ES2355526T3 - Métodos y composiciones que usan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento de trastornos asociados a niveles de leptina en plasma bajos. - Google Patents

Métodos y composiciones que usan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento de trastornos asociados a niveles de leptina en plasma bajos. Download PDF

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Abstract

Un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, para el uso en el tratamiento, el cuidado o la prevención de un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico, o un síntoma del mismo, en donde el trastorno es un trastorno metabólico o alimentario, disfunción neuroendocrina relacionada con hipoleptinemia, inmunodeficiencia relacionada con hipoleptinemia, amenorrea hipotalámica, acromegalia, síndrome de infertilidad relacionado con hipoleptinemia, daño de la piel, heridas, hemodiálisis a largo plazo o pérdida de cabello; y en donde el compuesto inmunomodulador es de (a) fórmula (I): **(Ver fórmula)** en la que uno de X e Y es C=O, el otro de X e Y es C=O o CH2, y R2 es hidrógeno o metilo; o (b) fórmula (II): **(Ver fórmula)** en la que uno de X e X es C=O y el otro es CH2 o C=O; R1 es H, alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, alquil(C0-C4)-heterocicloalquilo(C1-C6), alquil(C0-C4)-heteroarilo(C2-C5), C(O)R3, C(S)R3, C(O)OR4, alquil(C1-C8)-N(R6)2, alquil(C1-C8)-OR5, alquil(C1-C8)-C(O)OR5, C(O)NHR3, C(S)NHR3, C(O)NR3R3', C(S)NR3R3'o alquil(C1-C8)-O(CO)R5; R2 es H, F, bencilo, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8) o alquinilo (C2-C8); R3 y R3' son independientemente alquilo (C1-C8), cicloalquilo (C3-C7), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, alquil(C0-C4)-heterocicloalquilo(C1-C6), alquil(C0-C4)-heteroarilo(C2-C5), alquil(C0-C8)-N(R6)2, alquil(C1-C8)-OR5, alquil(C1-C8)-C(O)OR5, alquil(C1-C8)-O(CO)R5 o C(O)OR5; R4 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), alquil(C1-C4)-OR5, bencilo, arilo, alquil(C0-C4)-heterocicloalquilo(C1-C6) o alquil(C0-C4)-heteroarilo(C2-C5); R5 es alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo o heteroarilo (C2-C5); cada presencia de R6 es independientemente H, alquilo (C1-C8), alquenilo (C2-C8), alquinilo (C2-C8), bencilo, arilo, heteroarilo (C2-C5) o alquil(C0-C8)-C(O)O-R5, o los grupos R6 se unen para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral.

Description

Métodos y composiciones que usan compuestos inmunomoduladores para el tratamiento de trastornos asociados a niveles de leptina en plasma bajos.
Esta invención se refiere a compuestos inmunomoduladores para el uso en el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de enfermedades o trastornos asociados con bajos niveles de peptina en plasma. La invención también abarca el uso de combinaciones específicas, o "cócteles", de compuestos inmunomoduladores, fármacos y otras terapias para tratar tales enfermedades o trastornos. También se describen en la presente memoria composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación.
Trastornos asociados con el estado hipoleptinémico
La leptina es una hormona proteínica secretada predominantemente por los adipocitos. Se ha presentado que la leptina representa un papel significativo en la regulación del peso corporal, las funciones metabólicas y endocrinas, la inmunidad, la inflamación y la hematopoyesis. Véase, p. ej., Fantuzzi et ál., Journal of Leukocyte Biology, 68: 437-446 (2000).
Se cree además que la leptina representa un papel en la reparación de la piel y el crecimiento del cabello. Se ha presentado que la aplicación sistémica y tópica de leptina recombinante mejora la reepitelialización de heridas en ratones ob/ob y acelera estados normales de curación de heridas en ratones silvestres. Frank et ál., J. Invest. Clin., 106: 501-509 (2000) y Ring et ál., Endocrinology, 141: 446-449 (2000). Durante la reparación de la piel, la leptina actúa como un agente mitógeno induciendo la proliferación de queratinocitos. Véanse, p. ej., Goren et ál., Biochem. Biophys. Res. Comm., 303: 1080-1085 (2003) y Stallmeyer et ál., J. Invest. Dermatol., 117: 98-105 (2001). La leptina también se ha relacionado con la biología del cabello humano. Iguchi et ál., J. Invest. Dermatol., 117: 1349-1356 (2001).
Los trastornos asociados con la deficiencia de leptina representan a menudo trastornos metabólicos graves. Un ejemplo es el síndrome de lipodistrofia, que se caracteriza por una reducción de los niveles de glucosa y triglicéridos y/o la reducción del tamaño de hígado. Se ha presentado que la resistencia a insulina y la hipertrigliceridemia que caracterizan la lipodistrofia son refractarias a los tratamientos. Véase, p. ej., Garg, Am J. Med., 108: 143-152 (2000). Recientemente, se ha presentado que la terapia con leptina da como resultado la mejoría de los principales rasgos metabólicos del síndrome de lipodistrofia. Oral et ál., New England Journal of Medicine, 346: 570-578 (2002) y Peterson et ál., JCI, 109: 1345-1350 (2002).
En la anorexia nerviosa, la inanición crónica induce el agotamiento de las reservas de grasa, que está acompañado por alteraciones de adipoquinas en circulación. Los niveles de leptina en plasma disminuyen y los niveles de adiponectina se incrementan en el estado anoréxico. Además, los pacientes anoréxicos sufren anomalías endocrinas y metabólicas tales como amenorrea, pubertad retardada, hipotiroidismo, hipercorticosolismo, y alteraciones en el eje de la hormona del crecimiento (GH), el metabolismo óseo y las funciones inmunitarias. Muñoz et ál., J. Pediatr. Endocrinol. Metab., supl. 3: 478-480 (2004) y Brichard et ál., Horm. Metab. Res., 35: 337-342 (2003). Se ha presentado que la terapia de sustitución de leptina da como resultado un incremento en los niveles de hormona tiroidea en plasma, efectos dependientes de la edad sobre la secreción de gonadotropina y el desarrollo de la pubertad, y mejoría en inmunodeficiencias. Farooql et ál., JCI, 110: 1093-11030 (2002). Se ha presentado además que el incremento en los niveles de leptina en suero tiene efectos favorables en pacientes de hemodiálisis a largo plazo, dando como resultado un estado nutricional y una respuesta a eritropoyetina mejores. Hung et ál., American Journal of Kidney Diseases, 45(6): 1073-1083 (2005).
Típicamente, estos trastornos se han tratado usando una combinación de medicaciones incluyendo, por ejemplo, insulina, agentes hipoglucémicos orales (p. ej., metformina y tiazolidindionas ("TZD")), y fármacos que disminuyen los lípidos tales como fibratos y estatinas. Sin embargo, las terapias conocidas son de un valor limitado. Por ejemplo, en el caso de la lipodistrofia, los pacientes continúan teniendo una hipergliceridemia grave, que conduce a ataques recurrentes de pancreatitis aguda, hiperglucemia grave y retinopatía y nefropatía diabéticas potencialmente asociadas con ella, y esteatohepatitis no alcohólica y cirrosis potencial.
Además, aunque se presenta que la terapia de sustitución de leptina tiene una eficacia muy mejorada, también tiene muchos problemas. Por ejemplo, el tratamiento puede hacerse doloroso y molesto ya que la terapia actual con leptina implica administraciones intravenosas diarias de leptina recombinante. Por otra parte, usando leptina recombinante, la terapia actual de sustitución de leptina solo puede proporcionar dosis constantes de leptina, que pueden diferir significativamente de la fluctuación natural de los niveles de leptina en el cuerpo y la diferencia de niveles de leptina basada en el género. Por lo tanto, existe una necesidad de terapias eficaces y cómodas para trastornos asociados con el estado hipoleptinémico.
IMIDS
Se ha efectuado un número de estudios con el objetivo de proporcionar compuestos que puedan usarse seguramente y eficazmente para tratar enfermedades asociadas con la producción anormal de TNF-\alpha. Véanse, p. ej., Marriott, J.B. et ál., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W. Muller et ál., Journal of Medicinal Chemistry, 39(17): 3238-3240 (1996); y G.W. Muller et ál., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 8: 2669-2674 (1998). Algunos estudios se han dirigido a un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potentemente la producción de TNF-\alpha por PBMC estimuladas por LPS. L.G. Corral, et ál., Ann. Rheum. Dis. 58:(Supl 1) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, que se denominan IMiDs^{TM} (Celgene Corporation) o fármacos inmunomoduladores, no solo muestran una potente inhibición de TNF-\alpha sino también una marcada inhibición de la producción de IL1\beta e IL12 por monocitos inducida por LPS. La IL6 inducida por LPS también es inhibida por compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos compuestos son potentes estimulantes de IL10 inducida por LPS. Id. Ejemplos particulares de IMiD^{TM} incluyen, pero no se limitan a, las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y los 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos descritos en las Patentes de Estados Unidos Nº 6.281.230 y 6.316.471, ambas de G.W. Muller et ál.
Esta invención abarca compuestos inmunomoduladores, y sales farmacéuticamente aceptables, solvatos (p. ej., hidratos) o estereoisómeros de los mismos, para el uso en el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de enfermedades o trastornos asociados con un estado hipoleptinémico, p. ej., bajos niveles de leptina en plasma.
La presente invención se refiere a un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, para el uso en el tratamiento, el cuidado o la prevención de un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico, o un síntoma del mismo, en donde el trastorno es un trastorno metabólico o alimentario, disfunción neuroendocrina relacionada con hipoleptinemia, inmunodeficiencia relacionada con hipoleptinemia, amenorrea hipotalámica, acromegalia, síndrome de infertilidad relacionado con hipoleptinemia, daño de la piel, heridas, hemodiálisis a largo plazo o pérdida de cabello.
De acuerdo con una realización, el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (I):
1
en la que uno de X e Y es C=O, el otro de X e Y es C=O o CH_{2}, y R^{2} es hidrógeno o metilo.
\vskip1.000000\baselineskip
De acuerdo con otra realización, el compuesto inmunomodulador es de la fórmula (II):
2
en la que uno de X e X es C=O y el otro es CH_{2} o C=O; R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5}; R^{2} es H, F, bencilo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8}); R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5} o C(O)OR^{5}; R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}) o alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}); R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5}); cada presencia de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}) o alquil(C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5}, o los grupos R^{6} se unen para formar un grupo heterocicloalquilo; n es 0 ó 1; y * representa un centro de carbono quiral.
En algunas realizaciones, el compuesto inmunomodulador ha de administrarse en combinación con una terapia o un agente usados convencionalmente para tratar, prevenir y/o cuidar trastornos asociados con el estado hipoleptinémico.
La Fig. 1 es una ilustración esquemática de la generación de adipocitos a partir de células pluripotenciales mesenquimales ("MSC").
La Fig. 2A ilustra los efectos de ciertos compuestos inmunomoduladores sobre la acumulación de triglicéridos.
La Fig. 2B ilustra la cuantificación de la acumulación de triglicéridos en células diferenciadas con DMSO o un compuesto inmunomodulador.
La Fig. 3A ilustra los efectos de la 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina sobre la secreción de leptina en adipocitos.
La Fig. 3B ilustra los efectos de la 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina sobre la secreción de leptina en adipocitos.
La Fig. 3C ilustra los efectos de ciertos compuestos inmunomoduladores sobre la secreción de leptina en adipocitos tratados con dexametasona.
La Fig. 4 ilustra los efectos de ciertos compuestos inmunomoduladores sobre la secreción de adiponectina en adipocitos.
La Fig. 5 ilustra los niveles de mRNA de leptina y adiponectina en adipocitos tratados con DMSO o un compuesto inmunomodulador.
La Fig. 6 ilustra los efectos de ciertos compuestos inmunomoduladores sobre la proliferación y la viabilidad celulares.
Una primera realización de la invención abarca un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato (p. ej., el hidrato) o un estereoisómero, para el uso en el tratamiento, el cuidado y/o la prevención de una enfermedad o un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico.
En usos particulares abarcados por esta realización, el compuesto inmunomodulador ha de administrarse en combinación con otro fármaco ("segundo agente activo") u otros usos para tratar, cuidar y/o prevenir un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico. Segundos agentes activos incluyen moléculas pequeñas y moléculas grandes (p. ej., proteínas, anticuerpos, polinucleótidos y oligosacáridos), ejemplos de las cuales se proporcionan en la presente memoria, así como células pluripotenciales.
Los trastornos asociados con un estado hipoleptinémico son trastornos metabólicos y alimentarios tales como, pero no limitados a, síndrome de lipodistrofia y anorexia nerviosa; disfunciones neuroendrocrinas relacionadas con la hipoleptinemia; inmunodeficiencias relacionadas con la hipoleptinemia; amenorrea hipotalámica; acromegalia (adenoma pituitario); síndromes de infertilidad relacionados con la hipoleptinemia; daño de la piel; heridas; hemodiálisis a largo plazo; y pérdida de cabello.
Definiciones
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el término "sal farmacéuticamente aceptable" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos atóxicos farmacéuticamente aceptables, incluyendo ácidos inorgánicos y ácidos orgánicos. Ácidos atóxicos adecuados incluyen ácidos inorgánicos y orgánicos tales como ácido acético, algínico, antranílico, bencenosulfónico, benzoico, canforsulfónico, cítrico, etenosulfónico, fórmico, fumárico, furoico, glucónico, glutámico, glucorénico, galacturónico, glicidílico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, maleico, málico, mandélico, metanosulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, propiónico, fosfórico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, tartárico y p-toluenosulfónico. Son adecuados los ácidos clorhídrico, bromhídrico, fosfórico y sulfúrico.
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el término "solvato" significa un compuesto de la presente invención o una sal del mismo, que incluye además una cantidad estequiométrica o no estequiométrica de disolvente unido por fuerzas intermoleculares no covalentes. Cuando el disolvente es agua, el solvato es un hidrato.
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el término "estereoisómero" abarca todos los compuestos de esta invención enantiómeramente/estereoisómeramente puros y enantiómeramente/estereoisómeramente enriquecidos.
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, el término "estereoisómeramente puro" o "enantiómeramente puro" significa que un compuesto comprende un estereoisómero y está sustancialmente libre de su estereoisómero o enantiómero contrario. Por ejemplo, un compuesto es estereoisómeramente o enantiómeramente puro cuando el compuesto contiene 80%, 90% o 95% o más de un estereoisómero y 20%, 10% o 5% o menos del estereoisómero contrario. En ciertos casos, un compuesto de la invención se considera ópticamente activo o estereoisómeramente/enantiómeramente puro (es decir, sustancialmente la forma R o sustancialmente la forma S) con respecto a un centro quiral cuando el compuesto tiene alrededor de 80% de ee (exceso enantiómero) o más, preferiblemente, igual a o mayor de 90% de ee con respecto a un centro quiral particular, y más preferiblemente 95% de ee con respecto a un centro quiral particular.
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, el término "estereoisómeramente enriquecido" o "enantiómeramente enriquecido" también abarca mezclas distintas del racemato tales como mezclas de estereoisómeros de compuestos de esta invención (p. ej., R/S = 30/70, 35/65, 40/60, 45/55, 55/45, 60/40, 65/35 y 70/30).
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, los términos "tratar" "tratando" y "tratamiento" contemplan una acción que se produce mientras un paciente está sufriendo una enfermedad o trastorno especificados, que reduce la gravedad de la enfermedad o el trastorno o retarda o frena el avance de la enfermedad o el trastorno.
Según se usa en la presente memoria, a no ser que se especifique otra cosa, los términos "prevenir," "previniendo" y "prevención" contemplan una acción que se produce antes de que un paciente empiece a sufrir la enfermedad o el trastorno especificados, que inhibe o reduce la gravedad de la enfermedad o el trastorno.
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se indique otra cosa, los términos "cuidar", "cuidando" y "cuidado" abarca prevenir la recaída de la enfermedad o el trastorno especificados en un paciente que ya ha sufrido la enfermedad o el trastorno, y/o alargar el tiempo en el que un paciente que ha sufrido la enfermedad o el trastorno permanece en remisión. Los términos abarcan modular el umbral, el desarrollo y/o la duración de la enfermedad o el trastorno, o cambiar el modo en el que un paciente responde a la enfermedad o el trastorno.
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el término "cantidad terapéuticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o el cuidado de una enfermedad o afección, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección. El término "cantidad terapéuticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la terapia global, reduzca o evite síntomas o causas de la enfermedad o afección o potencie la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico.
Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el término "cantidad profilácticamente eficaz" de un compuesto es una cantidad suficiente para prevenir una enfermedad o afección, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o afección, o prevenir su recaída. El término "cantidad profilácticamente eficaz" puede abarcar una cantidad que mejore la profilaxis global o potencie la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico.
Compuestos inmunomoduladores
En una realización, esta invención se refiere a compuestos inmunomoduladores para el uso en el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de enfermedades o trastornos asociados con el estado hipoleptinémico, p. ej., bajos niveles de leptina en plasma. Según se usa en la presente memoria y a no ser que se indique otra cosa, el término "compuestos inmunomoduladores" abarca compuestos de fórmula (I) y (II) que inhiben TNF-\alpha, ILl\beta e ILI2 monocítica inducida por LPS y también pueden inhibir la producción de IL6. Compuestos inmunomoduladores de fórmula (I) y (II) específicos se analizan más adelante.
El TNF-\alpha es una citoquina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. El TNF-\alpha es responsable de una gama diversa de episodios de señalización dentro de células. Sin querer limitarse por una teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por los compuestos inmunomoduladores de la invención es la reducción de la producción de TNF-\alpha. Los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden potenciar la degradación de mRNA de TNF-\alpha.
Por otra parte, sin querer limitarse por una teoría, los compuestos inmunomoduladores usados en la invención también pueden ser potentes coestimulantes de células T e incrementar drásticamente la proliferación celular de un modo dependiente de la dosis. Los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden tener un mayor efecto coestimulante sobre el subgrupo de células T CD8+ que sobre el subgrupo de células T CD4+. Además, los compuestos tienen preferiblemente propiedades antiinflamatorias, y coestimulan eficazmente células T. Por otra parte, sin limitarse por una teoría particular, los compuestos inmunomoduladores usados en la invención pueden ser capaces de actuar tanto indirectamente a través de la activación de citoquinas como directamente sobre células asesinas naturales ("NK"), e incrementan la capacidad de las NK para producir citoquinas beneficiosas tales como, pero no limitadas a, IFN-\gamma.
Los compuestos inmunomoduladores incluyen 1-oxo- y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)isoindolinas sustituidas con amino en el anillo benzo según se describe en la Patente de EE. UU. nº 5.635.517.
\newpage
De acuerdo con una realización de la invención, el compuesto inmunomodulador es de la fórmula I:
3
en la que uno de X e Y es C=O, el otro de X e Y es C=O o CH_{2}, y R^{2} es hidrógeno o metilo. Compuestos inmunomoduladores específicos incluyen:
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina;
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina;
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina;
1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina;
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina;
1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina; y
1,3-dioxo-2-(3-metil-2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindol.
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Compuestos representativos de la invención son de las fórmulas:
4
en las que R^{1} es hidrógeno o metilo. Se describe el uso de formas enantiómeramente puras (p. ej. enantiómeros ópticamente puros (R) o (S)) de estos compuestos.
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De acuerdo con una realización adicional de la invención, el compuesto inmunomodulador es de la fórmula II:
5
y sales farmacéuticamente aceptables, hidratos, solvatos, clatratos, enantiómeros, diastereoisómeros, racematos y mezclas de estereoisómeros del mismo, en los que:
uno de X e Y es C=O y el otro es CH_{2} o C=O;
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'} o alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H, F, bencilo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8});
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5} o C(O)OR^{5};
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}) o alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5});
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
cada presencia de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}) o alquil(C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5} o los grupos R^{6} pueden unirse para formar un grupo heterocicloalquilo;
n es 0 ó 1; y
* representa un centro de carbono quiral.
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En compuestos específicos de fórmula II, cuando n es 0, entonces R^{1} es cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(S)NHR^{3} o alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{8}); y
R^{3} es alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), alquil(C_{5}-C_{8})-N(R^{6})_{2}; alquil(C_{0}-C_{8})-NH-C(O)O-R^{5}; alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5} o C(O)OR^{5}; y las otras variables tienen las mismas definiciones.
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En otros compuestos específicos de fórmula II, R^{2} es H o alquilo (C_{1}-C_{4}).
En otros compuestos específicos de fórmula II, R^{1} es alquilo (C_{1}-C_{8}) o bencilo.
En otros compuestos específicos de la fórmula II, R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), bencilo, CH_{2}OCH_{3}, CH_{2}CH_{2}OCH_{3} o
6 
\newpage
En otra realización de los compuestos de la fórmula II, R^{1} es
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7 
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en donde Q es O o S, y cada presencia de R^{7} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, halógeno, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5} o C(O)OR^{5}, o presencias adyacentes de R^{7} pueden tomarse conjuntamente para formar un anillo alquílico o arílico
bicíclico.
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En otros compuestos específicos de fórmula II, R^{1} es C(O)R^{3}.
En otros compuestos específicos de fórmula II, R^{3} es alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo o alquil(C_{0}-C_{4})-OR^{5}.
En otros compuestos específicos de fórmula II, el heteroarilo es piridilo, furilo o tienilo.
En otros compuestos específicos de fórmula II, R^{1} es C(O)OR^{4}.
En otros compuestos específicos de fórmula II, el H de C(O)NHC(O) puede reemplazarse por alquilo (C_{1}-C_{8}), arilo o bencilo.
Ejemplos adicionales de los compuestos en esta clase incluyen: [2(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil]-amida; éster terc-butílico de ácido (2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil)-carbámico; 4-(aminometil)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona; N-(2-(2,6-dioxo-piperidin-3-il)-1,3-dioxo-2,3-dihidro-1H-isoindol-4-ilmetil)-acetamida; N-{(2(2,6-dioxo(3-piperidil)-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}ciclopropil-carboxamida; 2-cloro-N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}ace-
tamida; N-(2(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)-3-piridilcarboxamida; 3-{1-oxo-4(bencilamino)isoindolin-2-il}piperidin-2,6-diona; 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-4(bencilamino)isoindolin-1,3-diona; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}propanamida; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}
3-piridilcarboxamida; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}heptanamida; N-{(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)metil}-2-furilcarboxamida; acetato de {N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)carbamoil}metilo; N-(2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)pentanamida; N-(2-(2,6-
dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il)-2-tienilcarboxamida; N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindo-
lin-4-il]metil}(butilamino)carboxamida; N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(octilamino)
carboxamida y N-{[2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-1,3-dioxoisoindolin-4-il]metil}(bencilamino)carboxamida.
Los compuestos inmunomoduladores más preferidos de la invención son 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona y 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona. Los compuestos pueden obtenerse a través de métodos sintéticos estándar (véase, p. ej., la Patente de Estados Unidos Nº 5.635.517). Los compuestos están disponibles de Celgene Corporation, Warren, NJ. La 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona tiene la siguiente estructura química:
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8 
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El compuesto 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona tiene la siguiente estructura química:
9
En otra realización, compuestos inmunomoduladores específicos de la invención abarcan formas polimorfas de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona tales como la Forma A, B, C, D, E, F, G y H, divulgadas en la publicación de EE. UU. nº 2005/0096351, publicada el 5 de mayo de 2005. Por ejemplo, la Forma A de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un material cristalino no solvatado que puede obtenerse a partir de sistemas disolventes no acuosos. La Forma A tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 8, 14,5, 16, 17,5, 20,5, 24 y 26 grados 2\theta, y tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial de alrededor de 270ºC. La Forma A es débilmente higroscópica o no higroscópica y parece ser el polimorfo anhidro más termodinámicamente estable de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona descubierto hasta ahora.
La Forma B de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un material cristalino hemihidratado que puede obtenerse a partir de diversos sistemas disolventes, incluyendo hexano, tolueno y agua. La Forma B tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 16, 18, 22 y 27 grados 2\theta, y tiene endotermas a partir de la curva de DSC de alrededor de 146 y 268ºC, que son deshidratación y fusión identificadas mediante experimentos de microscopía en fase caliente. Los estudios de interconversión muestran que la Forma B se convierte en la Forma E en sistemas disolventes acuosos y se convierte en otras formas en acetona y otros sistemas anhidros.
La Forma C de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un material cristalino hemisolvatado que puede obtenerse a partir de disolventes tales como acetona. La Forma C tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 15,5 y 25 grados 2\theta, y tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial de alrededor de 269ºC. La Forma C no es higroscópica por debajo de alrededor de 85% de HR, pero puede convertirse en la Forma B a humedades relativas superiores.
La Forma D de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un polimorfo cristalino solvatado preparado a partir de una mezcla de acetonitrilo y agua. La Forma D tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 27 y 28 grados 2\theta, y tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial de alrededor de 270ºC. La Forma D bien es débilmente higroscópica o bien no es higroscópica, pero típicamente se convertirá en la Forma B cuando se somete a estrés a humedades relativas superiores.
La Forma E de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un material cristalino hidratado que puede obtenerse al suspender 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en agua y mediante una evaporación lenta de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en un sistema disolvente con una relación de alrededor de 9:1 de acetona:agua. La Forma E tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 20, 24,5 y 29 grados 2\theta, y tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial de alrededor de 269ºC. La Forma E puede convertirse en la Forma C en un sistema disolvente acetónico y en la Forma G en un sistema disolvente de THF. En sistemas disolventes acuosos, la Forma E parece ser la forma más estable. Los experimentos de desolvatación realizados sobre la Forma E muestran que durante el calentamiento a alrededor de 125ºC durante alrededor de cinco minutos, la Forma E puede convertirse en la Forma B. Durante el calentamiento a 175ºC durante alrededor de cinco minutos, la Forma B puede convertirse en la Forma F.
La Forma F de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un material cristalino no solvatado que puede obtenerse a partir de la deshidratación de la Forma E. La Forma F tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 19, 19,5 y 25 grados 2\theta, y tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial de alrededor de 269ºC.
La Forma G de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un material cristalino no solvatado que puede obtenerse suspendiendo las formas B y E en un disolvente tal como tetrahidrofurano (THF). La Forma G tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 21, 23 y 24,5 grados 2\theta, y tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial de alrededor de 267ºC.
La Forma H de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona es un material cristalino parcialmente hidratado (alrededor de 0,25 moles) que puede obtenerse al exponer la Forma E a 0% de humedad relativa. La Forma H tiene un diagrama de difracción de rayos X del polvo que comprende picos significativos a aproximadamente 15, 26 y 31 grados 2\theta, y tiene un máximo de temperatura de fusión por calorimetría de exploración diferencial de alrededor de 269ºC.
Los compuestos de la invención bien pueden adquirirse comercialmente o bien prepararse de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patente divulgadas en la presente memoria. Por otra parte, los compuestos ópticamente puros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse usando agentes de resolución conocidos o columnas quirales, así como otras técnicas estándar de la química orgánica sintética.
Diversos compuestos inmunomoduladores de la invención contienen uno o más centros quirales, y pueden existir como mezclas racémicas de enantiómeros o mezclas de diastereoisómeros. Esta invención abarca el uso de formas estereoisómeramente puras de tales compuestos, así como el uso de mezclas de esas formas. Por ejemplo, mezclas que comprenden cantidades iguales o desiguales de los enantiómeros de compuestos inmunomoduladores particulares de la invención pueden usarse en los métodos y las composiciones de la invención. Estos isómeros pueden sintetizarse asimétricamente o resolverse usando técnicas estándar tales como columnas quirales o agentes de resolución. Véanse, p. ej., Jacques, J., et ál., Enantiomers, Racemates and Resolutions (Wiley-Interscience, Nueva York, 1981); Wilen, S. H., et ál., Tetrahedron 33:2725 (1977); Eliel, E. L., Stereochemistry of Carbon Compounds (McGraw-Hill, NY, 1962); y Wilen, S. H., Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p. 268 (E.L. Eliel, Ed., Univ. of Notre Dame Press, Notre Dame, IN, 1972).
Debe apuntarse que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado a esa estructura, ha de concederse más importancia a la estructura representada. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no está indicada con, por ejemplo, líneas en negrita o de trazos, ha de interpretarse que la estructura o la porción de la estructura abarca todos sus estereoisómeros.
Segundos agentes activos
Los compuestos inmunomoduladores de la invención pueden combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("segundos agentes activos") en los usos de la invención. La invención abarca ciertas combinaciones que pueden ser sinérgicas en el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de trastornos asociados con un estado hipoleptinémico. Los compuestos inmunomoduladores también pueden funcionar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos.
Esta invención también abarca el uso de proteínas nativas, presentes en la naturaleza y recombinantes.
La invención abarca además mutantes y derivados (p. ej., formas modificadas) de proteínas presentes en la naturaleza que exhiben, in vivo, al menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas en las que se basan. Ejemplos de mutantes incluyen proteínas que tienen uno o más residuos de aminoácido que difieren de los residuos correspondientes en las formas de las proteínas presentes en la naturaleza. También son abarcadas por el término "mutantes" proteínas que carecen de restos carbohidrato normalmente presentes en sus formas presentes en la naturaleza (p. ej., formas no glicosiladas). Ejemplos de derivados incluyen derivados pegilados y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas al fusionar IgG1 o IgG3 a la proteína o la porción activa de la proteína de interés. Véase, p. ej., Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).
En una realización de la invención, el agente activo de molécula grande reduce, elimina o evita un efecto adverso asociado con la administración del compuesto inmunomodulador. Dependiendo del compuesto inmunomodulador particular y la enfermedad o el trastorno que se trate, los efectos adversos pueden incluir sopor y somnolencia, vértigo e hipotensión ortostática, neutropenia, infecciones que resultan de la neutropenia, carga viral de HIV incrementada, bra-
dicardia, síndrome de Stevens-Johnson y necrolisis epidérmica tóxica y ataques (p. ej., convulsiones de tipo gran mal).
Segundos agentes activos que son moléculas pequeñas también pueden usarse para aliviar efectos adversos asociados con la administración del compuesto inmunomodulador. Sin embargo, se cree que, como algunas moléculas grandes, muchas son capaces de proporcionar un efecto sinérgico cuando se administran con (p. ej., antes, después o simultáneamente) el compuesto inmunomodulador.
Segundos agentes activos específicos incluyen antibióticos tales como cloranfenicol, tetraciclina, clortetraciclina, sulfasalazina, ampicilina, penicilina y trimetoprim-sulfametoxazol; dexametasona; insulina; agentes hipoglucémicos tales como metformina y tiazolidindionas ("TZD"); agentes de disminución de lípidos tales como fibratos y estatinas; fluoxetina; citrato de clomifeno; gonadotropinas; GnRH; corticosteroides tales como betametasona, clobetasol, amcinonida, desoximetasona, diflorasona, fluocinonida, halcinonida, mometasona, amcinonida, fluticasona, triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, hidrocortisona, alclometasona, desonida, flumetasona y pramoxina; minoxidil; finasterida; amilina y sus análogos sintéticos tales como pramlintida (simlina); y clomipramina.
En otra realización, esta invención puede usarse en combinación con otros métodos usados para el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de un trastorno asociado con el estado hipoleptinémico. Ejemplos de otros métodos incluyen, pero no se limitan a, cirugías y terapias psicológicas.
Usos específicos de la invención comprenden administrar el compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, en combinación con uno o más segundos agentes activos u otras terapias. Ejemplos de compuestos inmunomoduladores y segundos agentes activos y otras terapias se divulgan en la presente memoria.
La administración de los compuestos inmunomoduladores y los segundos agentes activos a un paciente puede producirse simultáneamente o secuencialmente mediante rutas de administración iguales o diferentes. La idoneidad de una ruta de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del propio agente activo (p. ej., si puede administrarse oralmente sin descomponerse antes de entrar en la corriente sanguínea) y la enfermedad que se trate. Una ruta de administración particular para un compuesto inmunomodulador de la invención es la oral. Rutas de administración particulares para los segundos agentes activos o los ingredientes de la invención son conocidas para los expertos normales en la técnica. Véase, p. ej., The Merck Manual, 1023-1041 (17ª ed., 1999).
La cantidad del segundo agente activo administrada puede determinarse basándose en el agente específico usado, el tipo de enfermedad que se trate o se cuide, la gravedad y el estado de la enfermedad y la cantidad o cantidades de compuestos inmunomoduladores de la invención y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente. Los expertos normales en la técnica pueden determinar las cantidades específicas de acuerdo con procedimientos convencionales conocidos en la técnica. Al principio se puede partir de la cantidad del segundo agente activo que se usa convencionalmente en las terapias, y ajustar la cantidad de acuerdo con los factores descritos anteriormente. Véase, p. ej., Physician's Desk Reference (60ª Ed., 2006).
En una realización de la invención, el segundo agente activo ha de administrarse intravenosamente o subcutáneamente y una o dos veces al día en una cantidad de alrededor de 1 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 350 mg o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de enfermedad que se trate o cuide, la gravedad y el estado de la enfermedad y la cantidad o cantidades de compuestos inmunomoduladores de la invención y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente.
En una realización, un compuesto inmunomodulador puede administrarse en una cantidad de alrededor de 0,1 a alrededor de 150 mg, y preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg, más preferiblemente de alrededor de 2 a alrededor de 10 mg oralmente y diariamente solo o en combinación con un segundo agente activo divulgado en la presente memoria, antes de, durante o después del uso de una terapia convencional.
Usos para los tratamientos y la prevención
Esta invención abarca usos para tratar, prevenir y/o cuidar diversas enfermedades y/o trastornos asociados con bajos niveles de leptina en plasma (estado hipoleptinémico). Según se usa en la presente memoria, y a no ser que se especifique otra cosa, el término "enfermedades o trastornos asociados con el estado hipoleptinémico" significa las enfermedades o trastornos que se caracterizan por, o están acompañados de, niveles de leptina en plasma inferiores a aquellos sin tales enfermedades o trastornos. El término también abarca enfermedades o trastornos que responden favorablemente a la modulación (p. ej., el incremento) en los niveles de leptina en plasma.
Tales trastornos son trastornos metabólicos y alimentarios tales como, pero no limitados a, síndrome de lipodistrofia y anorexia nerviosa; disfunciones neuroendocrinas relacionadas con la hipoleptinemia; inmunodeficiencias relacionadas con la hipoleptinemia; amenorrea hipotalámica; acromegalia (adenoma pituitario); síndromes de infertilidad relacionados con la hipoleptinemia; daños de la piel; heridas; hemodiálisis a largo plazo; y pérdida de cabello.
Se describen además usos para tratar, prevenir y/o cuidar trastornos metabólicos tales como obesidad y diabetes que comprenden la administración de un compuesto inmunomodulador, solo o en combinación con otro agente activo o terapia.
Esta invención también abarca usos para el tratamiento, la prevención y/o el cuidado de síntomas asociados con estos trastornos. Por ejemplo, esta invención abarca usos para tratar, prevenir y/o cuidar síntomas tales como defectos neuroendocrinos, inmunodeficiencias, altos niveles de glucosa y triglicéridos e hígado hipertrofiado, que comúnmente están asociados con la lipodistrofia. Esta invención también abarca usos para tratar, prevenir y/o cuidar síntomas tales como anomalías endocrinas y metabólicas (p. ej., amenorrea, pubertad retardada, hipotiroidismo, hipercorticosolismo y alteraciones en el eje de la hormona del crecimiento, las adipoquinas en circulación, el metabolismo óseo y las funciones inmunitarias).
De acuerdo con un uso de esta invención, uno o más compuestos inmunomoduladores de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvatos o un estereoisómero del mimo, han de administrarse a un paciente (p. ej., un ser humano) que sufre, o es propenso a sufrir, un trastorno asociado con el estado hipoleptinémico.
En una realización de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención puede administrarse oralmente en dosis diarias simples o divididas en una cantidad de alrededor de 0,10 a alrededor de 150 mg/día. En otras realizaciones, un compuesto inmunomodulador ha de administrarse en una cantidad de alrededor de 0,1 a alrededor de 1 mg al día, de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg al día, de alrededor de 10 mg a alrededor de 25 mg al día, alrededor de 50 mg al día, o una cantidad de alrededor de 25 mg al día. En otras realizaciones, un compuesto inmunomodulador ha de administrarse de alrededor de 0,1 a alrededor de 5 mg cada dos días o de alrededor de 10 a alrededor de 50 mg cada dos días. En otras realizaciones, el compuesto inmunomodulador es 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona o 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
Terapia cíclica
En ciertas realizaciones, los agentes profilácticos o terapéuticos de la invención han de administrarse cíclicamente a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un período de tiempo, seguido por un descanso durante un período de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de la resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en una realización específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención ha de administrarse diariamente en una sola dosis o en dosis divididas en un ciclo de cuatro a seis semanas con un período de descanso de alrededor de una semana o dos semanas. La invención permite además incrementar la frecuencia, el número y la duración de los ciclos de dosificación. Así, otra realización específica de la invención abarca usos para la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención durante más ciclos de los típicos cuando se administra solo. En otra realización específica más de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención ha de administrarse durante un número de ciclos mayor del que provocaría típicamente toxicidad limitante de la dosis en un paciente al que no se está administrando además un segundo ingrediente activo.
En una realización, un compuesto inmunomodulador de la invención ha de administrarse diariamente y continuamente durante tres o cuatro semanas a una dosis de alrededor de 0,1 a alrededor de 150 mg/d seguido por una interrupción de una o dos semanas. En una realización, 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona ha de administrarse diariamente y continuamente a una dosis inicial de 0,1 a 5 mg/d con un aumento a escala de la dosis (cada semana) en de 1 a 10 mg/d hasta una dosis máxima de 50 mg/d durante tanto tiempo como sea tolerado la terapia. En otra realización, 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona ha de administrarse en una cantidad de alrededor de 1, 5, 10 ó 25 mg/día durante de tres a cuatro semanas, seguido por una semana o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro o seis meses. En otra realización, 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona ha de administrarse en una cantidad de alrededor de 10 mg/día durante de tres a cuatro semanas, seguido por una semana o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro o seis semanas.
En una realización de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo ingrediente activo han de administrarse oralmente, produciéndose la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención de 30 a 60 minutos antes que la de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización de la invención, la combinación de un compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo ingrediente activo ha de administrarse mediante infusión intravenosa durante alrededor de 90 minutos cada ciclo. En una realización específica, un ciclo comprende la administración de alrededor de 1 a alrededor de 25 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona y de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg/m^{2}/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante de tres a cuatro semanas y a continuación una o dos semanas de descanso. En otra realización específica, cada ciclo comprende la administración de alrededor de 5 a alrededor de 10 mg/día de 4-(amino)-2(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona y de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg/m^{2}/día de un segundo ingrediente activo durante de 3 a 4 semanas seguido por una o dos semanas de descanso. Típicamente, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento de combinación a un paciente será de alrededor de uno a alrededor de 24 ciclos, más típicamente de alrededor de dos a alrededor de 16 ciclo, y aún más típicamente de alrededor de cuatro a alrededor de tres ciclos.
Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación
Las composiciones farmacéuticas pueden usarse en la preparación de formas de dosificación unitaria simples individuales. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que pueden usarse en la invención pueden comprender un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, y un segundo agente activo. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender además uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comprenden los ingredientes activos divulgados en la presente memoria (p. ej., un compuesto inmunomodulador y un segundo agente activo). Ejemplos de ingredientes activos segundos o adicionales se divulgan en la presente memoria.
Las formas de dosificación unitaria simples son adecuadas para la administración oral, mucosal (p. ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutánea, intravenosa, por inyección de bolo, intramuscular o intraarterial), tópica (p. ej., gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen: tabletas; "caplets"; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica dura; "cachets"; pastillas para chupar; grageas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej., espráis o inhaladores nasales); geles; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (p. ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente; gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la conformación y el tipo de las formas de dosificación variarán típicamente dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener mayores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los ingredientes activos que comprende que una forma de dosificación oral usada para tratar la misma enfermedad. Estos y otros modos en los que las formas de dosificación específicas variarán entre sí serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica. Véase generalmente Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed. (2000).
Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Excipientes adecuados son bien conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia, y ejemplos de excipientes adecuados se proporcionan en la presente memoria. Que un excipiente particular sea adecuado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica incluyendo el modo en el que la forma de dosificación se administrará a un paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no adecuados para el uso en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos puede ser acelerada por algunos excipientes tales como lactosa o cuando se exponen a agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles de tal descomposición acelerada. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden contener poca, si es que contienen algo, lactosa u otros mono- o di-sacáridos. Según se usa en la presente memoria, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, es insuficiente para incrementar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones libres de lactosa de la invención pueden comprender excipientes que son muy conocidos en la técnica y se listan, por ejemplo, en la U.S. Phamacopeia (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/una carga y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Formas de dosificación libres de lactosa particulares comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato magnésico.
También son útiles en la invención composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, ya que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., 5%) es ampliamente aceptada en las técnicas farmacéuticas como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo para determinar características tales como la vida útil o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, p. ej., Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Así, el efecto del agua sobre una formulación puede ser muy significativo ya que se encuentran comúnmente humedad y/o humedad ambiental durante la fabricación, el manejo, el envasado, el almacenamiento, el trasporte y el uso de las formulaciones.
Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras pueden prepararse usando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de baja humedad o baja humedad ambiental. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con humedad y/o humedad ambiental durante la fabricación, el envasado y/o el almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y almacenarse de modo que se mantenga su naturaleza anhidra. De acuerdo con esto, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales que se sabe que impiden la exposición al agua de modo que puedan incluirse en estuches ("kits") de formulación adecuados. Ejemplos de un envase adecuado incluyen papeles metalizados, plásticos, recipientes de dosis unitaria (p. ej., viales), blísteres y envases en forma de tira cerrados herméticamente.
También son útiles en la invención composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un ingrediente activo. Tales compuestos, que se denominan en la presente memoria "estabilizantes", incluyen antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones salinos.
Como las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores tales como la ruta por la que han de administrarse a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo en una cantidad de alrededor de 0,10 a alrededor de 150 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo en una cantidad de alrededor de 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una realización particular, una forma de dosificación comprende 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolin-1,3-diona en una cantidad de alrededor de 1, 2, 5, 10, 25 ó 50 mg. En una realización específica, una forma de dosificación comprende 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona en una cantidad de alrededor de 5, 10, 25 ó 50 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a alrededor de 1000 mg, de alrededor de 5 a alrededor de 500 mg, de alrededor de 10 a alrededor de 350 mg o de alrededor de 50 a alrededor de 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del agente dependerá del agente específico usado, el tipo de enfermedad o trastorno que se trate o cuide y la cantidad o cantidades de un compuesto inmunomodulador de la invención y cualesquiera agentes activos adicionales opcionales administrados al mismo tiempo al paciente.
Formas de dosificación oral
Composiciones farmacéuticas útiles en la invención que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas, tales como tabletas (p. ej., tabletas masticables), "caplets", cápsulas y líquidos (p. ej., jarabes aromatizados). Tales formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse mediante métodos de la farmacia muy conocidos por los expertos en la técnica. Véase generalmente, Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed. (2000).
Las formas de dosificación oral típicas se preparan al combinar los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de combinación farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, excipientes adecuados para el uso en formas de dosificación oral líquidas o en forma de aerosol incluyen agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes adecuados para el uso en formas de dosificación oral sólidas (p. ej., polvos, tabletas, cápsulas y "caplets") incluyen almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes desintegrantes.
Debido a su facilidad de administración, las tabletas y las cápsulas representan las formas unitarias de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, las tabletas pueden revestirse mediante técnicas acuosas o no acuosas estándar. Tales formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de la farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan al mezclar uniformemente e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos finamente divididos o ambos, y a continuación conformar el producto en la presentación deseada, si es necesario.
Por ejemplo, una tableta puede prepararse mediante compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas pueden prepararse al comprimir en una máquina adecuada los ingredientes activos en una forma que fluye libremente tal como un polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Las tabletas moldeadas pueden elaborarse al moldear en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Ejemplos de excipientes que pueden usarse en las formas de dosificación oral de la invención incluyen aglutinantes, cargas, desintegrantes y lubricantes. Aglutinantes adecuados para el uso en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen almidón de maíz, almidón de patata y otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa cálcica, carboximetilcelulosa sódica), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., Nº 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina, y sus mezclas.
Formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen los materiales vendidos como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y sus mezclas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos anhidros o de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103^{TM} y Starch 1500 LM.
Ejemplos de cargas adecuadas para el uso en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación divulgadas en la presente memoria incluyen talco, carbonato cálcico (p. ej., gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y sus mezclas. El aglutinante o la carga en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente típicamente en de alrededor de 50 a alrededor de 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.
Los desintegrantes se usan en las composiciones para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante pueden desintegrarse durante el almacenamiento, mientras que las que contienen demasiado poco pueden no desintegrarse a la velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Así, debe usarse una cantidad suficiente de desintegrante que no sea ni demasiado grande ni demasiado pequeña para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos para formar las formas de dosificación oral sólidas de la invención. La cantidad de desintegrante usada varía basándose en el tipo de formulación y es fácilmente discernible por los expertos normales en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de alrededor de 0,5 a alrededor de 15 por ciento en peso de desintegrante, preferiblemente de alrededor de 1 a alrededor de 5 por ciento en peso de desintegrante.
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Desintegrantes que pueden usarse en las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación de la invención incluyen agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, almidón glicolato sódico, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y sus mezclas.
Lubricantes que pueden usarse en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen estearato cálcico, estearato magnésico, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semillas de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja) hidrogenado, estearato de zinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar, y sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y sus mezclas. Si se llegan a usar, los lubricantes se usan típicamente en una cantidad de menos de alrededor de 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las que están incorporados.
Una forma de dosificación oral sólida particular comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina.
Formas de dosificación de liberación retardada
Los ingredientes activos de la invención pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de aporte que son muy conocidos por los expertos normales en la técnica. Ejemplos incluyen los descritos en las Patentes de EE. UU. Nº: 3.845.770, 3.916.899, 3.536.809, 3.598.123 y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5,733,566. Tales formas de dosificación pueden usarse para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices polímeras, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas o una de sus combinaciones para proporcionar el perfil de liberación deseado en proporciones variables. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos normales en la técnica, incluyendo las descritas en la presente memoria, pueden seleccionarse fácilmente para el uso con los ingredientes activos de la invención. Formas de dosificación unitaria simples adecuadas para la administración oral, tales como tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina y "caplets", que están adaptadas para la liberación controlada pueden usarse en la invención.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia farmacológica sobre la alcanzada por sus homólogos no controlados. Idealmente, el uso de una preparación de liberación controlada óptimamente diseñada en el tratamiento médico se caracteriza porque se emplea un mínimo de sustancia farmacológica para curar o controlar la afección en una cantidad de tiempo mínima. Ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad prolongada del fármaco, frecuencia de dosificación reducida y aceptación del paciente incrementada. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden usarse para afectar al momento de comienzo de la acción u otras características, tales como los niveles en sangre del fármaco, y pueden afectar así a la presencia de efectos secundarios (p. ej., adversos).
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (ingrediente activo) que produce inmediatamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradualmente y continuamente otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un período de tiempo prolongado. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace la cantidad de fármaco que es metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones, incluyendo, pero no limitadas a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Formas de dosificación parenteral
Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a los pacientes mediante diversas rutas, incluyendo subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración típicamente sortea las defensas naturales de los pacientes contra los contaminantes, las formas de dosificación parenterales son preferiblemente estériles o capaces de esterilizarse antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un portador farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Vehículos adecuados que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son muy conocidos por los expertos en la técnica. Ejemplos incluyen agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles con agua tales como alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que incrementan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos divulgados en la presente memoria también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral. Por ejemplo, la ciclodextrina y sus derivados pueden usarse para incrementar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención y sus derivados. Véase, p. ej., la Patente de EE. UU. Nº 5.134.127.
Formas de dosificación tópica y mucosal
Formas de dosificación tópica y mucosal útiles en la invención incluyen espráis, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, gotas oculares u otras preparaciones oftálmicas u otras formas conocidas por un experto en la técnica. Véanse, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed. (2000); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosales dentro de la cavidad oral pueden formularse como lavados bucales o como geles orales.
Excipientes (p. ej., portadores y diluyentes) adecuados y otros materiales que pueden usarse para proporcionar formas de dosificación tópica y mucosal son bien conocidos por los expertos en las técnicas farmacéuticas, y dependen del tejido particular al que se aplicará una composición farmacéutica o forma de dosificación dada. Teniendo en cuenta ese hecho, excipientes típicos incluyen agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y sus mezclas para formar soluciones, emulsiones o geles, que son atóxicos y farmacéuticamente aceptables. Si se desea, también pueden añadirse hidratantes o humectantes a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación. Ejemplos de tales ingredientes adicionales se conocen en la técnica. Véase, p. ej., Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20ª Ed. (2000).
También puede ajustarse el pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación para mejorar el aporte de uno o más ingredientes activos. De forma similar, la polaridad de un portador disolvente, su fuerza iónica o tonicidad pueden ajustarse para mejorar el aporte. Compuestos tales como estearatos también pueden añadirse a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofilia o lipofilia de uno o más ingredientes activos a fin de mejorar el aporte. A este respecto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo y como un agente que potencia el aporte o que potencia la penetración. Pueden usarse diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.
Estuches
Típicamente, los ingredientes activos de la invención preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o mediante la misma ruta de administración. Esta invención permite el uso de estuches que, cuando son usados por el profesional médico, pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.
Un estuche típico comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo. Los estuches pueden comprender además ingredientes activos adicionales. Ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen los divulgados en la presente memoria.
Los estuches pueden comprender además dispositivos que se usan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los estuches pueden comprender además células o sangre para trasplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que pueden usarse para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe ser reconstituida para la administración parenteral, el estuche puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que puede disolverse el ingrediente activo para formar una solución estéril libre de partículas que es adecuada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección de dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico e inyección de Ringer con lactato; vehículos miscibles con agua tales como alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como aceite de maíz, aceite de semillas de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Ejemplos
Ciertas realizaciones de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos.
1. Procedimientos experimentales 1.1 Generación de un adipocito a partir de una célula pluripotencial mesenquimal
Medios de diferenciación de células pluripotenciales mesenquimales (MSC) y adipocitos humanos se obtuvieron de Cambrex (Walkersville, MD). Las MSC se sembraron en placas de 24 pocillos a 40.000 células por pocillo en medio básico para MSC (MSCBM), suplementado con suero al 10% y expandido durante 7 días. Al 100% de confluencia, tres ciclos de inducción/mantenimiento estimulaban la diferenciación adipogénica. Cada ciclo consistía en alimentar las MSC con medio de inducción adipogénica (AIM) durante 3 días, seguido por 1 día de cultivo en medio de mantenimiento adipogénico (AMM). El AIM y el AMM contenían suero al 10%, Pen-Sterep y L-Glu, suplementados con insulina, dexametasona, indometacina e IBM, o solamente insulina. Después de 3 ciclos completos de inducción/mantenimiento, las MSC se cultivan durante 3 días más en AMM y se analizan. Una ilustración esquemática de los procedimientos se muestra en la Fig. 1.
Para estudiar los efectos de los compuestos inmunomoduladores sobre la diferenciación de adipocitos, las MSC se diferenciaron en presencia de DMSO o concentraciones variables del compuesto inmunomodulador. DMSO y compuestos inmunomoduladores se añadieron al medio durante las etapas de diferenciación y mantenimiento. Se realizó la caracterización fenotípica de las células para marcadores de adipocitos, tales como el contenido de triglicéridos y la secreción de adipoquinas.
1.2 Secreción de proteínas
La leptina y la adiponectina se midieron usando los estuches de inmunoensayo de la leptina humana quantiquina y adiponectina humana (R&D Systems, Minneapolis, MN). Para medir la secreción de leptina, 100 \mul de medio se recogieron de las placas de células, se diluyeron 2 ó 5 veces dependiendo del tiempo de recogida durante el proceso de diferenciación y se analizaron siguiendo los protocolos del fabricante. Los resultados se corrigieron con respecto al factor de dilución. Para la secreción de adiponectina, 50 \mul de medio se recogieron y se analizaron directamente.
1.3 Tinción con Oil Red
El contenido de grasa en el adipocito se cuantificó mediante tinción con Oil Red O. Las células se lavaron con PBS y se fijaron con formaldehído al 3,7% durante 15 minutos. Las vacuolas lipídicas se tiñeron con Oil Red O al 0,5% en isopropanol al 60% durante 30 minutos a 37ºC. A continuación, las células se lavaron tres veces con agua y el contenido de Oil Red O se disolvió en propanol al 100%. La densidad óptica de la solución se midió a 510 nm.
1.4 Viabilidad y proliferación de MSC
La viabilidad de las MSC se ensayó usando un estuche de proliferación celular II (XTT) (Roche, Indianapolis, IN). La proliferación de las MSC se ensayó usando marcaje con 5-bromo-2'-desoxi-uridina y el estuche de detección III (BrdU) (Roche, Indianapolis, IN). Las MSC se han sembrado en placas de 96 pocillos y se han expandido durante 2 días en presencia de DMSO o concentraciones variables de un compuesto inmunomodulador. XTT y BrdU se añadieron a las células durante 20 horas. La viabilidad y la proliferación de las MSC se ensayaron siguiendo las instrucciones del fabricante.
1.5 Transferencia northern
RNA procedentes de adipocitos derivados de MSC se aislaron con el estuche de tejido lipídico RNeasy (Qiagen, Valencia, CA). Diez microgramos de RNA total se separaron mediante electroforesis sobre agarosa al 1,2% que contenía formaldehído y se transfirieron a una membrana Hybond-XL (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ) mediante transferencia a vacío. La membrana se sometió a hibridación con sondas marcadas usando Express Hyb (BD Biosciences clontech, Palo Alto, CA). Las sondas se obtuvieron mediante PCR usando la biblioteca de placenta humana de cDNA de longitud completa GetLarge (Genemed, San Francisco, CA) como una plantilla y los siguientes cebadores:
Leptina: 5'-cttcccactggafft-3' (directo);
5'-catccctcaccteettcaaa-3' (inverso)
Adiponectina: 5'-cccaggactgggaacatagcat-3' (directo);
5'-tcagcattcagtgtgggattgg-3' (inverso)
GAPDH: 5'-acagtcagccgcatcttctt-3' (directo);
5'-gtcttctgggtggcagtgat-3' (inverso).
Las sondas se marcaron con dCTP \alpha-^{32}P, usando el estuche Rediprime (Amersham Biosciences, Piscataway, NJ).
\vskip1.000000\baselineskip
2. Resultados 2.1 Acumulación de triglicéridos
La acumulación de triglicéridos se observó mediante un microscopio y se cuantificó usando tinción con Oil Red O. Según se muestra en la Fig. 2A, la 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina no altera la capacidad de las células para acumular triglicérido. En efecto, las vacuolas lipídicas estaban presentes en células cultivadas tanto con DMSO como con 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina. La cuantificación de la acumulación de triglicéridos usando tinción con Oil Red O confirmaba este resultado. Según se muestra en la Fig. 2B, no se observaba diferencia significativa en la acumulación de triglicéridos en células cultivadas con DMSO, 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina o 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina.
2.2 Secreción de leptina
Se examinaron los efectos de los compuestos inmunomoduladores sobre la secreción de leptina de adipocitos. Según se muestra en la Fig. 3A, los adipocitos diferenciados en presencia de 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, a una concentración de 2,5, 10, 25 ó 50 \muM, secretaban niveles superiores de leptina que las células diferenciadas en DMSO. Se observó una respuesta dependiente de la dosis, con un máximo a 25 \muM.
Según se muestra en la Fig. 3B, se observaba un resultado similar para adipocitos diferenciados en presencia de 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina, a una concentración de 0,1, 1, 2,5 ó 10 \muM. También se observaba una respuesta dependiente de la dosis con un máximo a 10 \muM de 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina.
Por otra parte, según se muestra en la Fig. 3C, tanto la 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina como la 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina potenciaban la secreción de leptina inducida por dexametasona, cuando se añadía dexametasona a las células durante 15 horas al final de la diferenciación. Estos resultados muestran que los compuestos inmunomoduladores de la invención potencian la secreción de leptina en adipocitos.
2.3 Secreción de adiponectina
Se examinó la secreción de adiponectina de adipocitos y los resultados se muestran en la Fig. 4. Según se muestra en la figura, los adipocitos diferenciados en presencia de 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina o 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina mostraban niveles inferiores de secreción de adiponectina que las células diferenciadas en DMSO. Estos resultados muestran que la secreción de adiponectina en adipocitos está regulada a la baja por compuestos inmunomoduladores.
2.4 Determinación de niveles de mRNA
Para examinar si la regulación al alza de la secreción de leptina y la regulación a la baja de la secreción de adiponectina están asociadas con el cambio de niveles de mRNA de estas proteínas, los niveles de mRNA de leptina y adiponectina se determinaron usando transferencia northern. Según se muestra en la Fig. 5, la presencia de 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina o 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina incrementa dependientemente de la dosis el nivel de mRNA de leptina. A la inversa, también se observó una disminución dependiente de la dosis en mRNA de adiponectina en adipocitos tratados con esos compuestos inmunomoduladores. El mRNA de GAPDH (control) no mostraba un cambio significativo. Estos resultados muestran que el cambio en la secreción de leptina y adiponectina está asociado con el cambio en los niveles de mRNA de estas proteínas.
2.5 Viabilidad y proliferación de MSC
Se examinaron la viabilidad y la proliferación de MSC tratadas con DMSO o compuestos inmunomoduladores durante 2 días. La viabilidad y la proliferación se determinaron usando un ensayo calorimétrico basado en XTT y un ensayo de incorporación de BrdU, respectivamente. Según se muestra en la Figura 6, ni la 1-oxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina ni la 1,3-dioxo-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina provocaban un cambio significativo en la viabilidad y la proliferación celulares. Estos resultados sugieren que el incremento en la secreción de leptina provocado por los compuestos inmunomoduladores no se debe a la regulación de la viabilidad o el número de células por estos compuestos.

Claims (12)

1. Un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, para el uso en el tratamiento, el cuidado o la prevención de un trastorno asociado con un estado hipoleptinémico, o un síntoma del mismo,
en donde el trastorno es un trastorno metabólico o alimentario, disfunción neuroendocrina relacionada con hipoleptinemia, inmunodeficiencia relacionada con hipoleptinemia, amenorrea hipotalámica, acromegalia, síndrome de infertilidad relacionado con hipoleptinemia, daño de la piel, heridas, hemodiálisis a largo plazo o pérdida de cabello; y
en donde el compuesto inmunomodulador es de
(a)
fórmula (I):
10 
\vskip1.000000\baselineskip
\quad
en la que uno de X e Y es C=O, el otro de X e Y es C=O o CH_{2}, y R^{2} es hidrógeno o metilo; o
(b)
fórmula (II):
11
\quad
en la que
\quad
uno de X e X es C=O y el otro es CH_{2} o C=O;
\quad
R^{1} es H, alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), C(O)R^{3}, C(S)R^{3}, C(O)OR^{4}, alquil(C_{1}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, C(O)NHR^{3}, C(S)NHR^{3}, C(O)NR^{3}R^{3'}, C(S)NR^{3}R^{3'}o alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5};
\quad
R^{2} es H, F, bencilo, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}) o alquinilo (C_{2}-C_{8});
\quad
R^{3} y R^{3'} son independientemente alquilo (C_{1}-C_{8}), cicloalquilo (C_{3}-C_{7}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}), alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5}), alquil(C_{0}-C_{8})-N(R^{6})_{2}, alquil(C_{1}-C_{8})-OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-C(O)OR^{5}, alquil(C_{1}-C_{8})-O(CO)R^{5} o C(O)OR^{5};
\quad
R^{4} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), alquil(C_{1}-C_{4})-OR^{5}, bencilo, arilo, alquil(C_{0}-C_{4})-heterocicloalquilo(C_{1}-C_{6}) o alquil(C_{0}-C_{4})-heteroarilo(C_{2}-C_{5});
\quad
R^{5} es alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo o heteroarilo (C_{2}-C_{5});
\quad
cada presencia de R^{6} es independientemente H, alquilo (C_{1}-C_{8}), alquenilo (C_{2}-C_{8}), alquinilo (C_{2}-C_{8}), bencilo, arilo, heteroarilo (C_{2}-C_{5}) o alquil(C_{0}-C_{8})-C(O)O-R^{5}, o los grupos R^{6} se unen para formar un grupo heterocicloalquilo;
\quad
n es 0 ó 1; y
\quad
\text{*} representa un centro de carbono quiral.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1, que es 4-(amino)-2-(2,6-dioxo-(3-piperidil))isoindo-
lin-1,3-diona o 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidin-2,6-diona.
3. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que es enantiómeramente puro.
4. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que el trastorno metabólico o alimentario es síndrome de lipodistrofia o anorexia nerviosa.
5. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el síntoma es un defecto neuroendocrino, inmunodeficiencia, altos niveles de glucosa y triglicéridos, hígado hipertrofiado, amenorrea, pubertad retardada, hipotiroidismo, hipercorticosolismo, metabolismo óseo anormal o alteración en el eje de la hormona del crecimiento.
6. El compuesto para el uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que el compuesto, o una sal farmacéuticamente aceptable, un solvato o un estereoisómero del mismo, se formula para ser administrado en combinación con una cantidad terapéuticamente o profilácticamente eficaz de un segundo agente activo.
7. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 6, en el que el segundo agente activo es un antibiótico, una tiazolidindiona, dexametasona, insulina, un agente hipoglucémico, un agente de disminución de lípidos, fluoxetina, citrato de clomifeno, una gonadotropina, GnRH, un corticosteroide, minoxidil, finasterida, amilina, pramlintida o clomipramina.
8. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el antibiótico es cloranfenicol, tetraciclina, clortetraciclina, sulfasalazina, ampicilina, penicilina o trimetoprim-sulfametoxazol.
9. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente hipoglucémico es metformina o TZD (tiazolidindionas).
10. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el agente de disminución de lípidos es un fibrato o una estatina.
11. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el corticosteroide es betametasona, clobetasol, amcinonida, desoximetasona, diflorasona, fluocinonida, halcinonida, mometasona, fluticasona, triamcinolona, fluocinolona, flurandrenolida, hidrocortisona, alclometasona, desonida, flumetasona o pramoxina.
12. El compuesto para el uso de acuerdo con la reivindicación 7, en el que el segundo agente activo es dexametasona.
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Families Citing this family (12)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8288414B2 (en) 2007-09-12 2012-10-16 Deuteria Pharmaceuticals, Inc. Deuterium-enriched lenalidomide
CA2704663A1 (en) * 2007-11-08 2009-05-14 Celgene Corporation Use of immunomodulatory compounds for the treatment of disorders associated with endothelial dysfunction
SI2343982T1 (sl) 2008-09-17 2017-08-31 Chiasma Inc. Farmacevtski sestavki in metode povezane z dostavo
AU2012236655B2 (en) 2011-03-28 2016-09-22 Deuterx, Llc, 2',6'-dioxo-3'-deutero-piperdin-3-yl-isoindoline compounds
CA2935495C (en) 2013-01-14 2021-04-20 Deuterx, Llc 3-(5-substituted-4-oxoquinazolin-3(4h)-yl)-3-deutero-piperidine-2,6-dione derivatives
EP2968334A4 (en) 2013-03-14 2016-08-03 Deuterx Llc 3- (SUBSTITIERTES-4-OXO-quinazolin-3 (4H) -yl) -3-deutero-PIPERIDINE-2,6-DIONE DERIVATIVES
JP6469077B2 (ja) 2013-04-02 2019-02-13 セルジーン コーポレイション ４−アミノ−２−（２，６−ジオキソ−ピペリジン３−イル）−イソインドリン−１，３−ジオンを使用する中枢神経の癌の治療及び管理のための方法及び組成物
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
CA2970519A1 (en) * 2014-12-10 2016-06-16 Chiasma Inc. Oral octreotide administered in combination with other therapeutic agents
AU2016215350B2 (en) 2015-02-03 2021-11-25 Amryt Endo, Inc. Method of treating diseases
US9809603B1 (en) 2015-08-18 2017-11-07 Deuterx, Llc Deuterium-enriched isoindolinonyl-piperidinonyl conjugates and oxoquinazolin-3(4H)-yl-piperidinonyl conjugates and methods of treating medical disorders using same
US11141457B1 (en) 2020-12-28 2021-10-12 Amryt Endo, Inc. Oral octreotide therapy and contraceptive methods

Family Cites Families (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5698579A (en) * 1993-07-02 1997-12-16 Celgene Corporation Cyclic amides
US5443824A (en) * 1994-03-14 1995-08-22 Piacquadio; Daniel J. Topical thalidomide compositions for surface or mucosal wounds, ulcerations, and lesions
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
US5880152A (en) * 1995-10-06 1999-03-09 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Butyrate prodrugs derived from lactic acid
US5798368A (en) * 1996-08-22 1998-08-25 Celgene Corporation Tetrasubstituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1-oxoisoindolines and method of reducing TNFα levels
US5635517B1 (en) * 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
US6281230B1 (en) * 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
DE69740140D1 (de) 1996-07-24 2011-04-14 Celgene Corp Substituierte 2-(2,6-Dioxopiperidin-3-yl)-phthalimide und Oxoisoindoline und Verfahren zur Verringerung der TNF-Alpha-Stufen
HU228769B1 (en) * 1996-07-24 2013-05-28 Celgene Corp Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and their use for production of pharmaceutical compositions for mammals to reduce the level of tnf-alpha
EP0918746B1 (en) * 1996-08-12 2003-04-09 Celgene Corporation Immunotherapeutic agents and their use in the reduction of cytokine levels
US5955476A (en) * 1997-11-18 1999-09-21 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6-dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing inflammatory cytokine levels
US5874448A (en) * 1997-11-18 1999-02-23 Celgene Corporation Substituted 2-(2,6 dioxo-3-fluoropiperidin-3-yl)-isoindolines and method of reducing TNFα levels
HUP0102113A3 (en) * 1998-03-16 2003-03-28 Celgene Corp Warren 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)isoindoline derivatives, their preparation and their use as inhibitors of inflammatory cytokines
US6716810B1 (en) * 1998-12-09 2004-04-06 Eleanor Roosevelt Institute Composition and method for regulation of body weight and associated conditions
CZ20013338A3 (cs) * 1999-03-18 2002-03-13 Celgene Corporation Substituované 1-oxo-a l,3-dioxoisoindoliny a jejich pouľití ve farmaceutických prostředcích pro sníľení koncentrací zánětlivých cytokinů
PT1307197E (pt) * 2000-05-15 2006-08-31 Celgene Corp Composicoes para o tratamento do cancro compreendendo um inibidor de topoisomerase e talidomida
WO2002011725A1 (fr) * 2000-08-08 2002-02-14 Shionogi & Co., Ltd. Inhibiteurs de production de cytokine inflammatoire
US6458810B1 (en) * 2000-11-14 2002-10-01 George Muller Pharmaceutically active isoindoline derivatives
US20030045552A1 (en) 2000-12-27 2003-03-06 Robarge Michael J. Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
US7091353B2 (en) * 2000-12-27 2006-08-15 Celgene Corporation Isoindole-imide compounds, compositions, and uses thereof
ES2315358T3 (es) * 2001-03-08 2009-04-01 University Of Kentucky Research Foundation Metodo para incrementar los niveles de leptina usando compuestos de acido nicotinico.
GB0119460D0 (en) * 2001-08-09 2001-10-03 Ark Therapeutics Ltd The use of inhibitors of the renin-angiotensin system
DK2219031T3 (da) * 2001-10-22 2013-06-17 Amgen Inc Anvendelse af leptin til behandling af human lipoatrofi og fremgangsmåde til bestemmelse af prædisposition for behandlinngen
US6899892B2 (en) * 2001-12-19 2005-05-31 Regents Of The University Of Minnesota Methods to reduce body fat
SE0200667D0 (sv) * 2002-03-05 2002-03-05 A & Science Invest Ab Novel use of cytokine inhibitors
US7189740B2 (en) * 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
CN101108185A (zh) * 2002-10-24 2008-01-23 细胞基因公司 用于治疗、改变和控制疼痛的包含免疫调节化合物的组合物
US7563810B2 (en) * 2002-11-06 2009-07-21 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydroisoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myeloproliferative diseases
US20040209900A1 (en) * 2003-04-15 2004-10-21 Hauptman Stephen P. Treatment of lipodystrophy (lipid redistribution syndrome)
UA83504C2 (en) * 2003-09-04 2008-07-25 Селджин Корпорейшн Polymorphic forms of 3-(4-amino-1-oxo-1,3 dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
AU2005237490A1 (en) * 2004-04-23 2005-11-10 Celgene Corporation Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for the treatment and management of pulmonary hypertension
US7244759B2 (en) * 2004-07-28 2007-07-17 Celgene Corporation Isoindoline compounds and methods of making and using the same

Also Published As

Publication number Publication date
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