WO2005102381A1 - カテプシンｋ阻害薬およびpth類を併用することを特徴とする骨密度増加剤 - Google Patents

カテプシンｋ阻害薬およびpth類を併用することを特徴とする骨密度増加剤 Download PDF

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WO2005102381A1
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cyca
bone
hydrogen atom
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Yasuo Ochi
Makoto Tanaka
Naoki Kawada
Hiroyuki Yamada
Hiroshi Mori
Ryouji Kayasuga
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Ono Pharmaceutical Co., Ltd.
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Definitions

  • the present invention relates to a bone mineral density increasing agent containing a cathepsin K inhibitor and PTHs as active ingredients.
  • the present invention relates to a therapeutic and / or prophylactic agent for bone metabolic disease comprising a cathepsin K inhibitor and PTHs as active ingredients.
  • Cathepsin K is a type of cysteine protease and belongs to the papain superfamily. Cathepsin K is specifically recognized in osteoclasts and has the activity of degrading bone matrix [J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)]. For bone metabolic disorders such as osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, carcinoma bone metastasis, periodontal disease, bone page et al disease with pathological bone resorption It is expected to show the effect.
  • PTH also referred to as parathyroid hormone, paratolmon or parathyroid hormone
  • parathyroid hormone is considered to be produced by chief cells of the parathyroid gland, and is a hormone that causes blood calcium. It has the characteristic that the concentration is increased but controlled by the phosphorus concentration.
  • PTH exhibits an osteogenesis promoting effect by intermittent administration and increases bone density.
  • PTH is expected to be a new therapeutic agent for osteoporosis because bone resorption inhibitors have an osteogenesis-promoting action unlike existing drugs that are mainly used.
  • Osteoporosis is classified into two types of pathology, primary osteoporosis and secondary osteoporosis.
  • Primary osteoporosis mainly includes postmenopausal osteoporosis, senile osteoporosis and the like.
  • Secondary osteoporosis mainly includes diabetic osteoporosis, steroid osteoporosis and the like.
  • Postmenopausal osteoporosis and senile osteoporosis also exhibit a condition in which bone rotation is abnormal due to imbalance between bone resorption and bone formation. Therefore, bone resorption inhibitors and osteogenesis promoters are effective in treating osteoporosis and should be used in combination. Thus, it is considered that the balance of bone rotation can be improved.
  • BP bisphosphonate
  • calcium preparations calcium preparations
  • estrogen receptor modulators androgen receptor modulators
  • calcitonin preparations a calcitonin gene-related peptide preparations
  • Ibriflavone preparations anabolic steroid preparations
  • anti-RANKL receptor activator of NF-kappa B ligand
  • bone formation promoters include PTHs, PTHrP (parathyroid hormone-related protein), BMP (bone morphogenetic protein), prostaglandin receptor agonist (EP agonist, EP agonist
  • CaR calcium sensing receptor
  • GSK glycosyl kinase
  • vitamin D and its derivatives, vitamin K and its derivatives, strontium preparations, HMG-CoA reductase inhibitors, steroids, caspase-1 inhibitors, prostaglandin receptor antagonists, and pharmacologic X receptor agonists Drugs, progesterone agonists, anti-TNF- ⁇ antibodies, anti-IL-6 antibodies, female hormone preparations, anti-inflammatory drugs, meta-oral protease inhibitors and the like are also used as therapeutic and / or prophylactic agents for bone metabolic diseases.
  • BP used for the treatment of osteoporosis has the effect of inhibiting bone resorption. It is considered that BP inhibits bone formation (Osteoporosis Japan, 7 (2), 11-16, 1999, Bone, 23 (4), 333-342, 1998).
  • Bone metabolic diseases are chronic diseases, and their treatment is often long-term. Therefore, combinations of multiple drugs are being considered to increase patient compliance and therapeutic efficacy.
  • an osteogenesis promoter and a bone resorption inhibitor are expected to further increase the bone density, but alendronate sodium hydrate (a BP product), a type of bone resorption inhibitor, is expected.
  • alendronate sodium hydrate a BP product
  • a type of bone resorption inhibitor is expected.
  • a cathepsin K inhibitor As a drug having a bone resorption inhibitory action, a cathepsin K inhibitor is known. It has been reported that, unlike BP, a cathepsin K inhibitor does not suppress bone formation in monkeys ( Non-Patent Document 3).
  • cathepsin K inhibitors and other drugs BP, estrogen receptor modulator, androgen receptor modulator, PTH, PTHrP, osteoclast proton ATPase inhibitor, HMG-CoA reduction Enzyme inhibitor, ⁇ receptor antagonist, ⁇ 38 kinase inhibitor
  • Drug growth hormone, ⁇ agonist, TNF- ⁇ inhibitor, ⁇ 2 ⁇ 7 receptor agonist, matrix meta
  • a combination preparation containing an oral proteinase inhibitor, a VEGF inhibitor, etc. is useful for diseases of osteoporosis, osteoarthritis, and tumor metastasis (see Patent Document 1).
  • Patent Document 1 International Publication No. 03Z039534 pamphlet
  • Patent Document 2 International Publication No. 03Z091202 pamphlet
  • Non-Patent Document 1 The 'New England' Journal 'of' Medicine, 2003, Vol. 349, No. 13, 1207-1215
  • Non-Patent Document 2 The 'New England' Journal 'of' Medicine, 2003, Vol. 349, No. 13, 1216-1226
  • Non-Patent Document 3 Journal 'Ob' Bone 'and' Mineral 'Research, 2001, Vol. 16, No. 10, 1739—1746
  • a cathepsin K inhibitor which is a bone absorption inhibitor, in particular, a compound represented by the following general formula (W):
  • W a compound represented by the following general formula (W):
  • the present invention relates to a bone density increasing agent comprising a combination of a cathepsin K inhibitor and one or more PTHs.
  • the present invention provides a method for treating osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, carcinoma bone metastasis, periodontal disease, comprising a combination of a cathepsin K inhibitor and one or more PTHs. And a therapeutic and / or prophylactic agent for bone metabolic diseases such as bone Page-et disease.
  • the present invention provides
  • a bone mineral density increasing agent comprising a combination of a cathepsin K inhibitor and PTHs
  • Cathepsin K inhibitor has the general formula (W)
  • R is (1) hydrogen atom, (2) CycA, (3) halogen atom, CycA, nitro, trifluoromethyl and cyano force. 8 alkyl, [0028]
  • CycA is a C3-15 monocyclic, bicyclic or tricyclic carbocyclic ring, or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 A 3- to 15-membered monocyclic, bicyclic or tricyclic heterocyclic ring containing a sulfur atom of
  • R 16 represents (1) C1-8 alkyl, (2) C2-87 alkyl, (3) C2-8 alkyl, (4) CycA, or (5) halogen atom, nitro, trifluoromethyl , ShiaIri CycA, - NR 18 R 19, - oR 18, - SR 18, - NHC (O) - CycA and - NHC (0) 0- (Cl ⁇ 8 alkyl) or al 1-5 selected Represents Cl-8 alkyl, C2-87 alkyl, or C2-8 alkyl substituted by a group;
  • R 17 , R 18 and R 19 each independently represent a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, CycA, or Cl-4 alkyl substituted by CycA.
  • AA 1 is (1) a single bond, or
  • R 1 and R 2 each independently represent (0 hydrogen atom, (ii) Cl-8 alkyl, (iii) Cy cA, or (iv) the following (a) to (j) ):
  • R 1 and R 2 together form a C 2-8 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain is It may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 2 ° —, and the alkylene may be substituted by —NR 21 R 22 , —OR 23 , or oxo. )
  • R 2 ° represents a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, — (0) 0 (J 1-4 alkyl), J.8, or Cl-4 alkyl substituted by CycA;
  • R 21 , R 22 , R 23 and R 25 each independently represent a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, Cyc A, or CI-4 alkyl substituted by CycA,
  • R 24 represents Cl-4 anolequinole, CycA, —NR 21 R 22 , —OR 23 , —SR 23 , or Cl-4 alkyl substituted by CycA. ),
  • R 3 is a hydrogen atom, Cl-8 alkyl, CycA, or a force representing Cl-8 alkyl substituted by CycA, or
  • R 3 is, together with R 1 , a C 2-6 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain is an oxygen atom, a sulfur atom or —NR 2G —the alkylene is —NR 2 1 R 22 , -OR 23 , or one SR 23 , or oxo.). ) Or
  • CycB represents a 5- to 12-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and other symbols represent the same meaning as described above.
  • AA 2 comprises (1) a single bond
  • R 4 and R 5 each independently represent (0 hydrogen atom, (ii) Cl-8 alkyl, (iii) Cy cA, or (iv) the following (a) to (j):
  • R 4 and R 5 together form a C 2-8 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 3G —, and the alkylene is —NR 31 R 32 , -OR 33 , -SR 33 , or oxo.)
  • R 3 ° represents a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, 44alkyl), ⁇ , or Cl ⁇ alkyl substituted by CycA,
  • R 31 , R 32 , R 33 and R 35 each independently represent a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, Cyc A, or CI-4 alkyl substituted by CycA,
  • R 34 represents Cl-4 alkyl, CycA, —NR 31 R 32 , —OR 33 , —SR 33 , or Cl-4 alkyl substituted by CycA. ),
  • R 6 is a hydrogen atom, Cl-8 alkyl, CycA, or a force representing Cl-8 alkyl substituted by CycA, or
  • R 6 is taken together with R 4 or R to form a C 2-6 alkylene (where one of the carbon atoms in the alkylene chain is replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 3 — NR 31 R 32 , OR 33 , SR 33 , or oxo.)
  • R 38 is a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, CycA, or a force representing C 1-4 alkyl substituted by CycA, or when AA 1 is a single bond, R 38 is taken together with R to form C 2-6 alkylene (one oxygen atom of the carbon atoms in the alkylene chain, a sulfur atom or NR 37 - (in group, R 37 is ⁇ it may also be replaced by representing) a hydrogen atom or a Cl ⁇ 4 alkyl..) represents the ,
  • CycC represents a 3 to 17 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • CycD represents a C3-14 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring, or a 3-14 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring.
  • AA 2 is connected with AA 1 , [0036] [I-Dori 7]
  • CycE represents a 4- to 18-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • CycF represents a 5- to 8-membered monocyclic heterocyclic ring
  • R 7 and R 8 are each independently (1) a hydrogen atom, (2) C1-8 alkyl, (3) CycA, or (4) the following (i) to (x) ):
  • a force which is also selected is a force representing Cl-8 alkyl substituted by 1 to 5 groups, or
  • R 7 and R 8 together form a C 2-8 alkylene (one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 4G —, and the alkylene is —NR 41 R 42 , -OR 43 , — SR 43 , or oxo.)
  • R 4 ° represents a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, ⁇ (0) 0 (114 alkyl), ⁇ . 8, or Cl-4 alkyl substituted by CycA,
  • R 41 , R 42 , R 43 and R 45 each independently represent a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, Cyc A, or CI-4 alkyl substituted by CycA,
  • R 44 represents Cl-4 alkyl, CycA, — NR 41 R 42 , —OR 43 , — SR 43 , or Cl-4 alkyl substituted by CycA;
  • R 46 and R 47 each independently represent a hydrogen atom or Cl-8 alkyl
  • R 9 is hydrogen, Cl-8 alkyl, CycA, or a force representing Cl-8 alkyl substituted by CycA, or
  • R 9 is taken together with R 7 or R to form a C 2-6 alkylene (where one of the carbon atoms in the alkylene chain may be replaced by an oxygen atom, a sulfur atom, or —NR 4 — one NR "R 42, -OR 43, - SR 43, or may be substituted by Okiso). (In the group, all symbols have the same meanings as described above.)
  • [0039] represents a group represented by the following (1), (2) or (3):
  • R A1 and R A2 each independently represent (0 hydrogen atom, (ii) Cl-8 alkyl, (iii) C2-87 alkyl, (iv) —NR zl R z2 , (V) — OR z3 , (vi) — SR z3 , (vii) — COR z4 , (viii) Cy cP, or (ix) CycP, one NR Z1 R Z2 , -OR 23 , — SR Z3 , one COR z4 , one SO R z4 , one CO
  • R Z1 and R Z2 each independently represent a hydrogen atom, Cl-8 alkyl, C2-87 alkyl, CycP, C2-8 acyl, or CycP, C2-8 acyl, Cl-8 alkoxy Cl-8alkyl substituted by C1-8alkylthio, C1-8monoalkylamino or di (C1-8alkyl) amino,
  • R Z3 is a hydrogen atom, Cl-8 alkyl, C2-87 alkyl, CycP, or CycP, C1-8 alkoxy, Cl-8 alkylthio, amine-containing Cl-8 monoalkylamino-containing di (Cl-8 alkyl) Amino and C2-8 alkoxy represent Cl-8 alkyl substituted by 1 to 5 groups selected,
  • R Z4 is Cl-8 alkyl, CycP, or CycP, Cl-8 alkoxy, Cl-8 alkylthio, mono (Cl-8 alkyl) amidi-containing di (Cl-8 alkyl) amino and C2-8 alkyl. Represents a Cl-8 alkyl substituted by 1 to 5 groups;
  • R Z5 and R Z6 each independently represent a hydrogen atom or Cl-8 alkyl
  • CycP is a C4-10 carbocycle, or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z represents a 5- to 10-membered heterocyclic ring containing 1-2 sulfur atoms, R 1 (> represents the same meaning as described above), or
  • R A1 and R A2 are joined together with adjacent carbon atoms to form CycH
  • CycH represents a C4-10 monocyclic or bicyclic carbocyclic ring or a 4-10 membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring
  • R 1C> has the same meaning as described above. .
  • R A1 and R 1C> are linked together with adjacent carbon and nitrogen atoms.
  • CycJ represents a 5- to LO-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and RA represents the same meaning as described above.
  • R is (i) Cl-8 alkyl, (ii) C2-87 alkenyl, (iii) -NR R ⁇ (ix) —OR Z 3 , (v) —SR z3 , (vi) — COR z4 , (vii) CycP, or (viii) — NR Z1 R Z2 , -OR 23 , SR Z3 , COR z4 , -SO R Z4 , CycP and — P (O) (OR 25 ) (OR z6 ) force 1 ⁇ 5 selected
  • R A4 represents (0 hydrogen atom, (ii) Cl-8 alkyl, (iii) C2-8 alkyl, (iv) COR z4 , (v) CycP, or (vi) CycP, one NR Z1 R Z2 , One OR Z3 , one SR Z3 , one COR Z4 , one SO- COOR z3 , one CONR zl R z2 , -SO NR Z1 R Z2 and one P (O) (OR 25 ) (OR z6 )
  • R 1C> is a force representing the same meaning as above or
  • R A3 and R A4 are linked together with adjacent carbon and nitrogen atoms.
  • CycK represents a 5- to L0-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and has the same meaning as described above.
  • n represents an integer of 1 or 2
  • other symbols have the same meanings as described above, and R J and R A4 are taken together with the adjacent nitrogen atom and sulfur atom.
  • CycM represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • R A3 and R 1C> are linked together with adjacent nitrogen and sulfur atoms.
  • CycN represents a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic heterocyclic ring, and the other symbols have the same meanings as described above.
  • CycA each independently, further CycA, CycB, CycC, CycD, CycE, CycF, CycH, CycJ, CycK, CycL, CycM, CycN and CycP is 1-5 R 27 each, independent Can be replaced by
  • R 27 is, (1) C1-8 alkyl, (2) a halogen atom, (3) - NRUR 12, (4) -OR 13, (5) - SR 1 3, (6) CycG, (7) nitro, (8) Shear (9) Oxo, (10) — COR 14 , (11) — SOR 14 , (12) — P
  • a halogen atom (ii) —NRUR 12 , (iii) —OR 13 , (iv) —SR 13 , (v) CycG, (vi) -toro, (vii) shear (viii) —COR ”, (ix) -SO R ", (x) -P (O) (OR 15 ) (OR 15 ), (xi)
  • R 11 and R 12 are each independently a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, Cl-4 alkoxy, —C (0) 0— (Cl-4 alkyl), CycG, or CycG group.
  • R 13 represents a hydrogen atom, Cl-4 alkyl, trifluoromethyl, CycG, or Cl-4 alkyl substituted by a CycG group;
  • Multiple CycGs are each independently a 4-10 membered monocyclic or bicyclic carbocycle, or 1-4 nitrogen atoms, 1-2 oxygen atoms and Z or 1-2 5 to containing a sulfur atom of the formula: represents a monocyclic or bicyclic heterocyclic ring of LO members,
  • R 14 is, Cl ⁇ 8 alkyl, CycG, - NR 1L R 12 , -OR 13, - SR 13 or CycG,, - NRHR 12, -OR 13 or - represent Cl ⁇ 8 alkyl substituted by SR 13,
  • a plurality of R 15 each independently represent a hydrogen atom or Cl-8 alkyl.
  • CycQ is a C3-10 saturated or partially unsaturated monocyclic carbocyclic ring or one- NR Q — (wherein, R Q is Cl-8 alkyl, C2-8 acyl, SO ⁇ (Cl-8 alkyl), benzoyl, benzenesulfol, or toluenesulfo-
  • Represents ), Represents a 5- to 8-membered saturated or partially unsaturated monocyclic heterocyclic ring containing one oxygen atom and Z or one optionally oxidizable sulfur atom. ) May form a spiro bond.
  • the compound represented by the general formula (W) is (1) N— ⁇ 3— [(2Z) —2- (3-methyl-1,3-thiazolidine-1-ylidene) hydrazino] 2,3 dioxo-1 1 Tetrahydro 2H pyran-4-ylpropyl ⁇ cycloheptanecarboxamide, (2) N-[(lS) -3- ⁇ (2Z) -2-[(4R) -3,4 dimethyl-1,3 thiazolidine-1-ylidene] hydrazino ⁇ 2,3-Dioxo 1 (tetrahydro 2H pyran 1-4inole) propinole] cycloheptane power Ruboxamide, (3) N— ⁇ (IS) -1-cyclohexyl 3 -— [(2,5 dioxo-1 1-pyrrolidinyl ) Amino] 2,3 dioxopropyl ⁇ cycloheptanecarboxamide, (4) N-((IS)
  • prostaglandin receptor agonists prostaglandin receptor antagonists, vitamin D and its derivatives, calcium preparations, vitamin K and its derivatives, calcitonin preparations, strontium preparations, estrogen receptor modulators, anti-TNFi Antibody, anti-IL-6 antibody, HMG-CoA reductase inhibitor, female hormone preparation, anti-inflammatory drug, PTHrP, bone morphogenetic protein preparation, androgen receptor modulator, steroid drug, caspase 1 inhibitor, pharmaside X receptor Agonist, progesterone agonist, anti-RANKL antibody, meta-oral protease inhibitor, protein steroid preparation, calcium-sensing receptor antagonist, and glycogen synthase kinase inhibitor ] Bone mineral density increasing agent,
  • the bone metabolic disease is osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, high-strength lucidemia, bone metastasis of carcinoma, osteosarcoma, periodontal disease, and Z or bone page et al disease
  • the cathepsin K inhibitor is a compound represented by the general formula (W) described in the above item [3], a salt thereof, an N-oxide, a solvate or a prodrug thereof, and the PTHs are human ⁇ (1 -34) is a bone mineral density increasing agent according to [1],
  • Cathepsin K inhibitor is N— ⁇ 3 -— ((2Z) —2 -— (3-methyl-1,3-thiazolidine-2-ylidene) hydrazino] 2,3 dioxo-1-tetrahydro-2Hpyran-4-ylpropyl ⁇ cycloheptanecarboxamide or N— [(IS)-3- ⁇ (2Z)-2- [(4R)-3,4 dimethyl-1,3 thiazolidine-12-ylidene] hydrazino ⁇ 2,3 dioxo — 1 (tetrahydro 2H pyran 4 yl ) Propyl] cycloheptanecarboxamide;
  • the present invention relates to a bone density increasing agent comprising a combination of a cathepsin K inhibitor and PTHs, wherein the potent bone density increasing agent is osteoporosis, fracture, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia. It is useful for treating and preventing or preventing bone metabolic diseases such as bone disease, carcinoma bone metastasis, osteosarcoma, periodontal disease and Z or bone Paget's disease.
  • the cathepsin K inhibitor used in the present invention is not particularly limited as long as it is a generally known compound.
  • the ligated products described in WO 01/40204, WO 01/44214, WO 01/55118, WO 01/55123, WO 02/96892, and WO 03/91202 are preferably used.
  • the cathepsin K inhibitor used particularly preferably is
  • a compound described in WO03 / 091202 that is, a compound represented by the above general formula (W), a salt, an N-oxide form, a solvate or a prodrug thereof.
  • the salt of the compound represented by the general formula (W) is a pharmaceutically acceptable salt, Low and water-soluble ones are preferred. Suitable salts include, for example, salts of alkali metals (potassium, sodium, lithium, etc.), salts of alkaline earth metals (calcium, magnesium, etc.), and ammonium salts (tetramethylammonium salts, tetrabutylammonium salts).
  • organic amines triethylamine, methylamine, dimethylamine, cyclopentylamine, benzylamine, phenethylamine, piperidine, monoethanolamine, diethanolamine, tris (hydroxymethyl) methylamine, lysine, arginine, N-methyl D glucamine, etc.
  • acid adduct salts [inorganic acid salts (hydrochloride, hydrobromide, hydroiodide, sulfate, phosphate, nitrate, etc.), organic acid salts (acetic acid Salt, trifluoroacetate, lactate, tartrate, oxalate, fumarate, maleate, benzoate, quen Acid salt, methanesulfonate, ethanesulfonate, benzenesulfonate, toluenesulfonate, isethionate, glucuronate, dalconate, etc.).
  • the N-hydroxylated compound of the compound represented by the general formula (W) includes those in which the nitrogen atom of the compound represented by the general formula (W) is oxidized. Further, the N-year-old oxide form of the compound of the present invention may further be the above-mentioned alkali (earth) metal salt, ammonium salt, organic amine salt, or acid addition salt.
  • Examples of the solvate of the compound represented by the general formula (W) include water and alcohol-based solvents.
  • the solvate is preferably non-toxic and water-soluble.
  • the solvate of the compound represented by the general formula (W) includes an alkali (earth) metal salt, an ammonium salt, an organic amine salt, and an acid-containing salt of the compound represented by the general formula (W). Also included are solvates such as salt and nitroxide form.
  • the compound represented by the general formula (W) can be converted into the above-mentioned salt, the above-mentioned N-oxide form, and the above-mentioned solvate by a known method.
  • the prodrug of the compound represented by the general formula (W) refers to a compound that is converted into a compound represented by the general formula (W) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like in a living body.
  • a prodrug of the compound represented by the general formula (W) for example, when the compound represented by the general formula (W) has an amino group, a compound in which the amino group is acylated, alkylated, or phosphorylated (for example, ,
  • the amino group of the compound represented by the general formula (W) may be eicosanoylated, alanylated, acetylaminocarbylated, or (5-methyl 2-oxo-1,3 dioxolene 4-yl ) Methoxycarbylation, tetrahydrofuration, pyrrolidylmethylation, bivaloyloxymethylation, acetooxymethylation, tert-butylated compound, etc.); when the compound represented by formula (W)
  • prodrug of the compound represented by the general formula (W) may be either a hydrate or a non-hydrate.
  • prodrugs of the compound represented by the general formula (W) can be obtained under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Pharmaceuticals,” Vol. 7, “Molecular Design,” pp. 163-198.
  • the compound may be changed to the compound represented by the general formula (W).
  • the compound represented by the general formula (W) may be labeled with an isotope (eg, 3 H, “C, 35 S, 1251, etc.) or the like.
  • any of the compounds described in WO03 / 091202 is preferable, but more preferably, for example, the compound represented by the general formula (W-1)
  • R S and R T each independently represent a hydrogen atom or C 14 alkyl such as methyl or ethyl
  • W-2 a compound represented by the general formula (W-2)
  • R 11 represents a hydrogen atom or a methyl group
  • [0092] indicates that it is bonded to the other side of the paper ( ⁇ position). ), Salts thereof, pentoxides, solvates or prodrugs thereof.
  • (9) (N — ((1S) —3 — ⁇ (2Z) —2 — [(4S) —3,4 dimethyl-1,3,3 thiazolidine-1 2) which is an enantiomer of the compound (5) —Ilidene] hydrazino ⁇ 2,3 dioxo-1-tetrahydro2H-pyran-4-ylpropyl) cycloheptanecarboxamide) can also be suitably used.
  • the compounds (1) to (8) are produced according to the method described in WO03 / 091202. Can.
  • the compound (9) can be produced by recrystallizing the compound (8) from isopropylamine and ethyl acetate. Specifically, it can be produced by the method described in Example 1 below.
  • the dose of the compound represented by the general formula (W) used as a cathepsin K inhibitor varies depending on age, sex, body weight, symptoms, race, and the like. It depends on the route of administration, the condition of the patient's kidneys and liver, and the types of compounds and salts used. Those skilled in the art can easily prescribe the dosage required to suppress the progression of the symptoms or ameliorate and treat the disease.
  • oral administration intravenous administration, subcutaneous administration, local injection administration into a joint cavity, transdermal administration, and the like are preferable.
  • the administration interval of the cathepsin K inhibitor is, for example, about 1 hour, about 2 hours, about 4 hours, about 6 hours, about 12 hours, about 1 day, about 2 days, about 3 days, about 4 days, about 1 week It can be administered intermittently at intervals of about 2 weeks, about January, about February, about March, about April, about June, about 1 year, etc. If taken daily, once a day! 4 times a day.
  • the compound represented by the general formula (W) can be used as a pharmaceutical composition in various dosage forms according to a method known per se, for example, the method described in WO03 / 091202.
  • the cathepsin K inhibitor can be administered as a solid preparation for oral administration and includes, for example, tablets, pills, powders, granules, capsules and the like.
  • Capsules include hard capsules and soft capsules.
  • one or more active substances are used as they are, or excipients (ratatose, mannitol, glucose, microcrystalline cellulose, starch, etc.), binders ( Hydroxypropylcellulose, polypyrrolidone, magnesium aluminate metasilicate, etc.), disintegrant (calcium glycolate, etc.), lubricant (magnesium stearate, etc.), stabilizer, solubilizer (glutamic acid, aspartic acid, etc.) It is mixed with E.g.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinolecellulose, hydroxypropinolemethinolecellulose phthalate, etc.
  • a coating agent sucrose, gelatin, hydroxypropinolecellulose, hydroxypropinolemethinolecellulose phthalate, etc.
  • More gelatin Capsules of such resorbable materials are also included.
  • Liquid preparations for oral administration include pharmaceutically acceptable solutions, suspensions, emulsions, syrups, elixirs and the like.
  • one or more active substances are dissolved, suspended or emulsified in a commonly used diluent (eg, purified water, ethanol or a mixture thereof).
  • the liquid preparation may contain a wetting agent, a suspending agent, an emulsifier, a sweetening agent, a flavoring agent, a fragrance, a preservative, a buffer and the like.
  • a potent dosage form contains from about 1 mg to about 1,000 mg of the cathepsin K inhibitor. More preferably, from about 5 mg to about 300 mg.
  • the PTHs of the present invention include PTH and PTH derivatives.
  • PTH refers to parathyroid hormone (parathyroid hormone), and preferably includes natural PTH, recombinant PTH produced by genetic engineering techniques, and chemically synthesized PTH.
  • examples include human PTH consisting of 84 amino acid residues (human ⁇ (1-84)), especially recombinant human TH (1-84) produced by genetic engineering techniques.
  • a PTH derivative is, for example, a partial peptide of PTH as described above, PTH itself or a partial amino acid of the partial peptide substituted with another amino acid, or a partial amino acid of PTH itself or a partial peptide thereof.
  • ⁇ (1-34) is human PTH consisting of 34 amino acid residues from the N-terminal to the 34th amino acid of PTH (human ⁇ ⁇ (1-34), human ⁇ (1-34) amide, etc.), especially genes Recombinant human 1- (1-34) manufactured by engineering techniques (eg, CHS13340 developed as a nasal preparation) can be mentioned.
  • the PTHs may be used alone or in combination of two or more.
  • Preferred examples of amino acid substitution include substitution of a constituent amino acid at position 8 with leucine-norleucine, substitution of a constituent amino acid at position 18 with leucine or norleucine, and substitution of a constituent amino acid at position 34 with tyrosine. And the like.
  • the purity of the PTHs used in the present invention does not necessarily have to be 100%.
  • the PTHs may be substantially pure.
  • substantially pure refers to one that has been purified so as to show at least a single peak by HPLC, and is preferably single using a combination of techniques such as Sarako, SDS-PAGE, and capillary electrophoresis. Means that it was confirmed.
  • PTHs can be obtained by the method described in JP-A-6-87897, or by the method described in JP-A-4-505259 and J. Biol. Chem., 265, 17854 (1990), or Can be produced and confirmed by using the improved method described above.
  • the administration method of PTHs is preferably parenteral administration, more preferably intravenous administration, subcutaneous administration, local injection administration into joint cavity, etc., transdermal administration, transnasal administration, and more preferably subcutaneous administration. Injection and nasal administration.
  • PTHs are preferably administered intermittently. For example, about 1 hour, about 2 hours, about 4 hours, about 6 hours, about 12 hours, about 1 day, about 2 days, about 3 days, about 4 days, about 1 week, about 2 weeks, about January, It can be administered intermittently at intervals of about February, about March, about April, about June, about 1 year, etc.
  • the dosage of the PTHs used in the present invention varies depending on the indication disease, disease state, severity, disease state, administration route, kidney and liver condition of the patient, types of compounds and salts used, and the like. Those skilled in the art can easily prescribe the dose required to suppress the progress of symptoms or treat the disease.
  • the dose is preferably about 1 ⁇ g to about 1,000 g per kg of body weight, more preferably about 5 g to about 200 g per kg of body weight.
  • additives used in the pharmaceutical composition used in the present invention commonly used excipients, binders, lubricants, stabilizers and the like are appropriately selected and used.
  • binders commonly used excipients, binders, lubricants, stabilizers and the like are appropriately selected and used.
  • the active substance is used after being dissolved, suspended or emulsified in a solvent.
  • the solvent for example, distilled water for injection, physiological saline, vegetable oil, alcohols such as propylene glycol, polyethylene glycol, and ethanol, and a combination thereof are used.
  • this injection comprises a stabilizer (eg, sodium citrate, sodium edetate, etc.), a solubilizing agent (eg, glutamic acid, aspartic acid, polysorbate 80 (registered trademark), etc.) ), Suspending agents (eg, stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalcodium chloride, benzethonium chloride, glyceryl monostearate, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, polysorbate, etc.)
  • Surfactants eg, polyhydric alcohols such as glycerin and macrogol, saccharides such as sorbitol, mannitol and sucrose, celluloses such as methylcellulose, carboxymethylcellulose and hydroxypropylmethylcellulose, polybutyl alcohol, polybutylpyrrolidone and carboxyl Parents such as sibi-nore polymer, sodium carboxymethyl cellulose, methinores
  • Water-soluble polymers chondroitin sulfate, etc.
  • emulsifiers eg, glycerin ester, savon (enjusaponin, quilla extract, soybean saponin, etc.)
  • sucrose fatty acid esters eg, sucrose ester, etc.
  • lecithin eg, , Plant lecithin, egg yolk lecithin, etc.
  • soothing agents eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, propylene glycol, aminoethyl benzoate, lidocaine, etc.
  • buffers eg, phosphates (eg, hydrogen phosphate) Sodium, sodium dihydrogen phosphate, etc.
  • boric acid, borax acetate (eg, sodium acetate, etc.)
  • carbonate eg, sodium carbonate, calcium carbonate, potassium carbonate, etc.
  • citric acid L-glutamic acid Sodium, etc.
  • pH adjusters e
  • a sterile solid preparation for example, a lyophilized product is produced, and sterilized or sterilized with distilled water for injection before use. Alternatively, it can be used by dissolving it in another solvent.
  • the dosage form of the cathepsin K inhibitor and Z or PTHs used in the present invention may be, for example, encapsulated in microcapsules, in addition to oral preparations and injections produced by ordinary preparation methods.
  • a dosage form which is expected to have a local effect and a delayed action, such as being contained in a gel sheet is also possible.
  • pharmaceutically acceptable auxiliary components can be added.
  • preparations modified with polyethylene glycol or the like for the purpose of increasing the blood half-life can be used.
  • it is a non-invasive preparation.
  • auxiliary component examples include a base, a stabilizer, a preservative, a preservative, an emulsifier, a coloring agent, a fragrance, a soothing agent, an excipient, a binder, a thickener, and a buffer.
  • Specific examples include calcium carbonate, lactose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, amylopectin, cellulose derivatives, gelatin, cocoa butter, distilled water for injection, aqueous sodium chloride, Ringer's solution, and glucose. Solution, human serum albumin and the like.
  • auxiliary component for example, a list of pharmaceutical excipients (Tokyo Pharmaceutical Manufacturers Association Medical Law Regulation Committee and Osaka Pharmaceutical Association Medical Law Research Committee member)
  • the supplementary component may be appropriately selected and used as described in (1) issued by the Association.
  • the amount of the auxiliary component to be used may be appropriately selected according to the dosage form and the like within a pharmaceutically acceptable range.
  • the method of administering the PTHs used in the present invention may be either local administration or systemic administration. Particularly, when only a specific bone is targeted, the local administration method is superior. For local administration, intermittent local administration is desirable.
  • the PTHs used in the present invention can also be absorbed as a patch.
  • PTHs used in the present invention can also be administered systemically since administration can be performed without invasion if the administration method is devised.
  • Preferable examples of the systemic administration method include whole body administration by subcutaneous administration, intravenous administration, nasal administration (intranasal administration), pulmonary administration and the like.
  • cathepsin K Administer the inhibitor alone for a certain period of time (for example, about 1 week, about January, about February, about March, about June, about 1 year, etc.) and then co-administer with PTH It is also preferable to administer PTHs alone for a certain period of time, followed by co-administration with a cathepsin K inhibitor. It is also preferable to administer the cathepsin K inhibitor and the PTHs at the same time.
  • drugs commonly used for the treatment and / or prevention of bone metabolic disorders such as calcium preparations (eg calcium lactate, precipitated calcium carbonate, etc.), estrogens Receptor modulators (eg, toremifene taenoate, tamoxifen taenoate, raloxifene hydrochloride, lasofoxifene tartrate, apeledoxifene acetate, PSK-3471 etc.), androgen receptor modulators, calcitonin preparations (eg, salmon calcitonin (STH -32, SMC20-51), tricalcitonin (MCI-536), Secarciferol, Elcatonin, TJN-135, etc.) a Calciton-gene-related peptide preparation, Ibriflavon preparation (for example, Ibriflavon etc.) ), Protein steroid preparations (Nandrolone decanoate, Nandrolone
  • An anti-RANKL (receptor activator of NF-kappa B ligand) antibody eg, AMG162); PTHrP (parathyroid hormone-related protein) (eg, RS-66271, hPTHrP etc.); BMP (bone morphogenetic protein) (eg, YM484 (BMP-2, etc.), prostaglandin receptor agonists (eg, EP agonists (eg, ONO-4819 etc.), EP agonists (eg, ONO-8815 etc.), Nitrofu
  • CaR calcium sensing receptor
  • GSK glycosyl kinase inhibitor
  • vitamin D eg, vitamin D (ergocalciferol)
  • Vitamin D cholecalcifrol
  • its derivatives for example,
  • vitamin K for example, vitamin K (phytonadione), vitamin K (menate
  • strontium preparations for example, strontium lanerate
  • HMG-CoA reductase inhibitors for example, pravastatin, simpastatin, pitavastatin, oral pastatin, rospastatin, atorvastatin, flupastatin
  • Serinostatin etc.
  • steroids eg, KB-889 (OD14, tibolone), Hybros (TZP-4238 ) Etc.
  • caspase 1 inhibitors e.g., pralnakasan, nitroflubiprofen, etc.
  • prostaglandin receptor antagonists e.g., pharmacokines X receptor agonists (e.g.,
  • SR-45023A progesterone agonists
  • anti-TNF- ⁇ antibodies eg, infliximab, etanercept
  • anti-IL-6 antibodies eg, MRA
  • female hormone preparations anti-inflammatory drugs
  • Meta-oral protease inhibitors for example, minocycline hydrochloride and the like.
  • the compounds used in the present invention have very low toxicity and are sufficiently safe for use as pharmaceuticals.
  • cathepsin I inhibitors and Class I can increase bone density more effectively than the use of Class I alone.
  • Combination is effective for osteoporosis, fractures, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, bone metastasis of carcinoma, osteosarcoma, periodontal disease, and bone metabolic diseases such as ⁇ or bone Paget's disease.
  • Useful for prevention and / or treatment for example, oral administration of a cathepsin ⁇ inhibitor and parenteral administration of ⁇ (subcutaneous injection, nasal administration, etc.) can effectively increase the bone density of patients with bone metabolic diseases such as osteoporosis. be able to.
  • FIG. 1 shows the bone mineral density of the left tibia (4 mm from the epiphysis) at the time of mid-term autopsy in Experiment 1 (administration schedule 1).
  • FIG. 2 shows the concentration of osteocalcin in serum, which is a bone formation marker at the time of an intermediate autopsy in Experiment 1 (administration schedule 1).
  • FIG. 3 shows the bone density of the left tibia (4 mm from the epiphysis) after 83 days in Experiment 1 (administration schedule 1).
  • FIG. 4 shows bone metabolism markers (urine CTX concentration, serum osteocalcin concentration) after 83 days in Experiment 1 (administration schedule 1).
  • FIG. 5 shows the tibia bone density (4 mm from the epiphysis) 83 days after experiment 2 (administration schedule 2).
  • FIG. 6 shows bone metabolism markers (urine CTX concentration, serum osteocalcin concentration) after 83 days in Experiment 2 (administration schedule 2).
  • the solvent in kakkoko indicated by the chromatographic separation or TLC indicates the elution solvent or developing solvent used, and the ratio indicates the volume ratio.
  • the solvent in kakkou indicates the solvent used for the measurement.
  • the name of the compound used in the present specification is generally a computer program for naming according to IUPAC rules, ACD / Name (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development Inc.) or ACD / Name is a name using a batch (registered trademark, manufactured by Advanced Chemistry Development In) or according to the IUPAC nomenclature.
  • the compound (I) used as a cathepsin K inhibitor was prepared in Example 8 (WO03 / 91202).
  • Alendronate sodium hydrate (hereinafter sometimes abbreviated as ALN) used as bisphosphonate (BP) was obtained from LKT Laboratory.
  • PTHs include human ⁇ (1-34) amide, a partial peptide of PTH (APC
  • Compound (I) solution Compound (I) was dissolved in a 0.5% aqueous solution of methylcellulose (MC) to prepare a 0.6 mg / mL solution.
  • ALN solution ALN is dissolved in 0.01 mol / L aqueous sodium hydroxide solution to 5.6 mg / mL. (around pH 7) and further diluted 28-fold with a 0.5% MC aqueous solution to obtain a 0.2 mg / mL solution.
  • ⁇ (1-34) solution ⁇ (1-34) is dissolved in 0.1% ⁇ serum albumin (BSA) -containing physiological saline (10 ml) to make a solution of 84 g / mL. It was diluted to a working concentration with a physiological saline solution containing% BSA (2 / zg / mL or less.
  • BSA serum albumin
  • Compound (I) used as a cathepsin K inhibitor was orally administered twice daily at a dose of 3 mg / kg, and ALN used as BP was once daily at a dose of 1 mg / kg. It was administered orally. After 55 days of OVX force, necropsy was performed in the necropsy group, bone resorption inhibitor was orally administered to the compound-administered group, and administration medium (physiological saline solution containing 0.1% BSA) was administered subcutaneously instead of PTH or PTH .
  • ALN was administered as a bone resorption inhibitor
  • ALN was orally administered the first time
  • the administration medium (0.5% MC aqueous solution) was orally administered the second time. The interval between the first and second dose was 5 to 7 hours.
  • PTH was administered subcutaneously from the back three times a week at a dose of 10 ⁇ g / kg from the 57th day after OVX.
  • Drug administration was performed according to the groupings in Table 1 below.
  • the tibial BMD bone density
  • lumbar vertebra BMD lumbar vertebral bone density
  • urinary collagen C-terminal telopeptide (CTX) concentration and blood osteocalcin (OC) concentration were measured 83 days later.
  • a bone resorption inhibitor (Compound (I) (3 mg / kg, orally administered twice a day as a cathepsin ⁇ inhibitor) and BP as ALN (1 mg / kg, 1 Oral administration once a day)) and PTH (1-34) (3 ⁇ g / kg, subcutaneously three times a day) were administered for 83 days.
  • the administration vehicle physiological saline solution containing 0.1% BSA
  • ALN was administered orally the first time
  • the administration medium (0.5% MC aqueous solution) was orally administered the second time. The interval between the first and second dose was 5-7 hours.
  • the CTX concentration was measured using a rat CTX measurement kit (RatLaps ELISA; nordicbiosdence). The absorbance was measured using a microplate reader (SPECTRA MAX 250, Nippon Molecular Devices Co., Ltd.). The measured value of urinary CTX concentration (ng / mL) was expressed by the value (ng / mg CRE) divided by the urinary creatinine concentration (mg / mL) measured for the same individual.
  • the OC concentration in the serum was measured using an OC measurement kit (BIOTRAK, Osteocalcin, rat ELISA system) using the collected serum at the autopsy day 55 days after the administration.
  • the t-test (EXSAS (version 6.1), Arm) was used to compare the sham surgery group with the control group, and the Tukey test (EXSAS (version 6.1), arm) was used to compare the efficacy of the test compounds. A difference of less than 5% was defined as a significant difference.
  • PTH, compound (I) and ALN each independently showed a decrease in tibia bone density by OVX. Improved reduction.
  • the combined administration group of PTH and compound (I) showed a significant effect on the administration of PTH alone.
  • Compound (I) showed an additive effect on tibial bone density when used in combination with PTH.
  • Combined use of ALN and PTH showed no effect.
  • FIG. 4 shows that Compound (I) showed an inhibitory effect on urinary CTX concentration, which is one of the bone resorption markers, in both the single administration group and the combined use group with PTH.
  • the urinary CTX inhibitory effect was weak in both groups.
  • Bone resorption inhibitor and PTH were administered in combination for a long time.
  • Cathepsin K inhibitors did not inhibit bone formation and selectively inhibited bone resorption, whereas experimental findings showed that BP inhibited both bone resorption and bone formation. Therefore, it became clear that the cathepsin K inhibitor was excellent in the combined effect with PTH.
  • BP is not very effective in combination with PTHs, but the present inventors found that the same bone resorption inhibitor, catebucin K inhibitor, was superior in combination with PTHs compared to BP. Is found.
  • Formulation Example 1 1 report of a formulation containing 10 mg of cathepsin K ⁇ .
  • Formulation Example 2 Report of a formulation containing 50 mg of PTH (134)
  • the solution was sterilized by a conventional method, and 5 ml of the solution was filled into vials to obtain 100 vials of a liquid containing 50 mg of the active ingredient in one vial.
  • bone density can be increased more effectively than using PTHs alone.
  • a preventive and / or therapeutic agent for bone metabolic diseases such as fractures, arthritis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, hypercalcemia, bone metastasis of carcinoma, osteosarcoma, periodontal disease and Z or bone page et al disease Useful.

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Description

カテブシン K阻害薬および PTH類を併用することを特徴とする骨密度増 加剤
技術分野
[0001] 本発明は、カテブシン K阻害薬および PTH類を有効成分とする骨密度増加剤に関 する。
[0002] さらに詳細には、本発明はカテブシン K阻害薬および PTH類を有効成分とする骨 代謝性疾患の治療および Zまたは予防剤に関する。
背景技術
[0003] カテブシン Kはシスティンプロテアーゼの一種であり、パパインスーパーファミリーに 属する。カテブシン Kは破骨細胞に特異的に認められ、骨基質の分解活性を有する [J. Biol. Chem., 271, 12517 (1996)]ことから、カテブシン K阻害薬は骨吸収抑制薬と して病的な骨吸収の認められる骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関 節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、歯周病、骨ページエツト病等の骨代謝性 疾患に対して効果を示すことが期待される。
[0004] 一方、 PTH (パラチロイドホルモン、パラトルモンまたは副甲状腺ホルモンとも称され る）は、副甲状腺の主細胞（chief cell)で産生されると考えられて 、るホルモンであり、 血中カルシウム濃度を上昇させるが、リン濃度によって制御されるという特徴をもつ。
[0005] PTHは間歇投与により骨形成促進作用を示し、骨密度を上昇させることが知られて いる。骨吸収抑制薬が主である既存薬と異なり骨形成促進作用を有することから、 PTHは新たな骨粗鬆症治療薬として期待されて 、る。
[0006] 骨粗鬆症は原発性骨粗鬆症と続発性骨粗鬆症の 2種類の病態に分類される。原 発性骨粗鬆症には主に閉経後骨粗鬆症、老人性骨粗鬆症等が含まれる。続発性骨 粗鬆症には主に糖尿病性骨粗鬆症、ステロイド性骨粗鬆症等が含まれる。
[0007] 閉経後骨粗鬆症および老人性骨粗鬆症の!/ヽずれも骨吸収と骨形成のインバランス によって骨回転の異常が生じる病態を呈する。従って、骨粗鬆症の治療には、骨吸 収抑制薬および骨形成促進薬が有効であり、またこれらを効果的に組み合わせるこ とによって骨回転のバランスを改善することが可能であると考えられる。
[0008] 骨吸収抑制薬としては、ビスホスホネート（ビスホスホン酸塩類、以下 BPと略する。 ) 製剤、カルシウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、カル シトニン製剤、 a カルシトニン遺伝子関連ペプチド製剤、イブリフラボン製剤、蛋白 同化ステロイド製剤、抗 RANKL (receptor activator of NF- kappa B ligand)抗体等が 挙げられ、一方、骨形成促進薬としては PTH類、 PTHrP (パラチロイドホルモン関連蛋 白）、 BMP (骨形成蛋白）、プロスタグランジン受容体作動薬 (EP作動薬、 EP作動薬
2 4 等)、 CaR (カルシウムセンシング受容体)拮抗薬、 GSK (グリコーゲン合成酵素キナー ゼ)阻害薬等が知られている。
[0009] また、ビタミン Dおよびその誘導体、ビタミン Kおよびその誘導体、ストロンチウム製 剤、 HMG-CoA還元酵素阻害薬、ステロイド薬、カスパーゼ— 1阻害薬、プロスタグラ ンジン受容体拮抗薬、フアルネソイド X受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗 TNF- α抗体、抗 IL-6抗体、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、メタ口プロテアーゼ阻害 薬等も骨代謝性疾患の治療および Ζまたは予防剤として用いられる。
[0010] 骨粗鬆症の治療に用いられる BPは骨吸収抑制作用を有する力 BPは骨形成を抑 制することが問題とされている（Osteoporosis Japan, 7(2), 11-16, 1999, Bone, 23(4), 333-342, 1998)。
[0011] 骨代謝性疾患は慢性疾患であり、その治療は長期にわたることが多い。従って、患 者のコンプライアンスおよび治療効果を高めるべく複数の薬剤の組み合わせが検討 されている。
[0012] 例えば、骨形成促進薬と骨吸収抑制薬とを併用することでさらなる骨密度増加効果 が期待されるが、骨吸収抑制薬の一種であるアレンドロン酸ナトリウム水和物（BP製 剤）は骨形成促進薬である PTHとの併用効果を示さないことが臨床上明らかとなって Vヽる (非特許文献 1および非特許文献 2参照)。
[0013] 一方、骨吸収抑制作用を有する薬剤として、カテブシン K阻害薬が知られており、 カテブシン K阻害薬は BPとは異なり、サルの骨形成を抑制しな 、と 、う報告がある（ 非特許文献 3参照)。
[0014] 骨代謝性疾患の機構は依然不明な点も多ぐ臨床的にどの組み合わせが優れて V、るのかは完全に解明されて!、な!/、。
[0015] 骨粗鬆症の治療に関して、カテブシン K阻害薬とその他の薬剤（BP、エストロゲン 受容体調節薬、アンドロゲン受容体調節薬、 PTH、 PTHrP、破骨細胞プロトン ATPァ ーゼ阻害薬、 HMG-CoA還元酵素阻害薬、 α β 受容体拮抗薬、 ρ38キナーゼ阻害
3
薬、成長ホルモン、 ΕΡ作動薬、 TNF- α阻害薬、 Ρ2Χ7受容体作動薬、マトリックスメタ
2
口プロティナーゼ阻害薬、 VEGF阻害薬等)を含有してなる配合剤が骨粗鬆症、骨関 節炎、腫瘍転移の疾患に有用であることが開示されている (特許文献 1参照)。
[0016] 一方、一般式 (W)
[0017] [化 1]
Figure imgf000005_0001
[0018] (式中、すべての記号は国際公開第 03Z091202号明細書記載と同じ意味を表わ す。）で示される化合物がカテブシン K阻害作用を有し、骨疾患の治療および Zまた は予防に有用であることが開示されている (特許文献 2参照)。
[0019] し力しながら、これらの文献には実際にカテブシン K阻害薬と PTHを併用することに よって 、かなる効果が得られるのかの証明も示唆も何らなされて ヽな 、。
[0020] 特許文献 1：国際公開第 03Z039534号パンフレット
特許文献 2 :国際公開第 03Z091202号パンフレット
非特許文献 1 :ザ 'ニューイングランド 'ジャーナル'ォブ 'メデイシン、 2003年、 349卷 、 13号、 1207— 1215頁
非特許文献 2 :ザ 'ニューイングランド 'ジャーナル'ォブ 'メデイシン、 2003年、 349卷 、 13号、 1216— 1226頁
非特許文献 3 :ジャーナル'ォブ'ボーン'アンド 'ミネラル'リサーチ、 2001年、 16卷、 10号、 1739— 1746頁
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0021] 骨粗鬆症等の骨代謝性疾患の治療にお!、て、治療薬の好適な組み合わせが望ま れている。
課題を解決するための手段
[0022] 本発明者らは、上記事情を鑑み鋭意研究した結果、骨密度を増加するために骨吸 収抑制薬であるカテブシン K阻害薬、特に下記一般式 (W)で示される化合物と骨形 成促進薬である PTH類 (特にヒト ΡΤΗ(1-34))との併用が、驚くべきことに、同じ骨吸収 抑制剤である BP (ビスホスホネート）と PTHとの併用よりもすぐれた骨密度増加効果を 示すことを見出し、その結果これらの組合せが特段優れていることを明らかにし、本 発明を完成した。
[0023] すなわち本発明は、カテブシン K阻害薬および 1種以上の PTH類を組み合わせて なる骨密度増加剤に関する。
[0024] さらに本発明は、カテブシン K阻害薬および 1種以上の PTH類を組み合わせてなる 骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の 骨転移、歯周病、骨ページエツト病等の骨代謝性疾患の治療および Zまたは予防剤 に関する。
[0025] さらに詳しくは、本発明は
[1]カテブシン K阻害薬および PTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤、
[2]骨代謝性疾患の治療および Zまたは予防剤である前項 [1]記載の骨密度増加 剤、
[3]カテブシン K阻害薬が一般式 (W)
[0026] [化 2]
Figure imgf000006_0001
[式中、 Rは、（1)水素原子、（2)CycA、（3)ハロゲン原子、 CycA、ニトロ、トリフルォロメ チルおよびシァノ力 選択される 1〜5個の基によって置換されてもよい Cl〜8アル キル、 [0028] [化 3]
Figure imgf000007_0001
[0029] (基中、 CycAは、 C3〜15の単環、二環もしくは三環式炭素環、または 1〜4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含有する 3〜15 員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
R16は、（1)C1〜8アルキル、（2)C2〜87ルケ-ル、（3)C2〜8アルキ -ル、（4)CycA 、または (5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルォロメチル、シァ入 CycA、— NR18R19、 - OR18、— SR18、— NHC (O)— CycAおよび— NHC (0) 0— (Cl〜8アルキル）か ら選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル、 C2〜87ルケ-ル、 または C2〜8アルキ-ルを表わし、
R17、 R18および R19は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 CycA,ま たは CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わす。）を表わし、
AA1は、（1)単結合、または
[0030] [化 4]
Figure imgf000007_0002
[0031] (基中、 R1および R2は、それぞれ独立して、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii)Cy cA、または (iv)以下の (a)〜(j) :
(a)— NR21R22、（b)— OR23、（c)— SR23、（d)— COR24、（e)— NR25C (0) NR21R22、 (1) グァ-ジノ、（g)アミジ入（h)CycA、 0)-NR25SO R21から選択される 1〜5個の基によ
2
つて置換された Cl〜8アルキルを表わす力、あるいは
R1と R2は、一緒になつて、 C2〜8アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子、または— NR2°—に置き換わってもよく、そのアルキレンは—N R21R22、 -OR23,またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わし
(基中、 R2°は、水素原子、 Cl〜4アルキル、—じ（0) 0 (じ1〜4ァルキル）、じ 。八、 または CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R21、 R22、 R23および R25は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cyc A、または CycAによって置換された CI〜4アルキルを表わし、
R24は、 Cl〜4ァノレキノレ、 CycA,— NR21R22、 -OR23,— SR23、または CycAによ つて置換された Cl〜4アルキルを表わす。）、
R3は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 CycA,または CycAによって置換された Cl〜 8アルキルを表わす力、あるいは
R3は、 R1と一緒になつて、 C2〜6アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子または— NR2G—に置き換わってもよぐそのアルキレンは—NR 21R22、 -OR23,または一 SR23、またはォキソによって置換されていてもよい。）を表 わす。）を表わすか、あるいは
Rと AA1は、一緒になつて、
[0032] [化 5]
Figure imgf000008_0001
[0033] (基中、 CycBは、 5〜12員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
AA2は、（1)単結合、
[0034] [化 6]
Figure imgf000008_0002
[0035] (基中、 R4および R5は、それぞれ独立して、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii)Cy cA、または (iv)以下の (a)〜(j) :
(a)— NR31R32、（b)— OR33、（c)— SR33、（d)— COR34、（e)— NR35C (0) NR31R32、 (1) グァ-ジノ、（g)アミジ入（h)CycA、 0)-NR35SO R31から選択される 1〜5個の基によ
2
つて置換された Cl〜8アルキルを表わす力、あるいは
R4と R5は、一緒になつて、 C2〜8アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子、または—NR3G—に置き換わってもよく、そのアルキレンは—N R31R32、 -OR33, -SR33,またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わし (基中、 R3°は、水素原子、 Cl〜4アルキル、—じ（0) 0 (じ1〜4ァルキル）、じ 。八、 または CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R31、 R32、 R33および R35は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cyc A、または CycAによって置換された CI〜4アルキルを表わし、
R34は、 Cl〜4アルキル、 CycA,— NR31R32、 -OR33,— SR33、または CycAによ つて置換された Cl〜4アルキルを表わす。）、
R6は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 CycA,または CycAによって置換された Cl〜 8アルキルを表わす力、あるいは
R6は、 R4または Rと一緒になつて、 C2〜6アルキレン (アルキレン鎖中の炭素原子 の一つは酸素原子、硫黄原子、または—NR3—に置き換わってもよぐそのアルキ レンは NR31R32、 OR33、 SR33、またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わ し、
R38は、水素原子、 Cl〜4アルキル、 CycA,または CycAによって置換された C1 〜4アルキルを表わす力、あるいは AA1が単結合のとき、 R38は、 Rと一緒になつて C2 〜6アルキレン (アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または NR37- (基中、 R37は、水素原子または Cl〜4アルキルを表わす。 )に置き換わって もよ ヽ。）を表わし、
CycCは、 3〜 17員の単環または二環式複素環を表わし、
CycDは、 C3〜 14の単環もしくは二環式炭素環、または 3〜 14員の単環もしくは 二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
AA2は、 AA1と一緒になつて、 [0036] [ィ匕 7]
Figure imgf000010_0001
[0037] (基中、 CycEは、 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、 CycFは、 5〜8員 の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、 R7および R8は、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル、（3)CycA、 または (4)以下の (i)〜(x) :
(0— NR41R42、 (ii) -OR43, (iii) SR43、 (iv COR44、（v)— NR45C (0) NR41R42、 (vi)グァ -ジ入（vii)アミジ入（viii)CycA、（ix)— NR45SO R41、 (x)-P (O) (OR46) (O
2
R47)力も選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルを表わす力、あ るいは
R7と R8は、一緒になつて、 C2〜8アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子、または—NR4G—に置き換わってもよく、そのアルキレンは—N R41R42、 -OR43,— SR43、またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わし、
R4°は、水素原子、 Cl〜4アルキル、—じ（0) 0 (じ1〜4ァルキル）、じ 。八、または CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R41、 R42、 R43および R45は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cyc A、または CycAによって置換された CI〜4アルキルを表わし、
R44は、 Cl〜4アルキル、 CycA,— NR41R42、 -OR43,— SR43、または CycAによ つて置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R46および R47は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキルを表わし、
R9は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 CycA,または CycAによって置換された Cl〜 8アルキルを表わす力、あるいは
R9は、 R7または Rと一緒になつて、 C2〜6アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子 の一つは酸素原子、硫黄原子、または—NR4—に置き換わってもよぐそのアルキ レンは一 NR"R42、 -OR43,— SR43、またはォキソによって置換されていてもよい。 ) を表わし (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
[0038] [化 8]
Figure imgf000011_0001
[0039] は、以下の (1)、（2)または (3)で示される基を表わす:
[0040] [化 9]
Figure imgf000011_0002
[0041] [基中、 RA1および RA2は、それぞれ独立して、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii) C2〜87ルケ-ル、（iv)—NRzlRz2、（v)— ORz3、（vi)— SRz3、（vii)— CORz4、 (viii)Cy cP、または (ix)CycP、 一 NRZ1RZ2、 -OR23,— SRZ3、 一 CORz4、 一SO Rz4、 一CO
2
ORz3、 一 CONRzlRz2、 -SO NRZ1RZ2および一 P (O) (OR25) (ORz6)力ら選択さ
2
れる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルもしくは C2〜87ルケ-ルを表 わし
(基中、 RZ1および RZ2は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル、 C2〜87 ルケ-ル、 CycP、 C2〜8ァシル、または CycP、 C2〜8ァシル、 Cl〜8アルコキシ、 C 1〜8アルキルチオ、 C 1〜8モノアルキルアミノもしくはジ（C 1〜8アルキル）ァミノに よって置換された Cl〜8アルキルを表わし、
RZ3は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 C2〜87ルケ-ル、 CycP、または CycP、 C1 〜8アルコキシ、 Cl〜8アルキルチオ、アミ入 Cl〜8モノアルキルアミ入ジ（Cl〜8 アルキル）ァミノおよび C2〜8ァシルカ 選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルを表わし、
RZ4は、 Cl〜8アルキル、 CycP、または CycP、 Cl〜8アルコキシ、 Cl〜8アルキ ルチオ、モノ（Cl〜8アルキル）アミ入ジ（Cl〜8アルキル）ァミノおよび C2〜8ァシ ルカ 選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルを表わし、
RZ5および RZ6は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキルを表わし、
CycPは、 C4〜10炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含有する 5〜10員の複素環を表わし、 R1(>は、前記と 同じ意 を表わす。）、または
RA1と RA2は、隣接する炭素原子と一緒になつて CycH
[0042] [化 10]
Figure imgf000012_0001
[0043] (基中、 CycHは、 C4〜10の単環式もしくは二環式炭素環または 4〜10員の単環式 もしくは二環式複素環を表わし、 R1C>は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく
RA1と R1C>は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
[0044] [化 11]
Figure imgf000012_0002
[0045] (基中、 CycJは、 5〜： LO員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、 RAは、前記と 同じ意味を表わす。）を形成してもよい。 ]、
[0046] [化 12]
Figure imgf000012_0003
[基中、 R は、（i)Cl〜8アルキル、（ii)C2〜87ルケ-ル、 (iii)-NR R \ (ix)— OR Z3、（v)— SRz3、（vi)— CORz4、（vii)CycP、または (viii)— NRZ1RZ2、 -OR23, SRZ3、 CORz4、 -SO RZ4、 CycPおよび— P (O) (OR25) (ORz6)力 選択される 1〜5個
2
の基によって置換された Cl〜8アルキルまたは C2〜8アルケ-ル（基中、すべての 記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
RA4は、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii)C2〜8ァルケ-ル、（iv)— CORz4、 (v) CycP,または (vi)CycP、 一 NRZ1RZ2、 一 ORZ3、 一 SRZ3、 一 CORZ4、 一SO - COORz3、 一 CONRzlRz2、 -SO NRZ1RZ2および一 P (O) (OR25) (ORz6)力ら選択
2
される 1 個の基によって置換された Cl〜8アルキル、または C2〜8アルケ-ルを 表わし (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
R1C>は、前記と同じ意味を表わす力 または
RA3と RA4は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
[化 13]
Figure imgf000013_0001
[0049] (基中、 CycKは、 5〜： L0員の単環式または二環式複素環を表わし、 は、前記と 同じ意味を表わす。）を形成してもよぐまたは
RA3と R1C>は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
[0050] [化 14]
Figure imgf000013_0002
[0051] (基中、 CycLは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 RA4は、前記と 同じ意味を表わす。）を形成してもよい。 ]、
[0052] [化 15]
Figure imgf000013_0003
[0053] [基中、 nは 1または 2の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 RJ と RA4は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて [0054] [化 16]
Figure imgf000014_0001
[0055] (基中、 CycMは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよぐまたは
RA3と R1C>は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて
[0056] [化 17]
Figure imgf000014_0002
[0057] (基中、 CycNは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。 ]、
複数の CycAは、それぞれ独立して、さらに CycA、 CycB、 CycC、 CycD、 CycE 、 CycF、 CycH、 CycJ、 CycK, CycL、 CycM, CycNおよび CycPは、それぞれ独 立して 1〜5個の R27によって置換されていてもよぐ
R27は、（1)C1〜8アルキル、（2)ハロゲン原子、（3)— NRUR12、 (4) -OR13, (5)— SR 13、（6)CycG、（7)ニトロ、（8)シァ入（9)ォキソ、（10)— COR14、（11)— SO R14、（12)— P
2
(0) (OR15) (OR15)、（13)グァ -ジ入（14)アミジ入または (15)以下の (i)〜(xi0 :
(1)ハロゲン原子、（ii)— NRUR12、（iii)— OR13、（iv)— SR13、（v)CycG、（vi)-トロ、 (vii) シァ入（viii)— COR"、 (ix)- SO R"、 (x) -P (O) (OR15) (OR15)、（xi)グァ -ジ入
2
(xii)アミジノ力 選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル
(基中、 R11および R12は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cl〜4ァ ルコキシ、— C (0) 0— (Cl〜4アルキル）、 CycG、または CycG基によって置換され †:C 1〜4アルキルを表わし、
R13は、水素原子、 Cl〜4アルキル、トリフルォロメチル、 CycG,または CycG基に よって置換された Cl〜4アルキルを表わし、 複数の CycGは、それぞれ独立して、 4〜 10員の単環式もしくは二環式炭素環、ま たは 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を 含有する 5〜： LO員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
R14は、 Cl〜8アルキル、 CycG,— NR1LR12、 -OR13,— SR13、または CycG、 - NRHR12、—OR13もしくは— SR13によって置換された Cl〜8アルキルを表わし、 複数の R15は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキルを表わす。）を 表わし、
CycH、 CycJ、 CycK、 CycL、 CycMおよび CycN中に飽和炭素原子がある場合 、その飽和炭素原子は CycQ (CycQは C3〜10の飽和もしくは一部不飽和の単環 式炭素環または 1個の— NRQ— (基中、 RQは、 Cl〜8アルキル、 C2〜8ァシル、 S O - (Cl〜8アルキル）、ベンゾィル、ベンゼンスルホ -ル、またはトルエンスルホ-
2
ルを表わす。）、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の酸化されてもよい硫黄原子を 含有する 5〜8員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。 )とスピロ結 合を形成してもよい。 ]で示される化合物、その塩、 N—才キシド体、溶媒和物または それらのプロドラッグである前項 [ 1 ]記載の骨密度増加剤、
[4]一般式 (W)で示される化合物が（1)N— {3— [(2Z)— 2—（3—メチルー 1, 3— チアゾリジン一 2—イリデン）ヒドラジノ] 2, 3 ジォキソ一 1 テトラヒドロ 2H ピ ランー4ーィルプロピル }シクロヘプタンカルボキサミド、 (2)N-[(lS)-3-{(2Z) -2-[(4R)-3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 -ジォキソ 1 (テトラヒドロ 2H ピラン一 4 ィノレ）プロピノレ]シクロヘプタン力 ルボキサミド、（3)N— {(IS)— 1—シクロへキシル 3— [(2, 5 ジォキソ一 1—ピ ロリジニル）ァミノ] 2, 3 ジォキソプロピル }シクロヘプタンカルボキサミド、 (4)N- ( (IS)— 3— {(2Z)— 2— [(4S)— 3 ェチルー 4ーメチルー 1, 3 チアゾリジン 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル プロピル）シクロヘプタンカルボキサミド、 (5)N-((1R) -3-{(2Z) -2-[(4R) 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ一 1 テトラヒドロ 2H ピラン一 4 ィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド、 (6) N-{3, 3—ジメチルー1 [[(22)—2—（3—メチルー1, 3 チアゾリジンー2—ィ リデン）ヒドラジノ] (ォキソ）ァセチル]ブチル }シクロへキサンカルボキサミド、 (7) N- {3— [ (2Z)— 2— (3—メチル 1, 3 チアゾリジン— 2—イリデン）ヒドラジノ]—2, 3 ジォキソ 1ーテトラヒドロ 2H—ピラン 4ーィルプロピル }シクロへキサンカルボ キサミド、（8) N— (3— { (2Z)— 2— [ (4R)— 3, 4 ジメチル— 1, 3 チアゾリジン 2 イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソー 1ーテトラヒドロー 2H ピラン 4ーィ ルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミドまたは（9) (N- ( (1S) - 3- { (2Z) - 2- [ (4S)— 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジ ォキソ 1ーテトラヒドロ 2H ピラン 4ーィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサ ミド)である、前項 [3]記載の骨密度増加剤、
[5] 一般式 (W)で示される化合物が N— {3— [ (2Z)— 2—（3—メチルー 1, 3 チ ァゾリジン一 2—イリデン）ヒドラジノ]—2, 3 ジォキソ一 1—テトラヒドロ一 2H—ビラ ンー4ーィルプロピル }シクロヘプタンカルボキサミドまたは N— [ (1S)—3— { (2Z) - 2- [ (4R) - 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 -ジォキソ 1 (テトラヒドロ 2H ピラン一 4 ィノレ）プロピノレ]シクロヘプタン力 ルボキサミドである前項 [3]記載の骨密度増加剤、
[6]カテブシン K阻害薬を経口投与し、 PTH類を非経口投与することを特徴とする前 項 [1]記載の骨密度増加剤、
[7]さらにプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ビタミ ン Dおよびその誘導体、カルシウム製剤、ビタミン Kおよびその誘導体、カルシトニン 製剤、ストロンチウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、抗 TNFi抗体、抗 IL- 6抗体 、 HMG-CoA還元酵素阻害薬、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、 PTHrP、骨形成蛋白 製剤、アンドロゲン受容体調節薬、ステロイド薬、カスパーゼ 1阻害薬、フアルネソィ ド X受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗 RANKL抗体、メタ口プロテアーゼ阻害 薬、蛋白同ィヒステロイド製剤、カルシウムセンシング受容体拮抗薬およびグリコーゲ ン合成酵素キナーゼ阻害薬力 選択される 1種以上を組み合わせてなる前項 [3]記 載の骨密度増加剤、
[8]骨代謝性疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高力 ルシゥム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および Zまたは骨ページエツト病であ る前項 [2]記載の骨密度増加剤、
[9]カテブシン K阻害薬が前項 [3]記載の一般式 (W)で示される化合物、その塩、 N —ォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、 PTH類がヒト ΡΤΗ(1-34)で ある前項 [1]記載の骨密度増加剤、
[ 10]カテブシン K阻害薬が N— {3— [ (2Z)— 2—（3 メチル 1 , 3 チアゾリジン - 2 イリデン）ヒドラジノ] 2, 3 ジォキソ 1—テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィ ルプロピル }シクロヘプタンカルボキサミドまたは N— [ (IS) - 3- { (2Z) - 2- [ (4R ) - 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ — 1 (テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィル）プロピル]シクロヘプタンカルボキサミド である前項 [9]記載の骨密度増加剤、
[11]哺乳動物に有効量の前項 [3]記載の一般式 (W)で示される化合物、その塩、 N—ォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよび PTH類を投与することを 特徴とする骨密度の増加方法および
[12]骨密度増加剤を製造するための前項 [3]記載の一般式 (W)で示される化合物 、その塩、 N—ォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよび PTH類の使用 に関する。
[0058] すなわち、本発明はカテブシン K阻害薬および PTH類を組み合わせてなる骨密度 増加剤に関し、力かる骨密度増加剤は骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変 形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および Zまたは骨 ページエツト病等の骨代謝性疾患の治療および Zまたは予防に有用である。
[0059] 本発明において用いられるカテブシン K阻害薬としては、一般に知られている化合 物であれば特に限定されない。例えば、 WO 01/40204、 WO 01/44214、 WO 01/55118、 WO 01/55123、 WO 02/96892、 WO 03/91202号明細書に記載されたィ匕 合物等が好適に用いられる。
[0060] 本発明にお 、て用いられるカテブシン K阻害薬として特に好ましくは、
WO03/091202号明細書に記載された化合物、すなわち上記一般式 (W)で示される 化合物、その塩、 N—ォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグである。
[0061] 一般式 (W)で示される化合物の塩としては、薬学的に許容される塩であり、毒性の 少ない、水溶性のものが好ましい。適当な塩として、例えば、アルカリ金属 (カリウム、 ナトリウム、リチウム等）の塩、アルカリ土類金属（カルシウム、マグネシウム等）の塩、 アンモ-ゥム塩 (テトラメチルアンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等）、有機 ァミン（トリェチルァミン、メチルァミン、ジメチルァミン、シクロペンチルァミン、ベンジ ルァミン、フエネチルァミン、ピぺリジン、モノエタノールァミン、ジエタノールァミン、ト リス（ヒドロキシメチル）メチルァミン、リジン、アルギニン、 N—メチル D グルカミン 等)の塩、酸付加物塩 [無機酸塩 (塩酸塩、臭化水素酸塩、ヨウ化水素酸塩、硫酸塩 、リン酸塩、硝酸塩等）、有機酸塩 (酢酸塩、トリフルォロ酢酸塩、乳酸塩、酒石酸塩、 シユウ酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、安息香酸塩、クェン酸塩、メタンスルホン酸 塩、エタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、トルエンスルホン酸塩、イセチオン 酸塩、グルクロン酸塩、ダルコン酸塩等）等]が挙げられる。
[0062] 一般式 (W)で示される化合物の N—才キシド体には、一般式 (W)で示される化合 物の窒素原子が、酸化されたものが含まれる。また、本発明化合物の N 才キシド体 は、さらに上記のアルカリ（土類)金属塩、アンモニゥム塩、有機アミン塩、酸付加物 塩となっていてもよい。
[0063] 一般式 (W)で示される化合物の溶媒和物としては、例えば、水、アルコール系溶媒
(エタノール等)等の溶媒和物が挙げられる。溶媒和物は非毒性かつ水溶性であるこ とが好ましい。また、一般式 (W)で示される化合物の溶媒和物には、上記一般式 (W )で示される化合物のアルカリ（土類)金属塩、アンモ-ゥム塩、有機アミン塩、酸付カロ 物塩、 N ォキシド体等の溶媒和物も含まれる。
[0064] 一般式 (W)で示される化合物は、公知の方法で上記の塩、上記の N—ォキシド体 、上記の溶媒和物に変換することができる。
[0065] 一般式 (W)で示される化合物のプロドラッグは、生体内において酵素や胃酸等に よる反応により一般式 (W)で示される化合物に変換する化合物をいう。一般式 (W) で示される化合物のプロドラッグとしては、例えば、一般式 (W)で示される化合物が アミノ基を有する場合、該ァミノ基がァシル化、アルキル化、リン酸化された化合物（ 例えば、一般式 (W)で示される化合物のァミノ基がエイコサノィル化、ァラニル化、ぺ ンチルァミノカルボ-ル化、 （5—メチル 2—ォキソ 1, 3 ジォキソレン一 4—ィル )メトキシカルボ-ル化、テトラヒドロフラ-ル化、ピロリジルメチル化、ビバロイルォキシ メチル化、ァセトキシメチル化、 tert プチルイ匕された化合物等）；一般式 (W)で示さ れる化合物が水酸基を有する場合、該水酸基がァシル化、アルキル化、リン酸化、ホ ゥ酸化された化合物 (例えば、一般式 (W)で示される化合物の水酸基がァセチルイ匕 、ノルミトイル化、プロパノィル化、ビバロイル化、サクシ-ル化、フマリル化、ァラ-ル ィ匕、ジメチルァミノメチルカルボ二ルイ匕された化合物等）；一般式 (W)で示される化合 物がカルボキシ基を有する場合、該カルボキシ基がエステル化、アミド化されたィ匕合 物（例えば、一般式 (W)で示される化合物のカルボキシ基がェチルエステル化、フエ -ルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルァミノメチルエステル化、ピ バロィルォキシメチルエステル化、エトキシカルボ-ルォキシェチルエステル化、フタ リジルエステル化、（5—メチルー 2 ォキソ 1, 3 ジォキソレンー4 ィル)メチル エステル化、シクロへキシルォキシカルボ-ルェチルエステル化、メチルアミド化され た化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって製造する ことができる。また、一般式 (W)で示される化合物のプロドラッグは水和物および非水 和物のいずれであってもよい。また、一般式 (W)で示される化合物のプロドラッグは、 廣川書店 1990年刊「医薬品の開発」第 7卷「分子設計」 163— 198頁に記載されて Vヽるような、生理的条件で一般式 (W)で示される化合物に変化するものであってもよ い。さらに、一般式 (W)で示される化合物は同位元素 (例えば、 3H、 "C、 35S、 1251等 )等で標識されていてもよい。
[0066] 一般式 (W)で示される化合物としては、 WO03/091202号明細書記載の化合物は いずれも好ましいが、さらに好ましくは、例えば、一般式 (W— 1)
[0067] [化 18]
Figure imgf000019_0001
(式中、 RSおよび RTはそれぞれ独立して、水素原子またはメチル、ェチル等の C1 4アルキルを表わす。）で示される化合物、一般式 (W— 2) [0069] [化 19]
Figure imgf000020_0001
[0070] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -般式 (W
3)
[0071] [化 20]
Figure imgf000020_0002
[0072] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (W
4)
[0073] [化 21]
Figure imgf000020_0003
[0074] (式中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -般式 (W
- 5)
[0075] [化 22]
Figure imgf000020_0004
[0076] (式中、 RTは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (W— 6) [0077] [化 23]
(W-6)
Figure imgf000021_0001
[0078] (式中、 RTは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (W— 7) [0079] [化 24]
Figure imgf000021_0002
[0080] (式中、 RTは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (W— 8) [0081] [化 25]
Figure imgf000021_0003
[0082] (式中、 RTは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、 -般式 (W— 9) [0083] [化 26]
Figure imgf000021_0004
[0084] (式中、 RTは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物、一般式 (W— 10) [0085] [化 27]
Figure imgf000022_0001
[0086] (式中、 RTは前記と同じ意味を表わす。）で示される化合物および一般式 (W— 1 1 )
[0087] [化 28]
Figure imgf000022_0002
[0088] (式中、 R11は水素原子またはメチル基を表わし、記号
[0089] [化 29]
、
[0090] は紙面の手前（ β位）に結合して 、ることを表わし、記号
[0091] [化 30]
'"、
[0092] は紙面の向こう側（ α位）に結合していることを表わす。）で示される化合物、その塩、 Ν ォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグ等が挙げられる。
[0093] 特に好ましくは、（1) ?^ {3—[ (22)—2—（3—メチルー1, 3 チアゾリジンー2— イリデン）ヒドラジノ] 2, 3 ジォキソ 1—テトラヒドロ 2Η ピラン 4 ィルプロ ピル }シクロヘプタンカルボキサミド '塩酸塩 (WO03/091202号明細書実施例 8(52)記 載の化合物、以下化合物 (I)と称する。）、（2) Ν— [ (1S)— 3— { (2Ζ)— 2 - [ (4R) - 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ — 1 (テトラヒドロ 2Η ピラン 4 ィル）プロピル]シクロヘプタンカルボキサミド 、（同実施例 10(7)記載の化合物）、 (3) ?^ { (13)—1ーシクロへキシルー3—[ (2 , 5 ジォキソ一 1—ピロリジ -ル）ァミノ]— 2, 3 ジォキソプロピル }シクロヘプタン力 ルボキサミド（同実施例 5(14)記載の化合物）、 (4)N-((1S)— 3— { (2Z)—2— [(4 S) 3 ェチルー 4ーメチルー 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ 1ーテトラヒドロ 2H—ピラン 4ーィルプロピル）シクロヘプタンカルボ キサミド（同実施例 10記載の化合物）、 (5)N-((1R) -3-{(2Z) 2— [(4R)— 3 , 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ一 1 —テトラヒドロ 2H ピラン一 4—ィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（同実 施例 10(62)記載の化合物）、 (6)N-{3, 3 ジメチルー 1 [[(2Z)— 2—（3—メチ へキサンカルボキサミド '塩酸塩（同実施例 8(10)の化合物）、（7) N— { 3— [ (2Z) 2 — (3—メチル 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン）ヒドラジノ]—2, 3 ジォキソ一 1 ーテトラヒドロ 2H ピラン 4ーィルプロピル }シクロへキサンカルボキサミド ·塩酸 塩（同実施例 8(24)の化合物）、（8)N—（3— {(2Z)— 2— [(4R)— 3, 4—ジメチル -1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ一 1—テトラヒドロ -2H-ピラン― 4 ィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド（同実施例 10(2)の化 合物）等である。
[0094] また、（5)の化合物のェナンチォマーである（9) (N—（（1S)— 3— {(2Z)— 2— [( 4S)— 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォ キソ 1ーテトラヒドロ 2H—ピラン 4 ィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミ ド)も好適に用いることができる。
[0095] (1)〜（9)の化合物以外にも、相当するフリー体化合物、その塩、 N—ォキシド体、 溶媒和物またはそれらのプロドラッグも同様に好ましい。
[0096] 特に好ましくは、（1)?^ {3—[(22)—2—（3—メチルー1, 3 チアゾリジンー2— イリデン）ヒドラジノ] 2, 3 ジォキソ 1—テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィルプロ ピル }シクロヘプタンカルボキサミド ·塩酸塩および（2) N— [ ( 1 S)— 3— { (2Z)— 2— [(4R)— 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジ ォキソ 1 (テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィル）プロピル]シクロヘプタンカルボキ サミドである。
[0097] (1)〜（8)の化合物は WO03/091202号明細書に記載された方法に従って製造す ることができる。また、（9)の化合物は化合物（8)を用いて、イソプロピルァミンおよび 酢酸ェチルより再結晶を行なうことによって製造することができる。具体的には、下記 実施例 1に示される方法で製造することができる。
[0098] 本発明にお 、てカテブシン K阻害薬として用いられる一般式 (W)で示される化合 物の投与量は、年齢、性、体重、症状、人種等によって異なるが、疾患の状態、投与 ルート、患者の腎臓や肝臓の状態、そして用いる化合物や塩の種類によって変わる 。当業者であれば容易に症状の進行を抑制し、または疾患を改善治療するために必 要な投与量を処方することができる。
[0099] 一般式 (W)で示される化合物の投与方法としては、経口投与、静脈投与、皮下、 関節腔等への局所注射投与、経皮投与等が好ましい。カテブシン K阻害薬の投与 間隔は、例えば、約 1時間、約 2時間、約 4時間、約 6時間、約 12時間、約 1日、約 2 日、約 3日、約 4日、約 1週間、約 2週間、約 1月、約 2月、約 3月、約 4月、約 6月、約 1 年等の間隔で任意に間歇投与することができる。 1日に服用する場合、 1日あたり 1回 な!、し 4回投与することができる。
[0100] 一般式 (W)で示される化合物は、それ自体公知の方法、例えば、 WO03/091202号 明細書に記載された方法に従って、医薬組成物として種々の剤形に用いることがで きる。
[0101] カテブシン K阻害薬は経口投与のための内服用固形剤として投与することができ、 例えば、錠剤、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等が含まれる。
[0102] カプセル剤には、ハードカプセルおよびソフトカプセルが含まれる。
[0103] このような内服用固形剤においては、 1種または 2種以上の活性物質はそのままか 、または賦形剤（ラタトース、マン-トール、グルコース、微結晶セルロース、デンプン 等）、結合剤（ヒドロキシプロピルセルロース、ポリビュルピロリドン、メタケイ酸アルミン 酸マグネシウム等）、崩壊剤 (繊維素グリコール酸カルシウム等）、滑沢剤 (ステアリン 酸マグネシウム等）、安定剤、溶解補助剤 (グルタミン酸、ァスパラギン酸等)等と混合 され、常法に従って製剤化して用いられる。また、必要によりコーティング剤（白糖、ゼ ラチン、ヒドロキシプロピノレセルロース、ヒドロキシプロピノレメチノレセルロースフタレート 等)で被覆していてもよいし、また 2以上の層で被覆していてもよい。さらにゼラチンの ような吸収されうる物質のカプセルも包含される。
[0104] 経口投与のための内服用液剤は、薬剤的に許容される水剤、懸濁剤、乳剤、シロッ プ剤、エリキシル剤等を含む。このような液剤においては、ひとつまたはそれ以上の 活性物質が、一般的に用いられる希釈剤 (精製水、エタノールまたはそれらの混液等 )に溶解、懸濁または乳化される。さらにこの液剤は、湿潤剤、懸濁化剤、乳化剤、甘 味剤、風味剤、芳香剤、保存剤、緩衝剤等を含有していてもよい。
[0105] 例えば、一般式 (W)で示される化合物を経口投与する場合、錠剤、丸剤、散剤、 顆粒剤およびカプセル剤のいずれも好ましい。力かる剤形においては、カテブシン K 阻害薬を約 1 mg〜約 1,000 mg含有することが好ましい。より好ましくは約 5 mg〜約 300 mgである。
[0106] 本発明における PTH類には、 PTHおよび PTH誘導体が含まれる。
[0107] PTHとはパラチロイドホルモン（副甲状腺ホルモン）を表わし、天然型の PTH、遺伝 子工学的手法で製造された組換え PTH、化学的に合成された PTHを包含し、好まし い例としては、 84アミノ酸残基よりなるヒト PTH (ヒト ΡΤΗ(1-84))、特に遺伝子工学的手 法で製造された組換えヒト ΡΤΗ(1-84)が挙げられる。また PTH誘導体とは、例えば前 記の PTHの部分ペプチドや、 PTHそのものあるいはその部分ペプチドの構成アミノ酸 を一部他のアミノ酸に置換したもの、 PTHそのものあるいはその部分ペプチドの構成 アミノ酸の一部を欠失したもの、および PTHそのものあるいはその部分ペプチドに 1 種以上のアミノ酸を付加したペプチド等が挙げられ、 PTHと同様の活性を有するすべ てのペプチドを意味する。 PTHの部分ペプチドとしては例えば、ヒト ΡΤΗ(1-34)、ヒト ΡΤΗ(1-64)、ヒト PTH(35-84)、ゥシ ΡΤΗ(1-34)等が挙げられる。 ΡΤΗ(1-34)とは PTHの N末端から 34番目のアミノ酸までの 34アミノ酸残基よりなるヒト PTH (ヒト ΡΤΗ(1-34)、ヒ ト ΡΤΗ(1-34)アミド等）、特に遺伝子工学的手法で製造された組換えヒト ΡΤΗ(1-34) ( 例えば、経鼻製剤として開発されている CHS13340等）が挙げられる。
[0108] PTH類は 1種を用いてもよいし、複数種類を組み合わせて投与することもできる。
[0109] また、アミノ酸置換の好ましい例としては、 8位における構成アミノ酸のロイシンゃノ ルロイシンへの置換、 18位における構成アミノ酸のロイシンやノルロイシンへの置換、 34位における構成アミノ酸のチロシンへの置換等が挙げられる。 [0110] 本発明で用いる PTH類の純度は必ずしも 100%である必要はなぐこれらの PTH類は 実質的に純粋であればよい。実質的に純粋とは、少なくとも HPLCにて単一ピークを 示すように精製されたものであり、好ましくは、さら〖こ、 SDS- PAGE、キヤビラリ一電気 泳動等の手法を組み合わせて単一であることが確認されたものを意味する。かかる
PTH類は特開平 6-87897号公報に記載された方法を用いて、あるいは特表平 4-505259号公報および J. Biol. Chem., 265, 17854 (1990)に記載された方法、または それらの改良法を用いても製造および確認することができる。
[0111] PTH類の投与方法としては、非経口投与が好ましぐより好ましくは静脈投与、皮下 、関節腔等への局所注射投与、経皮投与、経鼻投与等であり、さらに好ましくは皮下 注射投与および経鼻投与である。 PTH類は、間歇投与することが好ましい。例えば、 約 1時間、約 2時間、約 4時間、約 6時間、約 12時間、約 1日、約 2日、約 3日、約 4日 、約 1週間、約 2週間、約 1月、約 2月、約 3月、約 4月、約 6月、約 1年等の間隔で任 意に間歇投与することができる。
[0112] 本発明において用いられる PTH類の投与量は、適応疾患、病態、重症度、疾患の 状態、投与ルート、患者の腎臓や肝臓の状態、用いる化合物や塩の種類等により異 なるが、当業者であれば容易に症状の進行を抑制し、または疾患を治療するために 必要な投与量を処方することができる。全身投与では体重 lkgあたり約 1 μ g〜約 1,000 g程度が好ましぐより好ましくは体重 lkgあたり約 5 g〜約 200 g程度であ る。
[0113] 本発明において用いられる医薬組成物に使用される添加物としては、一般的に使 用されている賦形剤、結合剤、潤沢剤、安定化剤等カゝら適宜選択して用いられる。
[0114] 本発明にお 、て用いられるカテブシン K阻害薬および/または PTH類を注射剤と して使用する場合、活性物質を溶剤に溶解、懸濁または乳化させて用いられる。
[0115] 溶剤として、例えば、注射用蒸留水、生理食塩水、植物油、プロピレングリコール、 ポリエチレングリコール、エタノールのようなアルコール類等およびそれらの組み合わ せが用いられる。
[0116] さらにこの注射剤は、安定剤（例えば、クェン酸ナトリウム、ェデト酸ナトリウム等）、 溶解補助剤（例えば、グルタミン酸、ァスパラギン酸、ポリソルベート 80 (登録商標）等 )、懸濁化剤（例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリル ァミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、モノステ アリン酸グリセリン、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、ポリソルベート等の界面活性剤 、グリセリン、マクロゴール等の多価アルコール、ソルビトール、マン-トール、ショ糖 等の糖類、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチル セルロース等のセルロース類、ポリビュルアルコール、ポリビュルピロリドン、カルボキ シビ-ノレポリマー、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチノレセノレロース、ヒドロキ シメチノレセノレロース、ヒドロキシェチノレセノレロース、ヒドロキシプロピノレセノレロース等の 親水性高分子、コンドロイチン硫酸等）、乳化剤（例えば、グリセリンエステル、サボ- ン (ェンジュサポニン、キラャ抽出物、ダイズサポニン等）、ショ糖脂肪酸エステル (例 えば、ショ糖エステル等）、レシチン (例えば、植物レシチン、卵黄レシチン等)等）、無 痛化剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、プロピレングリコール、ァミノ 安息香酸ェチル、リドカイン等）、緩衝剤（例えば、リン酸塩 (例えば、リン酸水素ナトリ ゥム、リン酸二水素ナトリウム等）、ホウ酸、ホウ砂、酢酸塩 (例えば、酢酸ナトリウム等） 、炭酸塩 (例えば、炭酸ナトリウム、炭酸カルシウム、炭酸カリウム等）、クェン酸、 L— グルタミン酸ナトリウム等）、 pH調節剤（例えば、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、リ ン酸三ナトリウム、リン酸水素ニナトリウム、塩酸、硝酸、クェン酸、ホウ酸、酢酸等）、 保存剤（例えば、ノ ォキシ安息香酸プロピル、パラォキシ安息香酸ブチル等のパラ ォキシ安息香酸エステル類、メチルパラベン、ェチルパラベン、プロピルバラベン、ブ チルパラベン等のパラベン類、塩化ベンザルコ-ゥム、塩化べンゼトニゥム、ダルコン 酸クロルへキシジン、塩化セチルピリジゥム等の逆性石鹼類、クロロブタノール、ベン ジルアルコール、フエネチルアルコール等のアルコール誘導体、デヒドロ酢酸ナトリウ ム、ソルビン酸、ソルビン酸ナトリウム等の有機酸およびその塩類、ノ ラクロルメトキシ フエノール、パラクロルメタタレゾール等のフエノール類等）、等張化剤（例えば、ブド ゥ糖、 D—ソルビトール、塩ィ匕ナトリウム、グリセリン、 D—マン-トール、塩ィ匕カリウム、 濃グリセリン、プロピレングリコール、ショ糖等）等を含んでいてもよい。これらは最終 工程において滅菌するか無菌操作法によって製造、調製される。また無菌の固形剤 、例えば凍結乾燥品を製造し、その使用前に無菌化または無菌の注射用蒸留水ま たは他の溶剤に溶解して使用することもできる。
[0117] 本発明にお 、て用いられるカテブシン K阻害薬および Zまたは PTH類の剤形とし ては通常の製剤方法により製造される経口剤や注射剤の他に、例えばマイクロカブ セルへの封入あるいはゲル状のシートに含ませるなど局所ィ匕および遅効性を期待し た剤形も可能である。製剤化の際には、製薬学的に許容しうる補助成分を添加する ことができる。また、血中半減期の増大を狙ってポリエチレングリコール等で修飾した 製剤も可能である。好ましくは、非侵襲性の製剤である。
[0118] この補助成分としては、例えば、基剤、安定剤、防腐剤、保存剤、乳化剤、着色剤、 芳香剤、無痛化剤、賦形剤、結合剤、粘稠剤、緩衝剤等が挙げられ、具体的には、 例えば、炭酸カルシウム、乳糖、蔗糖、ソルビット、マン-トール、デンプン、アミロぺク チン、セルロース誘導体、ゼラチン、カカオ脂、注射用蒸留水、塩化ナトリウム水溶液 、リンゲル液、グルコース溶液、ヒト血清アルブミン等が挙げられる。
[0119] これらの補助成分を利用して、本発明において用いられる薬剤を調製するにあたり 、例えば、医薬品添加物一覧 (財団法人東京医薬品工業協会医事法規委員会およ び大阪医薬品協会医事法規研究委員会発行)にあるごとぐ当該補助成分を適宜選 択し、使用すればよい。また、補助成分の使用量は、製剤学的に許容されうる範囲内 において、剤形等に応じ、適宜選択すればよい。
[0120] 本発明にお 、て用いられる PTH類の投与方法は、局所投与でも全身投与でもよく、 特に、特定の骨のみを対象とする場合には局所投与法が優れている。局所投与とし ては、局所への間歇投与が望ましい。
[0121] また、本発明において用いられる PTH類は貼付剤として吸収させることもできる。
[0122] なお、投与方法を工夫すれば侵襲なしに投与することが可能であることより、本発 明にお 、て用いられる PTH類は全身投与を行なうこともできる。好ま 、全身投与法 の例として、皮下投与、静脈内投与、経鼻投与 (鼻腔内投与)、経肺投与等による全 身投与等が挙げられる。
[0123] カテブシン K阻害薬と PTH類を併用することによって PTH類の単独投与に比べて骨 密度増加の上乗せ効果が認められる。これらの投与タイミングについては、カテブシ ン K阻害薬を連日経口投与し、 PTH類を間歇投与することが好ましい。カテブシン K 阻害薬を一定期間 (例えば、約 1週間、約 1月、約 2月、約 3月、約 6月、約 1年等任 意の期間）単独投与したあと、 PTHとの併用投与を行なうことも好ましぐまた PTH類を 一定期間単独投与したあと、カテブシン K阻害薬との併用投与を行なうことも好まし い。また、カテブシン K阻害薬と PTH類を同時期から投薬することも好ましい。
カテブシン K阻害薬と PTH類に加えて、さらに任意に骨代謝性疾患の治療および Z または予防に一般的に用いられる薬剤、例えば、カルシウム製剤（例えば、乳酸カル シゥム、沈降炭酸カルシウム等）、エストロゲン受容体調節薬 (例えば、タエン酸トレミ フェン、タエン酸タモキシフェン、塩酸ラロキシフェン、酒石酸ラソフォキシフェン、酢 酸バゼドキシフェン、 PSK-3471等）、アンドロゲン受容体調節薬、カルシトニン製剤（ 例えば、サケカルシトニン（STH- 32、 SMC20- 51)、二ヮトリカルシトニン（MCI- 536)、 セカルシフエロール、エルカトニン、 TJN-135等）、 a カルシト-ン遺伝子関連ぺプ チド製剤、イブリフラボン製剤 (例えば、イブリフラボン等）、蛋白同ィ匕ステロイド製剤 ( デカン酸ナンドロロン、フエ-ルプロピオン酸ナンドロロン、シクロへキシルプロピオン 酸ナンドロロン、ェナント酸メテノロン、メスタノロン、スタノゾロール、ォキシメトロン等）
、抗 RANKL (receptor activator of NF- kappa B ligand)抗体（例えば、 AMG162等）、 PTHrP (パラチロイドホルモン関連蛋白）（例えば、 RS-66271, hPTHrP等）、 BMP (骨 形成蛋白）（例えば、 YM484 (BMP-2)等）、プロスタグランジン受容体作動薬 (例えば 、 EP作動薬（例えば、 ONO- 4819等）、 EP作動薬（例えば、 ONO- 8815等）、ニトロフ
4 2
ルビプロフェン等）、 CaR (カルシウムセンシング受容体)拮抗薬、 GSK (グリコーゲン 合成酵素キナーゼ）阻害薬、ビタミン D (例えば、ビタミン D (エルゴカルシフエロール
2
)、ビタミン D (コレカルシフ ロール）等）およびその誘導体（例えば、アルファカルシ
3
ドール、ファレカルシトリオール、カルシトリオール、 1 α , 25 ジヒドロキシコレカルシ フエロール、ジヒドロタキステロール、 ST-630、 KDR、 ST-630、 ED-71、口カルトロール (Ro44-7190)等）、ビタミン K (例えば、ビタミン K (フイトナジオン）、ビタミン K (メナテ
1 2 トレノン)等）およびその誘導体、ストロンチウム製剤（例えば、ラネリック酸ストロンチウ ム等）、 HMG- CoA還元酵素阻害薬 (例えば、プラバスタチン、シンパスタチン、ピタバ スタチン、口パスタチン、ロスパスタチン、アトルバスタチン、フルパスタチン、セリノくス タチン等）、ステロイド薬（例えば、 KB- 889 (OD14、チボロン）、ハイブロス（TZP- 4238 )等）、カスパーゼ 1阻害薬 (例えば、プラルナカサン、ニトロフルビプロフェン等）、 プロスタグランジン受容体拮抗薬、フアルネソイド X受容体作動薬 (例えば、
SR- 45023A等）、プロゲステロン作動薬 (例えば、トリメゲストン等）、抗 TNF- α抗体（ 例えば、インフリキシマブ、エタネルセプト等）、抗 IL-6抗体 (例えば、 MRA等）、女性 ホルモン製剤、抗炎症薬、メタ口プロテアーゼ阻害薬 (例えば、塩酸ミノサイクリン等） が挙げられる。
[毒性]
本発明にお 、て用いられる化合物の毒性は非常に低 、ものであり、医薬として使 用するために十分安全である。
[発明の効果]
カテブシン Κ阻害薬および ΡΤΗ類の併用により、 ΡΤΗ類を単独で用いた場合と比較 して、より効果的に骨密度を増加することができる。力かる併用は骨粗鬆症、骨折、関 節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯 周病および Ζまたは骨ページエツト病等の骨代謝性疾患の予防および Ζまたは治療 に有用である。例えば、カテブシン Κ阻害薬を経口投与し、 ΡΤΗ類を非経口投与 (皮 下注射、経鼻投与等)することによって効果的に骨粗鬆症等の骨代謝性疾患患者の 骨密度を効果的に増加することができる。
図面の簡単な説明
[図 1]実験 1 (投与スケジュール 1)における中間剖検時の左足脛骨 (骨端から 4 mm部 位)の骨密度を表わす。
[図 2]実験 1 (投与スケジュール 1)における中間剖検時の骨形成マーカーである血清 中ォステオカルシン濃度を表わす。
[図 3]実験 1 (投与スケジュール 1)において 83日経過後の左足脛骨 (骨端から 4 mm部 位)の骨密度を表わす。
[図 4]実験 1 (投与スケジュール 1)において 83日経過後の骨代謝マーカー (尿中 CTX 濃度、血清中ォステオカルシン濃度）を表わす。
[図 5]実験 2 (投与スケジュール 2)において 83日経過後の脛骨骨密度 (骨端から 4 mm 部位)を表わす。 [図 6]実験 2 (投与スケジュール 2)において 83日経過後の骨代謝マーカー (尿中 CTX 濃度、血清中ォステオカルシン濃度）を表わす。
発明を実施するための最良の形態
[0125] 以下、実施例によって本発明を詳述するが、本発明はこれらに限定されるものでは ない。クロマトグラフィーによる分離の箇所、 TLCに示されているカツコ内の溶媒は、 使用した溶出溶媒または展開溶媒を示し、割合は体積比を表す。 NMRの箇所に示さ れて 、るカツコ内の溶媒は、測定に使用した溶媒を示して!/、る。
[0126] 本明細書中に用いたィ匕合物名は、一般的に IUPACの規則に準じて命名を行なうコ ンピュータプログラム、 ACD/Name (登録商標、 Advanced Chemistry Development Inc.社製）または ACD/Nameバッチ（登録商標、 Advanced Chemistry Development In 社製）を用いるカゝ、または、 IUPAC命名法に準じて命名したものである。
実施例 1 (N—（（1S)— 3— { (2Z)— 2— [ (4S)— 3, 4 ジメチルー 1, 3 チアゾリ ジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ーィルプロピル)シクロヘプタンカルボキサミド）（化合物（9) )の調製
[0127] [化 31]
Figure imgf000031_0001
[0128] 化合物（8) ;N— (3— { (2Z)— 2— [ (4R)— 3, 4 ジメチル— 1, 3 チアゾリジン
2 イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソー 1ーテトラヒドロー 2H ピラン 4ーィ ルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド） (1.97g)をイソプロパノール/酢酸ェチル（ 体積比： 1Z1)力も再結晶し、この母液より L体化合物 (N— ( (1S) 3— { (2Z) - 2 [ (4S)— 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3— ジォキソ 1ーテトラヒドロ 2H—ピラン 4ーィルプロピル）シクロヘプタンカルボキ サミド）と D体ィ匕合物 (N— ( (1R)— 3— { (2Z)— 2— [ (4S)— 3, 4 ジメチルー 1, 3 —チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } - 2, 3 ジォキソ一 1 テトラヒドロ 2H— ピランー4ーィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミドの混合物であって、 DZL比 が 32Z68の化合物（1.15g、薄黄色粉末)を得た。
[0129] これを酢酸ェチルで発汗洗浄し、室温まで放置した後、結晶を濾別した。この母液 を濃縮後、再度酢酸ェチルで発汗洗浄し、室温まで放置した。結晶を濾別し、この母 液より DZL比が 16Z84の化合物（270mg,薄黄色粉末)を得た。
[0130] これを酢酸ェチルカも再結晶し、下記の物性値を有する標題ィ匕合物 (43mg、白色 針状晶)を得た。
TLC:Rf 0.40 (塩化メチレン:メタノール = 9 : 1)；
NMR (CDC1 )： δ 1.33 (d, J=6.22 Hz, 3H), 1.33 (m, 16H), 2.36 (m, 2H), 2.88 (dd,
3
J=10.80, 6.04 Hz, 1H), 2.98 (s, 3H), 3.36 (m, 3H), 3.85 (m, 1H), 3.95 (m, 2H), 5.15 (dd, J=9.15, 6.41 Hz, 1H), 6.45 (d, J=9.15 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H)。
[生物学的実施例]
カテブシン K阻害薬と PTH類の併用効果は以下の実験で確認した。
[0131] 本特徴を明確にする目的で、骨吸収抑制薬であるカテブシン K阻害薬と骨形成促 進薬 (PTH類)の併用効果を、ラット卵巣摘出骨粗鬆症（以下 OVX)モデルを用いて 検討した。また骨吸収抑制薬であるビスホスホネート (BP)製剤と PTH類の併用効果も 検討し、カテブシン K阻害薬の作用と比較した。
[0132] カテブシン K阻害薬として用いた化合物 (I)は、 WO03/91202号明細書の実施例 8 (
52)に記載されたィヒ合物であり、該明細書に記載された方法に従って製造することが できる。
[0133] ビスホスホネート（BP)として用いたアレンドロン酸ナトリウム水和物（以下、 ALNと略 すことがある。）は、 LKTラボラトリー社より入手したものを使用した。
[0134] PTH類としては、 PTHの部分ペプチドであるヒト ΡΤΗ(1-34)アミド (APC社
(Lot.N05129Al) ;840 μ gZバイアル）を使用した。
<方法 >
1)ネ皮,験化合物溶液の調製
(1)化合物（I)溶液：化合物（I)を 0.5%メチルセルロース (MC)水溶液に溶解して 0.6 mg/mLの溶液とした。
(2) ALN溶液: ALNを 0.01 mol/Lの水酸化ナトリウム水溶液で溶解して 5.6 mg/mLとし (pH7前後）、さらに 0.5%MC水溶液にて 28倍希釈し、 0.2 mg/mLの溶液とした。 (3) ΡΤΗ(1-34)溶液： ΡΤΗ(1-34)を 0.1%ゥシ血清アルブミン（BSA)含有生理食塩液 (10 ml)に溶解して 84 g/mLの溶液とし、用時 0.1 %BSA含有生理食塩液にて使用濃 度に希釈した (2 /z g/mL 以下、本実施例において特記しない場合は ΡΤΗ(1-34)を 単に PTHと略記する。
2)試験方法
験 1 (投与スゲジュール 1) 骨吸 制蓉の 続投与後、 ΡΤΗ の併用投与 雌性退役ラット (F344/NSlc)を用い、生後 6月齢にぉ ヽて 87匹には OVX (卵巣摘出
)を、残りの 10匹には偽手術を施した。
[0135] また、途中で剖検するため、別途 15匹に OVX、 5匹に偽手術を施した。
[0136] OVXを施した 87匹のうち、以下の表 1の群分けに従って薬物の投与を行なった。化 合物投与群においては、 OVX翌日より骨吸収抑制薬の経口投与を 83日間行なった
[0137] カテブシン K阻害薬として用いた化合物 (I)は 3 mg/kgの投与量で 1日 2回経口投 与し、 BPとして用いた ALNは 1 mg/kgの投与量で 1日 1回経口投与した。 OVX力 55 日経過後、剖検群については剖検を行ない、化合物投与群については骨吸収抑制 薬を経口投与するとともに、 PTHまたは PTHの代わりに投与媒体 (0.1% BSA含有生理 食塩水溶液)を皮下投与した。骨吸収抑制薬として ALNを投与する場合、 1回目には ALNを、 2回目には投与媒体 (0.5% MC水溶液)を経口投与した。 1回目と 2回目の 投与間隔は 5〜7時間とした。
[0138] PTHは OVX後 57日目より 10 μ g/kgの用量で 1週間 3回背部より皮下注射投与した 。以下の表 1の群分けに従って薬物の投与を行なった。
[0139] 化合物投与群においては、 83日後に脛骨 BMD (骨密度）、腰椎 BMD、腰椎骨密度 、尿中コラーゲン C末端テロペプチド (CTX)濃度、血中ォステオカルシン (OC)濃度 を測定した。剖検群においては、 55日後に尿中 CTX濃度、血中 OC濃度を測定した。
[0140] [表 1] 表 1
Figure imgf000034_0001
[0141] 験 2 (投与スゲジュール 2) 幢 ΡΤΗ の 樹并) ¾ 与
雌性退役ラット（F344/NSlc)を用い、生後 6月齢において 59匹には OVXを、残りの 10匹には偽手術を施した。 OVXを施した 59匹のうち、以下の表 2の群分けに従って 薬物の投与を行なった。
[0142] 化合物投与群においては、 OVX翌日より骨吸収抑制薬 (カテブシン Κ阻害薬として 化合物 (I) (3 mg/kg、 1日 2回経口投与）、 BPとして ALN (1 mg/kg、 1日 1回経口投与 ) )および PTH(1- 34) (3 μ g/kg、 1日 3回皮下投与）の投与を 83日間行なった。 PTH 非投与群においては、投与媒体 (0.1% BSA含有生理食塩水溶液)を代わりに皮下投 与した。骨吸収抑制薬として ALNを投与する場合、 1回目には ALNを、 2回目には投 与媒体 (0.5% MC水溶液)をそれぞれ経口投与した。 1回目と 2回目の投与間隔は 5 〜7時間とした。
[0143] [表 2]
表 2
Figure imgf000034_0002
[0144] <各種パラメーターの測定方法 >
(1)骨密度の測定方法 骨密度を末梢骨骨密度測定装置（pQCT: peripheral Quantitative Computed Tomography, Xし T— Research SA+, Stratec Medizintechnik GmbH, ノ ~~ンヨン 5.40) を用いて、 voxel size 0.12mmで測定した。左脛骨近位端 (骨端力 4 mm部位）の骨 密度を測定した。
(2)尿中コラーゲン C末端テロペプチド (CTX)濃度の測定方法
剖検日前に採取した尿を用いて、ラット CTX測定用キット (RatLaps ELISA; nordicbiosdence)を使用し、 CTX濃度を測定した。吸光度の測定にはマイクロプレー トリーダー（SPECTRA MAX 250, 日本モレキュラーデバイス (株））を用いた。なお、 尿中 CTX濃度の測定値 (ng/mL)は同一個体について測定した尿中クレアチニン濃 度 (mg/mL)で除した値 (ng/mg CRE)で表示した。
(3)血清中ォステオカルシン (OC)濃度の測定方法
投与後 55日目の剖検時に採取血清を用いて OC測定用キット（BIOTRAK, Osteocalcin, rat ELISA system)を使用し、血清中の OC濃度を測定した。
<統計処理 >
偽手術群と対照群の比較には t検定 (EXSAS (バージョン 6.1)、アーム社)、被験化 合物の有効性の比較には Tukey検定 (EXSAS (バージョン 6.1)、アーム社)を用い、危 険率 5%未満を有意な差とした。
<結果 >
結果を図 1〜図 6に示す。
実験 1 (投与スケジュール 1)
化合物 (I)と ALNの作用を確認するために OVX後 56日目に中間剖検を実施した。 図 1より、両薬剤ともに脛骨骨密度増加効果を示した。
[0145] 図 2より、骨形成マーカーについて、 ALNの 55日間投与により血清中 OC濃度が低 下したが、化合物 (I)の 55日間投与により血清中 OC濃度は低下しな力つた。これらの ことから、同じ骨吸収抑制薬であっても、カテブシン K阻害薬は骨形成に影響を与え ず、 BPと PTH類との併用と比較して PTH類との併用効果が優れていることが明らかで ある。
[0146] 図 3より、 PTH、化合物（I)および ALNはそれぞれ単独で OVXによる脛骨骨密度の 減少を改善した。また、 PTHと化合物 (I)の併用投与群は、 PTH単独投与に対して有 意な効果を示した。化合物 (I)は PTHとの併用により脛骨骨密度の上乗せ効果を認 めた力 ALNと PTHの併用では上乗せ効果が認められな力つた。
[0147] 図 4より、化合物 (I)は単独投与群と PTHとの併用群の両者において骨吸収マーカ 一である尿中 CTX濃度の抑制効果が認められた力 ALNでは単独投与群、 PTHとの 併用群の両者において尿中 CTX抑制効果は弱力つた。
[0148] 図 4より、骨形成マーカーについて、化合物（I)は PTH単独投与に比較して PTHと の併用においても血清中 OC濃度を有意に抑制しないのに対し、 ALNは PTHにより上 昇した血清中 OC濃度を有意に抑制したことから、カテブシン K阻害薬は ALNにある ような PTHの骨形成作用の抑制効果が認められないことが分力つた。
験 2 (投 スケジュール 2)
骨吸収抑制薬と PTHを長期間にわたり併用投与を行なった。
[0149] 図 5より、 PTH、化合物（I)および ALNはそれぞれ単独で OVXによる脛骨骨密度の 減少を改善した。また、化合物 (I)と PTHの併用群は、 ALNと PTHとの併用群に比較 して、脛骨骨密度増加効果に優れていた。
[0150] 図 6より、化合物 (I)は単独投与群と PTHとの併用群の両者において骨吸収マーカ 一である尿中 CTX濃度抑制効果を認めた力 ALNでは尿中 CTX抑制効果は弱かつ た。
(考察）
骨密度増加効果について、作用の異なる 2種類の骨吸収抑制薬 (カテブシン K阻 害薬および BP)について、骨形成促進薬である PTH類との併用効果を検討した結果 、カテブシン K阻害薬と PTH類との併用は BPと PTH類との併用に比べ、骨密度増加 効果に優れていることが明らかになった。
[0151] 特に、骨吸収抑制薬を予め 2月間連続投与後、引き続き骨吸収抑制薬と PTH類と の併用を行なう（実験 1)ことによって、両者の差が顕著になった。これは、 BPの前処 置により骨形成が低下し、 PTHの効果が現われに《なったためと考えられる。
[0152] カテブシン K阻害薬は骨形成を抑制せず、骨吸収を選択的に抑制するのに対し、 BPは骨吸収および骨形成をいずれも抑制することが実験的事実より見出されたこと から、カテブシン K阻害薬は PTHとの併用効果に優れていることが明ら力となった。 骨吸収抑制薬として、 BPは PTH類との併用効果が優れていないが、本発明者らは 同じ骨吸収抑制薬であるカテブシン K阻害薬が BPと比較して優れた PTH類との併用 効果を示すことを見出したものである。
製剤例 1 :カテブシン K阳.害蓉 10 mg含有製剤の 1¾告
以下の各成分を常法により混合した後打錠して、一錠中に 10 mgの活性成分を含 有する錠剤 1万錠を得た。
•N- {3- [ (2Z) - 2- (3-メチル 1 , 3 チアゾリジン 2 イリデン）ヒドラジノ] - 2, 3-ジォキソ 1 テトラヒドロー 2H ピラン一 4 ィルプロピル }シクロヘプタン カルボキサミド ·塩酸塩 ( 1 OOg)
'カルボキシメチルセルロースカルシウム（崩壊剤） (20. Og)
'ステアリン酸マグネシウム (潤滑剤） (10. Og)
'微結晶セルロース（870g)
製剤例 2： PTH ( 1 34) 50 mg含有製剤の ¾告
以下の各成分を常法により混合した後、溶液を常法により滅菌し、 5 mlずつバイァ ルに充填し、 1バイアル中 50 mgの活性成分を含有する液剤のノ ィアル 100本を得た
•PTH (1— 34) (5. Og)
•D マン-トール（5. Og)
•蒸留水（全量で 60mL)
産業上の利用可能性
カテブシン K阻害薬および PTH類を併用することによって、 PTH類を単独で用いた 場合と比較して、より効果的に骨密度を増加することができるため、カゝかる併用は骨 粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシウム血症、癌腫の骨 転移、骨肉腫、歯周病および Zまたは骨ページエツト病等の骨代謝性疾患の予防お よび Zまたは治療剤として有用である。

Claims

請求の範囲 [1] カテブシン K阻害薬および PTH類を組み合わせてなる骨密度増加剤。 [2] 骨代謝性疾患の治療および Zまたは予防剤である請求の範囲 1記載の骨密度増加 剤。 [3] カテブシン K阻害薬が一般式 (W)
[式中、 Rは、（1)水素原子、（2)CycA、（3)ハロゲン原子、 CycA、ニトロ、トリフルォロメ チルおよびシァノ力 選択される 1〜5個の基によって置換されてもよい Cl〜8アル キル、
[化 2]
Figure imgf000038_0002
(基中、 CycAは、 C3〜15の単環、二環もしくは三環式炭素環、または 1〜4個の窒 素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含有する 3〜15 員の単環、二環もしくは三環式の複素環を表わし、
R16は、（1)C1〜8アルキル、（2)C2〜87ルケ-ル、（3)C2〜8アルキ -ル、（4)CycA 、または (5)ハロゲン原子、ニトロ、トリフルォロメチル、シァ入 CycA、— NR18R19、 - OR18、— SR18、— NHC (O)— CycAおよび— NHC (0) 0— (Cl〜8アルキル）か ら選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル、 C2〜87ルケ-ル、 または C2〜8アルキ-ルを表わし、
R17、 R18および R19は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 CycA,ま たは CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わす。）を表わし、
AA1は、（1)単結合、または
[化 3]
(2)
Figure imgf000039_0001
(基中、 R1および R2は、それぞれ独立して、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii)Cy cA、または (iv)以下の (a)〜(j) :
(a)— NR21R22、（b)— OR23、（c)— SR23、（d)— COR24、（e)— NR25C (0) NR21R22、 (1) グァ-ジノ、（g)アミジ入（h)CycA、 0)-NR25SO R21から選択される 1〜5個の基によ
2
つて置換された Cl〜8アルキルを表わす力、あるいは
R1と R2は、一緒になつて、 C2〜8アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子、または—NR2G—に置き換わってもよく、そのアルキレンは—N R21R22、 -OR23,またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わし
(基中、 R2°は、水素原子、 Cl〜4アルキル、—じ（0) 0 (じ1〜4ァルキル）、じ 。八、 または CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R21、 R22、 R23および R25は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cyc A、または CycAによって置換された CI〜4アルキルを表わし、
R24は、 Cl〜4ァノレキノレ、 CycA,— NR21R22、 -OR23,— SR23、または CycAによ つて置換された Cl〜4アルキルを表わす。）、
R3は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 CycA,または CycAによって置換された Cl〜 8アルキルを表わす力、あるいは
R3は、 R1と一緒になつて、 C2〜6アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子または— NR2G—に置き換わってもよぐそのアルキレンは—NR 21R22、 -OR23,または一 SR23、またはォキソによって置換されていてもよい。）を表 わす。）を表わすか、あるいは
Rと AA1は、一緒になつて、
[化 4]
Figure imgf000040_0001
(基中、 CycBは、 5〜12員の単環または二環式複素環を表わし、その他の記号は前 記と同じ意味を表わす。）で示される基を表わし、
AA2は、（1)単結合、
[化 5]
Figure imgf000040_0002
(基中、 R4および R5は、それぞれ独立して、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii)Cy cA、または (iv)以下の (a)〜(j) :
(a)— NR31R32、（b)— OR33、（c)— SR33、（d)— COR34、（e)— NR35C (0) NR31R32、 (£) グァ-ジノ、（g)アミジ入（h)CycA、 0)-NR35SO R31から選択される 1〜5個の基によ
2
つて置換された Cl〜8アルキルを表わす力、あるいは
R4と R5は、一緒になつて、 C2〜8アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子、または—NR3G—に置き換わってもよく、そのアルキレンは—N R31R32、 -OR33,— SR33、またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わし (基中、 R3°は、水素原子、 Cl〜4アルキル、—じ（0) 0 (じ1〜4ァルキル）、じ 。八、 または CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R31、 R32、 R33および R35は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cyc A、または CycAによって置換された CI〜4アルキルを表わし、
R34は、 Cl〜4ァノレキノレ、 CycA,— NR31R32、 -OR33,— SR33、または CycAによ つて置換された Cl〜4アルキルを表わす。）、
R6は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 CycA,または CycAによって置換された Cl〜 8アルキルを表わす力、あるいは
R6は、 R4または Rと一緒になつて、 C2〜6アルキレン (アルキレン鎖中の炭素原子 の一つは酸素原子、硫黄原子、または NR3°—に置き換わってもよぐそのアルキ レンは NR31R32、 OR33、 SR33、またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わ し、
R38は、水素原子、 Cl〜4アルキル、 CycA、または CycAによって置換された C1 〜4アルキルを表わす力、あるいは AA1が単結合のとき、 R38は、 Rと一緒になつて C2 〜6アルキレン (アルキレン鎖中の炭素原子の一つは酸素原子、硫黄原子または NR37- (基中、 R37は、水素原子または Cl〜4アルキルを表わす。 )に置き換わって もよ ヽ。）を表わし、
CycCは、 3〜 17員の単環または二環式複素環を表わし、
CycDは、 C3〜 14の単環もしくは二環式炭素環、または 3〜 14員の単環もしくは 二環式複素環を表わす。）を表わすか、あるいは
AA2は、 AA1と一緒になつて、
[化 6]
Figure imgf000041_0001
(基中、 CycEは、 4〜18員の単環または二環式複素環を表わし、 CycFは、 5〜8員 の単環式複素環を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、 R7および R8は、それぞれ独立して、（1)水素原子、（2)C1〜8アルキル、（3)CycA、 または (4)以下の (i)〜(x) :
(0— NR41R42、 (ii) -OR43, (iii) SR43、 (iv -COR44, (v)— NR4 (0) NR41R42、 (vi)グァ -ジ入（vii)アミジ入（viii)CycA、（ix)— NR45SO R"、 (x)-P (O) (OR46) (O
2
R47)力も選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルを表わす力、あ るいは
R7と R8は、一緒になつて、 C2〜8アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子の一つは 酸素原子、硫黄原子、または—NR4G—に置き換わってもよく、そのアルキレンは—N R41R42、 -OR43,— SR43、またはォキソによって置換されていてもよい。）を表わし、 R は、水素原子、 Cl〜4アルキル、—じ（0) 0 (じ1〜4ァルキル）、じ 。八、または CycAによって置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R41、 R42、 R43および R45は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cyc A、または CycAによって置換された CI〜4アルキルを表わし、
R44は、 Cl〜4アルキル、 CycA,— NR41R42、 -OR43,— SR43、または CycAによ つて置換された Cl〜4アルキルを表わし、
R46および R47は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキルを表わし、
R9は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 CycA,または CycAによって置換された Cl〜 8アルキルを表わす力、あるいは
R9は、 R7または Rと一緒になつて、 C2〜6アルキレン（アルキレン鎖中の炭素原子 の一つは酸素原子、硫黄原子、または—NR4—に置き換わってもよぐそのアルキ レンは一 NR"R42、 -OR43,— SR43、またはォキソによって置換されていてもよい。 ) を表わし (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
[化 7]
Figure imgf000042_0001
は、以下の (1) (2)または (3)で示される基を表わす：
[化 8]
Figure imgf000042_0002
[基中、 R および R は、それぞれ独立して、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii) C2〜8アルケニル、（iv)— NRZ1RZ2、（v)— ORz3、（vi)— SRZ3、（vii)— CORz4、 (viii)Cy cP、または (ix)CycP、 一 NRZ1RZ2、 -OR23,— SRZ3、 一 CORZ4、 一SO —CO
Figure imgf000042_0003
ORZ3、 一 CONRZ1RZ2、 -SO NRZ1RZ2および一 P (O) (OR25) (ORZ6)力ら選択さ
2
れる 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルもしくは C2〜87ルケ-ルを表 わし
(基中、 RZ1および RZ2は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜8アルキル、 C2〜87 ルケ-ル、 CycP、 C2〜8ァシル、または CycP、 C2〜8ァシル、 Cl〜8アルコキシ、 C 1〜8アルキルチオ、 C 1〜8モノアルキルアミノもしくはジ（C 1〜8アルキル）ァミノに よって置換された Cl〜8アルキルを表わし、
RZ3は、水素原子、 Cl〜8アルキル、 C2〜87ルケ-ル、 CycP、または CycP、 C1 〜8アルコキシ、 Cl〜8アルキルチオ、アミ入 Cl〜8モノアルキルアミ入ジ（Cl〜8 アルキル）ァミノおよび C2〜8ァシルカ 選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルを表わし、
RZ4は、 Cl〜8アルキル、 CycP、または CycP、 Cl〜8アルコキシ、 Cl〜8アルキ ルチオ、モノ（Cl〜8アルキル）アミ入ジ（Cl〜8アルキル）ァミノおよび C2〜8ァシ ルカ 選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキルを表わし、
RZ5および RZ6は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキルを表わし、
CycPは、 C4〜10炭素環、または 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を含有する 5〜10員の複素環を表わし、 R1C>は、前記と 同じ意味を表わす。）、または
RA1と RA2は、隣接する炭素原子と一緒になつて CycH
[化 9]
Figure imgf000043_0001
(基中、 CycHは、 C4〜10の単環式もしくは二環式炭素環または 4〜10員の単環式 もしくは二環式複素環を表わし、 R1C>は、前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよく
RA1と R1C>は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
[化 10]
Figure imgf000043_0002
(基中、 CycJは、 5〜10員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、 RA ま、前記と 同じ意味を表わす。）を形成してもよい。 ]、
[化 11]
Figure imgf000044_0001
[基中、 R は、（i)Cl〜8アルキル、（ii)C2〜87ルケ-ル、（iii)— NR R ゝ（ix)— OR Z3、（v)— SRZ3、（vi)— CORZ4、（vii)CycP、または (viii)— NRZ1RZ2、 -OR23,— SRZ3、 CORZ4、 -SO RZ4、 CycPおよび— P (O) (OR25) (ORZ6)力 選択される 1〜5個
2
の基によって置換された Cl〜8アルキルまたは C2〜8アルケ-ル（基中、すべての 記号は前記と同じ意味を表わす。）を表わし、
RA4は、（0水素原子、（ii)Cl〜8アルキル、（iii)C2〜8ァルケ-ル、（iv)— CORz4、 (v) CycP,または (vi)CycP、 一 NRZ1RZ2、 一 ORz3、 一 SRZ3、 一 CORz4、 一SO Rz4、 -
2
COORz3、 一 CONRzlRz2、 -SO NRZ1RZ2および一 P (O) (OR25) (ORz6)力ら選択
2
される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル、または C2〜8アルケ-ルを 表わし (基中、すべての記号は前記と同じ意味を表わす。）、
R1C>は、前記と同じ意味を表わす力 または
RA3と RA4は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
[化 12]
Figure imgf000044_0002
(基中、 CycKは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 は、前記と 同じ意味を表わす。）を形成してもよぐまたは
RA3と R1C>は、隣接する炭素原子および窒素原子と一緒になつて
[化 13]
Figure imgf000044_0003
(基中、 CycLは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、 RA4は、前記と 同じ意味R NをI表わす。）を形成してもよい。 ]、
[化 14]
Figure imgf000045_0001
[基中、 nは 1または 2の整数を表わし、その他の記号は前記と同じ意味を表わし、 RJ と RA4は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて
[化 15]
Figure imgf000045_0002
(基中、 CycMは、 5〜10員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよぐまたは
RA3と R1C>は、隣接する窒素原子および硫黄原子と一緒になつて
[化 16]
Figure imgf000045_0003
(基中、 CycNは、 5〜： L0員の単環式または二環式複素環を表わし、その他の記号 は前記と同じ意味を表わす。）を形成してもよい。 ]、
複数の CycAは、それぞれ独立して、さらに CycA、 CycB、 CycC、 CycD、 CycE 、 CycF、 CycH、 CycJ、 CycK, CycL、 CycM, CycNおよび CycPは、それぞれ独 立して 1〜5個の R27によって置換されていてもよぐ
R27は、（1)C1〜8アルキル、（2)ハロゲン原子、（3)— NRUR12、 (4) -OR13, (5)— SR 13、（6)CycG、（7)ニトロ、（8)シァ入（9)ォキソ、（10)— COR14、（11)— SO R14、（12)— P
(O) (OR15) (OR15)、（13)グァ -ジ入（14)アミジ入または (15)以下の (i)〜(xiO: (i)ハロゲン原子、（ii)— NR R 、（iii)— OR 、（iv)— SR ゝ（v)CycG、（vi)-トロ、 (vii) シァ入（viii)— COR14、 (ix)- SO R14、 (x) -P (O) (OR15) (OR15)、（xi)グァ -ジ入
2
(xii)アミジノ力 選択される 1〜5個の基によって置換された Cl〜8アルキル
(基中、 R11および R12は、それぞれ独立して、水素原子、 Cl〜4アルキル、 Cl〜4ァ ルコキシ、 C (0) 0— (Cl〜4アルキル）、 CycG、または CycG基によって置換され †:C 1〜4アルキルを表わし、
R13は、水素原子、 Cl〜4アルキル、トリフルォロメチル、 CycG,または CycG基に よって置換された Cl〜4アルキルを表わし、
複数の CycGは、それぞれ独立して、 4〜 10員の単環式もしくは二環式炭素環、ま たは 1〜4個の窒素原子、 1〜2個の酸素原子および Zまたは 1〜2個の硫黄原子を 含有する 5〜： L0員の単環式もしくは二環式複素環を表わし、
R14は、 Cl〜8アルキル、 CycG, -NR R12, -OR13,— SR13、または CycG、 - NRHR12、—OR13もしくは— SR13によって置換された Cl〜8アルキルを表わし、 複数の R15は、それぞれ独立して、水素原子または Cl〜8アルキルを表わす。）を 表わし、
CycH、 CycJ、 CycK、 CycL、 CycMおよび CycN中に飽和炭素原子がある場合 、その飽和炭素原子は CycQ (CycQは C3〜10の飽和もしくは一部不飽和の単環 式炭素環または 1個の— NRQ— (基中、 RQは、 Cl〜8アルキル、 C2〜8ァシル、 S O - (Cl〜8アルキル）、ベンゾィル、ベンゼンスルホ -ル、またはトルエンスルホ-
2
ルを表わす。）、 1個の酸素原子および Zまたは 1個の酸化されてもよい硫黄原子を 含有する 5〜8員の飽和もしくは一部不飽和の単環式複素環を表わす。 )とスピロ結 合を形成してもよい。 ]で示される化合物、その塩、 N—才キシド体、溶媒和物または それらのプロドラッグである請求の範囲 1記載の骨密度増加剤。
一般式 (W)で示される化合物が（1) N— { 3— [ (2Z)— 2—（3—メチルー 1, 3 チア ゾリジン 2 イリデン）ヒドラジノ] 2, 3 ジォキソ 1—テトラヒドロ 2H ピラン 4ーィルプロピル }シクロヘプタンカルボキサミド、 (2) N- [ (IS) - 3 - { (2Z) - 2 — [ (4R)— 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3— ジォキソ 1 (テトラヒドロ 2H ピラン一 4ーィル）プロピル]シクロヘプタンカルボ キサミド、（3)N— {(IS)— 1—シクロへキシル 3— [(2, 5 ジォキソ一 1—ピロリジ -ル）ァミノ] 2, 3 ジォキソプロピル }シクロヘプタンカルボキサミド、 (4)N-((1S )— 3— { (2Z) -2-[(4S)— 3 ェチル—4—メチル—1, 3 チアゾリジン— 2—ィ リデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ 1 テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ィルプロピ ル）シクロヘプタンカルボキサミド、 (5)N-((lR)-3-{(2Z)-2-[(4R)-3, 4 —ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ一 1— テトラヒドロ 2H ピラン一 4 ィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド、（6) N— {3, 3—ジメチルー1 [[(22)—2—（3—メチルー1, 3 チアゾリジンー2 イリデ ン）ヒドラジノ] (ォキソ）ァセチル]ブチル }シクロへキサンカルボキサミド、 (7)N-{3 — [(2Z)— 2— (3—メチル 1, 3 チアゾリジン— 2—イリデン）ヒドラジノ]—2, 3— ジォキソ 1ーテトラヒドロ 2H—ピラン 4ーィルプロピル }シクロへキサンカルボキ サミド、 (8)N- (3-{ (2Z) -2- [(4R) -3, 4 ジメチル— 1, 3 チアゾリジン— 2 —イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4—ィルプ 口ピル）シクロヘプタンカルボキサミドまたは（9) (N-((1S) -3-{(2Z) -2-[(4S )-3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジォキソ - 1 テトラヒドロー 2H ピラン一 4—ィルプロピル）シクロヘプタンカルボキサミド）で ある請求の範囲 3記載の骨密度増加剤。
[5] ー般式(1\^)で示される化合物が?^ー{3—[(22)—2—（3—メチルー1, 3 チアゾリ ジン一 2—イリデン）ヒドラジノ]—2, 3 ジォキソ一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ーィルプロピル }シクロヘプタンカルボキサミドまたは N— [ (1S)— 3— { (2Z) 2— [ (4R)— 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジ ォキソ 1 (テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィル）プロピル]シクロヘプタンカルボキ サミドである請求の範囲 3記載の骨密度増加剤。
[6] カテブシン K阻害薬を経口投与し、 PTH類を非経口投与することを特徴とする請求の 範囲 1記載の骨密度増加剤。
[7] さらにプロスタグランジン受容体作動薬、プロスタグランジン受容体拮抗薬、ビタミン D およびその誘導体、カルシウム製剤、ビタミン Kおよびその誘導体、カルシトニン製剤 、ストロンチウム製剤、エストロゲン受容体調節薬、抗 TNF-α抗体、抗 IL-6抗体、 HMG-CoA還元酵素阻害薬、女性ホルモン製剤、抗炎症薬、 PTHrP、骨形成蛋白製 剤、アンドロゲン受容体調節薬、ステロイド薬、カスパーゼー 1阻害薬、フアルネソイド X受容体作動薬、プロゲステロン作動薬、抗 RANKL抗体、メタ口プロテアーゼ阻害薬 、蛋白同ィヒステロイド製剤、カルシウムセンシング受容体拮抗薬およびグリコーゲン 合成酵素キナーゼ阻害薬力 選択される 1種以上を組み合わせてなる請求の範囲 3 記載の骨密度増加剤。
[8] 骨代謝性疾患が骨粗鬆症、骨折、関節炎、関節リウマチ、変形性関節症、高カルシ ゥム血症、癌腫の骨転移、骨肉腫、歯周病および Zまたは骨ページエツト病である請 求の範囲 2記載の骨密度増加剤。
[9] カテブシン K阻害薬が請求の範囲 3記載の一般式 (W)で示される化合物、その塩、 N ォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグであり、 PTH類がヒト ΡΤΗ(1-34) である請求の範囲 1記載の骨密度増加剤。
[10] 一般式 (W)で示される化合物が N— {3— [ (2Z)— 2—（3—メチルー 1, 3 チアゾリ ジン一 2—イリデン）ヒドラジノ]—2, 3 ジォキソ一 1—テトラヒドロ一 2H ピラン一 4 ーィルプロピル }シクロヘプタンカルボキサミドまたは N— [ (1S)— 3— { (2Z) 2— [ (4R)— 3, 4 ジメチル一 1, 3 チアゾリジン一 2—イリデン]ヒドラジノ } 2, 3 ジ ォキソ 1 (テトラヒドロ 2H ピラン 4 ィル）プロピル]シクロヘプタンカルボキ サミドである請求の範囲 9記載の骨密度増加剤。
[11] 哺乳動物に有効量の請求の範囲 3記載の一般式 (W)で示される化合物、その塩、 N ーォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよび PTH類を投与することを特 徴とする骨密度の増加方法。
[12] 骨密度増加剤を製造するための請求の範囲 3記載の一般式 (W)で示される化合物 、その塩、 N—ォキシド体、溶媒和物またはそれらのプロドラッグおよび PTH類の使用
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