ES2663322T3

ES2663322T3 - Agente terapéutico/profiláctico que contiene PTH para la osteoporosis, caracterizado porque la PTH se administra una vez por semana en una dosis unitaria de 200 unidades

Info

Publication number: ES2663322T3
Application number: ES10815369.3T
Authority: ES
Inventors: Shinichiro Shirae; Yasuo Nakamura; Yuiko Oya; Yoshihide Nozaki; Nobuyuki Kobayashi; Tatsuhiko Kuroda; Hiroki Kato; Masashi Serada; Kazuyoshi Hori
Original assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Current assignee: Asahi Kasei Pharma Corp
Priority date: 2009-09-09
Filing date: 2010-09-08
Publication date: 2018-04-12
Anticipated expiration: 2030-09-08
Also published as: JP6150846B2; CN103893746A; US20140249084A1; KR20190095552A; KR102424644B1; NZ617397A; WO2011030774A1; IL217854A0; KR20170089018A; JP6043008B2; CA2772656A1; IL217854A; KR20150021590A; JP2017105859A; JP6198346B2; EP2682125B1; JP2015147813A; US20140357560A1; EP2476429A1; AU2010293488A1

Abstract

Un agente que contiene hormona paratiroidea (PTH) como el principio activo para uso en el tratamiento o prevención de osteoporosis en un paciente, en donde el agente que contiene PTH se va a administrar una vez por semana en una dosis unitaria de 200 unidades a lo largo de una duración superior a 48 semanas, y donde el paciente satisface todas de las siguientes condiciones (1) a (3): (1) edad de 65 años o más; (2) fracturas óseas prevalentes; (3) densidad ósea menor que 80% de la media en asultos jóvenes y/o grado de atrofia de I o más alto.

Description

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riesgo se definieron como los que tenían los tres factores que implicaban edad, fracturas vertebrales prevalentes y densidad ósea o atrofia ósea; los pacientes de bajo riesgo se definieron como los otros que no son los anteriores. [Tabla 1] Tabla 1. Clasificación por factores de riesgo de fractura ósea

Factor de riesgo: Pacientes de alto riesgo Pacientes de bajo riesgo

Edad: 65 años o mayor Menos de 65 años

Fracturas vertebrales prevalentes: Una o más Ninguna

Evaluación de la densidad ósea o la atrofia ósea*: Menor que 80% de la media de los adultos jóvenes** o atrofia de grado I o mayor 80% de la media de los adultos jóvenes o mayor, o grado de atrofia normal

*Densidad ósea evaluada por rayos X **Media de los adultos jóvenes: densidad ósea media de 20 a 44 años de edad

Las tablas 2 y 3 muestran los antecedentes del paciente. No se podían encontrar diferencias estadísticamente significativas en los antecedentes de los dos grupos (p<0,05). [Tabla 2] Tabla 2. Antecedentes de los pacientes de los grupos de 5 y 100 unidades en pacientes de alto riesgo

Media ± desviación estándar

Grupo: Nº de sujetos Edad (años) Nº de fracturas vertebrales prevalentes Densidad mineral ósea de la columna lumbar (%*)

Grupo de 5 unidades: 64 73,9±4,6 2,3±1,2 63,4±11,6

Grupo de 100 unidades: 52 73,9±5,3 2,1±1,2 67,9±15,5

*Valor que considera la media de los adultos jóvenes como 100% [Tabla 3] Tabla 3. Antecedentes de los pacientes de los grupos de 5 y 100 unidades en pacientes de bajo riesgo

Media ± desviación estándar

Grupo de 5 unidades: 10 57,9±5,1 1,8±0,9 68,3±8,8

Grupo de 100 unidades: 11 61,5±2,4 2,4±1,2 59,9±1,9

*Valor que considera la media de los adultos jóvenes como 100%

El uso simultáneo de preparaciones de calcitonina, preparaciones de vitamina D3 activa, preparaciones de vitamina K, preparaciones de ipriflavona, preparaciones de bisfosfonato, preparaciones de estrógenos, preparaciones de hormonas anabólicas proteicas, preparaciones de calcio prescritas por un médico (excluyendo, no obstante, el agente de calcio anterior administrado en una dosis de dos comprimidos una vez al día), y otros fármacos que pueden afectar al metabolismo óseo, estaba prohibido durante el periodo de administración. La densidad mineral ósea de la columna lumbar y la aparición de fracturas óseas se comprobaron como valoraciones óseas. Para la densidad mineral ósea de la columna lumbar, se midió la densidad ósea de la segunda a la cuarta vértebras lumbares al inicio y después cada seis meses usando la absorciometría de rayos X de doble energía (DXA). Para la frecuencia de las fracturas óseas, se tomaron rayos x frontales y laterales de la cuarta vértebra dorsal a la quinta vértebra lumbar, al inicio y después cada seis meses, y las nuevas fracturas vertebrales se evaluaron por comparación de las películas radiográficas al inicio y en cada tiempo de medición posterior usando el método de Genant et al. (referencia no patente 14) como una referencia. En sitios distintos de las vértebras, las fracturas se evaluaron comprobando las películas de rayos X. También se tomaron muestras de sangre de todos los pacientes al principio y durante la administración, y se midieron los valores de análisis de laboratorio generales, incluyendo la concentración de calcio. El periodo de administración en pacientes de alto riesgo (DXA y las fracturas vertebrales nuevas se evaluaron colectivamente en el centro; las fracturas distintas de las de las vértebras las evaluó el investigador basándose en las películas radiográficas) fue 85,1 ± 20,8 semanas en el grupo de 5 unidades y 83,7 ± 19,8 semanas en el grupo de 100 unidades. No se podía encontrar diferencia significativa entre los dos grupos (p <

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Grupo de: 482,05

referencia (n =

37→33→30)

Densidad mineral ósea: Grupo fármaco 880,91

volumétrica (hueso: de ensayo (n =

cortical) [vDMO: 29→28→21)

cortical]: Grupo de 892,97

referencia (n =

37→33→30)

Relación de: Grupo fármaco 3,64

deformación: de ensayo (n =

29→28→21)

Grupo de: 3,39

referencia (n =

37→33→30)

Módulo de elasticidad: Grupo fármaco 0,9015

máximo (SM (Z min)): de ensayo (n =

29→28→21)

Grupo de: 0,9343

referencia (n =

37→33→30)

-0,22: -1,43

0,59: 0,7796 0,18 0,2703

0,33: -0,87

-0,66: 0,3977 -3,54 *0,0008

0,92: 1,91

1,28: 0,1499 2,69 0,1604

-0,78: 0,32

(D) Estudio de prescripciones para náuseas y vómitos asociados con la administración del fármaco de ensayo

Se estudiaron el periodo de administración y la eficacia de diferentes fármacos para tratar náuseas y vómitos asociados con la administración del fármaco de ensayo. [Tabla 18]

Suceso: Tratados (nº de sujetos totales) Nombre del fármaco usado en el tratamiento Antes o después del fármaco de ensayo Eficaz o ineficaz

Náuseas: 20 Gaster D Desconocido Eficaz

Gaster D, Nauzelin: Desconocido Eficaz

Nauzelin: Antes Desconocido (algunos días eficaz, otros días no)

Novamine: Antes Ineficaz

Primperan comprimido: Antes Ineficaz

Primperan: Antes Ineficaz

Primperan: Antes Algo de efecto

Nauzelin (tomado después del desayuno, comida y cena): Antes Eficaz

Takepron OD comprimido: Después Ineficaz

Gaster D comprimido: Después Ineficaz

Gasmotin comprimido: Después Eficaz

Nauzelin: Después Eficaz

Primperan: Después Algo de efecto

Primperan: Después Eficaz

Primperan comprimido: Después Eficaz

Takepron OD: Después Eficaz

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Primperan comprimido, primperan inyección: Después Eficaz

Primperan, Takepron OD: Después Eficaz

Gaster D20, Nauzelin: Después Eficaz

Rokushingan: Después Eficaz

Vómitos: Nauzelin (tomado después de desayuno, comida y cena) Antes Eficaz

Como se ha mostrado antes, el primperan, Nauzelin, Gaster D, Gasmotin, Tekepron OD y Rokushingan eran eficaces. Eran especialmente preferidos Nauzelin, Gasmotin y Rokushingan.

(E) Evaluación de los efectos de los tipos y existencia de complicaciones en los efectos del fármaco de ensayo

5 Algunos de los pacientes anteriores tenían complicaciones. Se evaluaron por consiguiente los efectos del tipo (diabetes, hipertensión, hiperlipidemia) y existencia de complicaciones en los efectos del fármaco de ensayo. Los efectos eran como se indica en la siguiente tabla. Se aclaró que el fármaco de ensayo inhibía el desarrollo de nuevas fracturas vertebrales después de 24 semanas de administración independientemente del tipo o existencia de complicaciones.

10 [Tabla 19]

Nº evaluados: Nºsuspendidos Nº confracturas Incidencia de nuevas fracturas vertebrales (%)

Después de 24 S: Después de 48 S Después de 72 S

Complicación (diabetes): No Fármaco de ensayo 243 54 7 2,8 3,3 3,3

Control: 257 29 35 5,8 11,0 15,0

Si: Fármaco de ensayo 18 4 0 0,0 0,0 0,0

Control: 24 2 2 0,0 4,3 8,9

Complicación (hipertensión): No Fármaco de ensayo 117 29 3 2,1 3,1 3,1

Control: 150 16 26 6,3 13,0 19,0

Si: Fármaco de ensayo 144 29 4 3,1 3,1 3,1

Control: 131 15 11 4,0 7,5 9,2

Complicación (hiperlipidemia): No Fármaco de ensayo 156 34 4 2,2 3,0 3,0

Control: 169 17 26 5,6 10,2 16,8

Si: Fármaco de ensayo 105 24 3 3,2 3,2 3,2

Control: 112 14 11 4,8 10,9 10,9

En la osteoporosis diabética en la que la diabetes como la enfermedad subyacente es una forma de osteoporosis secundaria, el hecho de que se haya encontrado que el fármaco de ensayo tiene un efecto en pacientes con osteoporosis primaria que tienen diabetes como una complicación, sugiere la posibilidad de que el fármaco de

15 ensayo también tenga un efecto terapéutico en la osteoporosis diabética.

(F) Eficacia del fármaco de ensayo en las fracturas óseas que empeoran

Se estudió la eficacia del fármaco de ensayo en fracturas óseas que empeoran. Los resultados eran como se indica

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calcitriol. Cabe destacar en particular, que se vieron aumentos notables en la densidad ósea del cuello del fémur y el fémur proximal después de 72 semanas de administración del fármaco de ensayo cuando los otros agentes terapéuticos para la osteoporosis eran L-aspartato de calcio y elcatonina. En particular, cuando el otro agente terapéutico para la osteoporosis era elcatonina, merece una especial atención que se vio un gran aumento de la densidad ósea del fémur proximal tan pronto como después de 24 semanas de administración del fármaco de ensayo.

[Tabla 22]

Porcentaje de cambio en la densidad ósea (%)

L-aspartato de calcio: Columna lumbar Cuello del fémur Fémur proximal

Semana: 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S

Grupo PTH200 (n = 17, 23, 23): 0,00 3,78 6,16 5,85 0,00 1,44 1,88 4,17 0,00 1,76 2,28 3,69

Grupo P (n = 20, 24, 24): 0,00 -0,31 -1,01 -1,52 0,00 0,57 0,83 1,61 0,00 0,71 -0,18 -0,17

Alfacalcidol: Columna lumbar Cuello del fémur Fémur proximal

Semana: 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S

Grupo PTH200 (n = 41, 51, 51): 0,00 3,11 5,47 6,47 0,00 1,64 0,85 2,19 0,00 2,77 2,31 2,31

Grupo P (n = 37, 46, 45): 0,00 -0,65 -1,01 -0, 69 0,00 -0,28 -0,16 -0,96 0,00 0,11 -0,89 -1,05

Hidrocloruro de raloxifeno: Columna lumbar Cuello del fémur Fémur proximal

Semana: 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S

Grupo PTH200 (n = 18, 21, 21): 0,00 1,77 4 ,96 4,59 0,00 0,21 1,03 -0,51 0,00 2,44 2,26 3,03

Grupo P (n = 22, 24, 24): 0,00 -0,33 -1,74 -1,89 0,00 -0,61 -0,61 0,58 0,00 0,04 0,45 0,62

Elcatonina: Columna lumbar Cuello del fémur Fémur proximal

Semana: 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S

Grupo PTH200 (n = 22, 28, 28): 0,00 3,95 3,59 5,36 0,00 1,62 0,72 3,15 0,00 3,86 3,44 4 ,41

Grupo P (n = 20, 26, 26): 0,00 -0,29 0,20 0,95 0,00 -1,35 0,95 0,29 0,00 -0,73 -0,95 0,10

Porcentaje de cambio en la densidad ósea (%)

Menatetrenona: Columna lumbar Cuello del fémur Fémur proximal

Semana: 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S

Grupo PTH200 (n = 5, 5, 5): 0,00 2,70 3,04 4,32 0,00 0,72 -3,18 -0,78 0,00 0,60 -0,56 -1,40

Grupo P (n = 4, 6, 6): 0,00 -1,03 2,47 -1,53 0,00 -1,16 1,03 -4,70 0,00 -0,34 -2,43 -3,78

Lactato de calcio: Columna lumbar Cuello del fémur Fémur proximal

Semana: 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S

Grupo PTH200 (n = 7, 5, 5): 0,00 1,96 3,45 4,93 0,00 0,30 -4,35 -2,53 0,00 1,78 -1,68 -3,20

Grupo P (n = 6, 9, 9): 0,00 -0,88 -0,17 0,43 0,00 -2,19 0,83 -3,00 0,00 0,39 1,15 -1,58

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Calcitriol: Columna lumbar Cuello del fémur Fémur proximal

Semana: 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S 0 S 24 S 48 S 72 S

Grupo PTH200 (n = 5, 6, 6): 0,00 3,50 4,40 6,38 0,00 -0,60 -4,03 -3,53 0,00 -1,40 -1,05 -0,04

Grupo P (n = 11, 13, 13): 0,00 0,70 0,49 -0,72 0,00 -1,26 -1,25 -3,81 0,00 0,55 -0,01 -0,43

Los efectos de un antecedente de tomar otros agentes terapéuticos para la osteoporosis en la eficacia del fármaco de ensayo, también se evaluaron con detalle desde el punto de vista de la incidencia de nuevas fracturas vertebrales para cada uno de los otros agentes terapéuticos para la osteoporosis. Los resultados se muestran en la siguiente tabla. Como se entiende a partir de la tabla, se observó una inhibición notable de las nuevas fracturas debido a la administración del fármaco de ensayo en pacientes con un antecedente de tomar otros agentes terapéuticos para la osteoporosis distintos del calcitriol.

[Tabla 23]

L-aspartato de calcio: Nuevas fracturas vertebrales: si o no Total

Suspendido: Si No

Grupo del fármaco de ensayo: 9 1 28 38

Grupo de control: 2 5 27 34

Alfacalcidol: Nuevas fracturas vertebrales: si o no Total

Suspendido: Si No

Grupo del fármaco de ensayo: 16 1 62 79

Grupo de control: 12 11 50 73

Hidrocloruro de raloxifeno: Nuevas fracturas vertebrales: si o no Total

Suspendido: Si No

Grupo del fármaco de ensayo: 9 0 20 29

Grupo de control: 8 5 24 37

Elcatonina: Nuevas fracturas vertebrales: si o no Total

Suspendido: Si No

Grupo del fármaco de ensayo: 10 2 35 47

Grupo de control: 9 5 34 48

Menatetrenona: Nuevas fracturas vertebrales: si o no Total

Suspendido: Si No

Grupo del fármaco de ensayo: 1 0 6 7

Grupo de control: 3 3 4 10

Lactato de calcio: Nuevas fracturas vertebrales: si o no Total

Suspendido: Si No

Grupo del fármaco de ensayo: 1 0 8 9

Grupo de control: 1 2 7 10

Calcitriol: Nuevas fracturas vertebrales: si o no Total

Suspendido: Si No

Grupo del fármaco de ensayo: 2 1 7 10

Grupo de control: 1 2 13 16

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(H) Eficacia y seguridad del fármaco de ensayo para pacientes con osteoporosis que tienen disfunción renal

Se estudió la eficacia y seguridad del fármaco de ensayo en un grupo de pacientes con osteoporosis que tenían función renal normal, un grupo de pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal leve y un grupo de pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal moderada.

5 (H-1) Distribución de los factores previos de cada grupo (detalles)

El grupo de pacientes con osteoporosis que tenían función renal normal se indicaron como “normal (≥80)”, el grupo de pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal leve como “disfunción leve (≥50 a <80)”, y el grupo de pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal moderada como “disfunción moderada (<50)”. El grupo del fármaco de ensayo se indicó como el “grupo PTH200” y el grupo de referencia como “grupo P”. El grupo de

10 pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal leve y el grupo de pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal moderada a veces también se indican juntos como “anómalo (<80)”. Cada paciente se clasificó en los grupos anteriores basándose en su aclaramiento de creatinina. Específicamente, el aclaramiento de creatinina de 80 ml/min o mayor se consideró como función renal normal, de 50 a menos de 80 ml/min como disfunción renal leve, y de 30 a menos de 50 ml/min como disfunción renal moderada.

15 (H-1) Distribución de los factores previos de cada grupo

La distribución de los factores previos de cada grupo era como sigue.

[Tabla 24]

Acr al inicio: Conjunto de análisis de seguridad Grupo Nº de casos Valor medio Desviación estándar Valor mínimo Valor mediano Valor máximo

Normal (≥80): Edad PTH200 49 70,2 3,8 65 70,0 78

P: 49 70,4 3,9 65 70,0 82

Altura (cm): PTH200 49 150,56 5,65 138,5 151,50 162,5

P: 49 151,11 4,46 140,0 151,20 162,5

Peso (kg): PTH200 49 57,81 5,42 47,5 57,30 70,5

P: 49 57,51 7,73 41,5 56,50 80,1

IMC (kg/m2): PTH200 49 25,57 2,77 20,5 25,70 35,5

P: 49 25,22 3,57 17,7 24,80 37,2

Time después de menopausia (años): PTH200 49 19,7 4,8 11 19,0 30

P: 49 20,6 6,0 10 20,0 42

Fracturas vertebrales prevalentes en la incorporación (nº): PTH200 49 2,0 1,2 1 1,0 5

P: 49 1,7 0,8 1 1,0 4

Fracturas vertebrales prevalentes antes de administración (nº): PTH200 49 1,8 1,3 0 1,0 5

P: 49 1,3 0,9 0 1,0 4

Densidad mineral ósea de la columna vertebral antes de administración (convertido respecto a YAM) (%): PTH200 33 68,9 8,4 51 69,1 82

P: 38 70,6 9,0 50 70,4 91

Densidad mineral ósea del cuello del fémur antes de administración (convertido respecto a YAM) (%): PTH200 37 73,3 8,7 57 74,4 94

P: 37 72,6 9,3 48 73,3 92

Densidad mineral ósea total del fémur proximal antes de administración (convertido respecto a YAM) (%): PTH200 37 75,4 11,4 51 76,0 96

P: 36 79,5 9,0 57 80,6 97

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Disfunción leve (≥50<80): Edad PTH200 160 74,3 4,7 65 74,0 85

P: 151 74,5 4,6 65 74,0 90

Altura (cm): PTH200 160 147,57 5,14 136,2 147,35 166,0

P: 151 147,41 5,15 134,5 147,0 160,4

Peso (kg): PTH200 160 50,57 6,19 37,2 50,40 69,0

P: 151 49,73 6,56 34,2 49,80 66,0

IMC (kg/m2): PTH200 160 23,26 2,85 15,9 23,20 31,3

P: 151 22,89 2,82 15,3 22,80 30,1

Time después de menopausia (años): PTH200 160 24,9 5,6 11 24,0 39

P: 151 25,2 5,6 12 25,0 43

Fracturas vertebrales prevalentes en la incorporación (nº): PTH200 160 1,9 1,1 1 1,5 5

P: 151 2,0 1,2 1 2,0 5

Fracturas vertebrales prevalentes antes de administración (nº): PTH200 160 1,8 1,4 0 1,0 8

P: 151 1,7 1,3 0 1,0 6

Densidad mineral ósea de la columna vertebral antes de administración (convertido respecto a YAM) (%): PTH200 91 68,4 9,4 51 67,7 99

P: 84 67,2 11,4 42 67,9 98

Densidad mineral ósea del cuello del fémur antes de administración (convertido respecto a YAM) (%): PTH200 104 67,3 8,7 46 67,0 96

P: 95 65,6 10,0 38 66,1 91

Densidad mineral ósea del fémur proximal antes de administración (convertido respecto a YAM) (%): PTH200 103 72,2 11,3 44 70,5 102

P: 95 69,7 11,2 42 70,2 91

Disfunción moderada (<50): Edad PTH200 68 80,5 5,5 65 80,0 93

P: 78 80,3 5,5 65 81,0 95

Altura (cm): PTH200 68 144,79 6,57 124,3 145,00 158,0

P: 78 143,99 6,14 133,0 143,50 159,0

Peso (kg): PTH200 68 44,48 6,65 30,4 43,65 60,5

P: 78 44,59 6,74 31,0 44,25 67,0

IMC (kg/m2): PTH200 68 21,28 3,28 14,5 21,30 29,5

P: 78 21,54 3,21 16,2 21,40 32,7

Time después de menopausia (años): PTH200 68 31,0 6,7 12 30,0 46

P: 78 30,5 6,7 12 31,0 48

Fracturas vertebrales prevalentes en la incorporación (nº): PTH200 68 2,3 1,3 1 2,0 5

P: 78 2,1 1,3 1 2,0 5

Fracturas vertebrales prevalentes antes de administración (nº): PTH200 68 2,3 1,5 0 2,0 6

P: 78 1,8 1,3 0 1,5 5

Densidad mineral ósea: PTH200 30 65,9 13,5 31 64,3 102

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Después de 72 S: 56 6,3 5,3 -4,6 6,6 18,3 67 -0,4 4,3 -10,2 -0,9 9,3

Final: 74 5,8 5,0 -4,6 5,4 18,3 79 -0,2 4,1 -10,2 -0,5 9,3

Disfunción moderada(<50): Después de 24 S 24 3,7 5,8 -8,5 3,5 15,4 33 0,4 3,5 -5,6 0,7 7,5

Después de 48 S: 22 4,9 4,4 -4,5 3,8 14,1 31 0,7 4,2 -8,8 0,7 9,2

Después de 72 S: 21 6,1 5,0 -1,3 6,3 21,5 30 0,2 4,4 -9,1 0,5 8,0

Final: 27 5,6 5,3 -2,4 4,9 21,5 36 0,0 4,1 -9,1 0,1 8,0

(H-4) Seguridad del fármaco de ensayo en cada grupo (calcio en el suero corregido)

No se pudieron encontrar diferencias significativas entre ningún grupo al que se administró el fármaco de ensayo y el grupo de referencia como resultado de administrar el fármaco de ensayo a un grupo de pacientes con osteoporosis que tenían función renal normal, un grupo de pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal leve y un grupo de pacientes con osteoporosis que tenían disfunción renal moderada. Más específicamente, se aclaró que el fármaco de ensayo tenía seguridad equivalente en términos de calcio en el suero en todos los grupos.

[Tabla 27]

Calcio en el suero corregido (mg/dl): Grupo PTH200 Grupo P

Nº de casos: Media DE Mín Mediana Máx Nº de casos Media DE Mín Mediana Máx

Normal (≥280): Al inicio 49 9,5 0,3 8,8 9,5 10,6 49 9,5 0,4 8,9 9,5 10,4

Después de 4 S: 45 9,5 0,4 8,8 9,5 10,6 48 9,6 0,3 8,9 9,6 10,5

Después de 12 S: 45 9,6 0,4 8,6 9,5 10,5 48 9,5 0,3 8,6 9, 5 10,3

Después de 24 S: 43 9,5 0,4 8,9 9,5 10,7 48 9,5 0,4 8,9 9,5 10,9

Después de 48 S: 39 9,3 0,3 8,8 9,2 10,0 44 9,4 0,3 8,8 9,4 10,3

Después de 72 S: 37 9,4 0,3 8,9 9,3 10,1 43 9,3 0,3 8,6 9,3 10,2

Final: 49 9,4 0,3 8,9 9,4 10,4 48 9,3 0,3 8,6 9,3 10,2

Disfunción leve (≥50-<80): Al inicio 160 9,5 0,4 8,8 9,5 10,9 151 9,5 0,4 8,8 9,5 10,8

Después de 4 S: 155 9,5 0,4 8,6 9,5 11, 6 151 9,6 0,4 8,8 9,6 11,7

Después de 12 S: 137 9,6 0,3 8,8 9,5 10,5 149 9,5 0,4 8,7 9,S 12,1

Después de 24 S: 121 9,5 0,4 8,7 9,5 10,7 143 9,5 0,3 8,7 9,4 11,6

Después de 48 S: 112 9, 3 0,3 8,5 9,3 10,8 135 9,3 0,3 8,7 9, 3 10,2

Después de 72 S: 107 9,3 0,3 8,5 9,3 10,7 128 9,3 0,3 8,7 9,3 10,2

Final: 157 9,4 0,3 8,5 9,4 10,7 151 9,4 0,3 8,5 9, 3 10,9

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Claims

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