MXPA04003405A - Metodos para prevenir y tratar la perdida de hueso con compuestos esteroidales. - Google Patents

Abstract

Se describe un metodo para preparar y prevenir las enfermedades oseas metabolicas anormales en una mujer posmenopausica u ooforectomizada, que comprende administrar a dicha mujer una cantidad efectiva de exemestano o 17-hidro-eximestano solo o en combinacion con agentes terapeuticos adicionales.

Description

MÉTODOS PARA PREVENIR Y TRATAR LA PÉRDIDA DE HUESO CON COMPUESTOS ESTERQIDALES ARTE PREVIO La presente invención se refiere a métodos para modular el balance interrumpido entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso en una mujer con post-menopausia inducida o natural. El método comprende administrar a dicha mujer en necesidad del mismo una c antidad terapéuticamente efectiva de exemestano ó 17-hidro-exemestano, ya sea solo o en combinación con un compuesto biológicamente activo adicional. La presente invención también proporciona composiciones farmacéuticas y equipos útiles para llevar a cabo éstos métodos.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El hueso humano constantemente se está remodelando. El balance fino entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso se regula por los factores sistémicos y locales y mediante fuerzas físicas que actúan en varias células que incluyen, en el ambiente del hueso, el osteoclasto y el osteoblasto, así como las formas especializadas del último tal como la línea celular ósea y el ostocito. Sin embargo, en varias enfermedades del hueso metabólicas severas en los humanos y en otros mamíferos incluyen pero no se limitan a osteoporosis, pérdida del hueso periprostético u osteolisis, hipercalcemia de malignidad y metástasis del hueso osteolítica, el balance fino e ntre I a a ctividad d el o steoclasto y e I o steoblasto s e i nterrumpe r esultando e n u na reabsorción o formación del hueso patológica sostenida.

La osteoporosis es una enfermedad del esqueleto sistémica caracterizada por la baja masa ósea y el deterioro microarquitectural del tejido del hueso, con un incremento subsecuente en la fragilidad del hueso y la susceptibilidad a las fracturas. La osteoporosis post-menopáusica es una enfermedad crónica que afecta a millones de mujeres en todo el mundo y tiene un enorme impacto económico y social en la sociedad. La pérdida de hueso en la espina después de la menopausia ocurre en una proporción de 2% por año.

La metástasis en hueso resulta de expandirse de tumores primarios del hueso, en donde las células cancerosas interfieren con el proceso de remodelación normal del hueso a través de la regulación local de las actividades del osteoblasto y/o osteoclasto. Esto puede conducir subsecuentemente a exceso focal agudo de la formación del hueso en la reabsorción o viceversa como en el caso de la metástasis osteoesclerótlca y osteolítica, respectivamente. El cáncer de mama es el cáncer más frecuente de la pie en la población femenina de los países industrializados con aproximadamente 500,000 nuevos casos por año y 90% de aquellos pacientes que mueren de cáncer de mama que tienen metástasis en los huesos. Esta prognosis severa hace obligatorio el tratamiento y en la mayoría de los casos las medidas preventivas se toman casi al momento de la identificación del tumor primario. La reducción de la formación o reabsorción del hueso se cree que es un medio apropiado para prevenir y tratar las enfermedades metabólicas del hueso, incluyendo la osteoporosis y la metástasis osteolítica del hueso. Los agentes tales como la calcitonina y los bifosfonatos son capaces de suprimir la reabsorción del hueso y se han usado para prevenir y tratar la osteoporosis y/o la metástasis osteolítica del hueso. Por lo tanto, el uso de las hormonas esteroidales (especialmente estrógeno) en la terapia de reemplazo de hormonas es un método profiláctico establecido para la osteoporosis post-menopáusica. Sin embargo, estos agentes terapéuticos logran caen para lograr efectos satisfactorios en algunos casos, debido a la limitación sujeto o l a eficiencia incierta y particularmente para la medicación preventiva en los grupos con riesgo de osteoporosis en donde la anuencia es baja. Además, no existe aún un tratamiento curativo para la metástasis en hueso y todas las medidas actualmente usadas para los pacientes metastáticos en hueso son de tipo paliativo. Por lo tanto existe la necesidad de un nuevo método profiláctico/terapéutico para prevenir y tratar la reabsorción de hueso acentuada en las m ujeres postmenopáusicas y ooforecromizadas.

DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Los inventores de la invención han encontrado que la exemestana y la 17-hidro-exemestana son capaces de modular y además normalizar el balance descompuesto entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso en una mujer con post-menopausia inducida o natural. A este respecto, en particular, una reducción en el progreso de la reabsorción del hueso y se proporciona la fragilidad del hueso y las condiciones de dicho paciente se mejoran.

Este hallazgo es sorprendente a medida que el exemestano y el 17-hidro-exemestano son inhibidores aromatasa y en la técnica ambos son inhibidores aromatasa esteroidales y no esteroidales que se conocen por producir reabsorción del hueso incrementada. Ver, por ejemplo Fertility and Sterillty, 1998, 69/4 (709-713); Calcified Tissue International, 1996, 59/3 (179-183); J. Am. Geriatr. Soc, 46, No. 9, S79, 1998; Journal of Bone and Mineral Research, Enero 2001 , vol. 16, no. 1 , p. 86-96 y Osteoporosis, 2000, 11 ; 637-659.

Por consiguiente, un primer objeto de la presente invención es proporcionar un método para normalizar el balance interrumpido entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso, en una mujer post-menopáusica u ooforectomizada en necesidad de dicho tratamiento mediante administrar a dicha mujer una cantidad terapéuticamente efectiva de exemestano ó 17-hidro-exemestano.

Un objeto adicional es proporcionar un método para prevenir y tratar las enfermedades del hueso metabólicas anormales en una mujer post-menopáusica u ooforectomizada en necesidad de dicho tratamiento mediante administrar a dicha mujer una cantidad terapéuticamente efectiva de exemestano ó 17 hidro-exemestano.

El término "enfermedades del hueso metabólicas anormales" como se usan en este documento, significa en particular un estado de enfermedad en donde el balance desordenado entre la absorción del hueso y la formación del hueso causa un grado de reabsorción del hueso que excede la formación del hueso, localmente o en el esqueleto como un total, además resultando en la pérdida del hueso y la fragilidad del hueso. Los ejemplos de dichas enfermedades metabólicas del hueso incluyen pero no se limitan a osteoporosis, pérdida periprostética del hueso u osteolisis y metástasis osteolítica del hueso. La osteoporosis siendo el ejemplo más preferido.

La invención también proporciona un método para usar estos compuestos en una composición farmacéutica apropiada por lo tanto en el tratamiento de las enfermedades anteriores.

Además, el exemestano ó el 17-hidro-exemestano pueden usarse en la terapia por combinación con otros agentes terapéuticos q ue a demás p roporcionan u n efecto benéfico en la masa ósea.

Por consiguiente, la presente invención también proporciona un método para normalizar el balance interrumpido entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso en una mujer post-menopáusica u ooforectomizada en necesidad de dicho tratamiento, mediante la administración simultánea, separada o en secuencia a dicha mujer de exemestano ó 17-hidro-exemestano y un agente terapéutico adicional en cantidades y cercano en tiempo para lograr un efecto terapéuticamente útil.

Un o bjeto a dicional d é la p resente invención es proporcionar un método para prevenir y tratar las enfermedades metabólicas óseas anormales en una mujer post-menopáusica o ooforectomizadas en necesidad de dicho tratamiento mediante administrar simultánea, separada o secuencialmente a dicha mujer exemestano ó 17-hidro-exemestano y un agente terapéutico adicional en cantidades cercanas en tiempo para lograr un efecto terapéuticamente útil.

El término mujer "ooforectomizada" significa que incluye ambos pacientes quienes sufrieron cirugía de ooforectomía y pacientes quienes s ufrieron ooforectomía " médica" i nducida, e s d ecir, agonistas Gn H, por ejemplo triptorelina, leuprorelina o goserelina.

El término "cantidad terapéuticamente efectiva", de conformidad con la invención, significa que la cantidad de exemestano, 17-hidro-exemestano y si es el caso, del "agente terapéuticamente efectivo" que es capaz de producir un "efecto terapéuticamente útil". A saber una cantidad que es capaz de normalizar el balance descompuesto entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso. El término "normalizar", como se usa en este documento, en particular por lo tanto significa un método para desminuir, detener o inhibir la reabsorción del hueso y recuperar la formación del hueso.

El término "cercano en tiempo para lograr un efecto terapéuticamente útil" significa un programa de administración combinada de exemestano ó 17-hidro-exemestano y el "agente terapéutico adicional" que es capaz de producir "un efecto terapéuticamente útil". De preferencia, el exemestano o el 17-hidro-exemestano y el "agente terapéutico adicional" se administran durante el mismo día en otro orden.

La invención también proporciona el uso del exemestano ó el 17-hidro-exemestano en la fabricación de un medicamento para normalizar el balance interrumpido entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso en una mujer post-menopáusica u ooforectomizada.

Un objeto adicional de la presente invención es para el uso del exemestano ó el 17-hidro-exemestano en la fabricación de un medicamento para prevenir y tratar las enfermedades metabólicas óseas anormales en una mujer ooforectomizada o post-menopáusica.

La presente invención también proporciona el uso del exemestano ó el 17-hidro-exemestano en la fabricación de un medicamento para prevenir y tratar las enfermedades óseas metabólicas anormales en una mujer post-menopáusica u ooforectomizada padeciendo un tratamiento secuencia o separado simultáneo con otro agente terapéutico.

La preparación de la combinación de conformidad con la invención también puede incluir los paquetes o composiciones de combinación en las cuales los constituyentes se coloca lado a lado y pueden administrarse simultánea, separada o secuencialmente a una y la misma mujer. Por consiguiente, el exemestano, el 1 -hidro-exemestano y el agente terapéutico adicional pueden estar presentes dentro de un contenedor distinto o simple.

En la presente invención también se ha encontrado que la prevención y el control de las enfermedades anteriormente mencionadas por la administración simultánea de un cantidad terapéuticamente efectiva de exemestano ó 17-hidro-exemestano y una cantidad terapéuticamente efectiva de un agente terapéutico adicional pueden producir un efecto terapéutico que es mayor que el obtenible por la simple administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de el exemestano ó el 17-hidro-exemestano solo o el agente terapéutico "adicional" solo. A saber, dicha terapia combinada proporciona un efecto terapéutico superaditivo o sinergístico.

De forma más importante, se ha encontrado que dicho efecto terapéutico recientemente obtenido no es paralelo por los efectos tóxicos, de otra manera causados por la sola administración de las cantidades terapéuticamente efectivas de exemestano, 17-hidro-exemestano o del agente terapéutico "adicional".

El producto exemestano es un compuesto 6-metilenandrost-1 ,4-dieno-3,17-diona que se conoce por ejemplo por la Patente Norteamericana No. 4,808,616. El producto 17-hidro-exemestano es un compuesto 6-metilenadrost-1 ,4-diona-173-ol-3-ona, que es un metabolito activo de exemestano y se conoce de la Patente EP 307135.

El compuesto 6-metilenadrost-1 ,4-diona-17p-ol-3-ona, si se desea, puede satisfacerse con una base farmacéuticamente aceptable, como se describió en la Patente EP 307135, en particular como sal de potasio o sal de sodio. Sin embargo, por conveniencia, el término "17-hidro-exemestano" como se usa en este documento, se refiere a dicho compuesto ambos como un alcohol libre y como una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

El agente terapéutico "adicional", para la terapia de combinación con el exemestano ó el 17-hidro-exemestano de las enfermedades óseas mencionadas anteriormente, es por ejemplo un agente seleccionado del grupo que consiste de un modulador del receptor de estrógeno selectivo ( RES), un inhibidor a?ß3 o antagonista, una vitamina D o un derivado de la vitamina D, fluoruro de sodio, un inhibidor COX-2 y un compuesto bifosfonato o una mezcla del mismo.

Una mezcla del agente terapéutico, de conformidad con la invención, que puede administrarse en combinación con exemestano ó 17-hidro-exemestano puede comprender uno o más de preferencia 2 a 4, en particular 2 a 3, agentes terapéuticos como se definieron anteriormente.

Una vitamina D, es decir, ergocalciferol o colecalciferol. Un derivado de la vitamina D es decir 1 ,25-dihidrocalciferol (calcitrol) o el compuesto de Roche Bioscience Ro-26-9228.

Un modulador del receptor de estrógeno selectivo (MRES) es por ejemplo, raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, arzoxifeno, idoxifeno, fulvestranto, droloxifeno y el compuesto EM-800 de la Universidad de Laval, es decir ácido propiónico, éster 2,2-dimetil-4-[(2S)-7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)-4-metil-2-[4-[2-(1 -piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1 -benzopiran-3-il]fenilo.

Una ¡ntegrina ?ß3 de los inhibidores o antagonistas es por ejemplo seleccionada del anticuerpo Vitaxina ( Ixisis); c ilengitida e s d ecir, ( ciclo[RGDf-N(Me)V-] ( erck); e I c ompuesto S B-273005 de GlaxoSmithKIine; el compuesto HMR 1392 de Aventis; el compuesto L 806977 de Merck; el ácido (10S)-10,1 -dihidro-3-[3-(2-piridinilamino)propoxi]-5H-dibenzo[a,d]ciclohepteno-10-acético; el ácido (2S)-7-[[(1H-benzimidazol-2-ilmetil)met¡lamino]carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo- 1 H-1 ,4-benzodiazepina-2 -acético; el ácido (2S)-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-7-[[[(5-metil-1 H-imidazo[4,5-b]piridin-2-il]metil]amino]carbonil]-3-oxo-1 H-1 ,4-benzodiazepina-2-acético; el ácido (bR)-b-[[[(3R)-2-oxo-3-[2-(5,6,7,8-tetrahidro-[1 ,8]-naftiridin-2-il)etil]l-1-pírrolidinil]acetí indol-3-il)pentanoico y la (3R)-N-t3-hidroxi-5-[(1 ,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-glicil-3-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-b-alanina (compuesto SD 7784) o una mezcla de los mismos.

Un compuesto bifosfonato se s elecciona por ejemplo d e á cido a lendrónico, a lendronato, cimadronato, ácido clodrónico, clodronato el compuesto EB-1053 de Leo Pharmaceutlcal Products, ácido etidrónico, etidronato, ibandronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, piridronato, risedronato, tiludronato y zolendronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y mezclas del mismo. De preferencia se selecciona de alendronato, cimadronato, clodronato, tiludronato, etidronato, ibandronato, neridronato, risedronato, piridronato, pamidronato y pamidronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En particular de alendronato, pamidronato, clodronato, ibandronato, risedronato y pamidronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y mezclas de los mismos. Estos compuestos se conocen por ejemplo de la WO 01/15703.

Un inhibidor COX-2 es por ejemplo celecoxib, rofecoxib, parecoxib y valdecoxib en particular celecoxib.

FARMACOLOGÍA El efecto terapéutico del exemestano y el 17-hidro-exemestano en la prevención y tratamiento de las enfermedades óseas metabólicas anormales, de conformidad con la presente invención, se muestra por ejemplo en los siguientes datos de prueba de la actividad biológica.

Efectos del exemestano en los huesos en ratas ovariectomizadas El propósito de este estudio fue evaluar los efectos del exemestano en los huesos en las ratas ovariectomizadas (OVX) y en el proceso.

Métodos Ratas hembra Sprangue-Dawley de 10 meses de nacidas se separaron en los siguientes grupos experimentales, cada uno de 14-16 animales: control intacto, control OVX, OVX más exemestano (por inyección intramuscular semanal con una dosis de 100 mg/kg). Después de 16 semanas de tratamiento, a todas las ratas se les hizo la eutanasia. Las muestras de sangre se colectaron durante toda la noche en los animales en ayuno. La espina lumbar completa y el femoral se removieron mediante necropsia y se analizaron mediante absorptiometría de rayos X de energía dual. Se midió la densidad mineral del hueso (DMH) de cada fémur izquierdo y de la espina lumbar. Se midió la piridinolina del biomarcador de la reabsorción del hueso (Pyd) mediante la inmunoprueba de la enzima competitiva usando el equipo de reticulación Pyd obtenido de Metra Biosystem, Inc. EUA.

Resultados: 1 ) Después de 16 semanas de tratamiento, el BMD de la espina lumbar fue 11% inferior en las ratas de control OVX que en los controles intactos (P<0.0001 ). A los animales OVX se les proporcionó exemestano que tuvieron el valor BMD observado en las ratas intactas, el valor BMD siendo significativamente mayor que aquellas ratas de control OVX (PO.0001 ). Se observaron efectos similares en el BMD femoral. 2) La excreción de Pyd en suero fue de 41% mayor en los controles OVX que en los controles intactos (P<0.0001), además sugiriendo una reabsorción de hueso excesiva en las ratas OVX. A los animales OVX se les dio exemestano reducido, el OVX inducido incremento el Pyd por 29% (P<0.0001 ) además sugirió una prevención de la reabsorción del hueso.

Conclusión: Los datos presentes mostraron el efecto potente del exemestano en la prevención de la pérdida del hueso. Por lo tanto, se espera que el exemestano y el 17-hidro-exemestano sean útiles en la prevención y tratamiento de las enfermedades metabólicas del hueso anormal en una mujer post-menopáusica u ooforectom izada, en particular, experimentando una terapia de cáncer adyuvante o quemoprevención.

Método v Administración Al efectuar el tratamiento de un paciente en un método de terapia/profiláctico de conformidad con la invención, el exemestano, el 17-hidro-exemestano y, si es el caso, el otro agente terapéutico p uede administrarse en cualquier forma o modo que hace a los compuestos biodisponibles en cantidades terapéuticamente efectivas, incluyendo las rutas oral, parenteral y rectal.

Por e l término "administrado" o "administrar" como se usan en este documento significa cualquier manera aceptable de administración de una droga a un paciente que es medicablemente aceptable incluyendo la administración parenteral, oral y rectal.

Por "parenteral" se entiende la administración intravenosa, subcutánea, intra-nasal, pulmonar, intradérmica o intramuscular.

La administración oral incluye la administración de exemestano, 17-hidro-exemestano o si es el caso, los constituyentes de la preparación combinada en una forma oral apropiada tal como, por ejemplo, tabletas, cápsulas, suspensiones, soluciones, emulsiones, polvos, jarabes y los similares.

El método actual preferido y el orden de administración de las preparaciones combinadas de la invención pueden variar de conformidad con Inter.-alia, la formulación farmacéutica particular del exemestano ó 17-hidro-exemestano que esta siendo usado, la formulación farmacéutica particular del terapéutico adicional que esta siendo usado, la enfermedad metabólica ósea particular que se va a prevenir o tratar y el paciente particular siendo tratado.

En el método combinado de prevención o tratamiento de conformidad con el sujeto de la invención, el exemestano o el 17-hidro-exemestano, respectivamente, además puede administrarse simultánea o concomitantemente con el agente terapéutico adicional o los compuestos pueden administrarse secuencialmente en ese orden. De preferencia, los compuestos se administran concomitantemente durante el mismo día en ese orden.

Dosis Los rangos de dosis para la administración del exemestano, el 17-hidro-exemestano y si es el caso, el agente terapéutico adicional para lograr un efecto terapéuticamente útil puede variar con la edad, la condición y la extensión de la enfermedad en el paciente y puede determinarse por un experto en la técnica.

El régimen de dosis por lo tanto debe realizarse en particular dependiendo de las condiciones del paciente, la respuesta y los tratamientos asociados en una manera en la cual es convencional para cualquier terapia y puede ser necesario ajustarse en respuesta a los cambios en las condiciones y/o a la luz de las otras condiciones clínicas.

De conformidad con el método proporcionado en la presente invención, el exemestano por ejemplo, puede administrarse oralmente en un rango de dosis que varia desde aproximadamente 2.5 mg diarios a aproximadamente 600 mg diarios, en particular desde aproximadamente 10 a aproximadamente 50, más preferiblemente desde aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg diarios o parenteralmente en una dosis que oscila desde aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg por inyección.

El 17-hidro-exemestano por ejemplo puede administrarse oralmente en un rango de dosis que varía desde aproximadamente 0.25 a aproximadamente 100 mg, en particular desde aproximadamente 0.5 mg diarios a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente desde aproximadamente 1 a aproximadamente 5 mg diarios o parenteralmente en una dosis que oscila desde aproximadamente 5 a aproximadamente 50 mg por inyección.

Las cantidades terapéuticas efectivas de los agentes terapéuticos usados a usarse en combinación con el exemestano ó el 17-hidro-exemestano, respectivamente de conformidad con la invención, son en general aquellos comúnmente usados en la terapia para dichos compuestos. Más específicamente, una cantidad terapéuticamente efectiva de otro agente terapéutico que significa una cantidad de un compuesto, que cuando se administra en combinación con exemestano ó 17-hidro-exemestano, es efectiva para prevenir o tratar las enfermedades metabólicas óseas anormales, como se definieron en este documento. Dicha cantidad esta bien según el juicio de aquellos expertos en la técnica.

En cuanto a la vitamina D y el derivado de la vitamina D, por ejemplo el 1 ,25-dihidrocalciferol (calcitrol) puede administrarse en cantidades que oscilan desde aproximadamente 0.20 a aproximadamente 0.30 mcg/día o cualquier otro día, en particular desde 0.25 a 0.5 mcg por día.

En c uanto a l f luoruro de sodio, por ejemplo puede administrarse una cantidad oscilando desde aproximadamente 0.5 a aproximadamente 2.5 mg/día.

En cuanto a los inhibidores o antagonistas de la integrina a?ß3, por ejemplo una cantidad efectiva del compuesto SD 7784 es desde aproximadamente 10 a aproximadamente 300 mg/kg, de preferencia por hueso, en particular desde aproximadamente 20 a aproximadamente 200 mg/kg.

Un modulador del receptor de estrógenos selectivo (MRES) puede administrarse en una dosis de conformidad con la práctica común, es decir, en una dosis de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 30 mg/kg de peso corporal por día.

Una cantidad efectiva de tamoxifen puede estar en el rango de aproximadamente 10 a aproximadamente 40 mg/día. Una cantidad efectiva de fulvestrant puede estar en el rango de aproximadamente 50 mg a aproximadamente 300 mg/día i.m. en particular desde aproximadamente 100 a aproximadamente 250 mg/día i.m.

Una cantidad de raloxifen puede estar en el rango de aproximadamente 5 a aproximadamente 350 mg/día en particular aproximadamente 60 mg/dia.

Unos compuestos de bisfosfonato, por ejemplo alendronato pueden administrarse en una dosis que oscila desde aproximadamente 3 mg a aproximadamente 250 mg, dependiendo del intervalo de la dosis, en particular desde aproximadamente 5 a aproximadamente 20 mg/día.

Una cantidad efectiva de un inhibidor COX-2 puede estar en el rango de desde aproximadamente 0.1 a aproximadamente 2000 mg, de preferencia en el rango de aproximadamente 0.5 a aproximadamente 500 y más preferiblemente entre aproximadamente 1 y aproximadamente 200 mg. En particular en cuanto al celecoxlb, el parecoxib y el valdecoxib, una dosis diaria de aproximadamente 0.01 a aproximadamente 100 mg/kg de peso corporal, de preferencia puede ser apropiado entre aproximadamente 0.1 y aproximadamente 50 mg/kg de peso corporal. La dosis diaria puede administrarse en una a cuatro dosis por día.

Más particularmente, en cuanto el celecoxib, una dosis de aproximadamente 50 a aproximadamente 500 mg, en particular aproximadamente 200 mg, una o dos veces por día pueden ser apropiadas.

En cuanto al rofericoxib, la dosis normalmente oscila desde aproximadamente 12.5 a aproximadamente 50 mg/día. La ruta de administración de preferencia es sistémica, es decir oral o parenteral, en particular intravenosa o intramuscularmente.

Una composición farmacéutica que contiene exemestano y/u otro agente terapéutico de conformidad con la invención puede prepararse de conformidad con las técnicas bien conocidas de aquellos expertos en la técnica.

Por ejemplo, una composición farmacéutica que contiene exemestano ó 17-hidro-exemestano puede prepararse de conformidad con las Patentes US 4,808,616 ó EP 307135, respectivamente.

Claims (23)

REIVINDICACIONES

1. El método para normalizar el balance interrumpido entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso en una mujer posmenopáusica u ooforectomizada en necesidad de dicho tratamiento, el método que comprende administrar a dicha mujer una cantidad terapéuticamente efectiva de exemestano ó 17-hidro-exemestano.

2. El método para prevenir y tratar las enfermedades metabólicas óseas anormales en una mujer posmenopáusica u ooforectomizada en necesidad de dicho tratamiento, el método comprendiendo administrar a dicha mujer terapéuticamente efectiva de exemestano ó 7-hidro-exemestano.

3. El método para normalizar el balance interrumpido entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso en una mujer posmenopáusica u ooforectomizada en necesidad de dicho tratamiento, el método comprende administrar simultánea, separada o secuencialmente a dicha mujer exemestano ó 17-hidro-exemestano y un agente terapéutico adicional en cantidades y cercano en tiempo para lograr un efecto terapéuticamente útil.

4. El método para prevenir y tratar las enfermedades metabólicas óseas anormales en una mujer posmenopáusica u ooforectomizada en necesidad de dicho tratamiento, el método comprende administrar simultánea, separada o secuencialmente a dicha mujer exemestano ó 17-hidro-exemestano y un agente terapéutico adicional, en cantidades y cercano en tiempo para lograr una cantidad terapéuticamente útil.

5. El m étodo d e conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde la enfermedad ósea metabólica anormal se selecciona de osteoporosis, pérdida de hueso periprostética u osteolisis y metástasis ósea osteolítica.

6. El m étodo d e conformidad c on la reivindicación 2 ó 4, en donde la enfermedad ósea metabólica anormal es la osteoporosis.

7. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 2.5 mg a aproximadamente 600 mg por día.

8. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 50 mg por dia.

9. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 10 mg a aproximadamente 25 mg por día.

10. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 50 mg a aproximadamente 500 mg por día.

1 1 . El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el 17-hidro-exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 0.25 mg a aproximadamente 100 mg por día.

12. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el 17-hidro-exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 0.5 mg a aproximadamente 50 mg por día.

13. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el 17-hidro-exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 1 mg a aproximadamente 5 mg por día.

14. El método de conformidad con la reivindicación 2 ó 4, en donde el 17-hidro-exemestano se administra oralmente en una cantidad oscilando desde aproximadamente 5 mg a aproximadamente 50 mg por día.

15. El método de conformidad con la reivindicación 4, en donde el agente terapéutico adicional se selecciona del grupo que consiste de un modulador del receptor de estrogenos selectivo (MRES), un inhibidor o antagonista a?ß3, una vitamina D o un derivado de la vitamina D, fluoruro de sodio, un inhibidor COX-2 y un compuesto bifosfonato o una mezcla del mismo.

16. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el MRES se selecciona del grupo que consiste de raloxifeno, tamoxifeno, toremifeno, arzoxifeno, idoxifeno, ácido propiónico, éster 2,2-dimetil-4-[(2S)-7-(2,2-dimetil-1-oxopropoxi)-4-metil-2-[4-[2-(1-piperidinil)etoxi]fenil]-2H-1-benzopiran-3-il]fenilo, fulvestrant y droloxifeno.

17. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el inhibidor o antagonista de la integrina a?ß3 se selecciona del grupo que consiste de: anticuerpo Vitaxina, cilengitida, ácido (10S)-10, 11 -dih¡dro-3-[3-(2-pir¡dinilamino)propoxi]-5H-dlbenzo[a,d]ciclohepteno-10-acético; ácido (2S)-7-[[(1 H-benzlrnidazol-2-llmetil)metilamino]carbonil]-2,3,4,5-tetrahidro-4-metil-3-oxo-1 H-1 ,4-benzodiazepina-2-acético; ácido (2S)-2,3,4,5-tetrahidrc~4-metil-7-[[[(5-metil-1 H-imidazo[4,5-b]píridin-2-¡l]metil]amino]carbonil]-3-oxo-1 H-1 ,4-benzodiazepina-2-acético; ácido (bR)-b-[[[(3R)-2-oxo-3-[2-(5,6,7,8-tetrah¡dro41 ,8]-naftirid¡n-2-i^ il)pentanoico y (3R)-N-[3-hidroxi-5-[(1 ,4,5,6-tetrahidro-5-hidroxi-2-pirimidinil)amino]benzoil]-glicil-3-(3-bromo-5-cloro-2-hidroxifenil)-b-alanina o una mezcla de los mismos.

18. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde una vitamina D es ergocalciferol o colecalciferol y un derivado de la vitamina D es 1 ,25-dihidrocalciferol.

19. El método de conformidad con la reivindicación 15, en donde el compuesto bifosfonato se selecciona de ácido alendrónico, alendronato, cimadronato, ácido clodrónico, clodronato, ácido etidrónico, etidronato, ibandronato, neridronato, olpadronato, pamidronato, pirídronato, risedronato, tiludronato y zolendronato o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y mezclas del mismo.

20. E l m étodo d e conformidad con la reivindicación 1 5, e n d onde el inhibidor COX-2 se selecciona de celecoxib, rofecoxib, parecoxib y valdecoxib.

21. E l u so de e xemestano ó 1 7-hídro-exemestano e n I a fabricación de u n m edicamento para modular el balance interrumpido entre la reabsorción del hueso y la formación del hueso en una mujer posmenopáusica u ooforectom izada.

22. E I u so d e e xemestano ó 1 7-hidro-exemestano e n I a fabricación d e u n m edicamento para prevenir y tratar las enfermedades óseas metabólicas anormales en una mujer posmenopáusica u ooforectomizada.

23. E l u so d e e xemestano ó 1 7-hidro-exemestano e n l a f abricación d e u n m edicamento para prevenir y tratar las enfermedades óseas metabólicas anormales en una mujer posmenopáusica u ooforectomizada que experimenta un tratamiento simultáneo, separado o secuencial con un agente terapéutico adicional.