JPWO2011030774A1 - 1回当たり100〜200単位のpthが週1回投与されることを特徴とする、pth含有骨粗鬆症治療/予防剤 - Google Patents
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Abstract
Description
〔1〕カルシウム剤と併用され、かつ、1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔2〕併用されるカルシウム剤が週1回以上投与されることを特徴とする、前記〔1〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔3〕併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして1日あたり200〜800mg投与されることを特徴とする、前記〔1〕または〔2〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔4〕前記PTHがヒトPTH(1−34)である、前記〔1〕〜〔3〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔5〕24週または48週を超過する期間にわたり投与するための、前記〔1〕〜〔4〕いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔6〕下記(1)〜(3)の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、前記〔1〕〜〔5〕のいずれかである骨粗鬆症治療ないし予防剤;
(1)年齢が65歳以上である
(2)既存の骨折がある
(3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である、および/または、骨萎縮度が萎縮度I度以上である。
〔7〕ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、前記〔1〕〜〔6〕のいずれか1に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔8〕 下記(1)〜(8)の少なくともいずれか1の疾病を合併症として有する骨粗鬆症を治療ないし予防するための、〔1〕〜〔6〕のいずれか1に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤;
(1)糖尿病、
(2)高血圧、
(3)高脂血症、
(4)関節痛、
(5)変形性脊椎症、
(6)変形性腰痛症、
(7)変形性股関節症、
(8)変形性顎関節症。
〔9〕 下記(1)〜(6)の少なくともいずれか1つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある骨粗鬆症患者に投与するための、〔1〕〜〔6〕のいずれか1に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤;
(1)L−アスパラギン酸カルシウム
(2)アルファカルシドール、
(3)エルカトニン、
(4)塩酸ラロキシフェン、
(5)メナテトレノン、
(6)乳酸カルシウム
〔10〕 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、〔1〕〜〔6〕のいずれか1に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔11〕前記PTHがヒトPTH(1−34)である、前記〔6〕〜〔10〕のいずれか1の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔12〕前記PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が皮下注射剤である、前記〔6〕〜〔11〕のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔13〕 前記〔1〕〜〔12〕のいずれか1に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤と下記(1)〜(6)の少なくともいずれか1つの薬剤からなる合剤または医療用キット。
(1)メトクロプラミド、
(2)ドンペリドン、
(3)ファモチジン、
(4)クエン酸モサプリド、
(5)ランソプラゾール、
(6)六神丸。
〔14〕1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記(1)〜(3)の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤;
(1)年齢が65歳以上である
(2)既存の骨折がある
(3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である、および/または、骨萎縮度が萎縮度I度以上である。
〔15〕1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する、骨折の危険性の高い骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔16〕1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔17〕1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔18〕カルシウム剤と併用され、かつ、1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。
〔19〕併用されるカルシウム剤が週1回以上投与されることを特徴とする、前記〔18〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔20〕併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして1日当たり200〜800mg投与されることを特徴とする、前記〔18〕または〔19〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔21〕前記PTHがヒトPTH(1−34)である、前記〔18〕〜〔20〕のいずれかである骨折抑制剤。
〔22〕下記(1)〜(3)の全ての条件を満たす対象者に投与するための、前記〔18〕〜〔21〕のいずれかである骨折抑制ないし予防剤;
(1)年齢が65歳以上である
(2)既存の骨折がある
(3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である、および/または、骨萎縮度が萎縮度I度以上である。
〔23〕前記PTHがヒトPTH(1−34)である、前記〔22〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔24〕前記PTHを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射剤である、前記〔22〕または〔23〕の骨折抑制ないし予防剤。
〔25〕骨折抑制ないし予防剤が多発骨折抑制ないし多発骨折予防剤である、前記〔18〕〜〔24〕のいずれか1に記載の骨折抑制ないし予防剤。
〔26〕骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である、前記〔18〕〜〔25〕のいずれか1に記載の骨折抑制ないし予防剤。
〔27〕前記〔14〕または〔15〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔28〕前記〔14〕または〔15〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔29〕前記〔27〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔30〕前記〔16〕の骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
〔31〕上記〔1〕〜〔30〕のいずれかに記載の治療剤、予防剤、薬剤、合剤、またはキットを用いる、予防または治療方法。
本発明の有効成分であるPTH(以下、単に「PTH」ということもある。)は、ヒト副甲状腺ホルモンであるヒトPTH(1−84)、及び、ヒトPTH(1−84)と同等又は類似の活性を有する分子量約4,000〜10,000程度のペプチド類を包含する。
本発明者らは、カルシウム剤併用下でのPTHに関し、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した結果、その効果は24または26週後という早期から発現され、さらに、有害事象として高カルシウム血症が確認されなかった(実施例1〜2)。従って、本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制/予防剤は、他の薬剤と併用することを一つの特徴とする。ここで、他の薬剤との併用とは、本発明に係る骨粗鬆症治療剤又は骨折抑制/予防剤と本剤とは別のある薬剤(他の薬剤)を併用することを意味する。
カルシウムのみとの併用、
カルシウムならびにビタミンD(その誘導体を含む)および/またはマグネシウムのみとの併用、
も好ましく例示できる。よって、他の薬剤の具体的様態として、カルシウム剤を例示でき、好ましくは、
(1)カルシウムを薬効成分として含むカルシウム剤、
(2)カルシウム、ビタミンD(その誘導体を含む)およびマグネシウムをそれぞれ薬効成分として含むカルシウム剤を好ましく例示できる。
本発明に係る骨粗鬆症治療/予防剤又は骨折抑制/予防剤の投与期間は特に限定されず、患者に応じた医師の処方等により適宜決定することができる。本発明者らは、投与期間を156または72週間として、骨折発生を主要評価項目とした二重盲検比較臨床試験を実施した。本試験において、当該投与による有意な骨折抑制効果を確認でき、その効果は24または26週後という早期から発現した(実施例1〜2)。さらに、投与後48週を超えてからの新規椎体骨折は認められなかった(実施例2)。従って、投与期間として、24週以上、26週以上、48週以上、52週以上、72週以上、または78週以上を例示することができ、最も好ましくは78週以上である。また、本試験において、有害事象として高カルシウム血症は確認されなかった(実施例1)。
本発明者らは、1回当たり100または200単位のPTHを用いた二重盲検比較臨床試験を実施した結果、当該投与による有意な骨折抑制効果と24または26週後という早期からの効果の発現を認め、一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった(実施例1〜2)。
本発明者らは、1週間に1回の頻度でPTH投与する二重盲検比較臨床試験を実施した結果、当該投与による有意な骨折抑制効果と24または26週後という早期からの効果の発現を認め、一方で有害事象としての高カルシウム血症は確認されなかった(実施例1〜2)。従って、本発明は、その投与間隔を隔週とすることを特徴の一つとする。
本発明の骨粗鬆症治療/予防剤・骨折抑制/予防剤は、その製剤形態に応じた適当な投与経路により投与され得る。例えば、本発明の骨粗鬆症治療ないし予防剤或いは骨折抑制ないし予防剤が注射剤の場合には、静脈、動脈、皮下、筋肉内などに投与され得る。本発明者らは、PTHを皮下注射した結果、優れた効能・効果及び安全性を示すことを立証した(実施例1〜2)。従って、本発明は、その投与経路として皮下投与経路を好ましく例示可能である。
本発明に係る骨粗鬆症は特に限定されず、原発性骨粗鬆症及び続発性骨粗鬆症のいずれをも含む。原発性骨粗鬆症としては、例えば、退行期骨粗鬆症(閉経後骨粗鬆症及び老人性骨粗鬆症)、特発性骨粗鬆症(妊娠後骨粗鬆症、若年性骨粗鬆症など)が例示される。続発性骨粗鬆症は、特定の疾病や特定の薬剤等の原因により誘発される骨粗鬆症であり、例えば、特定の薬剤、関節リウマチ、糖尿病、甲状腺機能亢進症、性機能異常、不動性、栄養性、その他先天性疾患などが原因として挙げられる。特定の薬剤として、例えば、ステロイドが例示される。本発明に係る骨粗鬆症として骨折の危険性の高い骨粗鬆症を好ましく例示できる。骨折の危険性の高い骨粗鬆症への本発明の適応は下記の高リスク患者への本発明の適応を意味する。
1) 糖尿病性の骨減少症示すsreptozotocin処理ラットに対してhPTHを投与することによって、cancelous enveropeにおいて『骨量』、『骨梁幅』、『類骨表面』、『石灰化面』、『骨石灰化速度』、『骨形成速度』の増加が見られ、さらに、endocortical envelopeでは『類骨表面』、『石灰化面』、『骨石灰化速度』、『皮質骨厚』の増加が見られたことが報告されている(非特許文献21)。ただし、本ラットは、他の原因による骨減少症ラットと異なり、吸収面の顕著な減少は見られていない。
2) sreptozotocin処理ラットに対して8週間に渡ってPTHを投与した結果、海面骨量とターンオーバーの回復を認めたことが報告されている(非特許文献22)。
3) 培養細胞における実験では高濃度のグルコースに曝露されるとhPTH(1−34)に対する反応が落ちる(PTHの効きが悪くなる)ことが報告されている(非特許文献20)。
長管骨(四肢を構成する長形状の骨)の一つである大腿骨は、その骨端が関節軟骨と接触してその他滑膜や半月板とともに膝関節を形成している。その接触面は厚さ数ミリ程度の軟骨に覆われる関節面と称される。膝関節痛の原因となる疾病として例えば変形性膝関節症が例示される。
加齢等の何らかの原因によって正常な椎体骨量が減少すると椎体が不安定化する。不安定化は終板の変形によって始まる。椎体の不安定化とは、具体的には、終盤の薄化や終盤孔(ハバース管)の拡大である。その不安定化が進むと、椎間板の終盤孔への進入や椎間板狭小化が見られる。さらに症状が進めば、椎骨同士の衝突による骨棘(こつきょく)生成にいたる。このような脊椎の変性が変形性脊椎症といわれる疾病である。変形性脊椎症になると、椎間が安定化して椎間板の進入に起因する痛みや周辺の筋肉膨張による痛みなどが生じることになる。
変形性股関節症は、関節に対する血流不良や極度の加重や酷使を理由として、股関節を形成している臼蓋と大腿骨頭の接触面の関節軟骨が摩耗、変性、不可逆性の変化を起こした状況である。変形性股関節症患者の大腿骨皮質骨面積は健常者のそれと比較して有意に大きい(非特許文献18)。大腿骨皮質骨面積の増大は、大腿骨の外側への肥大化を意味し、従ってこれが変形性股関節症の発症または増悪に関与している可能性がある。本発明のように大腿骨の内側への肥厚化をさせる場合には、大腿骨の外側への肥大化をさせることはないので、変形性股関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性がある。変形性顎関節症は顎関節の変形を主徴候とするものであるが、皮質骨の肥厚が診断所見の一つとなっている(非特許文献19)。従って、皮質骨のさらなる外側への肥大化が症状を悪化または発症させる可能性がある。本発明のように骨の内側へ肥厚させる場合には、このような変形性顎関節症の発症または増悪リスクを増大させない可能性が推定される。
(1)年齢が65歳以上である
(2)既存骨折がある
(3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である、および/または、骨萎縮度が萎縮度I度以上である。
(1)気管支喘息、発疹(紅班、膨疹等)などの過敏症を起こしやすい体質の患者
(2)高カルシウム血症患者
(3)妊婦または妊娠している可能性のある婦人
(4)甲状腺機能低下症または副甲状腺機能亢進症の患者
(5)過去に薬物過敏症を呈したことのある患者
(6)心疾患、肝疾患、腎障害など重篤な合併症を有する患者
従って、本発明においては、上記高リスク患者であって、かつ、上記(1)〜(6)全てに該当しない骨粗鬆症患者等を適用対象とすることが好ましい。
本発明に係る骨粗鬆症治療/予防剤又は骨折抑制/予防剤(以下、単に「本剤」ということもある。)は、種々の製剤形態をとり得る。一般的には、本剤は、PTH単独又は慣用の薬学的に許容される担体とともに注射剤等とされ得る。本剤の剤形として注射剤が好ましい。
原発性骨粗鬆症と診断された男女の患者(非特許文献12)に対して、Takaiの方法(特許文献4〜5、非特許文献11)により調製した、5あるいは100単位のテリパラチド酢酸塩をそれぞれ週に1回間欠的に皮下投与した(それぞれを5あるいは100単位投与群とする)。なお、テリパラチド酢酸塩の活性測定はMarcusらの論文(非特許文献9)に従った。
原発性骨粗鬆症と診断された男女の高リスク患者に対して、Takaiの方法(特許文献4〜5、非特許文献11)により調製した被験薬(1バイアル;1バイアルにテリパラチド酢酸塩200単位を含む注射用凍結乾燥製剤)または対照薬(1バイアル;1バイアルにテリパラチド酢酸塩を実質的に含まないプラセボ製剤)をそれぞれ生理的食塩水1mLで用時溶解して72週間にわたり週に1回の頻度で間欠的に皮下投与した。
(1)所定の原因により続発性骨粗鬆症と診断された患者。ここで所定の原因とは、内分泌性(甲状腺機能亢進症、性腺機能不全、Cushing症候群)、栄養性(壊血病、その他(タンパク質欠乏、ビタミンAまたはD過剰))、薬物(副腎皮質ホルモン、メトトレキサート(MTX)、へパリン、アロマターゼ阻害剤、GnRHアゴニスト)、不動性(全身性(臥床安静、対麻痺、宇宙飛行)、局所性(骨折後等))、先天性(骨形成不全症、Marfan症候群等)、その他(関節リウマチ、糖尿病、肝疾患、消化器疾患(胃切除)等)を意味する。
(2)骨粗鬆症以外の骨量減少を呈する所定の疾患を有する患者。ここで所定の疾患とは、各種の骨軟化症、原発性、続発性副甲状腺機能亢進症、悪性腫瘍の骨転移、多発性骨髄腫、脊椎血管腫、脊椎カリエス、化膿性脊椎炎、その他を意味する。
(3)椎体の強度に影響を及ぼすと考えられる所定のX線所見を有する患者。ここで所定とは6個以上の連続した椎体が架橋を形成している、椎体周辺の靱帯に著しい骨化が認められる、脊椎に著しい脊柱変形を有する、椎体の手術が施行されている、ことを意味する。
(4)胸腰椎体全体を覆うコルセットを装着している患者。
(5)同意取得前52週(364日)以内にビスホスフォネート製剤の投与を受けた患者。
(6)同意取得日に以下の骨粗鬆症治療薬の投与を受けている患者(ただし、治療開始までに8週(56日)以上の休薬(ウォッシュアウト)が可能ならば、対象として選択可とする)。カルシトニン製剤、活性型ビタミンD3製剤、ビタミンK製剤、イプリフラボン製剤、エストロゲン製剤、SERM製剤、蛋白同化ホルモン製剤。
(7)気管支喘息、発疹(紅斑、膨疹等)等の過敏症状を起こしやすい体質の患者。
(8)PTH製剤に対して過敏症の既往歴のある患者。
(9)骨バジェット病の患者。
(10)悪性骨腫瘍の既往または過去5年以内に悪性腫瘍の既往のある患者。
(11)多発性外骨腫症の患者。
(12)骨格への放射線外照射療法歴または放射線組織内照射療法歴を有する患者。
(13)血清カルシウム値が11.0mg/dL以上の患者。
(14)アルカリフォスファターゼ値が基準値上限の2倍以上の患者。
(15)重篤な腎疾患、肝疾患または心疾患を有する患者。各疾患の基準は次の通り。
腎疾患:血清クレアチニン値が2mg/dL以上
肝疾患:AST(GOT)またはALT(GPT)値が基準値上限の2.5倍以上または100IU/L以上
心疾患:「医薬品の副作用の重篤度分類基準について(平成4年6月29日薬安発第80号)」に示すグレード2を参考に判断する。
(16)問診の信頼性が低いと判断された患者(少なくとも認知症の患者は必ず除外する)。
(17)他の治験薬を同意取得前26週(182日)以内に投与された患者。
(18)過去に治験でPTH製剤の投与を受けた患者。
(19)その他、治験責任(分担)医師が本治験の実施にあたり不適当と判断した患者。
薬剤の投与が禁止された。
(1) テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬(具体的には、ビスホスフォネート製剤、
カルシトニン製剤、活性型ビタミンD3製剤、カルシウム製剤(ただし、上記の1日1回
夕食後に服薬するカルシウム製剤は除く)、ビタミンK製剤、イプリフラボン製剤、エストロゲン
製剤、SERM製剤、蛋白同化ホルモン製剤)
(2) 副腎皮質ホルモン製剤(ただし、筋注、静注または経口投与、ブレドニゾロン換算で、
1週間平均として5mg/日を超える場合、1日投与量として10mg/日を超える場合、
または総投与量が450mgを超える場合)
(3) アロマターゼ阻害剤
(4) GnRHアゴニスト
(5) 他の治験薬
ここで椎体多発骨折を新規の2箇所以上の椎体骨折と定義して、投与72週後における被験薬投与群(n=261)と対照薬投与群(n=281)それぞれにおける椎体多発骨折発生比率(例数)を比較したところ、対照薬投与群は2.1%(6例)、被験薬投与群は0.8%(2例)であった。すなわち、被験薬は椎体多発骨折に対して抑制ないし予防効果を有することが示された。
骨折発生個数別の症例数を下記表に示す。
ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対する被験薬投与の効果を試験した。その結果、下記の表のとおり、ステロイドを服用する原発性骨粗鬆症患者に対して被験薬が有効であることが示された。
大腿骨3部位(大腿骨頚部、大腿骨転子間部、大腿骨骨幹部)に対する被験薬の効果を一般的なCT法に準じて試験した。その結果、下記の表のように、大腿骨各部位に対して被験薬は有効であることが示された。
上記患者の中には合併症を有している者もいる。そこで、合併症の種類(糖尿病、高血圧、高脂血症)やその有無が被験薬効果に与える影響を評価した。その結果、下記の表の通り、これら合併症の種類や有無に関わらず、さらに投与後24週時点以降において、被験薬は新規椎体骨折発生を抑制することが明らかになった。
前述のように、上記患者に対して、治験への同意時から治験終了時までの間、テリパラチド酢酸塩以外の骨粗鬆症治療薬の投与は原則的に禁止された。しかし、治験への同意時以前においては、所定の条件の下、他の骨粗鬆症治療薬の服薬を受けている患者も存在していた。そこで、当該他の骨粗鬆症治療薬の服薬歴が被験薬有効性に与える影響を、新規椎体骨折発生率および骨密度変化率の観点から評価した。
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、および中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群に対する被験薬の有効性及び安全性を試験した。
腎機能正常の骨粗鬆症患者群を「Normal(80≦)」、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Mild impairment(50≦<80)」、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を「Moderate impairment(<50)」と表記した。また、被験薬投与群を「PTH200群」、対照薬投与群を「P群」と表記した。また、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群と中度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群を併せて「Abnormal (<80)」と表記することもある。各患者はその患者のクレアチニンクリアランスをもとに上記群に分類した。具体的には、クレアチニンクリアランスが80ml/min以上を腎機能正常、50以上80未満ml/minを軽度腎機能障害、30以上50未満ml/minを中等度腎機能障害とみなした。
腎機能正常の骨粗鬆症患者群および腎機能障害(軽度・中程度)を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が新規椎体骨折抑制効果を有することが明らかとなった。
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬が腰椎骨密度増加効果を有することが明らかとなった。
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果、どの群に対しても被験薬と対照薬間で有意差は認められなかった。すなわち、血清カルシウムに関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群それぞれに被験薬を投与した後の有害事象発現率を試験した。
腎機能正常の骨粗鬆症患者群、軽度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群、中等度腎機能障害を有する骨粗鬆症患者群いずれに対しても被験薬を投与した結果、どの群に対しても被験薬は対照薬の約2倍の発現率を示した。すなわち、副作用発現率に関する安全性において全ての群に対して被験薬は同等であることが明らかとなった。
被験薬投与群を「PTH200群」、対照薬投与群を「P群」と表記した。被験薬あるいは対照薬を週1回の頻度で72週間患者に投与した際の尿中カルシウム値および補正血清カルシウム値の変動について試験した結果を示す(図4〜5)。
尿中カルシウム値変化率の平均値(および中央値)は、開始時に比較72週後でPTH200群3.2%(−14.7%)、P群23.6%(1.6%)で、P群に比べPTH200群で減少傾向が見られた。
補正血清カルシウム値は、両群共に平均9.3〜9.6mg/dLの範囲で推移した。PTH200群の投与後の補正血清カルシウムは最小値で8.5mg/dI(48および72週後)、最大値で11.6mg/dl(4週後)であり、P群では、最小値で8.5mg/dL(4週後)、最大値で12.lmg/dI(12週後)であつた。両群共に、大きな変動は認められなかつた。
本試験で血清カルシウム上昇および低下の有害事象は認められなかった。
本試験でPTH200群はP群と比較して高Ca血症および高Ca尿症のいずれの発現も認められなかった。
Claims (26)
- カルシウム剤と併用され、かつ、1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 併用されるカルシウム剤が週一回以上投与されることを特徴とする、請求項1に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして1日あたり200〜800mg投与されることを特徴とする、請求項1または2に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 前記PTHがヒトPTH(1−34)である、請求項1〜3のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 24週または48週を超過する期間にわたり投与するための、請求項1〜4いずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 下記(1)〜(3)の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、請求項1〜5のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤;
(1)年齢が65歳以上である
(2)既存の骨折がある
(3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である、および/または、骨萎縮度が萎縮度I度以上である。 - ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 下記(1)〜(8)の少なくともいずれか1の疾病を合併症として有する骨粗鬆症を治療ないし予防するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤;
(1)糖尿病、
(2)高血圧、
(3)高脂血症、
(4)関節痛、
(5)変形性脊椎症、
(6)変形性腰痛症、
(7)変形性股関節症、
(8)変形性顎関節症。 - 下記(1)〜(6)の少なくともいずれか1つの骨粗鬆症治療薬の投与歴がある骨粗鬆症患者に投与するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の骨粗鬆症ないし予防治療剤;
(1)L−アスパラギン酸カルシウム
(2)アルファカルシドール、
(3)エルカトニン、
(4)塩酸ラロキシフェン、
(5)メナテトレノン、
(6)乳酸カルシウム。 - 軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、請求項1〜6のいずれか1項に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 前記PTHがヒトPTH(1−34)である、請求項6〜10のいずれか1項に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 前記PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療剤が皮下注射剤である、請求項6〜11のいずれかに記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 請求項1から12のいずれか1項に記載の骨粗鬆症治療ないし予防剤と下記(1)〜(6)の少なくともいずれか1つの薬剤からなる合剤または医療用キット;
(1)メトクロプラミド、
(2)ドンペリドン、
(3)ファモチジン、
(4)クエン酸モサプリド、
(5)ランソプラゾール、
(6)六神丸。 - 1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、下記(1)〜(3)の全ての条件を満たす骨粗鬆症患者を治療するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤;
(1)年齢が65歳以上である
(2)既存の骨折がある
(3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である、および/または、骨萎縮度が萎縮度I度以上である。 - 1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する、骨折の危険性の高い骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、ステロイドを起因とする続発性骨粗鬆症、あるいは、糖尿病性骨粗鬆症を治療ないし予防するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- 1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨粗鬆症治療ないし予防剤であって、軽度腎障害または中程度腎障害を有する骨粗鬆症患者に投与するための、骨粗鬆症治療ないし予防剤。
- カルシウム剤と併用され、かつ、1回当たり100〜200単位のPTHが週1回投与されることを特徴とする、PTHを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤。
- 併用されるカルシウム剤が週1回以上投与されることを特徴とする、請求項18に記載の骨折抑制ないし予防剤。
- 併用されるカルシウム剤が、カルシウムとして1日あたり200〜800mg投与されることを特徴とする、請求項18または19に記載の骨折抑制ないし予防剤。
- 前記PTHがヒトPTH(1−34)である、請求項18〜20のいずれかに記載の骨折抑制ないし予防剤。
- 下記(1)〜(3)の全ての条件を満たす対象者に投与するための、請求項18〜21のいずれかに記載の骨折抑制ないし予防剤;
(1)年齢が65歳以上である
(2)既存の骨折がある
(3)骨密度が若年成人平均値の80%未満である、および/または、骨萎縮度が萎縮度I度以上である。 - 前記PTHがヒトPTH(1−34)である、請求項22に記載の骨折抑制ないし予防剤。
- 前記PTHを有効成分として含有する骨折抑制ないし予防剤が皮下注射剤である、請求項22または23に記載の骨折抑制ないし予防剤。
- 骨折抑制ないし予防剤が多発骨折抑制ないし多発骨折予防剤である、請求項18〜24のいずれか1項に記載の骨折抑制ないし予防剤。
- 骨折抑制ないし予防剤が増悪骨折抑制ないし増悪骨折予防剤である、請求項18〜25のいずれか1項に記載の骨折抑制ないし予防剤。
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