC1〜8アルキル
(基中、R11およびR12は、それぞれ独立して、水素原子、C1〜4アルキル、C1〜4アルコキシ、−C(O)O−(C1〜4アルキル)、CycG、またはCycG基によって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
R13は、水素原子、C1〜4アルキル、トリフルオロメチル、CycG、またはCycG基によって置換されたC1〜4アルキルを表わし、
複数のCycGは、それぞれ独立して、4〜10員の単環式もしくは二環式炭素環、または1〜4個の窒素原子、1〜2個の酸素原子および/または1〜2個の硫黄原子を含有する5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
R14は、C1〜8アルキル、CycG、−NR11R12、−OR13、−SR13、またはCycG、−NR11R12、−OR13もしくは−SR13によって置換されたC1〜8アルキルを表わし、
複数のR15は、それぞれ独立して、水素原子またはC1〜8アルキルを表わす。)を表わし、
CycH、CycJ、CycK、CycL、CycMおよびCycN中に飽和炭素原子がある場合、その飽和炭素原子はCycQ(CycQはC3〜10の飽和もしくは一部不飽和の単環式炭素環または1個の−NRQ−(基中、RQは、C1〜8アルキル、C2〜8アシル、−SO2−(C1〜8アルキル)、ベンゾイル、ベンゼンスルホニル、またはトルエンスルホニルを表わす。)、1個の酸素原子および/または1個の酸化されてもよい硫黄原子を含有する5〜8員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。)とスピロ結合を形成してもよい。]で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである請求の範囲1記載の骨密度増加剤。 - 一般式(W)で示される化合物が(1)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド、(2)N−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミド、(3)N−{(1S)−1−シクロヘキシル−3−[(2,5−ジオキソ−1−ピロリジニル)アミノ]−2,3−ジオキソプロピル}シクロヘプタンカルボキサミド、(4)N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3−エチル−4−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド、(5)N−((1R)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド、(6)N−{3,3−ジメチル−1−[[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ](オキソ)アセチル]ブチル}シクロヘキサンカルボキサミド、(7)N−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘキサンカルボキサミド、(8)N−(3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミドまたは(9)(N−((1S)−3−{(2Z)−2−[(4S)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド)である請求の範囲3記載の骨密度増加剤。
- 一般式(W)で示される化合物がN−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミドまたはN−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミドである請求の範囲3記載の骨密度増加剤。
- カテプシンK阻害薬を経口投与し、PTH類を非経口投与することを特徴とする請求の範囲1記載の骨密度増加剤。
- さらにプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ビタミンDおよびその誘導体、カルシウム製剤、ビタミンKおよびその誘導体、カルシトニン製剤、ストロンチウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、抗TNF-α抗体、抗IL-6抗体、HMG-CoA還元酵素阻害薬、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、PTHrP、骨形成蛋白製剤、アンドロゲン受容体調節薬、ステロイド薬、カスパーゼ−1阻害薬、ファルネソイドX受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗RANKL抗体、メタロプロテアーゼ阻害薬、蛋白同化ステロイド製剤、カルシウムセンシング受容体拮抗薬およびグリコーゲン合成酵素キナーゼ阻害薬から選択される1種以上を組み合わせてなる請求の範囲3記載の骨密度増加剤。
- 骨代謝性疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および/または骨ページェット病である請求の範囲2記載の骨密度増加剤。
- カテプシンK阻害薬が請求の範囲3記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、PTH類がヒトPTH(1-34)である請求の範囲1記載の骨密度増加剤。
- 一般式(W)で示される化合物がN−{3−[(2Z)−2−(3−メチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン)ヒドラジノ]−2,3−ジオキソ−1−テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イルプロピル}シクロヘプタンカルボキサミドまたはN−[(1S)−3−{(2Z)−2−[(4R)−3,4−ジメチル−1,3−チアゾリジン−2−イリデン]ヒドラジノ}−2,3−ジオキソ−1−(テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)プロピル]シクロヘプタンカルボキサミドである請求の範囲9記載の骨密度増加剤。
- 哺乳動物に有効量の請求の範囲3記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類を投与することを特徴とする骨密度の増加方法。
- 骨密度増加剤を製造するための請求の範囲3記載の一般式(W)で示される化合物、その塩、N−オキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよびPTH類の使用。
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Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2003013518A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin k inhibitors |
WO2003039534A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating osteoporosis |
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---|---|---|---|---|
WO2003013518A1 (en) * | 2001-08-03 | 2003-02-20 | Smithkline Beecham Corporation | Alpha-ketoamide derivatives as cathepsin k inhibitors |
WO2003039534A1 (en) * | 2001-11-08 | 2003-05-15 | Merck & Co., Inc. | Compositions and methods for treating osteoporosis |
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Non-Patent Citations (2)
Title |
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JPN6011002296, 松本俊夫, "骨粗鬆症治療の現状と展望", 医学のあゆみ, 2001, Vol.198, No.9, 617−620 * |
JPN6011002297, STROUP,G.B. et al, "Potent and selective inhibition of human cathepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo", J Bone Miner Res, 2001, Vol.16, No.10, p.1739−46 * |
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