CN1713915A - 用甾族化合物预防和治疗骨丢失的方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种预防和治疗绝经后或卵巢切除的妇女中异常代谢性骨失调的方法，包括施用有效量的依西美坦或17－氢－依西美坦，单独地或与其他治疗剂组合使用。

Description

用甾族化合物预防和治疗骨丢失的方法
技术领域
本发明涉及一种用于调节自然或诱导的绝经后妇女中骨再吸收和骨形成之间平衡混乱(disrupted balance)的方法。该方法包括对需要这种调节的妇女施用治疗有效量的依西美坦或17-氢-依西美坦，单独地或与其他的生物活性化合物进行组合。本发明还提供了用来实现这些方法的药物组合物和试剂盒。
背景技术
人骨是一个不断进行的重建过程。骨再吸收和骨形成之间的精细平衡是由局部和全身性因子调节，以及由物理外力对骨环境中的各种细胞的作用进行调节，所述细胞包括破骨细胞和成骨细胞以及后者的具体形式如骨核网细胞和骨细胞。但是，在人类以及其他哺乳动物中的数种代谢性骨失调，包括但不限于骨质疏松、骨周的(periprosthetic)骨丢失或骨质溶解、恶性血钙过多以及骨质溶解性骨转移中，破骨细胞和成骨细胞活性之间的精细平衡被破坏，导致持续的病理性骨再吸收或形成。
骨质疏松是一种全身性骨骼疾病，其特征为低骨质以及骨组织的微结构损坏，并发骨脆性增加并容易骨折。绝经后骨质疏松是一种慢性疾病，影响全世界数以百万计的妇女，对社会有巨大的经济和社会影响。绝经后的脊柱骨丢失每年的发生率为2％。
从原发肿瘤迁移到骨产生骨转移，其中癌症细胞成骨细胞和/或破骨细胞活性的局部调节干扰正常的骨重造过程。随后会导致急性的局部骨形成对骨再吸收的过量或反之亦然，如分别地在骨硬化和溶骨性转移的情况下那样。乳腺癌是工业化国家女性群体中最常见的非皮肤癌症，每年约有500,000例新病例，并且90％死于乳腺癌症的病人具有骨转移。这种严峻的预后使治疗成为强制性的，并且在大多数情况下，在确诊出早期肿瘤的时候就已经采取预防性措施。据信降低骨形成或再吸收是预防和治疗数种代谢性骨疾病包括骨质疏松和溶骨性骨转移的合适途径。
药物如降钙素和双膦酸盐能抑制骨再吸收并已经用于预防和治疗骨质疏松和/或溶骨性骨转移。此外，使用激素替代疗法中的甾体激素(特别是雌激素)是一种已经建立的绝经后骨质疏松的预防方法。但是，这些治疗剂在一些情况下不能得到满意的效果，由于研究对象限制或不确定的疗效，并且尤其用于骨质疏松的危险人群预防性治疗时，依从性很低。此外，对骨转移目前还没有一种有效的治疗方法，并且目前对骨转移病人使用的方法都是治标性的。因此，需要一种新的预防性/治疗方法用于预防和治疗绝经后和切除卵巢的妇女中的明显的骨再吸收。
发明公开
本发明的发明者发现依西美坦和17-氢-依西美坦能调节并因此使自然或诱导绝经后的妇女中骨再吸收和骨形成之间扰乱的平衡恢复正常。这样，特别地，骨再吸收和骨脆性的进程就变慢，这些病人的状况就能得到改善。
该发现是令人惊奇的，因为依西美坦和17-氢-依西美坦都是芳化酶抑制剂，并且在本技术领域中已知非甾族和甾族芳化酶抑制剂都可以产生增加的骨再吸收。参见，例如Fertility and Sterility，1998，69/4(709-713)；CalcifiedTissue International，1996，59/3(179-183)；J.Am.Geriatr.Soc.，46，No.9，S79，1998；Journal of Bone and Mineral Research，January 2001，vol.16，no.1，p.89-96；和Osteoporosis，2000，11：637-659。
因此，本发明的第一目的为需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女提供一种使骨再吸收和骨形成之间的破坏的平衡恢复正常的方法，通过对所述妇女施用治疗有效量的依西美坦或17-氢-依西美坦。
另一个目的为需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女提供一种用于预防和治疗异常代谢性骨失调的方法，通过对所述妇女施用治疗有效量的依西美坦或17-氢-依西美坦。
这里所用的术语″异常代谢性骨失调″，特别地指一种疾病状况，其中骨再吸收和骨形成之间的平衡扰乱引起局部地或在整体骨骼中骨再吸收的程度超过骨形成的程度，从而导致骨丢失和骨脆性。
所述代谢性骨失调的实例包括但不限于，骨质疏松、骨周的骨丢失或骨质溶解以及溶骨性骨转移。优选地实例为骨质疏松。
本发明还提供了一种这些化合物用于药物组合物的方法，所述药物组合物适合用于治疗上述疾病。
此外，依西美坦或17-氢-依西美坦可与其他治疗剂一起用于组合疗法，从而为骨质提供有益的效果。
因此，本发明还为需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女提供了一种使骨再吸收和骨形成之间的破坏的平衡恢复正常的方法，通过同时地、分开地或先后地对所述妇女施用依西美坦或17-氢-依西美坦以及其他治疗剂，以其量和给药时间间隔(close in time)以实现治疗有用效果的方式。
本发明的另一个目的是为需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女提供一种用于预防和治疗异常代谢性骨失调的方法，通过对所述妇女同时地、分开地或先后地施用依西美坦或17-氢-依西美坦和其他治疗剂，以其量和给药时间间隔以实现治疗有用效果的方式。
术语″切除卵巢的″妇女是指包括那些进行卵巢切除术的病人以及那些进行″医学″卵巢切除术的病人，后者由例如GnRH激动剂，例如曲普瑞林、亮丙瑞林或戈舍瑞林诱导。
根据本发明，术语″治疗有效量″，指依西美坦、17-氢-依西美坦以及″其他治疗剂″的用量能引起″治疗有用的效果″。即所用量能使骨再吸收和骨形成之间的扰乱平衡恢复正常。这里所用的术语″恢复正常″，因此具体地指一种减慢、中止或抑制骨再吸收并恢复骨形成的方法。
术语″给药时间间隔以实现治疗有用效果″指依西美坦或17-氢-依西美坦和″其他治疗剂″的组合给药时间安排，其能引起″治疗有用的效果″。优选地依西美坦或17-氢-依西美坦以及″其他治疗剂″在同一天中以任一次序进行给药。
本发明也提供了依西美坦或17-氢-依西美坦在制备药物中的用途，该药物用于使绝经后或切除卵巢的妇女中骨再吸收和骨形成之间的破坏的平衡恢复正常。
本发明的另一目的是依西美坦或17-氢-依西美坦在制备药物中的用途，该药物用于预防和治疗绝经后或切除卵巢的妇女中的异常代谢性骨失调。
本发明还提供了依西美坦或17-氢-依西美坦在制备药物中的用途，该药物用于预防和治疗绝经后或切除卵巢妇女的异常代谢性骨失调，该妇女正在同时、分开或先后接受其他治疗剂的治疗。
根据本发明的组合制剂也可包括组合包装或组合物，其中各成分并排放置，并能同时地、分开地、或先后地对同一妇女给药。因此，依西美坦、17-氢-依西美坦以及所述的其他治疗剂可以单一或不同的容器提供。
本发明的发明者发现对上述失调的预防和控制的时候，通过组合施用治疗有效量的依西美坦或17-氢-依西美坦以及治疗有效量的其他治疗剂，能产生大于单纯施用治疗有效量的单独的依西美坦或17-氢-依西美坦或单独的″其他″治疗剂的治疗效果。即，这种组合治疗提供了协同的或大于加合的治疗效果。
最重要的是，本发明者发现所述新得到的治疗效果并不类似于其毒性作用，否则后者会由单纯施用治疗有效量的依西美坦、17-氢-依西美坦或″其他″治疗剂引起。
产品依西美坦为化合物6-亚甲基雄甾(methylenandrost)-1，4-二烯-3，17-二酮，例如从US4,808,616中为人所知。产品17-氢-依西美坦为化合物6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-17β-醇-3-酮，其为依西美坦的活性代谢物并可从EP307135中知道。化合物6-亚甲基雄甾-1，4-二烯-17β-醇-3-酮，如果需要，可用可药用碱使之成盐，如EP307135中所描述，特别地为钠盐或钾盐。但是，为了方便起见，这里所用的术语″17-氢-依西美坦″，指为游离醇以及其可药用盐的化合物。
与依西美坦或17-氢-依西美坦一起用于上述骨失调的组合治疗的″其他″治疗剂，为例如选自下列的药物：选择性雌激素受体调节剂(SERM)、αvβ3抑制剂或拮抗剂、维生素D或维生素D衍生物、氟化钠、COX-2抑制剂以及双膦酸盐化合物，或其混合物。
根据本发明的治疗剂混合物，其可与依西美坦或17-氢-依西美坦组合给药，可包括一或多种，优选地2～4，特别地2～3种如上定义的治疗剂。
维生素D为例如维生素D2或维生素D3。维生素D衍生物为例如1，25-二氢维生素D2(calcitrol)或Roche Bioscience化合物Ro-26-9228。
选择性雌激素受体调节剂(SERM)为例如雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、艾多昔芬、氟维司群、屈洛昔芬以及Universite Laval化合物EM-800即丙酸，2，2-二甲基-，4-[(2S)-7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基酯。
αvβ3整合蛋白抑制或拮抗剂为例如选自Vitaxin抗体(Ixsys)；西仑吉肽即(cyclo[RGDf-N(Me)V-](Merck)；GlaxoSmithKline化合物SB-273005；Aventis化合物HMR1392；Merck化合物L806977；(10S)-10，11-二氢-3-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸；(2S)-7-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂卓-2-乙酸；(2S)-2，3，4，5-四氢-4-甲基-7-[[[(5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂卓-2-乙酸；(bR)-b-[[[(3R)-2-氧代-3-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-二氮杂萘-2-基)乙基]1-1-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-d-(1H-吲哚-3-基)戊酸；以及(3R)-N-[3-羟基-5-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-甘氨酰基-3-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-b-丙胺酸(化合物SD7784)；或其混合物。
双膦酸盐化合物例如选自阿仑磷酸、阿仑特罗、cimadronate、氯屈膦酸、氯屈膦酸二钠、Leo Pharmaceutical Products化合物EB-1053、依替膦酸、依替膦酸钠(etidronate)、伊班膦酸盐、neridronate、olpadronate、氨羟二磷酸二钠、piridronate、利塞膦酸盐，替鲁膦酸和zolendronate或其可药用盐和其混合物。优选地选自阿仑特罗、cimadronate、氯屈膦酸二钠、替鲁膦酸、依替膦酸钠、伊班膦酸盐、neridronate、利塞膦酸盐、piridronate、氨羟二磷酸二钠和氨羟二磷酸二钠或其可药用盐。特别地选自阿仑特罗、氨羟二磷酸二钠、氯屈膦酸二钠、伊班膦酸盐、利塞膦酸盐和氨羟二磷酸二钠或其可药用盐和其混合物。这些化合物是已知的，例如在WO 01/15703中。
COX-2抑制剂为例如塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔和伐地考昔，特别地塞来考昔。
药理学
本发明的依西美坦和17-氢-依西美坦在预防和治疗异常代谢性骨失调中的治疗效果，例如通过下述生物活性检测数据所证实。
依西美坦对切除卵巢大鼠的骨的作用
本研究的目的是评价依西美坦对周期性变化并切除卵巢(OVX)大鼠中骨的作用。
方法：
将10-月-龄的Sprague-Dawley雌性大鼠分成下列试验组，每组14-16只动物：完好对照、OVX对照、OVX加依西美坦(以100mg/kg剂量每周肌肉内注射)。处理16周后，对所有的大鼠实施无痛致死。从整夜禁食的动物上收集血样。在尸体剖检的时候，取出股骨和全部的腰椎，并用双能量x-线吸收测量法进行扫描。测量各左股骨和腰椎的骨矿物密度(BMD)。用竞争性酶免疫分析方法进行测量骨再吸收生物标记物吡啶啉(Pyd)，使用从MetraBiosystem，Inc.，USA得到的Pyd交联试剂盒。
结果：
1)处理16周后，OVX对照大鼠的腰椎的BMD比完全对照组的小11％(P＜0.0001)。施用依西美坦的OVX动物的BMD值为完全对照组的99％，该BMD值显著高于OVX对照大鼠的BMD数值(P＜0.0001)。在股骨BMD上观察到类似的效果。
2)OVX对照中的血清Pyd分泌比完全对照中高41％(P＜0.0001)，暗示在OVX大鼠中有过量的骨再吸收。施用依西美坦的OVX动物减少了OVX-诱导Pyd增加的29％(P＜0.0001)，暗示为对骨再吸收有预防作用。
结论：本数据表明依西美坦在预防骨丢失中具有较强的作用。因此，依西美坦和17-氢-依西美坦预期可用于预防和治疗绝经后或切除卵巢的妇女中的异常代谢性骨失调，特别地，对正接受辅佐癌症治疗或化学预防的妇女有效。
方法和给药
根据本发明的治疗/预防方法，在对病人产生治疗作用的时候，依西美坦、17-氢-依西美坦以及，如果存在的情况下，其他的治疗剂可以任何形式或方式给药，所述方式可使化合物提供治疗有效的生物利用量，包括口服、肠胃外以及直肠给药的途径。
这里所用的术语″给药″或″施用″是指将药物施用予病人的任何可接受的方式，其为医学上可接受的，包括肠胃外、口服和直肠给药。
通过″肠胃外″指静脉内、皮下、鼻内、肺部、皮内或肌肉内给药。
口服给药包括将依西美坦、17-氢-依西美坦或如果存在的话，组合制剂的组分以合适的口服形式例如，如片剂、胶囊、混悬剂、溶液、乳剂、散剂、糖浆等进行给药。
实际优选的方法以及本发明组合制剂的给药次序可依据，尤其地，具体使用的依西美坦或17-氢-依西美坦药物制剂、使用的所述其他治疗剂的具体药物制剂、要预防或治疗的具体代谢性骨失调以及具体治疗的病人而变化。
根据主题发明在预防或治疗的组合方法中，依西美坦或17-氢-依西美坦，分别地，可与其他治疗剂同时地或伴随给药或化合物可先后地以任一顺序给药。化合物优选地在同一天以任一顺序相伴给药。
剂量
为了实现治疗有用的效果，施用依西美坦、17-氢-依西美坦以及如果存在的情况下的所述其他治疗剂的剂量范围可随年龄、病症以及病人的疾病严重程度进行变化，并可由本领域普通的技术人员决定。
因此剂量范围必须按照任何疾病的常规方式，依据具体病人的状况、反应以及相关的治疗进行调整，并需要根据疾病的变化和/或以及其他的临床状况进行调节。
根据本发明提供的方法，依西美坦例如口服剂量可在从约2.5mg每天～约600mg每天，特别地在约10～约50，更优选地在约10～约25mg每天之间变化，或肠胃外给药的剂量范围为每次注射约50～约500mg。
17-氢-依西美坦例如可以下列剂量范围进行口服给药：约0.25～约100mg，特别地约0.5mg每天～约50mg，更优选地约1～约5mg每天，或肠胃外给药的剂量为每次注射约5～约50mg。
根据本发明，与依西美坦或17-氢-依西美坦组合应用的其他治疗剂的治疗有效量，分别地为这些化合物在治疗中所用的通常剂量。更具体地，其他治疗剂的治疗有效量指化合物的用量，当其与依西美坦或17-氢-依西美坦组合给药的时候，可以有效地预防或治疗如这里所定义的异常代谢性骨失调。所述剂量在本领域普通的技术人员的知识范围内。
至于维生素D和维生素D衍生物，例如1，25-二氢维生素D2(calcitrol)给药剂量范围为约0.20～约0.30mcg/天或每间隔一天，特别地从0.25～0.5mcg天。
至于氟化钠，可以施用的剂量范围为例如从约0.5～约2.5mg/天。
至于αvβ3整合蛋白抑制剂或拮抗剂，例如化合物SD7784的有效量为从约10～约300mg/kg，优选地口服，特别地从约20～约200mg/kg。
选择性雌激素受体调节剂(SERM)可用常规剂量进行给药，例如以约0.1～约30mg/Kg体重每天的剂量进行给药。
他莫昔芬的有效量范围为约10～约40mg/天。
氟维司群的有效量范围为约50mg～约300mg/天肌肉注射，特别地为约100～约250mg/天肌肉注射。
雷洛昔芬的有效量范围为约5～约350mg/天，特别地约60mg/天。
双膦酸盐化合物，例如阿仑特罗的给药剂量范围为从约3mg～约250mg，取决于给药间隔，特别地从约5～约20mg/天。
COX-2抑制剂的有效量范围为约0.1～约2000mg，优选地范围为约0.5～约500并最优选地在约1和约200mg之间。特别地对于塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔和伐地考昔，每天剂量为约0.01～约100mg/公斤体重，优选地在约0.1和约50mg/公斤体重之间是合适的。每天剂量可以每天1～4剂进行给药。
更具体地，对于塞来考昔，从约50～约500mg，特别地约200mg，一天一次或二次的剂量是合适的。
对于罗非考昔，剂量通常为从约12.5～约50mg/天。给药途径优选地全身性口服或肠胃外，特别地静脉内或肌肉内给药。
根据本发明包含依西美坦和/或其他治疗剂的药物组合物可根据本领域普通技术人员熟悉的技术进行制备。
例如包含依西美坦或17-氢-依西美坦的药物组合物可分别地根据US4,808,616或EP307135进行制备。

Claims (23)

1.一种使需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女的骨再吸收和骨形成之间的破坏的平衡恢复正常的方法，所述方法包括对所述妇女施用治疗有效量的依西美坦或17-氢-依西美坦。
2.一种用于预防和治疗需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女的异常代谢性骨失调的方法，所述方法包括对所述妇女施用治疗有效量的依西美坦或17-氢-依西美坦。
3.一种使需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女的骨再吸收和骨形成之间的破坏的平衡恢复正常的方法，所述方法包括同时地、分开地或先后地对所述妇女施用依西美坦或17-氢-依西美坦以及其他治疗剂，以其量和给药时间间隔实现治疗有用效果的方式。
4.一种用于预防和治疗需要这种治疗的绝经后或切除卵巢的妇女的异常代谢性骨失调的方法，所述方法包括同时地、分开地或先后地对所述妇女施用依西美坦或17-氢-依西美坦以及其他治疗剂，以其量和给药时间间隔实现治疗有用效果的方式。
5.根据权利要求2或4的方法，其中异常性代谢性骨失调选自骨质疏松、骨周骨丢失或骨质溶解以及溶骨性骨转移。
6.根据权利要求2或4的方法，其中异常性代谢性骨失调为骨质疏松。
7.根据权利要求2或4的方法，其中依西美坦口服给药量的范围从约2.5mg～约600mg每天。
8.根据权利要求2或4的方法，其中依西美坦口服给药量的范围从约10mg～约50mg每天。
9.根据权利要求2或4的方法，其中依西美坦口服给药量的范围从约10mg～约25mg每天。
10.根据权利要求2或4的方法，其中依西美坦肠胃外给药的剂量范围为从约50mg～约500mg。
11.根据权利要求2或4的方法，其中17-氢-依西美坦口服给药量的范围从约0.25mg～约100mg每天。
12.根据权利要求2或4的方法，其中17-氢-依西美坦口服给药量的范围从约0.5mg～约50mg每天。
13.根据权利要求2或4的方法，其中17-氢-依西美坦口服给药量的范围从约1mg～约5mg每天。
14.根据权利要求2或4的方法，其中17-羟基-依西美坦肠胃外给药的剂量范围为从约5mg～约50mg。
15.根据权利要求4的方法，其中所述的其他治疗剂选自选择性雌激素受体调节剂(SERM)、ανβ3抑制剂或拮抗剂、维生素D或维生素D衍生物、氟化钠、COX-2抑制剂以及双膦酸盐化合物，或其混合物。
16.根据权利要求15的方法，其中所述SERM选自雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬、阿佐昔芬、艾多昔芬；丙酸，2，2-二甲基-，4-[(2S)-7-(2，2-二甲基-1-氧代-丙氧基)-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]苯基酯(EM800)；氟维司群以及屈洛昔芬。
17.根据权利要求15的方法，其中ανβ3整合蛋白抑制剂或拮抗剂选自Vitaxin抗体(Ixsys)；西仑吉肽即(cyclo[RGDf-N(Me)V-](Merck)；GlaxoSmithKline化合物SB-273005；Aventis化合物HMR1392；Merck化合物L806977；(10S)-10，11-二氢-3-[3-(2-吡啶基氨基)丙氧基]-5H-二苯并[a，d]环庚烯-10-乙酸；(2S)-7-[[(1H-苯并咪唑-2-基甲基)甲基氨基]羰基]-2，3，4，5-四氢-4-甲基-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂卓-2-乙酸；(2S)-2，3，4，5-四氢-4-甲基-7-[[[(5-甲基-1H-咪唑并[4，5-b]吡啶-2-基]甲基]氨基]羰基]-3-氧代-1H-1，4-苯并二氮杂卓-2-乙酸；(bR)-b-[[[(3R)-2-氧代-3-[2-(5，6，7，8-四氢-[1，8]-二氮杂萘-2-基)乙基]1-1-吡咯烷基]乙酰基]氨基]-d-(1H-吲哚-3基)戊酸；以及(3R)-N-[3-羟基-5-[(1，4，5，6-四氢-5-羟基-2-嘧啶基)氨基]苯甲酰基]-甘氨酰基-3-(3-溴-5-氯-2-羟基苯基)-b-丙胺酸(化合物SD7784)；或其混合物。
18.根据权利要求15的方法，其中维生素D为维生素D2或维生素D3以及维生素D衍生物1，25-二氢维生素D2(calcitrol)或Roche Bioscience化合物Ro-26-9228。
19.根据权利要求15的方法，其中双膦酸盐化合物选自阿仑磷酸、阿仑特罗、cimadronate、氯屈膦酸、氯屈膦酸二钠、Leo Pharmaceutical Products化合物EB-1053、依替膦酸、依替膦酸钠、伊班膦酸盐、neridronate、olpadronate、氨羟二磷酸二钠、piridronate、利塞膦酸盐、替鲁膦酸andzolendronate；或其可药用盐；以及其混合物。
20.根据权利要求15的方法，其中COX-2抑制剂选自塞来考昔、罗非考昔、帕瑞考昔和伐地考昔。
21.依西美坦或17-氢-依西美坦在制备用于调节绝经后或切除卵巢的妇女的骨再吸收和骨形成之间的破坏的平衡的药物中的用途。
22.依西美坦或17-氢-依西美坦在制备用于预防和治疗绝经后或切除卵巢的妇女中异常代谢性骨失调的药物中的用途。
23.依西美坦或17-氢-依西美坦在制备用于预防和治疗绝经后或切除卵巢的妇女的异常代谢性骨失调药物中的用途，该妇女正接受其他治疗剂的同时、分开或先后治疗。
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