WO2010126093A1 - エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤 - Google Patents

エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2010126093A1
WO2010126093A1 PCT/JP2010/057600 JP2010057600W WO2010126093A1 WO 2010126093 A1 WO2010126093 A1 WO 2010126093A1 JP 2010057600 W JP2010057600 W JP 2010057600W WO 2010126093 A1 WO2010126093 A1 WO 2010126093A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
eldecalcitol
forearm
fracture
bone
osteoporosis
Prior art date
Application number
PCT/JP2010/057600
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
直樹 辻
文明 高橋
Original Assignee
中外製薬株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=43032237&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=WO2010126093(A1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 中外製薬株式会社 filed Critical 中外製薬株式会社
Publication of WO2010126093A1 publication Critical patent/WO2010126093A1/ja

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/59—Compounds containing 9, 10- seco- cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems
    • A61K31/593—9,10-Secocholestane derivatives, e.g. cholecalciferol, i.e. vitamin D3
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for inhibiting forearm fracture, comprising eldecalcitol (ED-71), a method for inhibiting forearm fracture, comprising administering an effective amount of eldecalcitol, And the use of eldecalcitol in the manufacture of the pharmaceutical composition.
  • a pharmaceutical composition for inhibiting forearm fracture comprising eldecalcitol (ED-71)
  • ED-71 eldecalcitol
  • a method for inhibiting forearm fracture comprising administering an effective amount of eldecalcitol, And the use of eldecalcitol in the manufacture of the pharmaceutical composition.
  • Osteoporosis is one of the basic diseases in which elderly people fracture with little or no trauma (fragile fracture). Osteoporosis is a skeletal disease in which the risk of fracture is likely to increase due to a decrease in bone strength. The number of osteoporosis patients in Japan is estimated to be about 11 million as of 2002, and more than 80% are women. From now on, it is estimated that the number of osteoporosis patients will increase rapidly because the aging rate of the population will increase rapidly.
  • fractures of the bones tend to cause fractures mainly in the spine (vertebral body), proximal femur, and forearm.
  • fractures in the thigh and forearm include not only high external forces such as traffic accidents. Caused by minor external forces such as falls that occur in general daily life.
  • the frequency of occurrence of these fractures is about 196 / 100,000 in the femoral neck and 155 / 100,000 in the forearm. Furthermore, the number of forearm fractures in Japanese women has increased rapidly from the age of 50. From 55 years onwards, the number has increased to 300-400 / 100,000 per year, and has increased further since the age of 80.
  • bisphosphonate increases BMD as a therapeutic agent for osteoporosis
  • bisphosphonate may lead to deterioration of bone quality such as accumulation of minute bone damage.
  • alendronate has poor patient compliance due to strict dosing rules and side effects.
  • absorption of bisphosphonates is inhibited by chelation with calcium in the diet, so it should be taken on an empty stomach and taken with a sufficient amount of water in a standing or sitting position to prevent esophagitis and esophageal ulcers Strict medication regulations are in place, such as not lying for more than 30 minutes.
  • raloxifene hydrochloride which is an active ingredient of the SERM formulation, has an increased risk of vasomotor symptoms such as attacks of venous thromboembolism and infarction, and PTH has reported increased risk of osteosarcoma in animals. Has serious safety issues. Furthermore, PTH and RANKL inhibitors are subcutaneous or intravenous injections, and have compliance problems such as being unsuitable for long-term administration.
  • Vitamin D compound in addition to bisphosphonate, there is a vitamin D compound as a drug that has been confirmed to be effective in preventing non-vertebral fractures, and calcitriol and alphacalcidol may each have a significant inhibitory effect on non-vertebral fractures. It has been reported by meta-analysis (Non-patent Document 1). Vitamin D compounds are very excellent as drugs such as osteoporosis treatments that require long-term use in that they do not have problems such as reduced compliance and serious side effects seen in other synergistic drugs. I can say that.
  • Patent Document 3 relating to “fusion promoter” is available. Bone fusion promotion here refers to the process of bone repair that involves bone rejoining required after bone extension, osteotomy, fracture, bone grafting, etc., and fractures that do not involve such rejoining. It is different from suppression or prevention. Patent No.
  • Patent Document 4 relating to “medicine containing a novel vitamin D3 derivative as an active ingredient” discloses a therapeutic agent for diseases associated with abnormal vitamin D metabolism, containing eldecalcitol as an active ingredient.
  • the disease includes osteoporosis.
  • the forearm is the part that first touches the ground or floor when a person falls, and receives the most weight load, people who are fragile, such as elderly people and osteoporotic patients, are more likely to break due to a fall. If it can sufficiently receive the weight load due to falling without breaking a bone, not only the forearm but also the entire body due to falling can be minimized.
  • an object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition that can prevent fractures in the forearm over the effects of existing drugs.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition or a forearm fracture inhibitor for suppressing forearm fracture, comprising eldecalcitol.
  • the pharmaceutical composition is administered to a patient with primary osteoporosis, more preferably, the femur bone density is less than 80%, preferably less than 70%, of the young adult average bone density (Young Adult Mean, YAM).
  • YAM young adult average bone density
  • eldecalcitol is orally administered to patients with primary osteoporosis at a dose of 0.75 ⁇ g / day.
  • the present invention also suppresses forearm fractures, comprising administering an amount of eldecalcitol effective for the suppression or prevention of forearm fractures to a subject, particularly a mammal, that may cause forearm fractures. Or provide a method to prevent.
  • the mammal is a human patient with primary osteoporosis, more preferably a human patient with primary osteoporosis whose femur bone density is less than 80% of YAM, preferably less than 70%, more preferably less than 60%. .
  • the present invention also provides use of eldecalcitol in the manufacture of a pharmaceutical composition for suppressing or preventing forearm fractures in mammals.
  • the present inventors have found the use of suppressing forearm fracture with eldecalcitol for the first time. Is.
  • the above-mentioned therapeutic agent for osteoporosis as eldecalcitol does not suggest a use for suppressing fracture of a specific portion of the forearm, so the use for suppressing forearm fracture with eldecalcitol is still The present inventors have found it for the first time.
  • the present invention can greatly suppress forearm fractures compared to conventionally used pharmaceuticals.
  • the forearm fracture-suppressing effect in the present invention is significantly higher than that of alphacalcidol, which is an allotrophic drug, and far exceeds the level expected from the common sense of those skilled in the art.
  • FIG. 1 shows the time course of the frequency of occurrence of atraumatic forearm fractures during the administration of eldecalcitol / alphacalcidol by the Kaplan-Meier method.
  • Eldecalcitol is a compound having a development code of “ED-71” and has a chemical name: (1R, 2R, 3R, 5Z, 7E) -2- (3-hydroxypropyloxy) -9,10- Secocholesta-5,7,10 (19) -triene-1,3,25-triol.
  • the forearm consists of the radius and ulna.
  • a pharmaceutical composition for suppressing a fracture can prevent a fracture, it can also be said to be a pharmaceutical composition for preventing a fracture.
  • Suppression or prevention means that a new fracture does not occur in either a person who does not suffer from osteoporosis or a patient with osteoporosis.
  • Osteoporosis is classified into primary osteoporosis and secondary osteoporosis.
  • Primary osteoporosis further includes idiopathic osteoporosis, type I osteoporosis, and type II osteoporosis.
  • Idiopathic osteoporosis occurs in children and adolescents with normal gonadal function, and type I osteoporosis (postmenopausal osteoporosis) occurs between the ages of 51 and 75, and women are about 6 times more likely than men. It also occurs in men with low testosterone levels after gonadectomy or serum.
  • Type II osteoporosis (degenerative or senile osteoporosis) is related to the normal course of aging and generally occurs in patients over 60 years of age. In older women, type I and type II often occur together.
  • the administration target of the pharmaceutical composition of the present invention is elderly patients, preferably osteopenic patients and osteoporosis patients, more preferably osteoporosis patients, and even more preferably primary osteoporosis patients.
  • the bone density of the subject to which the pharmaceutical composition of the present invention is to be administered is preferably lower than 80% of YAM, more preferably lower than 70% of YAM, and particularly preferably lower than 60% of YAM.
  • Bone Mineral Density is the average of young adults (20-44 years old when bone density reaches 20 to 44 years old) when the calcium deposited on the bone is measured by X-rays or ultrasonography (Young Adult Mean, YAM) It is a numerical value (%) of how much is there.
  • the severity of osteoporosis is defined by the bone density and the number of vulnerable fractures.
  • “normal” if the bone density T-score is within ⁇ 1SD relative to YAM, “low bone mass (bone loss)” if the bone density T-score is ⁇ 1 to ⁇ 2.5SD, If the T score is ⁇ 2.5 SD or less, it is defined as “osteoporosis”, and if the T score of bone density is ⁇ 2.5 SD or less and has one or more fragile fractures, it is defined as “severe osteoporosis”.
  • SD is a standard deviation value.
  • DXA Dual Energy X-ray Absorptiometry
  • QCT quantitative computed tomograghy
  • pQCT peripheral quantitative computed tomograghy
  • QUS quantitative ultrasound
  • the bone density in the present invention is preferably measured by the DXA method, the QCT method, the pQCT method, the QUS method, the RA / MD method, more preferably the DXA method and the QUS method.
  • the measurement site include lumbar vertebra, femur, whole body bone, rib, rib, tibia, hand bone, phalange and the like.
  • the ribs and ribs are measured by the method, or the ribs are measured by the QUS method.
  • the T score is a so-called “deviation value” of the bone density, and is a standard deviation value (SD) indicating how much the deviation is deviated from the bone density of the YAM.
  • SD standard deviation value
  • the 100% YAM bone density value and its standard deviation (SD) are respectively determined by the instrument used for the measurement.
  • QDR a bone density measuring device manufactured by Hologic
  • QDR a bone density measuring device manufactured by Hologic
  • Bone density T-score is about -1SD for YAM value "and” Bone density T-score is about YAM value, respectively.
  • -2.5SD the Japanese standard indicates what percentage of YAM the bone density is, while the overseas standard expresses how much SD units are reduced from YAM. There is basically no big difference (http://www.ebm-library.jp/osteo/guideline/guide02.html).
  • the severe osteoporosis patient of the present invention is a patient having a bone fracture T-score of ⁇ 2.5 SD or less and a fragile fracture in light of overseas diagnostic criteria. This shows patients with a proximal bone density T-score of -2.5SD or less and two or more fragile fractures. It may be replaced with a patient having 70% or less of YAM and a fragile fracture, and more specifically, a patient having a proximal femur bone density of 70% or less of YAM and having two or more fragile fractures.
  • the traumatic fracture refers to a fracture caused by a large external force such as a traffic accident
  • the non-traumatic fracture refers to a fracture caused by a slight external force that occurs in general daily life such as a fall.
  • Vulnerable fractures refer to non-traumatic fractures caused by minor external forces due to low bone mass (when bone density is less than 80% of YAM or when there is osteoporosis in spinal X-ray images).
  • Bone strength consists of two factors: bone density and bone quality. Bone density, which is the amount of bone per unit volume, is considered to explain an element of approximately 70% of bone strength, and the remaining 30% It is said that the bone quality, which consists of fine structure, bone turnover, micro fracture, and calcification, is explained.
  • the pharmaceutical composition containing the compound of the present invention as an active ingredient can be prepared by various commonly used preparation methods for pharmaceuticals, using pharmaceutical additives usually used in the art.
  • the additive include excipients, binders, lubricants, disintegrating agents, coloring agents, flavoring agents, emulsifiers, surfactants, solubilizers, suspending agents, etc.
  • examples include tonicity agents, buffering agents, preservatives, antioxidants, stabilizers, absorption promoters, and the like, and these can be used in appropriate combinations.
  • dosage form is suitable for oral administration such as tablets, pills, capsules, granules, powders, liquids, etc., injections, external preparations, inhalants, etc., intra-articular, intravenous, intramuscular
  • dosage forms suitable for parenteral administration such as
  • one or more active ingredients are at least one inert excipient, for example, sugars such as lactose, mannitol, glucose, sucrose, sucrose, crystalline cellulose, starch , Mixed with inorganic materials such as calcium carbonate, aluminum silicate and magnesium aluminate metasilicate.
  • the pharmaceutical composition comprises further additives such as lubricants such as magnesium stearate, disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and sodium alginate, stabilizers, solubilizing agents such as polyethylene glycol, It may contain a binder such as polyvinyl alcohol, a flavoring agent such as cocoa powder, an emulsifier such as sodium lauryl sulfate, or a surfactant. If necessary, tablets or pills may be coated with a sugar coating or a film of a gastric or enteric substance.
  • lubricants such as magnesium stearate
  • disintegrants such as carboxymethylcellulose calcium and sodium alginate
  • stabilizers solubilizing agents
  • solubilizing agents such as polyethylene glycol
  • It may contain a binder such as polyvinyl alcohol, a flavoring agent such as cocoa powder, an emulsifier such as sodium lauryl sulfate, or a surfactant.
  • tablets or pills may be coated with a sugar coating or a
  • Liquid compositions for oral administration include pharmaceutically acceptable emulsions, solutions, suspensions, syrups or elixirs and the like, and commonly used inert diluents such as purified water. Or it contains ethanol. In addition to the inert diluent, the liquid pharmaceutical composition may contain solubilizers, wetting agents, adjuvants such as suspending agents, sweeteners, flavors, fragrances, and preservatives.
  • the injection for parenteral administration contains a sterile aqueous or non-aqueous solution, suspension or emulsion.
  • aqueous solvent include distilled water for injection or physiological saline.
  • non-aqueous solvents include propylene glycol, polyethylene glycol or vegetable oil such as olive oil, alcohols such as ethanol, or polysorbate 80 (a pharmacopeia name).
  • Such a pharmaceutical composition comprises further additives such as tonicity agents, preservatives, wetting agents, emulsifiers, dispersants, stabilizers, antioxidants, buffers, absorption enhancers or solubilizers. May be included.
  • a bacteria-retaining filter blending with a bactericide or irradiation.
  • These can also be used by producing a sterile solid composition and dissolving or suspending it in sterile water or a sterile solvent for injection before use.
  • a solution that may contain these adjuvants and the like may be stored in a container and then prepared as a solid preparation by lyophilization or the like.
  • the single dose may be stored in one container, and the multiple doses may be stored in one container.
  • External preparations include suppositories, transdermal solutions, transdermal patches, transmucosal patches, ointments, plasters, creams, jellies, poultices, sprays, lotions, eye drops, ophthalmic ointments, etc. Is included. Contains commonly used ointment bases, lotion bases, aqueous or non-aqueous solutions, suspensions, emulsions, and the like.
  • examples of the ointment or lotion base include polyethylene glycol, propylene glycol, white petrolatum, paraffin, honey beeswax, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, glyceryl monostearate, stearyl alcohol, cetyl alcohol, lauromacrogol and the like.
  • a transmucosal agent such as an inhalant or a nasal agent
  • a solid, liquid or semi-solid agent is used and can be produced according to a conventionally known method.
  • known excipients, and further pH adjusters, preservatives, surfactants, lubricants, stabilizers, thickeners and the like may be added as appropriate.
  • an appropriate device for inhalation or insufflation can be used.
  • a known device such as a metered dose inhalation device or a nebulizer
  • the compound is administered alone or as a powder in a formulated mixture or as a solution or suspension in combination with a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the dry powder inhaler or the like may be for single or multiple administration, and a dry powder or a powder-containing capsule can be used. Alternatively, it may be in the form of a pressurized aerosol spray ejected using an appropriate gas.
  • the compound of the present invention can be used for preventing forearm fractures in mammals, particularly humans. Dosage and administration intervals are determined by the patient's height, weight, age, sex or medical condition, severity of the condition to be treated, route of administration, patient's renal liver function, medical history, and the particular compound or salt used. It is appropriately selected according to the judgment of the doctor according to various factors including
  • the daily dose in general, in the case of oral administration to humans, is 0.01 to 1.0 ⁇ g, preferably 0.5 to 1.0 ⁇ g, more preferably 0.75 ⁇ g. Administer 2 to 4 divided doses. In the case of parenteral administration, the daily dose is 0.01 to 1.0 ⁇ g, preferably 0.25 to 1.0 ⁇ g.
  • the dose is individual for each patient in consideration of symptoms, age, sex, etc. It is determined appropriately depending on the case, and includes changing the dose during a certain period. Alternatively, a low dose may be administered over a longer period to obtain a similar therapeutic effect.
  • the patient receive eldecalcitol for a substantial period of time every day. It is believed that there may be periods during which the patient does not receive eldecalcitol during the treatment period lasting for a period of at least 24 weeks, preferably 48 weeks, more preferably longer than 144 weeks. Since it can be confirmed from the measured corrected serum calcium level and corrected urinary calcium level that the effects of eldecalcitol are sufficiently continued during the withdrawal, cases including such a withdrawal period are also within the scope of the present invention. included.
  • Effective amount means an amount of eldecalcitol that is at least an amount necessary to reduce the risk of fracture, but less than a toxic amount.
  • a substantial period of time means an amount of time that is long enough to increase the patient's bone density and strength and make it difficult to fracture.
  • the considerable period in the present invention is preferably 24 weeks or more, more preferably 48 weeks or more, and still more preferably 144 weeks or more.
  • Substantially daily means daily administration, but also includes days when patients inadvertently withdraw from administration to the extent that the overall effect is not different from what would be seen if patients were given daily. It means to go.
  • the compound of the present invention can be used in combination or in circulation with various therapeutic or preventive agents for diseases for which the compound of the present invention is considered to be effective.
  • the combined use includes both taking two or more drugs at the same time and taking them at different times during the same period.
  • Circulating use means that a patient receives eldecalcitol for a predetermined period and then rests on eldecalcitol in the second phase (additional bone formation promoter or bone resorption inhibitor and / or hormone therapy). Or not), and then return to eldecalcitol therapy.
  • the pathogenesis of osteoporosis is diverse, it is often difficult to analyze what pathogenesis is in a patient and what pathological condition is being taken.
  • multi-drug combination therapy or circulatory use therapy in which two or three or more drugs having different action mechanisms are combined may be performed.
  • This combination therapy or circulatory therapy is aimed at reducing side effects and enhancing the effect of inhibiting fractures by combining drugs with different mechanisms of action.
  • the combined use or circulation use may have a desired time interval.
  • the simultaneous administration preparation may be a compounding agent or may be separately formulated.
  • drugs that can be used in combination or in circulation include estrogens or estrogen derivatives, bisphosphonates, antiestrogens or selective estrogen receptor modulators, ⁇ v ⁇ 3 integrin inhibitors, cathepsin K inhibitors, HMG-CoA reductase inhibitors, osteoclast vacuoles Type ATPase inhibitor, androgen of VEGF binding to osteoclast receptor, peroxisome proliferator-activated receptor ⁇ , calcitonin, calcium receptor antagonist, parathyroid hormone or parathyroid hormone derivative, growth hormone secretagogue, Human growth hormone, insulin-like growth factor, p-38 protein kinase inhibitor, bone morphogenetic protein, inhibitor of BMP antagonism, prostaglandin derivative, vitamin K or vitamin K derivative, ip
  • One or more drugs may be selected from riflavones, fluoride salts, calcium dietary supplements, and androgen receptor modulators, such as calcium L-alpartate, calcium hydrogen phosphate, calcium Examples include triol, 17 ⁇ est
  • particularly preferred drugs are bisphosphonates, antiestrogens or selective estrogen receptor modulators, calcitonin, specifically alendronate, etidronate, risedronate, ibandronate, raloxifene hydrochloride, elcatonin, salmon calcitonin.
  • Example 1 In patients with primary osteoporosis, the efficacy of eldecalcitol was examined in a randomized, double-blind, comparative study with alphacalcidol as a control. Number of patients: Eldecalcitol (ED-71) administration: 526 alphacalcidol (ALF) administration: 523 Diagnosis and inclusion criteria: Patients with primary osteoporosis aged 46-92 years Dose and administration: Eldecalcitol (ED-71): 0.75 ⁇ g / day, oral administration alphacalcidol (ALF): 1.0 ⁇ g / day, oral administration
  • the formulations used for the tests were prepared based on WO2005 / 074943 and Patent 4070459, respectively.
  • Administration period Eldecalcitol (ED-71) and alfacalcidol (ALF) are both administered continuously for 144 weeks (post observation 4 weeks)
  • Study method The number of existing vertebral fractures was measured by X-ray imaging, and the femoral bone density was measured by the DXA method. Patient femur bone density was calculated and displayed as follows.
  • Table 1 shows the patient background of each administration group when administering eldecalcitol / alphacalcidol.
  • the frequency of non-traumatic forearm fractures caused by falls, etc., excluding traumatic fractures caused by large external forces such as traffic accidents, is 523 in the group treated with alphacalcidol, an existing active vitamin D3 preparation. It occurred in 17 cases (3.63%) among the cases, but 5 cases (1.07%) in 526 cases in the eldecalcitol administration group.
  • Table 2 compares the frequency of atraumatic forearm fractures by administering eldecalcitol / alphacalcidol by stratified log rank test and stratified Cox regression.
  • the stratified log rank test is to assign such factors evenly in the two groups to be compared in order to prevent bias of factors (prognostic factors) that are likely to affect the results.
  • the difference between groups within a layer is calculated, and the weighted average is used to adjust by layer, and then the log rank test is performed.
  • the relative risk over all days is basically averaged, and a chi-square test is performed to determine whether this average relative risk (RR) is statistically significant.
  • Stratified Cox regression is a method used when you want to examine the effect of some other factor on the period until an event occurs, and when they are applied in the form of a proportional constant to the hazard of the reference individual This is a method of assuming proportional hazards.
  • the hazard represents the probability (instant forearm fracture probability) that a person who has not fractured the forearm until a certain point in time will fracture the forearm at that point.
  • the hazard ratio refers to the ratio of the hazards of the two groups. That is, when one is used as a reference, the other indicates how many times the forearm fracture probability is.
  • FIG. 1 shows the percentage of non-traumatic forearm fractures by administration of eldecalcitol / alphacalcidol by the Kaplan-Meier method.
  • This method calculates the cumulative incidence of forearm fractures by calculating and integrating the number of forearm fractures for the risk set for each forearm fracture occurrence time point from the start of observation to the end point (forearm fracture), Analyzes the effects of drugs.
  • the risk set refers to the number of individuals (the number of patients) immediately before the forearm fracture occurs when the event does not occur.
  • Table 3 shows numerical values of the number of unbroken fracture patients and the number of forearm fractures shown in FIG.
  • Table 4 compares the incidence of forearm fracture after drug administration after grouping patient groups according to the background of thigh bone density before administration of eldecalcitol / alphacalcidol.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

前腕部の骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる医薬組成物を提供すること。 エルデカルシトールを含んでなる前腕部骨折を抑制するための医薬組成物。

Description

エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤
　本発明は、エルデカルシトール（ＥＤ－７１）を含んでなる、前腕部骨折を抑制するための医薬組成物、有効量のエルデカルシトールを投与することを含んでなる前腕部骨折の抑制方法、および該医薬組成物の製造におけるエルデカルシトールの使用に関する。
　高齢者の骨折は、「高齢になると骨がもろくなるために自然で避けがたいもの」とされているが、高齢者の生命予後にも間接に影響するのみならず、生存期間中の自立を低下させ、ＱＯＬ（生活の質）を直接に悪化させるため、その抑制もしくは予防が望まれている。特に高齢者の増加と平均寿命の延長が顕著となって高齢者の骨折増加が著しく多くなるに従い、それは強く求められている。
　高齢者がほとんどまたは全くの外傷なしに骨折する（脆弱性骨折）基礎疾患のひとつとして骨粗鬆症がある。骨粗鬆症は、骨強度の低下により、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患である。わが国の骨粗鬆症患者は２００２年時点で約１１００万人と推計されており、８０％以上が女性である。今後、人口の高齢化率が急激に高まることから、骨粗鬆症患者数は急激に増加すると推測されている。
　骨粗鬆症では、骨の脆弱化により、主に脊椎（椎体）、大腿骨近位部、前腕部が骨折しやすく、特に、大腿部及び前腕部骨折は、交通事故などの高度な外力はもとより、一般的な日常生活で起こる転倒などによる軽微な外力によって起こる。
　これら骨折の発生頻度は、大腿骨頸部は１５５人／１０万人、前腕部はそれを上回る１９６人／１０万人程度である。さらに、本邦の女性における前腕部骨折の場合、５０歳から急激に増加し、５５歳以降は年間３００～４００人／１０万人となり、８０歳以降からさらに増加する傾向にある。
　前腕部骨折の予後に関しては生命予後に影響は少ないとされているものの、大腿骨頸部骨折と同等以上の骨折発生数と、骨折期間中の著しいＡＤＬ（Activities of daily living；日常生活動作）及びＱＯＬ（Quality of life；生活の質）の低下からみて、その骨折を予防することは極めて重要である。
　一方、２００６年骨粗鬆症の予防と治療ＧＬ作成委員会編のガイドラインによれば、本邦における骨粗鬆症の治療に際しては、カルシウム製剤、女性ホルモン製剤、活性型ビタミンＤ製剤、ビタミンＫ製剤、ビスホスホネート製剤、ＳＥＲＭ製剤、カルトシトニン製剤、イソフラボン製剤、蛋白同化ホルモン製剤等が主に使用されている。海外における治療ではそれらに加え、ＰＴＨ及びそのアナログ、ＲＡＮＫＬ阻害剤、ストロンチウム製剤などが使われている。
　これら現行治療剤のうち、現在最も高い頻度で使用されているのがビスホスホネート製剤である。ビスホスホネートのひとつであるアレンドロネートは、１０ｍｇ／日による継続的な治療で閉経後の骨粗鬆症患者の椎骨の骨折の危険性を減少し、ＢＭＤを増加させる。また、近年、非椎体骨折のリスクの減少や、大腿骨頚部骨折後における二次骨折の予防または低減化の効果も報告されている（特許文献１、特許文献２）。
　しかしながら、ビスホスホネートは、骨粗鬆症の治療薬としてＢＭＤを上昇させるものの、同時に、微小な骨損傷の蓄積など、骨質の低下をもたらす可能性が示唆されている。さらに、アレンドロネートでは厳しい服用規則や副作用のために患者のコンプライアンスが悪いという報告がある。一般に、ビスホスホネートは、食事中のカルシウムとのキレート形成によりその吸収が阻害されるため、空腹時に服用すべきことや、食道炎や食道潰瘍予防のために立位あるいは坐位で十分量の水とともに服用し服用後３０分以上は横たわらないこと等の厳しい服薬規制がなされている。現在、それら規制が少なくなる新たなビスホスホネート剤が開発されてはいるものの、近年、ビスホスホネート服用時に歯科処置の際の顎骨壊死の問題がクローズアップされ、その外、骨関節痛などの筋骨格系副作用も報告されており、安全上の問題がある。
　そのほかの骨粗鬆症治療薬に関しても、ＳＥＲＭ製剤の有効成分である塩酸ラロキシフェンでは静脈血栓塞栓症の発作や梗塞といった血管運動症状リスクの増加、ＰＴＨでは動物での骨肉腫発生リスク増加の報告等、それぞれに重篤な安全上の問題を有している。さらに、ＰＴＨ及びＲＡＮＫＬ阻害剤は皮下あるいは静脈内注射剤であり、長期投与に不向きであるなどのコンプライアンス上の問題もある。
　一方、ビスホスホネートのほかに、非椎体骨折予防の効果が認められている薬剤としてビタミンＤ化合物があり、カルシトリオールとアルファカルシドールはそれぞれ非椎体骨折に対して有意な抑制効果を示すことがメタアナリシスにより報告されている（非特許文献１）。ビタミンＤ化合物は、他の同効薬に見られるコンプライアンス低下や重篤な副作用等の問題がない点で、長期の服用が必要とされる骨粗鬆症治療剤のような薬剤として非常に優れていると言える。
　そうしたビタミンＤ化合物の一種であるエルデカルシトールは、１９８５年に物質発明が出願されて以来、数多くの特許・非特許文献の報告があり、そのひとつにエルデカルシトールを有効成分として含有する「骨癒合促進剤」に関する特許第３７８９９５６号（特許文献３）がある。ここに言う骨癒合促進とは、骨延長、骨切り、骨折、骨移植などの後に必要な骨の再接合を伴う骨修復過程を促進するものであるから、そうした再接合を伴わないところの骨折の抑制又は予防とは異なる。また、「新規ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする医薬」に関する特許第１９７４４５３号（特許文献４）は、エルデカルシトールを有効成分として含有するビタミンＤ代謝異常を伴う疾患の治療剤を開示する。その疾患に骨粗鬆症が含まれる。
　前腕部は、人が転倒する際に最初に地面や床に接触して体重負荷を最も大きく受ける部位であるから、高齢者や骨粗鬆症患者など骨がもろくなっている人は転倒により骨折し易いところ、それが骨折せずに転倒による体重負荷を充分に受け止めることができれば、前腕部のみならず、転倒による体全体の損傷を最小限にすることができる。
特表平１０－５０４８３９ 特表２００６－５００４０２ 特許第３７８９９５６号 特許第１９７４４５３号
J. Bone Miner. Metab., 2008, 26, 531
　従って、本発明は、前腕部の骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる医薬組成物を提供することを目的とする。
　本発明は、エルデカルシトールを含んでなる、前腕部骨折を抑制するための医薬組成物または前腕部骨折抑制剤を提供する。好ましくは、本医薬組成物は、原発性骨粗鬆症患者に投与され、更に好ましくは、大腿骨骨密度が若年者平均骨密度（Young Adult Mean, ＹＡＭ）の８０％未満、好ましくは７０％未満、より好ましくは６０％未満のヒトに投与される。好ましくは、原発性骨粗鬆症患者に、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される。
　本発明は、また、前腕部骨折の抑制又は予防に有効な量のエルデカルシトールを、前腕部骨折のおそれのある対象、特に哺乳動物、に投与することを含んでなる、前腕部骨折を抑制又は予防する方法を提供する。好ましくは、哺乳動物は、原発性骨粗鬆症ヒト患者であり、更に好ましくは、大腿骨骨密度がＹＡＭの８０％未満、好ましくは７０％未満、より好ましくは６０％未満の原発性骨粗鬆症ヒト患者である。
　本発明は、また、哺乳動物の前腕部骨折を抑制又は予防するための医薬組成物の製造におけるエルデカルシトールの使用を提供する。
　上記のように、骨折の抑制又は予防は、骨の再接合を伴わない点で骨癒合促進とは異なるから、エルデカルシトールで前腕部骨折を抑制する用途は、本発明者らが初めて見出したものである。また、上記の、エルデカルシトールを骨粗鬆症の治療剤とすることは、前腕部という特定部分の骨折抑制の用途を示唆するものではないから、エルデカルシトールで前腕部骨折を抑制する用途は、やはり本発明者らが初めて見出したものである。
　本発明により、従来から使用されている医薬品に比べ大きく前腕部骨折を抑制できる。本発明における前腕部骨折抑制効果は、同種同効薬であるアルファカルシドールより有意に上回り、当業者の常識から予想されるレベルをはるかに超えるものである。
図１は、カプラン－マイヤー（Kaplan-Meier）法によるエルデカルシトール／アルファカルシドール投与時の非外傷性前腕部骨折発生頻度の経時的推移を示す。
　本明細書および請求の範囲全体に渡り、以下の定義が適用される。
　エルデカルシトール（eldecalcitol）とは、開発コード「ＥＤ－７１」の化合物であり、化学名：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ）－２－（３－ヒドロキシプロピルオキシ）－９，１０－セココレスタ－５，７，１０（１９）－トリエン－１，３，２５－トリオールを有する化合物である。
　前腕部は、橈骨と尺骨からなる。
　骨折を抑制するための医薬組成物は、骨折を予防することができるので、骨折を予防するための医薬組成物とも言うことができる。抑制あるいは予防は、骨粗鬆症に罹患していない者あるいは骨粗鬆症患者のいずれにおいても、新たな骨折が発生しないことを意味する。
　骨粗鬆症は、原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症に分類される。原発性骨粗鬆症は、更に、特発性骨粗鬆症、Ｉ型骨粗鬆症、及びＩＩ型骨粗鬆症を含む。
　特発性骨粗鬆症は、小児や正常の性腺機能のある男女の青年に起こり、Ｉ型骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症）は、５１～７５歳の間に発生し、女性は男性の６倍ほどかかりやすいが、性腺摘除後または血清中のテストステロン濃度の低い男性にも発生する。ＩＩ型骨粗鬆症（退行性または老人性骨粗鬆症）は、老化の正常な経過などに関連し、一般的に６０歳以上の患者に発症する。高齢女性ではＩ型とＩＩ型がしばしば一緒に起こる。
　本発明の医薬組成物の投与対象は、高齢者、好ましくは骨減少症患者および骨粗鬆症患者、より好ましくは骨粗鬆症患者、さらに好ましくは原発性骨粗鬆症患者である。
　高齢とは、年齢が６０以上であることを意味する。
　本発明の医薬組成物が投与されるべき対象の骨密度は、好ましくはＹＡＭの８０％より低く、より好ましくはＹＡＭの７０％より低く、特に好ましくはＹＡＭの６０％より低い。
　骨密度（ＢＭＤ：Bone Mineral Density）とは、レントゲンや超音波測定により、骨に沈着しているカルシウムが若年成人（骨密度が最大に達する２０～４４歳）の平均（Young Adult Mean, ＹＡＭ）と比べどのくらいあるかを数値化（％）したものである。
　現在の日本の骨粗鬆症の診断基準では、脆弱性骨折がない場合、骨密度がＹＡＭの８０％以上なら「正常」、７０～８０％なら骨がもろくなってきている状態「骨減少症」、そして７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態とされている（骨粗鬆症の予防と治療ガイドライン作成委員会編、代表：折茂肇）。
　また、世界保健機構（ＷＨＯ：World Health Organization）の診断基準によれば、骨粗鬆症の重症度は、骨密度及び脆弱性骨折数によって定義される。この基準において、ＹＡＭに対して骨密度のＴスコアが－１ＳＤ以内なら「正常」、骨密度のＴスコアが－１～－２．５ＳＤなら「低骨量（骨量減少）」、骨密度のＴスコアが－２．５ＳＤ以下なら「骨粗鬆症」、そして、骨密度のＴスコアが－２．５ＳＤ以下で、かつ１箇所以上の脆弱性骨折を有するなら「重症骨粗鬆症」と定義される。ここで、ＳＤは標準偏差値である。
　骨密度の測定には複数の方法があり、具体的にはＤＸＡ（Dual Energy X-ray Absorptiometry）法：二重エネルギーＸ線吸収法、ＱＣＴ（quantitative computed tomograghy）法：定量的コンピューター断層撮影法、ｐＱＣＴ(peripheral quantitative computed tomograghy)法：末梢型定量的コンピューター断層法、ＱＵＳ（Quantitative ultrasound）法：定量的超音波法等が挙げられる。このうち、ＤＸＡ法では、２つの異なるエネルギーのＸ線ビームを使い、パルス高の解析によって、骨と軟部組織を区別して、骨塩量（単位：ｇ）が測定される。さらにＸ線を照射した方向からみた骨の投影面積（ｃｍ2）が計測されて、この骨塩量を投影された骨の面積で除することにより、ＤＸＡ法の骨密度（ｇ／ｃｍ2）が得られる。本発明における骨密度は、好ましくはＤＸＡ法、ＱＣＴ法、ｐＱＣＴ法、ＱＵＳ法、ＲＡ／ＭＤ法、より好ましくはＤＸＡ法、ＱＵＳ法により測定される。測定部位は、腰椎、大腿骨、全身骨、橈骨、踵骨、脛骨、手骨、指骨等が挙げられ、好ましくは、躯幹骨ＤＸＡ法で腰椎、大腿骨、全身骨を測定し、末梢骨ＤＸＡ法で橈骨、踵骨を測定し、あるいはＱＵＳ法で踵骨を測定する。
　Ｔスコアとは、骨密度のいわゆる「偏差値」のことであり、ＹＡＭの骨密度を基準としたとき、どの程度そこからずれているかを示す標準偏差値（ＳＤ）である。Ｔスコアは、次のようにして計算される：
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000001
　１００％ＹＡＭ骨密度値とその標準偏差（ＳＤ）は、測定に使用した機器によりそれぞれ定められている。本発明においては大腿骨近位部骨密度測定に際し、Hologic社の骨密度測定器であるＱＤＲを使用した場合は、１００％ＹＡＭ値として０．８６３ｇ／ｃｍ2を、標準偏差として０．１１０を（いずれも原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史　他 :日本骨代謝学会雑誌 18(3):76-82,2001 に記載）それぞれ用い上式に当てはめてＴスコアを計算する。一方、Lunar社の骨密度測定器であるＤＰＸを使用した場合は、その測定器により得られる値を、やはり原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史　他 :日本骨代謝学会雑誌 18(3):76-82,2001 に記載の下式に当てはめれば、ＱＤＲ測定近似値へ変換できる。これを上式に当てはめればＴスコアが得られる。
　前述のように、日本では、骨密度がＹＡＭの８０％以上なら「正常」、ＹＡＭの７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態と定義されているが、日本の基準である「ＹＡＭの８０％」および「ＹＡＭの７０％」は、それぞれ、海外の基準である「骨密度のＴスコアがＹＡＭ値に対して約－１ＳＤ」および「骨密度のＴスコアがＹＡＭ値に対して約－２．５ＳＤ」に相当し、日本の基準が、骨密度がＹＡＭの何％であるかを表記するのに対し、海外の基準は、ＹＡＭから何ＳＤ単位が低下しているかで表記する違いがあるが、基本的に大きな違いはない（http://www.ebm-library.jp/osteo/guideline/guide02.html）。
　本発明の重症骨粗鬆症患者とは、海外での診断基準に照らし、大腿骨近位部骨密度のＴスコアが－２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折を持つ患者、さらに限定的には、大腿骨近位部骨密度のＴスコアが－２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折を２箇所以上持つ患者を示すが、骨密度に関しては日本での診断基準を利用し、大腿骨近位部骨密度がＹＡＭの７０％以下でありかつ脆弱性骨折を持つ患者、さらに限定的には大腿骨近位部骨密度がＹＡＭの７０％以下かつ脆弱性骨折を２箇所以上持つ患者に置き換えてもよい。
　外傷性骨折とは、交通事故などの大きな外力により生じた骨折を示し、非外傷性骨折とは、転倒などの一般的な日常生活で起こる軽微な外力により生じた骨折を示す。脆弱性骨折とは、低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満、あるいは脊椎Ｘ線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で、軽微な外力によって発生した非外傷性骨折をいう。
　骨強度とは、骨密度と骨質の２つの要因からなり、単位体積当たりの骨の量である骨密度は、骨強度のほぼ７０％の要素を説明するとされており、残り３０％の要素は、微細構造、骨代謝回転、微小骨折、石灰化の要因からなる骨質が説明するとされている。
　本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用添加剤を用いて、通常用いられている各種製剤の調製方法によって調製することができる。上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口投与に適する剤形であっても、注射剤、外用剤、吸入剤等の、関節内、静脈内、筋肉内等の非経口投与に適する剤形のいずれであってもよい。
　経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分が、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、ショ糖等の糖類、結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機物等と混合される。本医薬組成物は、常法に従って、さらなる添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルセルロースカルシウムやアルギン酸ナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤、ポリビニルアルコール等の結合剤、ココア末等の矯味矯臭剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤または界面活性剤等を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。液体医薬組成物は、不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。
　非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような医薬組成物は、さらなる上記添加物、例えば、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、抗酸化剤、緩衝剤、吸収促進剤又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。
　外用剤は、坐剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、経粘膜貼付剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、パラフィン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール等が挙げられる。
　吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は、固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な気体を用いて駆出する加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。
　本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの前腕部骨折予防に用いることができる。投与量および投与間隔は、患者の身長、体重、年齢、性別または医学的症状、治療すべき症状の重篤度、投与経路、患者の腎肝機能、病歴、並びに用いられる特定の化合物又はその塩を含む多様な要素に応じて、医師の判断により適宜選択される。
　通常ヒトへの経口投与の場合、１日の投与量は０．０１～１．０μｇ、好ましくは０．５～１．０μｇ、更に好ましくは０．７５μｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。非経口投与の場合、１日の投与量は０．０１～１．０μｇ、好ましくは０．２５～１．０μｇが適当であり、投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され、それには用量を一定期間中に変えることも含む。あるいは低用量をより長期に渡って投与し、同様な治療効果を得てもよい。
　観測しうる効果を得るためには、患者は実質的に毎日相当な期間エルデカルシトールの投与を受けるのが好ましい。患者が、少なくとも２４週、好ましくは４８週、さらに好ましくはそれより長い１４４週以上の期間継続する治療期間中、ときにエルデカルシトールの投与を受けない期間もありうると考えられるが、その期間は計測した補正血清カルシウム値および補正尿中カルシウム値から、休薬中もエルデカルシトールの効果が十分に続いていると確認できるため、そのような休薬期間を含むケースも本発明の範囲に含まれる。
　有効量とは、少なくとも骨折のリスク率を減少させるのに必要な量であるが、但し毒性量未満のエルデカルシトールの量を意味する。
　相当な期間とは、患者の骨密度および骨強度を増大させて骨折しにくくさせるのに十分な長さの時間量を意味する。本発明における相当な期間とは、好ましくは２４週以上、より好ましくは４８週以上、さらに好ましくは１４４週以上である。
　実質的に毎日とは、投与は毎日が原則であるが、全効果が、患者が毎日投与を受けた場合に認められるものと変わらない程度に、患者がうっかり投与を抜かしたりする日も含まれうることを意味する。
　本発明の化合物は、前述の本発明の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用あるいは循環使用することができる。併用とは、２以上の薬剤を同時に服用することと、同服用期間中、時間をずらして服用することの両方を含む。循環使用とは、患者が所定の期間、エルデカルシトールの投与を受け、次いで第二期にはエルデカルシトールの投与を休み（追加の骨形成促進剤若しくは骨吸収抑制剤及び／またはホルモン療法を受けても受けなくてもよい）、次いで、エルデカルシトール療法に戻ることである。一般に、骨粗鬆症の病因は多岐にわたるので、ある患者においてどのような病因で、どのような病態をとっているのかを解析することは困難なことが多い。また、病期も多様であり、骨粗鬆症は未だ多様な状態の患者の集団として一括して取り上げられて治療が行われている。そのため、臨床の場では作用機序の異なる２剤若しくは３剤以上を組み合わせた多剤併用療法あるいは循環使用療法が行なわれることもある。この併用療法あるいは循環使用療法は、作用機序の異なる薬剤の組み合わせによる、副作用の軽減や骨折抑制作用の増強を目的とする。当該併用あるいは循環使用は、所望の時間間隔をおいてもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。
　併用あるいは循環使用しうる薬剤としては、エストロゲン若しくはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ3インテグリン阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、ＨＭＧ－ＣｏＡ還元酵素阻害剤、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、破骨細胞受容体とのＶＥＧＦ結合のアンダゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン若しくは副甲状腺ホルモン誘導体、成長ホルモン分泌促進物質、ヒト成長ホルモン、インスリン様成長因子、ｐ－３８プロテインキナーゼ阻害剤、骨形態形成タンパク質、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、カルシウム栄養補助食品、およびアンドロゲン受容体モジュレーター、から、１またはそれ以上選択される薬剤を挙げることができ、具体的には、Ｌ－アルパラギン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、エストリオール、１７βエストラジオール、メナテトレノン、アレンドロネート、エチドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、サケカルシトニン、イプリフラボン、デカン酸ナンドロロン、テリパラチド等の薬剤を挙げることができる。このうち、特に好ましい薬剤はビスホスホネート、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニンであり、具体的にはアレンドロネート、エチドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、サケカルシトニンである。
　臨床試験データの解析により、有効量のエルデカルシトールを相当な期間、実質的に毎日投与すると、前腕部骨折のリスクを減少させうることが示された。
　以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。
　実施例１
　原発性骨粗鬆症患者を対象として、エルデカルシトールの有効性を、アルファカルシドールを対照とした無作為割付二重盲検群間比較試験により検討した。
　患者数：
エルデカルシトール（ＥＤ－７１）投与：５２６人
アルファカルシドール（ＡＬＦ）投与：５２３人
　診断及び包含基準：４６～９２歳の原発性骨粗鬆症患者
　用量及び投与：
エルデカルシトール（ＥＤ－７１）：０．７５μｇ／日、経口投与
アルファカルシドール（ＡＬＦ）：１．０μｇ／日、経口投与
　試験に使用した製剤は、それぞれＷＯ２００５／０７４９４３、及び特許４０７０４５９号に基づいて調製された。
　投与期間：エルデカルシトール（ＥＤ－７１）、アルファカルシドール（ＡＬＦ）ともに１４４週継続投与（後観察４週間）
　検討方法：Ｘ線撮影により既存椎体骨折個数を測定し、ＤＸＡ法により大腿部骨密度を測定した。患者大腿部骨密度は以下のように計算および表示した。すなわち、大腿部骨密度測定にHologic社の骨密度測定器であるＱＤＲを用いた場合は、１００％ＹＡＭ値として原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史　他 :日本骨代謝学会雑誌 18(3):76-82,2001 に記載されている０．８６３ｇ／ｃｍ2を使用した。また、Lunar社の骨密度測定器であるＤＰＸを用いた場合は、その測定器により得られる値を、やはり原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史　他 :日本骨代謝学会雑誌 18(3):76-82,2001 に記載の下記換算式により、ＱＤＲを用いた場合の測定近似値へ変換したのち、１００％ＹＡＭ値として０．８６３ｇ／ｃｍ2を使用した。これらの患者測定値を０．８６３ｇ／ｃｍ2を１００％として％表示した。以下の表１にＹＡＭに相対させて示した大腿骨骨密度は、ＱＤＲまたはＤＰＸのいずれかを使用して得られたものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-M000002
　そして、血液検査によりにより２５（ＯＨ）Ｄ値及びＣａ摂取量を測定した。投与開始時から投与終了時に認められた前腕部、椎体部について、骨折時期、骨折原因等のインタビュー聴取、Ｘ線撮影、発生頻度計測を行い、統計解析を行った。尚、発生頻度はカプラン－マイヤー推定による。
　表１は、エルデカルシトール／アルファカルシドールを投与するにあたり、各投与グループの患者背景を示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　交通事故などの大きな外力により起こった外傷性の骨折を除く、転倒などによる非外傷性の前腕部骨折の３年間の発生頻度は、既存の活性型ビタミンＤ３製剤であるアルファカルシドール投与群では５２３例中１７例（３．６３％）に発生したが、エルデカルシトール投与群では５２６例中５例（１．０７％）であった。
　表２は、エルデカルシトール／アルファカルシドールを投与することによる非外傷性前腕部骨折頻度を層化ログランク検定および層化コックス回帰により比較したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
　層化ログランク検定とは、結果に影響を与えそうな因子（予後因子）の偏りを防ぐため、比較する２群でそのような因子が均等になるように割り付けることであり、用いた予後因子で層の中で群間差を計算しこれを重みつき平均することで層別調整し、その上でログランク検定を行うことをいう。ログランク検定とは、基本的にはすべての日にわたる相対危険度を平均して、この平均相対危険度（ＲＲ）の統計学的に有意かどうかカイ二乗検定を行うものである。
　層化コックス回帰とは、イベントが起こるまでの期間に何らかの別の要因が与える効果を調べたいときに用いる方法であり、それらが基準となる個体のハザードに対して、比例定数の形でかかるとする比例ハザード性を仮定する方法である。ハザードとは、ある時点まで前腕部を骨折していなかった者が、その時点において前腕部骨折する確率（瞬間前腕部骨折確率）を表す。ハザード比とは、２群のハザードの比をいう。すなわち、一方を基準にした場合に他方が何倍の前腕部骨折確率であるかを表している。
　層化ログランク検定の結果、アルファカルシドール投与群に対するエルデカルシトール投与群の明らかな優越性が認められた（ハザード比：０．２９、９０％信頼区間（confidence interval（ＣＩ）：０．１３－０．６７、片側ｐ＝０．００４８）。すなわち、アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とすると、エルデカルシトール投与群のそれは０．２９であり、前腕部骨折危険率は７１％減少したことが判明した。
　図１は、エルデカルシトール／アルファカルシドールを投与することによる経時的な非外傷性前腕部骨折割合をカプラン－マイヤー（Kaplan-Meier）法により表したものである。この方法は、観察開始よりエンドポイント（前腕部骨折）まで、前腕部骨折発生時点ごとにリスク集合に対する前腕部骨折者数を計算し積算して前腕部骨折の累積発生率を計算することで、薬剤の効果を解析するものである。ここに、リスク集合とは、前腕部骨折が発生する直前の、その事象が起きていない時の個体数（患者数）を指す。
　図１の経時的な解析によれば、エルデカルシトールの前腕部骨折抑制効果は投与初期より認められ、１４４週間に渡り持続したことが判明した。
　表３は、図１に示した未骨折患者数と前腕部骨折発生数の数値を示したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　表４は、エルデカルシトール／アルファカルシドール投与前大腿部骨密度背景別に患者群をグループ化後の薬剤投与後前腕部骨折発生率を比較したものである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　表４の薬剤投与前大腿骨骨密度背景別の前腕部骨折発生件数比較によれば、エルデカルシトールの前腕部骨折抑制効果は、大腿骨骨密度が７０％より低いグループにおいてアルファカルシドールよりもさらに著しく高いという結果が得られた。すなわち、アルファカルシドール投与群では１５７例中、７例に前腕骨骨折が見られたのに対し、エルデカルシトール投与群１８２例では前腕部骨折の発生は全く見られなかった。
　比較例
　層化ログランク検定および層化コックス回帰を非外傷性椎体骨折について行った結果、アルファカルシドール投与群に対するエルデカルシトール投与群の椎体骨折発生の危険性は、前腕部骨折発生の危険性ほど低いものではなかった（層化ログランク検定：p=０．０４６、ハザード比：０．７４、９０％信頼区間（ＣＩ：０．５６－０．９７）。すなわち、アルファカルシドール投与群の骨折確率を１とすると、エルデカルシトール投与群のそれは０．７４であり、椎体骨折の危険率は２６％減少に留まることが判明した。

Claims (15)

  1. エルデカルシトールを含んでなる前腕部骨折を抑制するための医薬組成物。
  2. 投与される対象が原発性骨粗鬆症患者である、請求項１に記載の組成物。
  3. 投与される対象が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して約－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 前腕部骨折が非外傷性である、請求項１～３のいずれか１項に記載の組成物。
  5. エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、請求項４に記載の組成物。
  6. 前腕部骨折の抑制又は予防に有効な量のエルデカルシトールを哺乳動物に投与することを含んでなる、哺乳動物の前腕部骨折を抑制又は予防する方法。
  7. 哺乳動物が、原発性骨粗鬆症ヒト患者である、請求項６に記載の方法。
  8. 原発性骨粗鬆症ヒト患者が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して約－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する、請求項７に記載の方法。
  9. 前腕部骨折が非外傷性である、請求項６～８のいずれか１項に記載の方法。
  10. エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、請求項９に記載の方法。
  11. 哺乳動物の前腕部骨折を抑制又は予防するための医薬組成物の製造におけるエルデカルシトールの使用。
  12. 哺乳動物が、原発性骨粗鬆症ヒト患者である、請求項１１に記載の使用。
  13. 原発性骨粗鬆症ヒト患者が、若年者平均骨密度（ＹＡＭ）の８０％より低いか、またはＴスコアがＹＡＭ値に対して約－１ＳＤ以下である大腿部骨密度を有する、請求項１２に記載の使用。
  14. 前腕部骨折が非外傷性である、請求項１１～１３のいずれか１項に記載の使用。
  15. エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、請求項１４に記載の使用。
PCT/JP2010/057600 2009-04-28 2010-04-28 エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤 WO2010126093A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2009-110183 2009-04-28
JP2009110183 2009-04-28

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2010126093A1 true WO2010126093A1 (ja) 2010-11-04

Family

ID=43032237

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2010/057600 WO2010126093A1 (ja) 2009-04-28 2010-04-28 エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤

Country Status (3)

Country Link
JP (1) JP5969161B2 (ja)
TW (1) TW201105332A (ja)
WO (1) WO2010126093A1 (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010275308A (ja) * 2009-04-28 2010-12-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤
JP2010275309A (ja) * 2009-04-28 2010-12-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd エルデカルシトールを含有する重症骨粗鬆症患者での非外傷性椎体骨折抑制剤

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH0780773B2 (ja) * 1986-06-05 1995-08-30 中外製薬株式会社 新規ビタミンｄ▲下３▼誘導体を有効成分とする医薬
JP2010275309A (ja) * 2009-04-28 2010-12-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd エルデカルシトールを含有する重症骨粗鬆症患者での非外傷性椎体骨折抑制剤
JP5969161B2 (ja) * 2009-04-28 2016-08-17 中外製薬株式会社 エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤

Non-Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Kasseigata Vitamin D3 Yudotai Eldecalcitol ga Dai III So Rinsho Shiken de Kotsu Soshosho ni Okeru Aratana Tsuitai Kossetsu no Hassei o Yokusei", CHUGAI SEIYAKU NEWS, 16 December 2008 (2008-12-16), Retrieved from the Internet <URL:http://www.chugai-pharm.co.jp/hc/ss/downloads/081216jED71P3resultfinal.pdf?blobheader=application%2Fpdf&blobheadernamel=content-disposition&blobheadervaluel=inline%3Bfilename%3D081216jED71P3resultfinal.pdf&blobwhere=1259616325404&ssbinary=true> [retrieved on 20100708] *
KUBODERA, N. ET AL.: "A new active vitamin D analog, ED-71, causes increase in bone mass with preferential effects on bone in osteoporotic patients", J CELL BIOCHEM, vol. 88, no. 2, 2003, pages 286 - 289 *
TAKAHASHI, F. ET AL.: "ED-71", BONE, vol. 19, no. 1, 2005, OSAKA, JAPAN, pages 67 - 70 *
TOSHITAKA NAKAMURA: "Kotsu Soshosho Chiryo no Hitsuyosei -Mokuteki to Igi", JOURNAL OF OSTEOPOROTIC MEDICINE, vol. 3, no. 1, 2004, pages 11 - 15 *
UCHIYAMA, Y. ET AL.: "ED-71, a vitamin D analog, is a more potent inhibitor of bone resorption than alfacalcidol in an estrogen-deficient rat model of osteoporosis", BONE, vol. 30, no. 4, 2002, pages 582 - 588 *

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2010275308A (ja) * 2009-04-28 2010-12-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤
JP2010275309A (ja) * 2009-04-28 2010-12-09 Chugai Pharmaceut Co Ltd エルデカルシトールを含有する重症骨粗鬆症患者での非外傷性椎体骨折抑制剤

Also Published As

Publication number Publication date
JP5969161B2 (ja) 2016-08-17
TW201105332A (en) 2011-02-16
JP2010275308A (ja) 2010-12-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Sanders et al. Osteoporosis in postmenopausal women: Considerations in prevention and treatment
JP6522715B2 (ja) １回当たり１００〜２００単位のｐｔｈが週１回投与されることを特徴とする、ｐｔｈ含有骨粗鬆症治療／予防剤
US20100093678A1 (en) Compositions and methods of the treatment of obesity and osteoporosis
Adachi et al. Metabolic bone disease in adults with inflammatory bowel disease
JP5969161B2 (ja) エルデカルシトールを含有する前腕部骨折抑制剤
WO2010126094A1 (ja) エルデカルシトールを含有する重症骨粗鬆症患者での非外傷性椎体骨折抑制剤
Matuszewska et al. Effect of long-term administration of ranitidine, a histamine H2 receptor antagonist, on bone metabolism in young growing rats
MXPA04003405A (es) Metodos para prevenir y tratar la perdida de hueso con compuestos esteroidales.
Rugpolmuang et al. Effect of a short-term treatment with once-a-week medication of alendronate 70 Mg on bone turnover markers in postmenopausal women with osteoporosis
Zahid et al. Efficacy of Bisphosphonates and Recombinant Parathyroid Hormone in Treatment of Osteoporosis in Pakistan
CN111447943A (zh) 以按每周2次的频率给予特立帕肽或其盐为特征的骨质疏松症的预防或治疗方法
WO2023026280A1 (en) Compositions and methods for treatment of bone-related disease or disorder
Ryu et al. Roles of alendronate and simvastatin in prevention of bone loss in ovariectomized rats
Ohishi et al. Alendronate and raloxifene therapy in the early period after hip fracture
Taha et al. Calcitonin Versus Disodium Clodronate therapy in treatment of postmenopausal osteoporosis in Tikrit city

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 10769791

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 10769791

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1