RU2020130012A - Способ лечения фиброзного заболевания - Google Patents

Способ лечения фиброзного заболевания Download PDF

Info

Publication number
RU2020130012A
RU2020130012A RU2020130012A RU2020130012A RU2020130012A RU 2020130012 A RU2020130012 A RU 2020130012A RU 2020130012 A RU2020130012 A RU 2020130012A RU 2020130012 A RU2020130012 A RU 2020130012A RU 2020130012 A RU2020130012 A RU 2020130012A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
optionally substituted
nhc
days
aryl
carbocyclyl
Prior art date
Application number
RU2020130012A
Other languages
English (en)
Inventor
Брэд Оуэн БАКМЕН
Прабха ИБРАХИМ
П.Т. Рави РАДЖАГОПАЛАН
Original Assignee
Блэйд Терапьютикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Блэйд Терапьютикс, Инк. filed Critical Блэйд Терапьютикс, Инк.
Publication of RU2020130012A publication Critical patent/RU2020130012A/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A61K31/166—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide having the carbon of a carboxamide group directly attached to the aromatic ring, e.g. procainamide, procarbazine, metoclopramide, labetalol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
    • A61K31/27—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carbamic or thiocarbamic acids, meprobamate, carbachol, neostigmine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/325—Carbamic acids; Thiocarbamic acids; Anhydrides or salts thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/4015—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. piracetam, ethosuximide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/402—1-aryl substituted, e.g. piretanide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/4045—Indole-alkylamines; Amides thereof, e.g. serotonin, melatonin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A61K31/404—Indoles, e.g. pindolol
    • A61K31/405—Indole-alkanecarboxylic acids; Derivatives thereof, e.g. tryptophan, indomethacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/4155—1,2-Diazoles non condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/425—Thiazoles
    • A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/433—Thidiazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4402—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof only substituted in position 2, e.g. pheniramine, bisacodyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/4965—Non-condensed pyrazines
    • A61K31/497—Non-condensed pyrazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/18—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by doubly-bound oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/273—2-Pyrrolidones with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/277—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D207/28—2-Pyrrolidone-5- carboxylic acids; Functional derivatives thereof, e.g. esters, nitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/54—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D231/56—Benzopyrazoles; Hydrogenated benzopyrazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D261/18—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C07D285/02—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles
    • C07D285/04—Thiadiazoles; Hydrogenated thiadiazoles not condensed with other rings
    • C07D285/10—1,2,5-Thiadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-thiadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/04—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Surgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)

Claims (334)

1. Способ лечения заболевания или состояния, включающий следующие стадии в указанном порядке:
введение субъекту, нуждающемуся в этом, в течение первого количества дней первого суточного количества одного или более соединений, имеющих структуру формулы:
Figure 00000001
или их фармацевтически приемлемых солей, где:
A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила; и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного С1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, то А3 напрямую присоединен к A8;
A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
А5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного С2-8 алкенила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила, -OSO2CF3 и боковых цепей любых природных или неприродных аминокислот;
А7 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
если A5 и А7 представляют собой одинарную связь, то А6 напрямую присоединен к атому углерода, с которым связан R8;
A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С и N;
R независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R2 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила и необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила;
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и
каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; или любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей;
прекращение введения соединения или введение второго суточного количества соединения в течение второго количества дней, причем второе суточное количество соединения меньше, чем первое суточное количество; и
введение субъекту третьего суточного количества соединения в течение третьего количества дней.
2. Способ лечения заболевания или состояния, включающий следующие стадии в указанном порядке:
введение субъекту, нуждающемуся в этом, в течение первого количества дней первого суточного количества одного или более соединений, имеющих структуру формулы:
Figure 00000002
или их фармацевтически приемлемых солей, где:
A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, при условии, что указанный 5-10-членный гетероциклил не замещен оксо-группой; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила; и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
А4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного С1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, то А3 напрямую присоединен к A8;
A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С и N;
R независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного Се-ю арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R2 и R3 независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; или любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей;
прекращение введения соединения или введение второго суточного количества соединения в течение второго количества дней, причем второе суточное количество соединения меньше, чем первое суточное количество; и
введение субъекту третьего суточного количества соединения в течение третьего количества дней.
3. Способ лечения заболевания или состояния, включающий следующие стадии в указанном порядке:
введение субъекту, нуждающемуся в этом, в течение первого количества дней первого суточного количества соединения, имеющего структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
и любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей;
прекращение введения соединения или введение второго суточного количества соединения в течение второго количества дней, причем второе суточное количество соединения меньше, чем первое суточное количество; и
введение субъекту третьего суточного количества соединения в течение третьего количества дней.
4. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что первое и третье суточные количества являются одинаковыми.
5. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что третье суточное количество меньше первого суточного количества.
6. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение вводят один раз в неделю.
7. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение вводят два раза, три раза или четыре раза в неделю.
8. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение вводят через день.
9. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение вводят каждый третий день.
10. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение вводят каждый четвертый день.
11. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение вводят каждый пятый день.
12. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что соединение вводят каждый шестой день.
13. Способ по любому из пп. 1-3, отличающийся тем, что второе и третье суточные количества являются одинаковыми.
14. Способ по любому из пп. 1-5, отличающийся тем, что третье суточное количество больше второго суточного количества.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что первое и третье количества дней являются одинаковыми.
16. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что первое, второе и третье количества дней являются одинаковыми.
17. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что третье количество дней меньше первого количества дней.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что первое, второе и третье количество дней независимо выбраны из диапазона от 1 до 90.
19. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что первое, второе и третье количество дней независимо выбраны из диапазона от 1 до 30.
20. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что первое, второе и третье количество дней независимо выбраны из диапазона от 1 до 20.
21. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что первое, второе и третье количество дней независимо выбраны из диапазона от 1 до 10.
22. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что первое, второе и третье количество дней независимо выбраны из диапазона от 1 до 5.
23. Способ по любому из пп. 1-15, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 1, и второе количество дней равно 1.
24. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 1, и второе количество дней равно 2.
25. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 3, и второе количество дней равно 4.
26. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 4, и второе количество дней равно 3.
27. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 4, и второе количество дней равно 4.
28. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 5, и второе количество дней равно 4.
29. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 4, и второе количество дней равно 5.
30. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 10, и второе количество дней равно 10.
31. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 30, и второе количество дней равно 30.
32. Способ по любому из пп. 1-14 или 18-22, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 2, и второе количество дней равно 1.
33. Способ по любому из пп. 1-32, отличающийся тем, что введение в течение первого и третьего количества дней осуществляют один раз в сутки.
34. Способ по любому из пп. 1-33, включающий прекращение введения соединения в течение второго количества дней.
35. Способ по любому из пп. 1-33, включающий введение второго суточного количества соединения в течение второго количества дней.
36. Способ по любому из пп. 1-35, включающий контроль уровней содержания любых указанных соединений у субъекта и прекращение введения указанного соединения или введение второго суточного количества указанного соединения, если уровень содержания указанного соединения выше первого порогового значения, и возобновление введения соединения в первом суточном количестве, если уровень содержания указанного соединения ниже второго порогового значения.
37. Способ по п. 36, отличающийся тем, что первое и второе пороговые значения являются одинаковыми.
38. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что общая недельная доза соединения в течение первого количества дней составляет от 40 до 150 мг.
39. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что общая недельная доза соединения в течение первого количества дней составляет от 50 до 90 мг.
40. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что общая недельная доза соединения в течение первого количества дней составляет от 60 до 80 мг.
41. Способ по любому из пп. 1-37, отличающийся тем, что недельная доза соединения в течение первого количества дней составляет от 5 до 250 мг.
42. Способ по любому из пп. 1-41, отличающийся тем, что максимальная концентрация соединения в сыворотке в течение третьего количества дней составляет 100 нг/мл или менее.
43. Способ по любому из пп. 1-42, отличающийся тем, что максимальная концентрация соединения в сыворотке в течение всего периода лечения составляет 100 нг/мл или менее.
44. Способ по п. 1, отличающийся тем, что первое и третье количество дней равно 30, и второе количество дней равно 30.
45. Способ по п. 1, включающий:
прекращение введения соединения или введение второго суточного количества соединения в течение четвертого количества дней;
введение третьего суточного количества соединения в течение пятого количества дней; и
повторение указанного прекращения введения или введения второго суточного количества в течение четвертого количества дней, и указанного введения третьего суточного количества соединения в течение пятого количества дней.
46. Способ по любому из пп. 1-45, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние включает фиброзное состояние.
47. Способ по любому из пп. 1-46, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние включает одно или более из заболеваний или расстройств, представляющих собой фиброз печени, фиброз почек, фиброз легких, пневмонит гиперчувствительности, интерстициальный фиброз, системную склеродермию, дегенерацию желтого пятна, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз сердца, фиброз средостения, миелофиброз, фиброз эндомиокарда, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, фиброзные осложнения хирургической операции, хроническую васкулопатию аллотрансплантата и/или хроническое отторжение трансплантированных органов, фиброз, связанный с ишемическим и реперфузионным повреждением, фиброз в очаге инъекции, цирроз, диффузную паренхиматозную болезнь легких, болевой синдром после вазэктомии и ревматоидный артрит, или любых их симптомов или последствий, или любой их комбинации.
48. Способ лечения заболевания или состояния, включающий следующие стадии в указанном порядке:
введение субъекту, нуждающемуся в этом, в течение первого периода времени насыщающей дозы одного или более соединений, имеющих структуру формулы:
Figure 00000055
или их фармацевтически приемлемых солей, где:
A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила; и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡С-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
А4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, то А3 напрямую присоединен к A8;
А3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
A5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A6 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного С2-8 алкенила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила, -OSO2CF3 и боковых цепей любых природных или неприродных аминокислот;
А7 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
если А5 и А7 представляют собой одинарную связь, то А6 напрямую присоединен к атому углерода, с которым связан R8;
A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С и N;
R независимо выбран из -Н, необязательно замещенного C1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R2 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила и необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила;
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и
каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; или любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей; и
введение субъекту поддерживающей дозы указанного соединения в течение второго периода времени.
49. Способ лечения заболевания или состояния, включающий следующие стадии в указанном порядке:
введение субъекту, нуждающемуся в этом, в течение первого периода времени насыщающей дозы одного или более соединений, имеющих структуру формулы:
Figure 00000056
или их фармацевтически приемлемых солей, где:
A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, при условии, что указанный 5-10-членный гетероциклил не замещен оксо-группой; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила; и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -C≡С-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного С1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, то А3 напрямую присоединен к A8;
A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С и N;
R независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R2 и R3 независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; или любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей; и
введение субъекту поддерживающей дозы указанного соединения в течение второго периода времени.
50. Способ лечения заболевания или состояния, включающий следующие стадии в указанном порядке:
введение субъекту, нуждающемуся в этом, в течение первого периода времени насыщающей дозы соединения, имеющего структуру, выбранную из группы, состоящей из:
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
и любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей; и
введение субъекту поддерживающей дозы указанного соединения в течение второго периода времени.
51. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что первый период времени составляет 1-7 дней.
52. Способ по любому из пп. 48-50, отличающийся тем, что первый период времени составляет 8-14 дней.
53. Способ по любому из пп. 48-52, отличающийся тем, что второй период времени составляет 14 дней или более.
54. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что насыщающую дозу вводят один раз в сутки.
55. Способ по любому из пп. 48-53, отличающийся тем, что насыщающую дозу вводят два раза в сутки.
56. Способ по любому из пп. 48-55, отличающийся тем, что поддерживающую дозу вводят один раз в сутки.
57. Способ по любому из пп. 48-55, отличающийся тем, что поддерживающую дозу вводят два раза в сутки.
58. Способ по любому из пп. 48-55, отличающийся тем, что поддерживающую дозу вводят через день.
59. Способ по любому из пп. 48-55, отличающийся тем, что поддерживающую дозу вводят один раз в неделю.
60. Способ по любому из пп. 48-59, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние включает фиброзное состояние.
61. Способ по любому из пп. 48-59, отличающийся тем, что указанное заболевание или состояние включает одно или более из заболеваний или расстройств, представляющих собой фиброз печени, фиброз почек, фиброз легких, пневмонит гиперчувствительности, интерстициальный фиброз, системную склеродермию, дегенерацию желтого пятна, фиброз поджелудочной железы, фиброз селезенки, фиброз сердца, фиброз средостения, миелофиброз, фиброз эндомиокарда, ретроперитонеальный фиброз, прогрессирующий массивный фиброз, нефрогенный системный фиброз, фиброзные осложнения хирургической операции, хроническую васкулопатию аллотрансплантата и/или хроническое отторжение трансплантированных органов, фиброз, связанный с ишемическим и реперфузионным повреждением, фиброз в очаге инъекции, цирроз, диффузную паренхиматозную болезнь легких, болевой синдром после вазэктомии и ревматоидный артрит, или любых их симптомов или последствий, или любой их комбинации.
62. Применение соединения формулы I или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, причем формула I имеет структуру:
Figure 00000109
где:
A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила; и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
A4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного С1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, то А3 напрямую присоединен к A8;
A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
А5 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
Ae выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, необязательно замещенного С2-8 алкенила, необязательно замещенного -O-C1-6 алкила, необязательно замещенного -О-С2-6 алкенила, -OSO2CF3 и боковых цепей любых природных или неприродных аминокислот;
А7 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного C1-8 алкила, -S-, S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -С(=O)-, -NR-, -СН=СН-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
если A5 и А7 представляют собой одинарную связь, то А6 напрямую присоединен к атому углерода, с которым связан R8;
A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С и N;
R независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R2 независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила и необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила;
R6 независимо выбран из -Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и
каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; или любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей;
при этом лекарственное средство получают для:
(i) введения в течение первого количества дней в первом суточном количестве соединения;
(ii) прекращения введения или введения во втором суточном количестве соединения в течение второго количества дней, причем второе суточное количество соединения меньше, чем первое суточное количество; и
(iii) введения в третьем суточном количестве соединения в течение третьего количества дней.
63. Применение соединения формулы II или его фармацевтически приемлемой соли для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, причем формула II имеет структуру:
Figure 00000110
или его фармацевтически приемлемой соли, где:
A1 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, при условии, что указанный 5-10-членный гетероциклил не замещен оксо-группой; необязательно замещенного 5-, 8- или 9-членного гетероарила; и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила;
А2 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -CR2-, -S-, -S(=O)-, -SO2-, -О-, -C(=S)-, -C(=O)-, -NR-, -CH=CH-, -C≡C-, -OC(O)NH-, -NHC(O)NH-, -NHC(O)O-, -NHC(O)-, -NHC(S)NH-, -NHC(S)O-, -NHC(S)- и одинарной связи;
А4 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, необязательно замещенного С1-4 алкила, -(CR2)n-S-(CR2)n-, -(CR2)n-S(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-SO2-(CR2)n-, -(CR2)n-O-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=S)-(CR2)n-, -(CR2)n-C(=O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NR-(CR2)n-, -(CR2)n-CH=CH-(CR2)n-, -(CR2)n-OC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(O)-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)NH-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)O-(CR2)n-, -(CR2)n-NHC(S)-(CR2)n- и одинарной связи;
если А2 и А4 представляют собой одинарную связь, то А3 напрямую присоединен к A8;
A3 выбран из группы, состоящей из необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, или если А2 выбран из необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила и необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, то А3 выбран из группы, состоящей из водорода, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила, необязательно замещенного 3-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С3-10 карбоциклила, -С≡СН и необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля;
A8 является членом кольца A1 и выбран из группы, состоящей из С и N;
R независимо выбран из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила;
R2 и R3 независимо выбраны из -Н, необязательно замещенного С1-4 алкила, необязательно замещенного C1-8 алкоксиалкила, необязательно замещенного 2-5-членного полиэтиленгликоля, необязательно замещенного С3-7 карбоциклила, необязательно замещенного 5-10-членного гетероциклила, необязательно замещенного С6-10 арила, необязательно замещенного С6-10 арил(С1-С6)алкила и необязательно замещенного 5-10-членного гетероарила; и
R6 независимо выбран из Н и необязательно замещенного С1-4 алкила; и каждый n независимо выбран из целых чисел от 0 до 3; или любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей;
при этом лекарственное средство получают для:
(i) введения в течение первого количества дней в первом суточном количестве соединения;
(ii) прекращения введения или введения во втором суточном количестве соединения в течение второго количества дней, причем второе суточное количество соединения меньше, чем первое суточное количество; и
(iii) введения в третьем суточном количестве соединения в течение третьего количества дней.
64. Применение соединения для получения лекарственного средства для лечения заболевания или состояния, причем указанное соединение имеет структуру, выбранную из:
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
и любой их комбинации; или их фармацевтически приемлемых солей;
при этом лекарственное средство получают для:
(i) введения в течение первого количества дней в первом суточном количестве соединения;
(ii) прекращения введения или введения во втором суточном количестве соединения в течение второго количества дней, причем второе суточное количество соединения меньше, чем первое суточное количество; и
(iii) введения в третьем суточном количестве соединения в течение третьего количества дней.
RU2020130012A 2018-03-28 2019-03-25 Способ лечения фиброзного заболевания RU2020130012A (ru)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201862649428P 2018-03-28 2018-03-28
US62/649,428 2018-03-28
PCT/US2019/023917 WO2019190999A1 (en) 2018-03-28 2019-03-25 Method of treating fibrotic disease

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2020130012A true RU2020130012A (ru) 2022-04-29

Family

ID=68060720

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020130012A RU2020130012A (ru) 2018-03-28 2019-03-25 Способ лечения фиброзного заболевания

Country Status (15)

Country Link
US (1) US20210113560A1 (ru)
EP (1) EP3774785A4 (ru)
JP (1) JP2021519764A (ru)
KR (1) KR20200139721A (ru)
CN (1) CN112166111A (ru)
AU (1) AU2019242595A1 (ru)
BR (1) BR112020019325A2 (ru)
CA (1) CA3093749A1 (ru)
CL (1) CL2020002465A1 (ru)
IL (1) IL277500A (ru)
MX (1) MX2020010034A (ru)
RU (1) RU2020130012A (ru)
SG (1) SG11202008773PA (ru)
TW (1) TW202003503A (ru)
WO (1) WO2019190999A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU2017292646A1 (en) 2016-07-05 2019-02-07 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
CA3038331A1 (en) 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2019242387A1 (en) * 2018-03-28 2020-11-19 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2019295763A1 (en) * 2018-06-28 2021-01-21 Blade Therapeutics, Inc. Methods of treating liver fibrosis using calpain inhibitors
EP4165037A4 (en) 2020-06-10 2024-07-03 Aligos Therapeutics Inc ANTIVIRAL COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CORONAVIRUS, PICORNAVIRUS AND NOROVIRUS INFECTIONS
IL309732A (en) 2021-07-09 2024-02-01 Aligos Therapeutics Inc Antiviral compounds

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09500087A (ja) * 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
ES2184763T3 (es) * 1993-04-30 2003-04-16 Merck & Co Inc Inhibidores de trombina.
WO1998028326A1 (en) * 1996-12-23 1998-07-02 Biochem Pharma Inc. Bicyclic thrombin inhibitors
WO1998050420A1 (en) * 1997-05-02 1998-11-12 Akzo Nobel N.V. Serine protease inhibitors
TWI519530B (zh) * 2009-02-20 2016-02-01 艾伯維德國有限及兩合公司 羰醯胺化合物及其作為鈣蛋白酶（ｃａｌｐａｉｎ）抑制劑之用途
WO2012076639A1 (en) * 2010-12-09 2012-06-14 Abbott Gmbh & Co. Kg Carboxamide compounds and their use as calpain inhibitors v
RU2014144285A (ru) * 2012-04-03 2016-05-27 Эббви Дойчланд Гмбх Унд Ко. Кг Карбоксамидные соединения и их применение в качестве ингибиторов кальпаина v
KR102180342B1 (ko) * 2012-11-30 2020-11-18 노보메딕스 엘엘씨 치환된 바이아릴 설폰아미드 및 이의 용도
EP3718558A1 (en) * 2013-10-08 2020-10-07 Promedior, Inc. Methods for treating fibrotic cancers
CA3038331A1 (en) * 2016-09-28 2018-04-05 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof
AU2019242387A1 (en) * 2018-03-28 2020-11-19 Blade Therapeutics, Inc. Calpain modulators and therapeutic uses thereof

Also Published As

Publication number Publication date
CL2020002465A1 (es) 2021-02-26
WO2019190999A1 (en) 2019-10-03
TW202003503A (zh) 2020-01-16
CN112166111A (zh) 2021-01-01
BR112020019325A2 (pt) 2021-01-05
EP3774785A4 (en) 2021-12-01
SG11202008773PA (en) 2020-10-29
AU2019242595A1 (en) 2020-11-19
MX2020010034A (es) 2020-10-14
CA3093749A1 (en) 2019-10-03
JP2021519764A (ja) 2021-08-12
US20210113560A1 (en) 2021-04-22
IL277500A (en) 2020-11-30
EP3774785A1 (en) 2021-02-17
KR20200139721A (ko) 2020-12-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2020130012A (ru) Способ лечения фиброзного заболевания
Ruetsch et al. From cocaine to ropivacaine: the history of local anesthetic drugs
JP2020500207A5 (ru)
JP2007501775A (ja) 免疫抑制剤としてのヒストンデアセチラーゼ阻害剤
ES2355526T3 (es) Métodos y composiciones que usan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento de trastornos asociados a niveles de leptina en plasma bajos.
RU2020130022A (ru) Модуляторы кальпаина и их терапевтическое применение
KR20070045271A (ko) 골암 통증, 화학요법- 및 뉴클레오시드- 유도 통증의치료를 위한 펩티드 화합물의 용도
Cappellini et al. Current status in iron chelation in hemoglobinopathies
RU2000102359A (ru) Фармацевтическая композиция, обладающая улучшенным противораковым действием и/или сниженными побочными эффектами, содержащая противораковый агент и производное гидроксамовой кислоты
JP2017519765A (ja) Ｇｄｆ１５調節剤を用いたうっ血性心不全及びその他の心機能不全の治療
RU2014106999A (ru) Замещенные производные 3-тиазолоаминопропионовой кислоты и их применение в качестве фармацевтических препаратов
EP0923371B1 (en) Pharmaceutical compositions comprising tyrphostins
CN1203861C (zh) 含有人参皂甙Rb1的脑血管再生/再造促进剂和继发性神经组织变性抑制剂
US6133261A (en) Amino acid derivatives useful to treat stroke
US20080214595A1 (en) Use Of Rapamycin Derivatives For The Treatment And/Or Prevention Of Cardiovas Cular Disorders
JP2005524695A (ja) 呼吸機能不全を治療するためのグアニル酸シクラーゼ活性化剤の新規の使用
JP2003510356A (ja) Ｎｋ１受容体アンタゴニストとｇａｂａ構造類縁体との共働的組合せ体
US9375411B2 (en) Uses and methods for the treatment of liver diseases or conditions
WO2003080182A1 (de) Verwendung von cysteinprotease-inhibitoren zur behandlung von erkrankungen
US7262317B2 (en) Freeze-dried preparation of n[o-(p-pivaloyloxybenzenasulfonylamino) benzoyl] glycine monosodium salt tetrahydrate and process for producing same
Nelissen-Vrancken et al. Antihypertensive therapy and adaptive mechanisms in peripheral ischemia.
US20230031009A1 (en) Treatment for chemobrain
JPWO2019190999A5 (ru)
JPWO2019190885A5 (ru)
BR112019014524A2 (pt) Composições e métodos para tratamento de sobrecarga de ferro