JP2010275309A - エルデカルシトールを含有する重症骨粗鬆症患者での非外傷性椎体骨折抑制剤 - Google Patents

Abstract

【課題】骨折発生リスクが高い重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を予防できる医薬組成物を提供すること。
【解決手段】エルデカルシトールを含んでなる、大腿部骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折を有する重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を抑制するための医薬組成物。
【選択図】なし

Description

本発明は、エルデカルシトール（ＥＤ−７１）を含んでなる、重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を抑制するための医薬組成物、有効量のエルデカルシトールを投与することを含んでなる重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を抑制する方法、および該医薬組成物を製造するためのエルデカルシトールの使用に関する。

骨粗鬆症とは「骨強度の低下を特徴として、骨折のリスクが増大しやすくなる骨格疾患」と定義され（非特許文献１）、骨密度の減少に伴って骨構造が変化し、椎体、橈骨遠位端、大腿骨頸部などの様々な部分に骨折が発生しやすくなる。

わが国の骨粗鬆症患者は２００２年時点で約１１００万人と推計されている。骨粗鬆症は圧倒的に女性に多く８０％以上が女性である。女性では４０〜５０歳代の閉経期から急激に骨量が減少し、６０歳代で２人に１人、７０歳以上になると１０人に７人が骨粗鬆症と考えられる状態になる。男性でも６０歳過ぎから骨粗鬆症が徐々に増え、７０歳以上では１０人に４人程度である。人口の高齢化が急激に進むことから、骨粗鬆症患者数は今後急激に増加すると予測されている。

骨粗鬆症では骨の脆弱化により、主に脊椎（椎体）、大腿骨近位部、前腕部等が骨折し易い。そのうち、最も高頻度に起こる椎体骨折は、７０歳代前半の２５％、８０歳以上の４３％に生じているとされ、それにより疼痛や脊柱の変形、姿勢異常を起こして日常生活に支障があるだけでなく、これに伴う消化器系や呼吸器系の機能障害などにより生活の質（ＱＯＬ：Quality of Life）の大幅な低下がみられる。更には、生命予後も悪化し、介護の必要性を増加させる原因となっている（非特許文献２）。

加えて、骨粗鬆症による脆弱性骨折は、“Fracture Cascade”といわれる短期間に続けて骨折が発生する現象を伴うことが多い。このことを裏付ける報告として、新たな椎体骨折の発生頻度が既存椎体骨折数に依存していることが Sirisらによって報告されており、そこでは、大腿骨骨密度のＴスコアが２ＳＤ低下した場合、絶対椎体骨折リスクは、既存椎体骨折がない場合には２．４％、既存椎体骨折が１個の場合７．２％、２個の場合１３．３％、３個の場合２０．７％と、既存椎体骨折数に比例して骨折リスクが高まることが明らかにされている（非特許文献３）。この傾向は、骨密度が低値になるほど顕著になるとされている。北米及び欧州・豪州において実施された骨粗鬆症薬の臨床試験データの解析結果においても、椎体骨折の１年以内の発生割合は、試験開始時に既に椎体骨折がある患者では、無い患者の５．１倍（９５％信頼区間：３．１，８．４）である。この解析結果から、新たな椎体骨折が発生した患者群において、１年以内にさらに新たな骨折が生じる相対リスクは、新たな椎体骨折が発生しなかった患者群に比較して９．３倍（９５％信頼区間：１．２，７１．６）に増大したことも明らかになった。

また、疼痛のある椎体骨折の累積による機能低下は、大腿骨頚部骨折の５０〜６２％で、しかも、７５歳までは脊椎骨折の方が不健康の原因となっていたという報告もあり、椎体骨折の発生およびその続発は、前期高齢期の機能低下の要因となっている（非特許文献４）。従って、骨粗鬆症患者の椎体骨折を防ぐことは医療の分野のみならず社会的に極めて重要な課題となっている。

一方、２００６年骨粗鬆症の予防と治療ＧＬ作成委員会編のガイドラインによれば、本邦における骨粗鬆症の治療には、カルシウム製剤、女性ホルモン製剤、活性型ビタミンD製剤、ビタミンK製剤、ビスホスホネート製剤、ＳＥＲＭ製剤、カルトシトニン製剤、イソフラボン製剤、蛋白同化ホルモン製剤等が主に使用されている。海外における治療ではそれらに加え、ＰＴＨ及びそのアナログ、ＲＡＮＫＬ阻害剤、ストロンチウム製剤などが使われている。

これら現行治療剤のうち、現在最も高い頻度で使用されているのがビスホスホネート製剤である。ビスホスホネートのひとつであるアレンドロネートは、１０ｍｇ／日による継続的な治療で閉経後の骨粗鬆症患者の椎骨の骨折の危険性を減少し、ＢＭＤを増加させる。また、近年、脊椎骨折のリスクの減少や、脊柱変形及び身長減少の予防の効果も報告されている（特許文献１）。

しかしながら、ビスホスホネートは、骨粗鬆症の治療薬としてＢＭＤを上昇させるものの、同時に、微小な骨損傷の蓄積など、骨質の低下をもたらす可能性が示唆されている。さらに、アレンドロネートでは厳しい服用規則や副作用のために患者のコンプライアンスが悪いという報告がある。一般に、ビスホスホネートは、食事中のカルシウムとのキレート形成によりその吸収が阻害されるため、空腹時に服用すべきことや、食道炎や食道潰瘍予防のために立位あるいは坐位で十分量の水とともに服用し、服用後３０分以上は横たわらないこと等の厳しい服薬規制がある。現在、それら規制が少なくなる新たなビスホスホネート剤が開発されてはいるものの、近年、ビスホスホネート服用時に歯科処置の際の顎骨壊死の問題がクローズアップされ、その外、骨関節痛などの筋骨格系副作用も報告されており、安全上の問題がある。

そのほかの骨粗鬆症治療薬に関しても、ＳＥＲＭ製剤の有効成分である塩酸ラロキシフェンでは静脈血栓塞栓症の発作や梗塞といった血管運動症状リスクの増加、ＰＴＨでは動物での骨肉腫発生リスク増加の報告等、それぞれに重篤な安全上の問題を有している。さらに、ＰＴＨ及びＲＡＮＫＬ阻害剤は皮下あるいは静脈内注射剤であり、長期投与に不向きであるなどのコンプライアンス上の問題もある。

一方、ビスホスホネートのほかに、骨粗鬆症治療の効果が認められている薬剤としてビタミンＤ化合物があり、海外で行われたメタアナリシスにより、通常のビタミンＤあるいは水酸化されたビタミンＤの製剤を総合してプラセボとの比較を行った場合、プラセボに対する相対リスク（ＲＲ：Relative Risk）（９５％信頼区間）は、０．６３（０．４５〜０．８８）であり、椎体骨折の発生頻度を約３７％抑制するとの報告がある（非特許文献５）。また、７５歳以上の高齢者と既存骨折を有する患者において、ビタミンＤ誘導体のひとつであるアルファカルシドール投与により、有意な椎体骨折抑制効果が示されている（非特許文献６）。ビタミンＤ化合物は、他の同効薬に見られるコンプライアンス低下や重篤な副作用等の問題がない点で、長期の服用が必要とされる骨粗鬆症治療剤のような薬剤として非常に優れていると言える。

そうしたビタミンＤ化合物の一種であるエルデカルシトールは、１９８５年に物質発明が出願されて以来、数多くの特許・非特許文献の報告があり、そのひとつにエルデカルシトールを有効成分として含有する「骨癒合促進剤」に関する特許第３７８９９５６号（特許文献２）がある。ここに言う骨癒合促進とは、骨延長、骨切り、骨折、骨移植などの後に必要な骨の再接合を伴う骨修復過程を促進するものであるから、そうした再接合を伴わないところの骨折の抑制又は予防とは異なる。また、「新規ビタミンＤ３誘導体を有効成分とする医薬」に関する特許第１９７４４５３号（特許文献３）は、エルデカルシトールを有効成分として含有するビタミンＤ代謝異常を伴う疾患の治療剤を開示する。その疾患に骨粗鬆症が含まれる。

特表平１１−５０１９０６ 特許第３７８９９５６号 特許第１９７４４５３号

JAMA,2001,285,785. Osteoporosis Int., 2000, 11(7), 556. Osteoporosis Int., 2007, 18(6), 761. http://www.ebm-library.jp/osteo/kanren/02/index.html Endocr.Rev., 2002,23(4),560. J.Bone Mineral.Metab.,1992,10,184.

従って、本発明は、骨折発生リスクが高い重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる医薬組成物を提供することを目的とする。

本発明は、エルデカルシトールを含んでなる、重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を抑制するための医薬組成物を提供する。好ましくは、本医薬組成物は、骨密度のＴスコアが２．５ＳＤ以上低下しかつ脆弱性骨折を持つ重症骨粗鬆症患者に投与される。好ましくは、原発性重症骨粗鬆症患者に、エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される。

上記のように、骨折の抑制又は予防は、骨の再接合を伴わない点で、先行技術における骨癒合促進とは異なるから、エルデカルシトールで非外傷性椎体骨折を抑制する用途は、本発明者らが初めて見出したものである。また、先行技術におけるような、エルデカルシトールを一般的な骨粗鬆症の治療剤とすることは、骨折リスクが大きく高まった重症骨粗鬆症の非外傷性椎体骨折を抑制する用途を示唆するものではないから、エルデカルシトールで重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を抑制する用途は、やはり本発明者らが初めて見出したものである。

本発明により、骨折発生リスクが高い重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を既存薬剤の効果を上回って予防できる。本発明における椎体骨折抑制効果は、同種同効薬であるアルファカルシドールより有意に上回り、当業者の常識から予想されるレベルをはるかに超えるものである。

本明細書および請求の範囲全体に渡り、以下の定義が適用される。
エルデカルシトール（eldecalcitol）とは、開発コード「ＥＤ−７１」の化合物であり、化学名：（１Ｒ，２Ｒ，３Ｒ，５Ｚ，７Ｅ）−２−（３−ヒドロキシプロピルオキシ）−９，１０−セココレスタ−５，７，１０（１９）−トリエン−１，３，２５−トリオールを有する化合物である。

骨粗鬆症は、原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症に分類される。原発性骨粗鬆症は、更に、特発性骨粗鬆症、Ｉ型骨粗鬆症、及びＩＩ型骨粗鬆症を含む。
特発性骨粗鬆症は、小児や正常の性腺機能のある男女の青年に起こり、Ｉ型骨粗鬆症（閉経後骨粗鬆症）」は、５１〜７５歳の間に発生し、女性は男性の６倍ほどかかりやすいが、性腺摘除後または血清中のテストステロン濃度の低い男性にも発生する。ＩＩ型骨粗鬆症（退行性または老人性骨粗鬆症）は、老化の正常な経過などに関連し、一般的に６０歳以上の患者に発症する。高齢女性ではＩ型とＩＩ型がしばしば一緒に起こる。

本発明の医薬組成物が投与される対象は、重症骨粗鬆症患者、さらに限定的には、重症原発性骨粗鬆症患者である。
世界保健機構（ＷＨＯ：World Health Organization）の診断基準によれば、骨粗鬆症の重症度は、骨密度及び脆弱性骨折数によって定義される。この基準において、「正常」は、若年成人基準の平均（Young Adult Mean, ＹＡＭ）に対して骨密度のＴスコアが−１ＳＤ以内と定義され、以下、「低骨量（骨量減少）」は、骨密度のＴスコアが−１〜−２．５ＳＤであると定義され、「骨粗鬆症」は、骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下であると定義され、そして、「重症骨粗鬆症」は、骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下で、かつ１箇所以上の脆弱性骨折を有する、と定義される。ここで、ＳＤは標準偏差値である。

骨密度（ＢＭＤ：Bone Mineral Density）とは、単位面積あたりの骨量（骨の重さ)の事であり、ｇ／ｃｍ²（平方センチ）で表す。骨粗鬆症診断の際の測定項目として腰椎骨密度がある。これは、脊椎（腰椎）骨密度をレントゲンや超音波により測定して得られたものであり、脊椎骨密度がＹＡＭの割合（％）により数値化されたものである。現在の日本の診断基準では、ＹＡＭの７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態、７０〜８０％なら骨がもろくなってきている状態で「骨減少症」、そして８０％以上なら「正常」とされている。

骨密度の測定には複数の方法があり、具体的にはＤＸＡ（Dual Energy X-ray Absorptiometry）法：二重エネルギーX線吸収法、ＱＣＴ（quantitative computed tomograghy）法：定量的コンピューター断層撮影法、ｐＱＣＴ（peripheral quantitative computed tomograghy）法：末梢型定量的コンピューター断層法、ＱＵＳ（Quantitative ultrasound）法：定量的超音波法等が挙げられる。このうち、ＤＸＡ法では、２つの異なるエネルギーのＸ線ビームを使い、パルス高の解析によって、骨と軟部組織を区別して、骨塩量（単位：ｇ）が測定される。さらにＸ線を照射した方向からみた骨の投影面積（ｃｍ²）が計測されて、この骨塩量を投影された骨の面積で除することにより、ＤＸＡ法の骨密度（ｇ／ｃｍ²）が得られる。本発明における骨密度は、好ましくはＤＸＡ法、ＱＣＴ法、ｐＱＣＴ法、ＱＵＳ法、ＲＡ／ＭＤ法、より好ましくはＤＸＡ法、ＱＵＳ法により測定される。測定部位は、腰椎、大腿骨、全身骨、橈骨、踵骨、脛骨、手骨、指骨等が挙げられ、好ましくは躯幹骨DXA法で腰椎、大腿骨、全身骨を測定し、末梢骨DXA法で橈骨、踵骨を測定し、あるいはＱＵＳ法で踵骨を測定する。

Ｔスコアとは、骨密度のいわゆる「偏差値」のことであり、ＹＡＭの骨密度を基準としたとき、どの程度そこからずれているかを示す標準偏差値（ＳＤ）である。Ｔスコアは、次のようにして計算される：

１００％ＹＡＭ骨密度値とその標準偏差（ＳＤ）は、測定に使用した機器によりそれぞれ定められている。本発明においては大腿骨近位部骨密度測定に際し、Hologic社の骨密度測定器であるＱＤＲを使用した場合は、１００％ＹＡＭ値として０．８６３ｇ／ｃｍ²を、標準偏差として０．１１０を（いずれも原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史 他 :日本骨代謝学会雑誌18(3):76-82,2001 に記載）それぞれ用い上式に当てはめてＴスコアを計算する。一方、Lunar社の骨密度測定器であるＤＰＸを使用した場合は、その測定器により得られる値を、やはり原発性骨粗鬆症の診断基準（２０００年度改訂版）折茂肇; 林泰史 他 :日本骨代謝学会雑誌18(3):76-82,2001 に記載の下式に当てはめれば、ＱＤＲ測定近似値へ変換できる。これを上式に当てはめればＴスコアが得られる。以下の実施例１では、Ｔスコアは、ＱＤＲまたはＤＰＸのいずれかを使用して得られた骨密度から算出したものである。

前述のように、日本では、ＹＡＭの７０％以下なら「骨粗鬆症」で骨が折れやすい状態と定義されているが、日本の基準である「ＹＡＭの７０％」は、海外の基準である「骨密度のＴスコアがＹＡＭ値に対して約−２．５ＳＤ」に相当し、日本の基準が、骨密度がＹＡＭの何％であるかを表記するのに対し、海外の基準は、ＹＡＭから何ＳＤ単位が低下しているかで表記する違いがあるが、基本的に大きな違いはない（http://www.ebm-library.jp/osteo/guideline/guide02.html）。

本発明の重症骨粗鬆症患者とは、海外での診断基準に照らし、大腿骨近位部骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折を持つ患者、さらに限定的には、大腿骨近位部骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折を２箇所以上持つ患者を示すが、骨密度に関しては日本での診断基準を利用し、大腿骨近位部骨密度がＹＡＭの７０％以下でありかつ脆弱性骨折を持つ患者、さらに限定的には大腿骨近位部骨密度がＹＡＭの７０％以下かつ脆弱性骨折を２箇所以上持つ患者に置き換えてもよい。

脆弱性骨折とは、低骨量（骨密度がＹＡＭの８０％未満、あるいは脊椎Ｘ線像で骨粗鬆化がある場合）が原因で、軽微な外力によって発生した非外傷性骨折をいう。本発明では、脆弱性骨折は、好ましくは椎体骨折である。従って、脆弱性骨折の計数は、椎体の正面及び側面から撮影した胸・腰椎Ｘ線写真を内科医、整形外科医、放射線科医の３名の判定委員のうち少なくとも２名が独立して第４胸椎から第４腰椎の計１３椎体をGenantらのＳＱグレード（HARRY K. GENANT, et al: J Bone Miner Res 1993; 8: 1137-1148）に準じ読影し、得られた写真を用いて行われる。なお、独立して行った２名以上の判定に不一致が認められた場合は、上記の３名で再度協議を行い、椎体骨折の有無を決定した。

非外傷性骨折とは、転倒などの一般的な日常生活で起こる軽微な外力により生じる骨折を意味する。反対に、外傷性骨折とは、交通事故などの大きな外力により生じた骨折を意味する。

骨強度とは、骨密度と骨質の２つの要因からなり、単位体積当たりの骨の量である骨密度は骨強度のほぼ７０％の要素を説明するとされており、残り３０％の要素は、微細構造、骨代謝回転、微小骨折、石灰化の要因からなる骨質が説明するとされている。

骨折を抑制するための医薬組成物とは、骨折を予防することができるので、骨折を予防するための医薬組成物とも言うことができる。本発明における抑制あるいは予防は、骨粗鬆症に罹患している者において新たな骨折が発生しないことを意味する。

本発明の化合物を有効成分として含有する医薬組成物は、当分野において通常用いられている薬剤用添加剤を用いて、通常用いられている各種製剤の調製方法によって調製することができる。上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。剤形は、錠剤、丸剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤、液剤等の経口投与に適する剤形であっても、注射剤、外用剤、吸入剤等の、関節内、静脈内、筋肉内等の非経口投与に適する剤形のいずれであってもよい。

経口投与のための固体組成物としては、錠剤、散剤、顆粒剤等が用いられる。このような固体組成物においては、１種又は２種以上の有効成分が、少なくとも１種の不活性な賦形剤、例えば乳糖、マンニトール、ブドウ糖、白糖、ショ糖等の糖類、結晶セルロース、デンプン、炭酸カルシウム、ケイ酸アルミニウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム等の無機物等と混合される。本医薬組成物は、常法に従って、さらなる添加剤、例えばステアリン酸マグネシウムのような滑沢剤やカルボキシメチルセルロースカルシウムやアルギン酸ナトリウム等のような崩壊剤、安定化剤、ポリエチレングリコール等の溶解補助剤、ポリビニルアルコール等の結合剤、ココア末等の矯味矯臭剤、ラウリル硫酸ナトリウムのような乳化剤または界面活性剤等を含有してもよい。錠剤又は丸剤は必要により糖衣又は胃溶性若しくは腸溶性物質のフィルムで被膜してもよい。経口投与のための液体組成物は、薬剤的に許容される乳濁剤、溶液剤、懸濁剤、シロップ剤又はエリキシル剤等を含み、一般的に用いられる不活性な希釈剤、例えば精製水又はエタノールを含む。液体医薬組成物は、不活性な希釈剤以外に可溶化剤、湿潤剤、懸濁剤のような補助剤、甘味剤、風味剤、芳香剤、防腐剤を含有してもよい。

非経口投与のための注射剤は、無菌の水性又は非水性の溶液剤、懸濁剤又は乳濁剤を含有する。水性の溶剤としては、例えば注射用蒸留水又は生理食塩液が含まれる。非水性の溶剤としては、例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール又はオリーブ油のような植物油、エタノールのようなアルコール類、又はポリソルベート８０（局方名）等がある。このような医薬組成物は、さらなる上記添加物、例えば、等張化剤、防腐剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、安定化剤、抗酸化剤、緩衝剤、吸収促進剤又は溶解補助剤を含んでもよい。これらは例えばバクテリア保留フィルターを通す濾過、殺菌剤の配合又は照射によって無菌化される。また、これらは無菌の固体組成物を製造し、使用前に無菌水又は無菌の注射用溶媒に溶解又は懸濁して使用することもできる。これらの補助剤等を含むこともある溶液を容器に収納後、凍結乾燥等によって固形製剤として用時調製の製剤としてもよい。また、一回投与量を一の容器に収納してもよく、また複数回投与量を一の容器に収納してもよい。

外用剤は、坐剤、経皮用液剤、経皮用貼付剤、経粘膜貼付剤、軟膏剤、硬膏剤、クリーム剤、ゼリー剤、パップ剤、噴霧剤、ローション剤、点眼剤、眼軟膏等を包含する。一般に用いられる軟膏基剤、ローション基剤、水性又は非水性の液剤、懸濁剤、乳剤等を含有する。例えば、軟膏又はローション基剤としては、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、白色ワセリン、パラフィン、サラシミツロウ、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、モノステアリン酸グリセリン、ステアリルアルコール、セチルアルコール、ラウロマクロゴール等が挙げられる。

吸入剤や経鼻剤等の経粘膜剤は、固体、液体又は半固体状のものが用いられ、従来公知の方法に従って製造することができる。例えば公知の賦形剤や、更に、ｐＨ調整剤、防腐剤、界面活性剤、滑沢剤、安定剤や増粘剤等が適宜添加されていてもよい。投与は、適当な吸入又は吹送のためのデバイスを使用することができる。例えば、計量投与吸入デバイス等の公知のデバイスや噴霧器を使用して、化合物を単独で又は処方された混合物の粉末として、もしくは医薬的に許容し得る担体と組み合わせて溶液又は懸濁液として投与することができる。乾燥粉末吸入器等は、単回又は多数回の投与用のものであってもよく、乾燥粉末又は粉末含有カプセルを利用することができる。あるいは、適当な気体を用いて駆出する加圧エアゾールスプレー等の形態であってもよい。

本発明の化合物は、哺乳類、特にヒトの骨折予防に用いることができる。投与量および投与間隔は、患者の身長、体重、年齢、性別または医学的症状、治療すべき症状の重篤度、投与経路、患者の腎肝機能、病歴、並びに用いられる特定の化合物又はその塩を含む多様な要素に応じて、医師の判断により適宜選択される。

通常ヒトへの経口投与の場合、１日の投与量は０．０１〜１．０μｇ、好ましくは０．５〜１．０μｇ、更に好ましくは０．７５μｇが適当であり、これを１回であるいは２乃至４回に分けて投与する。非経口投与の場合、１日の投与量は０．０１〜１．０μｇ、好ましくは０．２５〜１．０μｇが適当であり、投与量は症状、年令、性別等を考慮して個々の場合に応じて適宜決定され、それには用量を一定期間中に変えることも含む。あるいは低用量をより長期に渡って投与し、同様な治療効果を得てもよい。

観測しうる効果を得るためには、患者は実質的に毎日相当な期間エルデカルシトールの投与を受けるのが好ましい。患者が、少なくとも８週、好ましくは２４週、より好ましくは９６週、さらに好ましくはそれより長い１４４週以上の期間継続する治療期間中、ときにエルデカルシトールの投与を受けない期間もありうると考えられるが、その期間は計測した補正血清カルシウム値および補正尿中カルシウム値から、休薬中もエルデカルシトールの効果が十分に続いていると確認できるため、そのような休薬期間を含むケースも本発明の範囲に含まれる。

有効量とは、少なくとも骨折のリスク率を減少させるのに必要な量であるが、但し毒性量未満のエルデカルシトールの量を意味する。
相当な期間とは、患者の骨密度および骨強度を増大させて骨折しにくくさせるのに十分な長さの時間量を意味する。本発明における相当な期間とは、少なくとも２４週以上、より好ましくは４８週以上、さらに好ましくは１４４週以上である。

実質的に毎日とは、投与は毎日が原則であるが、全効果が、患者が毎日投与を受けた場合に認められるものと変わらない程度に、患者がうっかり投与を抜かしたりする日も含まれうることを意味する。

本発明の化合物は、前述の本発明の化合物が有効性を示すと考えられる疾患の種々の治療剤又は予防剤と併用あるいは循環使用することができる。併用とは、２以上の薬剤を同時に服用することと、同服用期間中、時間をずらして服用すること、の両方を含む。循環使用とは、患者が所定の期間、エルデカルシトールの投与を受け、次いで第二期にはエルデカルシトールの投与を休み（追加の骨形成促進剤若しくは骨吸収抑制剤及び／またはホルモン療法を受けても受けなくてもよい）、次いで、エルデカルシトール療法に戻ることである。一般に、骨粗鬆症の病因は多岐にわたるので、ある患者においてどのような病因で、どのような病態をとっているのかを解析することは困難なことが多い。また、病期も多様であり、骨粗鬆症は未だ多様な状態の患者の集団として一括して取り上げられて治療が行われている。そのため、臨床の場では作用機序の異なる２剤若しくは３剤以上を組み合わせた多剤併用療法あるいは循環使用療法が行なわれることもある。この併用療法あるいは循環使用療法は、作用機序の異なる薬剤の組み合わせによる、副作用の軽減や骨折抑制作用の増強を目的とする。当該併用あるいは循環使用は、所望の時間間隔をおいてもよい。同時投与製剤は、配合剤であっても別個に製剤化されていてもよい。

併用あるいは循環使用しうる薬剤としては、エストロゲン若しくはエストロゲン誘導体、ビスホスホネート、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、αｖβ3インテグリン阻害剤、カテプシンＫ阻害剤、ＨＭＧ−ＣｏＡ還元酵素阻害剤、破骨細胞液胞型ＡＴＰアーゼ阻害剤、破骨細胞受容体とのＶＥＧＦ結合のアンダゴニスト、ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体γ、カルシトニン、カルシウム受容体アンタゴニスト、副甲状腺ホルモン若しくは副甲状腺ホルモン誘導体、成長ホルモン分泌促進物質、ヒト成長ホルモン、インスリン様成長因子、ｐ−３８プロテインキナーゼ阻害剤、骨形態形成タンパク質、ＢＭＰアンタゴニズムの阻害剤、プロスタグランジン誘導体、ビタミンＫまたはビタミンＫ誘導体、イプリフラボン、フッ化物塩、カルシウム栄養補助食品、およびアンドロゲン受容体モジュレーター、から、１またはそれ以上選択される薬剤を挙げることができ、具体的には、Ｌ−アルパラギン酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、エストリオール、１７βエストラジオール、メナテトレノン、アレンドロネート、エチドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、サケカルシトニン、イプリフラボン、デカン酸ナンドロロン、テリパラチド等の薬剤を挙げることができる。このうち、特に好ましい薬剤はビスホスホネート、抗エストロゲンまたは選択的エストロゲン受容体モジュレーター、カルシトニンであり、具体的にはアレンドロネート、エチドロネート、リセドロネート、イバンドロネート、塩酸ラロキシフェン、エルカトニン、サケカルシトニンである。

臨床試験データの解析により、有効量のエルデカルシトールを相当な期間、実質的に毎日投与すると、重症骨粗鬆症患者において非外傷性椎体骨折のリスクを減少させうることが示された。

以下に示す実施例によって本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではなく、これらはいかなる意味においても限定的に解釈されない。

実施例１
原発性骨粗鬆症患者を対象として、エルデカルシトールの有効性を、アルファカルシドールを対照とした無作為割付二重盲検群間比較試験により検討した。

患者群：平均年齢７２．１歳（４６〜９２歳）の原発性骨粗鬆症患者の重症患者を次のようにグループ分けした：
Ａ群：大腿骨近位部骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性椎体骨折あり；
Ｂ群：大腿骨近位部骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性椎体骨折２箇所以上あり。

用量及び投与：
エルデカルシトール（ＥＤ−７１）：０．７５μｇ／日、経口投与
アルファカルシドール（ＡＬＦ）：１．０μｇ／日、経口投与。

試験に使用した製剤は、それぞれＷＯ２００５／０７４９４３、特許４０７０４５９号に基づいて調製された。
投与期間：エルデカルシトール（ＥＤ−７１）、アルファカルシドール（ＡＬＦ）ともに１４４週継続投与（後観察４週間）
新規椎体骨折の評価：投与開始時、６ヵ月、１年、２年、３年または随時に椎体の正面及び側面から撮影した胸・腰椎Ｘ線写真を内科医、整形外科医、放射線科医の３名の判定委員のうち少なくとも２名が独立して第４胸椎から第４腰椎の計１３椎体をＳＱグレードに準じ読影し、投与開始時と比べ変形が認められた場合には、椎体の前縁高、中央高、後縁高を計測し、投与前に比べ１５％かつ４ｍｍ以上の減少が認められた椎体を新規椎体骨折と評価した。なお、独立して行った２名以上の判定に不一致が認められた場合は、上記の３名で再度協議を行い、新規椎体骨折の有無を決定した。

ビタミンＤの栄養学的不足を是正するために、投与開始前、２５（ＯＨ）Ｄ値が２０ｎｇ／ｍＬ未満の患者に、ビタミンＤ補給剤を４００ＩＵ補給した。エルデカルシトール投与期間中、ビタミンＤ補給剤の投与量は変更せず、補正ｓＣａ値が１１．０ｍｇ／ｄＬ以上、あるいは１０．４ｍｇ／ｄＬを超え、医師が投与継続に問題があると判断した場合、エルデカルシトールおよびビタミンＤ補給剤の投与を休止し、補正ｓＣａ値が１０．４ｍｇ／ｄＬ以下、かつ補正ｕＣａ値が０．４０ｍｇ／ｄＬ ＧＦ以下に該当した場合、下記投与量に変更して投与を再開、その後投与量の変更を行わなかった。
エルデカルシトール（ＥＤ−７１）：０．５μｇ／日、経口投与
アルファカルシドール（ＡＬＦ）：０．５μｇ／日、経口投与。

表１及び２は、それぞれ、エルデカルシトール／アルファカルシドール投与時のＡ群及びＢ群の患者の非外傷性新規椎体骨折の１４４週間の発生数を示したものである。表３は、重症及び軽症を含むデータ収集可能な全原発性骨粗鬆症患者（大腿骨骨密度の平均Ｔスコアは、エルデカルシトール群では、−２．２７±０．７９、アルファカルシドール群は−２．２６±０．８２で、脆弱性骨折はエルデカルシトール群では１．２±１．３個、アルファカルシドール群は１．２±１．４個）の非外傷性新規椎体骨折の１４４週の発生頻度を示したものである。

表４は、エルデカルシトール／アルファカルシドールを投与することによる、全患者、Ａ群、Ｂ群の非外傷性新規椎体骨折頻度の抑制効果の差をログランク検定およびコックス回帰により評価したものである。

ログランク検定とは、基本的にはすべての日にわたる相対危険度を平均して、この平均相対危険度（ＲＲ）の統計学的に有意かどうかカイ二乗検定を行うものである。
コックス回帰とは、イベントが起こるまでの期間に何らかの別の要因が与える効果を調べたいときに用いる方法であり、それらが基準となる個体のハザードに対して、比例定数の形でかかるとする比例ハザード性を仮定する方法である。ハザードとは、ある時点まで新たに非外傷性椎体を骨折していなかった者が、その時点において非外傷性椎体骨折する確率（瞬間新規非外傷性椎体骨折確率）を表す。ハザード比とは、２群のハザードの比をいう。すなわち、一方を基準にした場合に他方が何倍の非外傷性新規椎体骨折確率であるかを表している。

ログランク検定の結果、全原発性骨粗鬆症患者における非外傷性新規椎体骨折発生までの時間に関し、エルデカルシトール（ＥＤ−７１）投与グループがアルファカルシドール（ＡＬＦ）投与グループに比較して、有意水準片側５％で有意差があることが分かった（ｐ＝０．０４６）。また、コックス回帰においても、非外傷性新規椎体骨折発生までの時間に関し、ＥＤ−７１投与グループがＡＬＦ投与グループに比較して効果があることが確認された（ハザード比：０．７４，９０％信頼区間（confidence interval，ＣＩ：０．５６〜０．９７）。ハザード比の値から、ＡＬＦ投与グループの骨折確率を１とすると、ＥＤ−７１投与グループのそれは０．７４であり、非外傷性新規椎体骨折発生危険率は２６％減少したことが判明した。

さらに、この骨折抑制効果は、ＷＨＯの診断基準により重症骨粗鬆症（骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折あり）と定義される集団において、ログランク検定と層化コックス回帰のいずれの分析からも、アルファカルシドールに対するエルデカルシトールの有効性をさらに大きな差をもって確認することができた。すなわち、重症骨粗鬆症（骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折あり）群において、ログランク検定のｐ値は０．００３２であり、新規椎体骨折発生に有意な差が見出された。また、ハザード比の値から、骨折発生危険率が約５０％減少と、より著明な差として検出された（ハザード比：０．４９５，９０％ＣＩ：０．３２３〜０．７６１）。

さらに限定された、骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ既存椎体骨折を２個以上有する集団においても、ログランク検定のｐ値は０．００５２、ハザード比の値から、骨折発生危険率が約５２％減少と、さらにそれを上回る骨折抑制効果が確認された（ハザード比：０．４７７，９０％ＣＩ：０．２９５〜０．７７１）。

Claims (4)

1. 大腿部骨密度のＴスコアが−２．５ＳＤ以下でかつ脆弱性骨折を有する重症骨粗鬆症患者の非外傷性椎体骨折を抑制するためのエルデカルシトールを含んでなる医薬組成物。
2. 脆弱性骨折が椎体骨折である、請求項１に記載の組成物。
3. 重症骨粗鬆症患者が原発性重症骨粗鬆症患者である、請求項１又は２に記載の組成物。
4. エルデカルシトールが０．７５μｇ／日の用量で経口投与される、請求項３に記載の組成物。