ES2340027T3 - Combinaciones para tratar el mieloma multiple. - Google Patents

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ES2340027T3 ES03728969T ES03728969T ES2340027T3 ES 2340027 T3 ES2340027 T3 ES 2340027T3 ES 03728969 T ES03728969 T ES 03728969T ES 03728969 T ES03728969 T ES 03728969T ES 2340027 T3 ES2340027 T3 ES 2340027T3
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Abstract

El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el mieloma múltiple, (i) en el que el segundo ingrediente activo es la dexametasona; (ii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o (iii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y dexametasona.

Description

Combinaciones para tratar el mieloma múltiple.
Campo de la invención
Esta invención se refiere a métodos para tratar, prevenir y/o gestionar el mieloma múltiple mediante la administración de un compuesto inmunomodulador en combinación con otros productos terapéuticos. En particular, la invención incluye el uso de combinaciones específicas o "cócteles" de fármacos para tratar el mieloma múltiple, incluyendo el mieloma múltiple refractario a la terapia convencional. La invención también se refiere a composiciones farmacéuticas y regímenes de dosificación.
Antecedentes de la invención Patobiología del cáncer y de otras enfermedades
El cáncer se caracteriza principalmente por un aumento en el número de células anómalas derivadas de un tejido normal dado, una invasión de tejidos adyacentes por parte de estas células anómalas, o la propagación linfática o a través de la sangre de células malignas hasta nódulos linfáticos regionales y hasta sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso de múltiples etapas que comienza con pequeños cambios preneoplásicos que, bajo ciertas condiciones, avanzan hacia la neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clónicamente y desarrollar una mayor capacidad para la invasión, el crecimiento, la metástasis y la heterogeneidad, en especial bajo condiciones en las que las células neoplásicas escapan a la vigilancia del sistema inmunológico del hospedante (Roitt, I., Brostoff, J. y Kale, D., Immunology, 17.1-17.2 (3^{a} ed., Mosby, St. Louis, Mo., 1993).
Existe una enorme variedad de cánceres que están descritos en detalle en la bibliografía médica. Los ejemplos incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e intestino. La incidencia del cáncer continúa aumentando a medida que la población general envejece, a medida que se desarrollan nuevos cánceres, y a medida que crecen las poblaciones susceptibles (por ejemplo, personas infectadas por SIDA o excesivamente expuestas a la luz solar). Por tanto, existe una tremenda demanda de nuevos métodos y composiciones que puedan utilizarse para tratar pacientes con cáncer.
Muchos tipos de cánceres están asociados con la formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso denominado angiogénesis. Se han elucidado varios de los mecanismos implicados en la angiogénesis inducida por tumores. El mecanismo más directo es la secreción por las células tumorales de citoquinas con propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen el factor del crecimiento fibroblástico ácido y básico (a,b-FGF), la angiogenina, el factor del crecimiento endotelial vascular (VEGF), y el TNF-\alpha. Como alternativa, las células tumorales pueden liberar péptido angiogénicos a través de la producción de proteasas y la posterior degradación de la matriz extracelular, en la que se almacenan algunas citoquinas (por ejemplo, b-FGF). La angiogénesis también puede inducirse de modo indirecto a través del reclutamiento de células inflamatorias (en particular macrófagos) y la posterior liberación de sus citoquinas angiogénicas (por ejemplo, TNF-\alpha, bFGF).
Una diversidad de otras enfermedades y trastornos también está asociada o caracterizada por una angiogénesis no deseada. Por ejemplo, una angiogénesis potenciada o no regulada se ha implicado en una serie de enfermedades y trastornos médicos que incluyen, pero no se limitan a enfermedades neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales, enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis (neovascularización del ángulo), enfermedades víricas, enfermedades genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, y enfermedades autoinmunológicas. Los ejemplos de estas enfermedades y trastornos incluyen, pero no se limitan a retinopatía diabética, retinopatía de prematuridad, rechazo de injertos corneales; glaucoma neovascular; fibroplastia retrolental; y vitreorretinopatía proliferativa.
Por consiguiente, los compuestos que puedan controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas citoquinas, incluyendo TNF-\alpha, pueden ser útiles en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades y trastornos.
Métodos para tratar el cáncer
La terapia del cáncer actual puede implicar cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente (véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., capítulo 12, sección IV). En fechas recientes, la terapia del cáncer también puede implicar una terapia biológica o una inmunoterapia. Todas estas estrategias presentan inconvenientes significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede estar contraindicada debido a la salud del paciente o puede ser inaceptable para el paciente. Además, la cirugía puede no eliminar completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación es eficaz sólo cuando el tejido neoplásico muestra una mayor sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia con radiación también puede provocar a menudo efectos secundarios graves. La terapia hormonal apenas se administra como único agente. Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se utiliza para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que otros tratamientos hayan eliminado a la mayoría de las células del cáncer. Las terapias biológicas y las inmunoterapias son pocas y pueden producir efectos secundarios, como sarpullidos o hinchamiento, síntomas parecidos a la gripe, incluyendo fiebre, escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo o reacciones alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una diversidad de agentes quimioterapéuticos disponible para el tratamiento del cáncer. La mayoría de los productos quimioterapéuticos para el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de ADN, directa o indirectamente inhibidendo la biosíntesis de precursores del desoxirribonucleótido trifosfato, para evitar la replicación del ADN y la concomitante división celular (Gilman et al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of Therapeutics, 10^{a} ed. (McGraw Hill, Nueva York)).
A pesar de la disponibilidad de una diversidad de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas desventajas (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman, eds., capítulo 12, sección 10, 1998). Casi todos los agentes quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo naúseas graves, depresión de la médula ósea e inmunosupresión. Además, incluso con la administración de una combinación de agentes quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho, las células que son resistentes a los agentes quimioterapeúticos concretos empleados en el protocolo de tratamiento a menudo demuestran ser resistentes a otros fármacos, incluso si estos agentes actúan a través de un mecanismo diferente del que tienen los fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se denomina resistencia a fármacos pleiotrópica o a múltiples fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres demuestran ser refractarios a los protocoloes de tratamiento quimioterapéutico convencionales.
Otras enfermedades o trastornos asociados o caracterizados por una angiogénesis no deseada también son difíciles de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos, como la protamina, la heparina y los esteroides son útiles en el tratamiento de ciertas enfermedades específicas (Taylor et al., Nature, 297:307 (1982); Folkman et al., Science, 221:719 (1983); y las patentes de EEUU nº 5.001.116 y 4.994.443). La talidomida y ciertos derivados de ésta también se han propuesto para el tratamiento de estas enfermedades y trastornos (patentes de EEUU nº 5.593.990, 5.629.327, 5.712.291, 6.071.948 y 6.114.355, de D'Amato).
Aún así, existe una necesidad significativa de métodos seguros y eficaces para el tratamiento, la prevención y la gestión del cáncer y de otras enfermedades y trastornos, en particular de enfermedades que son refractarias a los tratamientos convencionales, como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y terapia hormonal, al mismo tiempo que reduzcan o eviten las toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias convencionales.
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IMID^{TM}
Se han realizado una serie de estudios con el objetivo de proporcionar compuestos que puedan emplearse de modo seguro y eficaz para tratar enfermedades asociadas con una producción anómala de TNF-\alpha. Véase, por ejemplo, Marriott, J.B., et al., Expert. Opin. Biol. Ther., 1 (4):1 -8 (2001); G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry, 39(17):3238-3240 (1996); y G.W. Muller, et al., Biooganic & Medicinal Chemistry Letters, 8:2669-2674 (1998). Algunos estudios se han centrado en un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para inhibir potencialmente la producción de TNF-\alpha por PMBC estimuladas con LPS (L.G. Corral, et al., Ann. Rheum. Dis., 58:supl. 1, 1107-1113 (1999)). Estos compuestos, que se denominan IMiD^{TM} (Celgene Corporation) o fármacos inmunomoduladores, muestran no sólo una potente inhibición del TNF-\alpha, sino también una notable inhibición de la producción de IL1\beta e IL12 por monocitos inducida por LPS. La IL6 inducida por LPS también es inhibida por los compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos compuestos son potentes estimuladores de la IL-10 inducida por LPS. Id. Los ejemplos concretos de IMiD^{TM} incluyen, pero no se limitan a las 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas sustituidas y los 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos descritos en las patentes de EEUU nº 6.281.230 y 6.316.471, ambas de G.W. Muler, et al.
Breve descripción de la figura
La figura 1 muestra una comparación de los efectos de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) y la talidomida en la inhibición de la proliferación de líneas celulares del mieloma múltiple (MM) en un estudio in vitro. Se mide la captación de [^{3}H]-timidina por diferentes líneas celulares de MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 y RPMI-8226) como un indicador de la proliferación celular.
Descripción detallada de la invención
La invención incluye una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (REVIMID^{TM}) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple, (i) en la que el segundo ingrediente activo es la dexametasona; (ii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o (iii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y dexametasona. La invención también incluye el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de Revimid^{TM} y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el mieloma múltiple, (i) en el que el segundo ingrediente activo es la dexametasona; (ii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o (iii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y dexametasona.
El TNF-\alpha es una citoquina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. El TNF-\alpha es responsable de una gama diversa de acontecimientos de señalización dentro de las células. El TNF-\alpha puede desempeñar un papel patológico en el cáncer. Sin querer limitarse por la teoría, uno de los efectos biológicos ejercidos por el compuesto inmunomodulador de la invención es la reducción de la síntesis del TNF-\alpha. El compuesto inmunomodulador de la invención potencia la degradación del ARNm del TNF-\alpha.
Además, sin querer limitarse por la teoría, el compuesto inmunomodulador utilizado en la invención también puede ser un coestimulador potente de células T y puede aumentar la proliferación celular de una forma notable de una manera dependiente de la dosis. El compuesto inmunomodulador también puede tener un mayor efecto coestimulador sobre el subgrupo de células T CD8+ frente al subgrupo de células T CD4+. Además, el compuesto preferiblemente tiene propiedades antiinflamatorias y coestimula a las células T de manera eficaz.
El compuesto inmunomodulador de la invención es la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona. El compuesto puede obtenerse mediante métodos sintéticos convencionales (véase, por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.635.517). El compuesto está disponible en Celgene Corporation, Warren, NJ.
El compuesto 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (REVIMID^{TM}) tiene la siguiente estructura química:
1
El compuesto de la invención puede obtenerse en el mercado o puede prepararse según los métodos descritos en las patentes o en las publicaciones de patentes descritas en la presente.
Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, la expresión "sal farmacéuticamente aceptable" incluye sales de adición de bases y de ácidos no tóxicas del compuesto al cual se refiere la expresión. Las sales de adición de ácidos no tóxicas aceptables incluyen las derivadas de ácidos o bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y similares.
Los compuestos que tienen carácter ácido son capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de estos compuestos ácidos son las que forman sales de adición de bases no tóxicas, es decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables como por ejemplo, pero sin limitarse a sales de metal alcalino o de metal alcalinotérreo y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero no se limitan a N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina), lisina y procaína.
Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o que reacciona de otra forma bajo condiciones biológicas (in vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los ejemplos son derivados del compuesto inmunomodulador que comprenden restos biohidrolizables, como análogos de amidas biohidrolizables, ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y fosfatos biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados del compuesto inmunomodulador de la invención que comprenden restos NO, ONO, NO2 y ONO2. Los profármacos pueden prepararse de forma típica utilizando métodos muy conocidos, como los descritos en 1 Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery, 172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff, ed., 5ª ed., 1995) y Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed., Elselvier, Nueva York, 1985).
Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, las expresiones "amida biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido biohidrolizable", o "fosfato biohidrolizable" significan una amida, un éster, un carbamato, un carbonato, un ureido o un fosfato, respectivamente, de un compuesto que: (1) no interfiere con la actividad biológica del compuesto pero que puede conferir a ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, como captación, duración de la acción, o aparición de la acción; o (2) es biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ésteres biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a ésteres de alquilo inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (como ésteres de acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo, pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (como ésteres de ftalidilo y tioftalidilo), ésteres de alcoxiaciloxialquilo inferior (como ésteres de metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de colina, y ésteres de acilaminoalquilo (como ésteres de acetamidometilo). Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a amidas de alquilo inferior, amidas de \alpha-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo y amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Los ejemplos de carbamatos biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilaminas inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos, hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y poliéteraminas.
Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, la expresión "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y que está sustancialmente exenta de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tenga un centro quiral estará sustancialmente exenta del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tenga dos centros quirales estará sustancialmente exenta de otros diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, y lo más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de otros estereoisómeros del compuesto. Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, la expresión "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferiblemente más de aproximadamente 70% en peso, más preferiblemente más de aproximadamente 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, la expresión "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De forma similar, la expresión "estereoméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecida de un compuesto que tiene un centro quiral.
Debe advertirse que si existe una discrepancia entre una estructura mostrada y el nombre dado a dicha estructura, debe concederse más peso a la estructura mostrada. Además, si la estereoquímica de una estructura o de una porción de una estructura no se indica, por ejemplo, con líneas en negrita o discontinuas, debe interpretarse que la estructura o la porción de la estructura incluye todos sus estereoisómeros.
El compuesto inmunomodulador puede combinarse con otros compuestos farmacológicamente activos ("el segundo agente activo") en los usos y las composiciones de la invención. Se cree que ciertas combinaciones actúan de manera sinérgica en el tratamiento de tipos concretos de cánceres. El compuesto inmunomodulador también puede actuar para aliviar efectos adversos asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos agentes activos pueden utilizarse para aliviar los efectos adversos asociados con el compuesto inmunomodulador.
Pueden utilizarse uno o más segundos agentes o ingredientes activos en los usos y las composiciones de la invención, junto con el compuesto inmunomodulador.
Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "tratar" se refiere a la administración del compuesto inmunomodulador u otro agente activo adicional después de la aparición de los síntomas de la enfermedad o trastorno concretos. Tal como se emplea en la presente y a menos que se indique lo contrario, el término "gestión" incluye prevenir la recurrencia de la enfermedad o trastorno concretos en un paciente que los padece y/o prolongar el tiempo que un paciente que ha padecido la enfermedad o el trastorno permanece en remisión.
Esta invención incluye los usos descritos en la presente para tratar pacientes que se han tratado previamente del mieloma múltiple pero que no responden a las terapias convencionales, así como a los que no han sido previamente tratados. La invención también incluye los usos descritos en la presente para tratar pacientes independientemente de la edad del paciente.
Los usos incluidos en esta invención comprenden la preparación de un medicamento para administrar un compuesto inmunomodulador de la invención o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, a un paciente (por ejemplo, un ser humano) que padece mieloma múltiple.
En una realización de la invención, el compuesto inmunomodulador de la invención puede prepararse para ser administrado por vía oral y en dosis diarias únicas o divididas en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 150 mg/día.
En una realización particular, la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) puede administrarse inicialmente en una cantidad de 5 mg/día y la dosis puede aumentar hasta 10, 20, 25, 30 y 50 mg/día.
Terapia de combinación con un segundo agente activo
Los métodos específicos descritos en la presente comprenden administrar el compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, clatrato o profármaco, en combinación con uno o más segundos agentes activos.
La administración del compuesto inmunomodulador y de los segundos agentes activos a un paciente puede realizarse de modo simultáneo o secuencial mediante la misma o diferente vía de administración. La idoneidad de la vía de administración concreta empleada para un agente activo concreto dependerá del propio agente activo (por ejemplo, si es posible su administración oral sin que se degrade antes de entrar en la corriente sanguínea). Una vía de administración preferida para el compuesto inmunomodulador es la vía oral. Las vías de administración preferidas para los segundos agentes o ingredientes activos son conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference, 1755-1760 (56ª ed., 2002).
En una realización, el segundo agente activo se administra por vía intravenosa o subcutánea, y una o dos veces diarias en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico utilizado, del tipo de enfermedad que se está tratando o gestionando, de la gravedad y de la etapa de la enfermedad, y de la cantidad o cantidades de compuestos inmunomoduladores y cualquier otro agente activo opcional administrado simultáneamente al paciente.
En una realización específica de la invención, el Revimid^{TM} se administra a pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en una cantidad de aproximadamente 15 mg/día dos veces diarias, o de aproximadamente 30 mg/día cuatro veces diarias, en combinación con la dexametasona.
En otra realización, el compuesto inmunomodulador se emplea para la preparación de un medicamento para la administración a pacientes con diversos tipos o etapas del mieloma múltiple en combinación con la dexametasona.
En otra realización, el compuesto inmunomodulador se administra a pacientes con mieloma múltiple en recaída o refractario en combinación con la doxorrubicina (Doxil®), la vincristina y/o la dexametasona (Decadron®).
En una realización específica de la invención, se emplea el Revimid^{TM} en combinación con la doxorrubicina y la dexametasona o en combinación con la vincristina y la dexametasona para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el mieloma múltiple en recaída o refractario.
Esta descripción también incluye un método para aumentar la dosificación de un fármaco o agente anticáncer que puede administrarse de forma segura y eficaz a un paciente, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) el compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato. La administración del compuesto inmunomodulador alivia o reduce los efectos adversos que son tan graves que en otras circunstancias limitarían la cantidad del fármaco anticáncer.
En una realización, un compuesto inmunomodulador puede administrarse por vía oral y diariamente en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con la administración de un fármaco anticáncer a un paciente.
Esta descripción incluye un método para tratar, prevenir y/o gestionar el mieloma múltiple, que comprende administrar un compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, junto con (por ejemplo, antes, durante o después) una terapia convencional que incluye, pero no se limita a cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de radiación, para otra terapia sin fármacos que se emplea actualmente para tratar, prevenir o gestionar el mieloma múltiple. El uso combinado del compuesto inmunomodulador y la terapia convencional puede proporcionar un régimen de tratamiento exclusivo que es inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin querer limitarse por la teoría, se cree que el compuesto inmunomodulador puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra simultáneamente con una terapia convencional.
Tal como se analiza en otra parte de la presente, la descripción incluye un método para reducir, tratar y/o prevenir los efectos adversos o no deseados asociados con una terapia convencional que incluye, pero no se limita a cirugía, quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia biológica e inmunoterapia. El compuesto inmunomodulador y otros ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes, durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con una terapia convencional.
En una realización, el compuesto inmunomodulador puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg, y preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 25 mg, más preferiblemente de aproximadamente 2 a aproximadamente 10 mg por vía oral y diariamente por sí solo, o en combinación con un segundo agente activo descrito en la presente, antes, durante o después del uso de una terapia convencional.
El uso con una terapia de trasplante
Los compuestos descritos en la presente pueden utilizarse para reducir el riesgo de la enfermedad del injerto contra el hospedante ("Graft Versus Host Disease", GVHD). Por tanto, la descripción incluye un método para tratar, prevenir y/o gestionar el mieloma múltiple, que comprende administrar el compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, junto con una terapia de trasplante.
Como saben los expertos en la técnica, el tratamiento del mieloma múltiple a menudo se basa en las etapas y el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, a medida que se desarrolla la inevitable transformación leucémica en ciertas etapas del mieloma múltiple puede ser necesario el trasplante de células pluripotenciales de sangre periférica, de una preparación de células pluripotenciales hematopoyéticas o de médula ósea. El uso combinado del compuesto inmunomodulador y de la terapia de trasplante proporciona una sinergia exclusiva e inesperada. En particular, el compuesto inmunomodulador muestra una actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra simultáneamente con una terapia de trasplante en pacientes con cáncer.
El compuesto inmunomodulador puede actuar en combinación con una terapia de trasplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo del trasplante y el riesgo de GVHD. Esta descripción incluye un método para tratar, prevenir y/o gestionar el mieloma múltiple, que comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, antes, durante o después del trasplante de sangre del cordón umbilical, sangre placentaria, células pluripotenciales de sangre periférica, una preparación de células pluripotenciales hematopoyéticas o médula ósea. Los ejemplos de células pluripotenciales adecuadas para su uso en los métodos descritos en la presente se describen en la solicitud de patente provisional de EEUU nº 60/372.348, presentada el 12 de abril, 2002, de R. Hariri et al.
En una realización de este método, se administra un compuesto inmunomodulador a pacientes con mieloma múltiple antes, durante o después del trasplante de células progenitoras de sangre periférica autólogas.
En otra realización, se administra un compuesto inmunomodulador a pacientes con mieloma múltiple en recaída después del trasplante de células pluripotenciales.
En otra realización, se administra un compuesto inmunomodulador y prednisona como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple tras el trasplante de células pluripotenciales autólogas.
En otra realización, se administra un compuesto inmunomodulador y dexametasona como terapia de rescate para postrasplantes de bajo riesgo a pacientes con mieloma múltiple.
En otra realización, se administra un compuesto inmunomodulador y dexametasona como terapia de mantenimiento a pacientes con mieloma múltiple tras el trasplante de médula ósea autóloga.
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Terapia cíclica
En ciertas realizaciones, los agentes profilácticos o terapéuticos se administran de modo cíclico a un paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente activo durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante un periodo de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en una realización, el compuesto inmunomodulador se administra diariamente en una dosis única o dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La descripción también permite aumentar la frecuencia, el número y la longitud de los ciclos de dosificación. Por tanto, otra realización incluye la administración del compuesto inmunomodulador durante más ciclos que los que son típicos cuando se administra por sí solo. En otra realización, el compuesto inmunomodulador se administra durante un número mayor de ciclos de los que provocarían, de forma típica, una toxicidad limitante de la dosis en un paciente al cual no se está administrando también un segundo ingrediente.
En una realización, el compuesto inmunomodulador se administra diariamente y de manera continua durante tres o cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg/día, seguido de un descanso durante una o dos semanas. En una realización concreta, el Revimid^{TM} se administra en una cantidad de aproximadamente 5, 10 ó 25 mg/días, preferiblemente en una cantidad de aproximadamente 10 mg/día durante tres a cuatro semanas, seguido de una semana o dos semanas de descanso en un ciclo de cuatro o seis semanas.
En una realización, el compuesto inmunomodulador y un segundo ingrediente activo se administran por vía oral, produciéndose la administración del compuesto inmunomodulador de 30 a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización, la combinación del compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo ingrediente activo se administra mediante una infusión intravenosa a lo largo de aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En cierta realización, un ciclo comprende la administración de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 mg/día de Revimid^{TM} y de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m^{2}/día de un segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro semanas, y después una o dos semanas de descanso. De forma típica, el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento combinatorio a un paciente será de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de forma más típica de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y de forma aún más típica de aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación
Pueden utilizarse composiciones farmacéuticas para la preparación de formas de dosificación unitarias únicas individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comprenden un compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender también uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comprenden los ingredientes activos descritos en la presente (por ejemplo, el compuesto inmunomodulador y un segundo agente activo).
Las formas de dosificación unitarias únicas de la invención son adecuadas para la administración oral, mucosal (por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en embolada, intramuscular o intraarterial), tópica (por ejemplo, colirios u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplo de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, como cápsulas de gelatina elástica blanda; sellos; trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, pulverizadores nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración oral o mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente; colirios u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación líquida adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, la forma y el tipo de formas de dosificación variarán, de forma típica, dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los ingredientes activos comprendidos que una forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos comprendidos que una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Éstas y otras formas en que las formas de dosificación específicas en la presente variarán entre sí serán evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la técnica de la farmacia, y en la presente se proporcionan ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. El hecho de que un excipiente concreto sea adecuado para su incorporación en una composición farmacéutica o en una forma de dosificación dependerá de una diversidad de factores muy conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a la manera en que la forma de dosificación se administrará al paciente. Por ejemplo, las formas de dosificación oral, como los comprimidos, pueden contener excipientes que no son adecuados para su utilización en formas de dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente concreto también puede depender de los ingredientes activos específicos contenidos en la forma de dosificación. Por ejemplo, las descomposición de algunos ingredientes activos puede verse acelerada por algunos excipientes, como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprende aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a esta descomposición acelerada. Por consiguiente, esta descripción incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca lactosa, o no contienen lactosa, y otros mono- o disacáridos. Tal como se emplea en la presente, la expresión "exento de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si existe, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones exentas de lactosa pueden comprender excipientes que son muy conocidos en la técnica y se listan, por ejemplo, en la Farmacopea de EEUU (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden ingredientes activos, un ligante/carga, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente aceptables y farmacéuticamente compatibles. Las formas de dosificación exentas de lactosa preferidas comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato de magnesio.
Esta descripción también incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, al 5%) se acepta ampliamente en las técnicas farmacéuticas como un medio para estimular la conservación a largo plazo para determinar características como la caducidad o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2ª ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 375-380. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por tanto, el efecto del agua sobre una formulación puede ser muy importante, puesto que es habitual que durante la fabricación, la manipulación, el envasado, el almacenaje, el traslado y el uso de las formulaciones éstas se pongan en contacto con la humedad.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación anhidras pueden prepararse utilizando ingredientes anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poca humedad. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación, el envasado y/o el almacenaje.
Una composición farmacéutica anhidra debe prepararse y conservarse de tal forma que se mantenga su naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente utilizando materiales conocidos por evitar la exposición al agua, de manera que puedan incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen, pero no se limitan a láminas selladas herméticamente, plásticos, recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), paquetes de blísteres y paquetes de tiras.
La descripción también incluye composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad en que se descompone un ingrediente activo. Estos compuestos, que se denominan en la presente "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a antioxidantes, como el ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales.
Al igual que las cantidades y los tipos de excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de factores como por ejemplo, pero sin limitarse a la vía por la cual se van a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas de dosificación típicas comprenden el compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 150 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150 ó 200 mg. En una realización, una forma de dosificación preferida comprende la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 ó 50 mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del fármaco anticáncer dependerá del agente específico utilizado, y de la cantidad o cantidades del compuesto inmunomodulador y de cualquier otro agente activo opcional administrado simultáneamente al paciente.
Formas de dosificación oral
Las composiciones farmacéuticas que son adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas de dosificación discretas como por ejemplo, pero sin limitarse a comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados). Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas de ingredientes activos, y pueden prepararse mediante métodos de farmacia muy conocidos por los expertos en la técnica. Véase, en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{a} ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificación oral típicas se preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente según las técnicas de formación de compuestos farmacéuticos convencionales. Los excipientes pueden tener una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas o en aerosol orales incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes y agentes disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse mediante técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas de dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando de forma uniforme e íntima los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos o ambos, y después dando forma el producto para producir la presentación deseada, si es necesario.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse mediante compresión o mediante moldeado. Los comprimidos por compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada los ingredientes activos en forma fluida, como polvo o gránulos, opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados puede fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que pueden utilizarse en las formas de dosificación oral incluyen, pero no se limitan a ligantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los ligantes adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y en las formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas como goma arábiga, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, nº 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y sus mezclas.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a los materiales comercializados como AVICEL-PH-101, AVICEL-PH-103, AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA) y sus mezclas. Un ligante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializado como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o con bajo contenido en humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103^{TM} y almidón 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en las composiciones farmacéuticas y en las formas de dosificación descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y sus mezclas. El ligante o la carga en las composiciones farmacéuticas de la invención está presente, de forma típica, de aproximadamente 50% a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica o la forma de dosificación.
Se emplean disgregantes en las composiciones para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un medio acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante pueden disgregarse cuando están almacenados, mientras que los que contienen demasiado poco pueden no disgregarse con la velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. Por tanto, para producir formas de dosificación oral sólidas de la invención debe utilizarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni muy alta ni muy baja como para alterar de manera perjudicial la liberación de los ingredientes activos. La cantidad de disgregante utilizado varía basándose en el tipo de formulación, y los expertos en la técnica pueden discernirla. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% en peso de disgregante, preferiblemente de aproximadamente 1% a aproximadamente 5% en peso del disgregante.
Los disgregantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y en formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a agar agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, croscarmelosa sodio, crospovidona, polacrilina potasio, almidón glicolato de sodio, almidón de patata o de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas; otras alginas, otras celulosas, gomas y sus mezclas.
Los lubricantes que pueden utilizarse en composiciones farmacéuticas y en formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de etilo, agar y sus mezclas. Otros lubricantes incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AER0SIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y sus mezclas. Si se emplean, los lubricantes se utilizan de forma típica en una cantidad menor que aproximadamente 1% en peso de las composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación en las que se incorporan.
Una forma de dosificación oral sólida preferida comprende el compuesto inmunomodulador, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido estéarico, sílice anhidra coloidal, y gelatina.
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Formas de dosificación de liberación retrasada
Los ingredientes activos pueden administrarse mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de administración que son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de EEUU nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Estas formas de dosificación pueden utilizarse para proporcionar la liberación lenta o controlada de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas o sus combinaciones para proporcionar el perfil de liberación deseado en diversas proporciones. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las descritas en la presente, pueden seleccionarse con facilidad para su uso con los ingredientes activos. Por tanto, la descripción incluye formas de dosificación unitaria únicas adecuadas para la administración oral como por ejemplo, pero sin limitarse a comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos que estén adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con fármacos frente a lo que se consigue con sus homólogos de liberación no controlada. Lo ideal es que el uso en el tratamiento médico de una preparación de liberación controlada diseñada de modo óptimo se caracterice por emplear un mínimo de sustancia fármaco para curar o controlar el trastorno en una cantidad mínima de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación reducida, y un mayor cumplimiento por parte del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para afectar al momento de aparición de la acción u otras características, como los niveles sanguíneos del fármaco y, por tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por ejemplo, adversos).
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La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad del fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo prolongado de tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una velocidad que reemplace a la cantidad de fármaco que se está metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas condiciones que incluyen, pero no se limita a pH, temperatura, enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Formas de dosificación parenteral
Las formas de dosificación parenteral pueden administrarse a los pacientes mediante diversas vías que incluyen, pero no se limitan a la vía subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección en embolada), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración evita, de forma típica, las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral son preferiblemente estériles o son capaces de ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a disoluciones listas para la inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para la inyección, suspensiones listas para la inyección, y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación parenteral son muy conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a agua para inyección USP; vehículos acuosos como por ejemplo, pero sin limitarse a disolución para inyección de cloruro de sodio, disolución para inyección de Ringer, disolución para inyección de dextrosa, disolución para inyección de dextrosa y cloruro de sodio, y disolución para inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua como por ejemplo, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como por ejemplo, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, mitistato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingrediente activos descritos en la presente también pueden incorporarse en las formas de dosificación parenteral. Por ejemplo, puede utilizarse la ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador y sus derivados. Véase, por ejemplo, la patente de EEUU nº 5.134.127.
Formas de dosificación tópica y mucosal
Las formas de dosificación tópica y mucosal incluyen, pero no se limitan a pulverizados, aerosoles, disoluciones, emulsiones, suspensiones, colirios u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990); e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª ed., Lea & Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden formularse como colutorios o como geles orales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo, vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse para proporcionar formas de dosificación tópicas y mucosales son muy conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica, y dependen del tejido concreto al cual se aplica una composición farmacéutica o una forma de dosificación dadas. Teniendo esto en cuenta, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butan-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y sus mezclas en forma de disoluciones, emulsiones o geles, que no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. También pueden añadirse humectantes a las composiciones farmacéuticas y a las formas de dosificación si se desea. Los ejemplos de estos otros ingredientes son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990).
El pH de una composición farmacéutica o de una forma de dosificación también puede ajustarse para aumentar la administración de uno o más ingredientes activos. De forma similar, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o la tonicidad puede ajustarse para mejorar la administración. También pueden añadirse compuestos como estearatos a las composiciones farmacéuticas o a las formas de dosificación para alterar, de forma ventajosa, la hidrofilicidad o la lipofilicidad de uno o más ingredientes activos para mejorar la administración. A este respecto, los estearatos pueden actuar como vehículo lipídico para la formulación, como agente emulsionante o tensioactivo, y como agente potenciador del transporte o potenciador de la penetración. Pueden emplearse diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos para ajustar aún más las propiedades de la composición resultante.
Kits
De forma típica, los ingredientes activos preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo ni por la misma vía de administración. Por tanto, esta descripción incluye kits que cuando son utilizados por el médico pueden simplificar la administración de cantidades apropiadas de los ingredientes activos a un paciente.
Un kit típico comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato.
Los kits pueden comprender también dispositivos que se emplean para administrar los ingredientes activos. Los ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits pueden comprender también células o sangre para trasplante, así como pueden utilizarse vehículos farmacéuticamente aceptables para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en forma sólida que debe reconstituirse para su administración parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un vehículo adecuado en el que el ingrediente activo puede disolverse para formar una disolución estéril exenta de partículas que sea adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a agua para inyección USP; vehículos acuosos como por ejemplo, pero sin limitarse a disolución para inyección de cloruro de sodio, disolución para inyección de Ringer, disolución para inyección de dextrosa, disolución para inyección de dextrosa y cloruro de sodio, y disolución para inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles en agua como por ejemplo, pero sin limitarse a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como por ejemplo, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, mitistato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Ejemplos comparativos
Ciertas realizaciones de la invención se ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
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Modulación de la producción de citoquinas
Se ha realizado una serie de estudios de farmacología y de toxicología no clínicos para apoyar la evaluación clínica de un compuesto inmunomodulador en sujetos humanos. Estos estudios se realizan según directrices reconocidas a nivel internacional para el diseño de estudios y cumpliendo los requerimientos de Good Laboratory Practice (GLP, "buenas prácticas en laboratorios"), a menos que se indique lo contrario.
Se investigó in vitro la inhibición de la producción de TNF-\alpha tras una estimulación con LPS de PBMC humanas y de sangre completa humana por 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona (Actimid^{TM}), 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) y talidomida (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett., 9:1625-1630, 1999). Las CI_{50} de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona para inhibir la producción de TNF-\alpha tras una estimulación con LPS de PMBC y de sangre completa humana son de aproximadamente 24 nm (6,55 ng/ml) y de aproximadamente 25 nM (6,83 ng/ml), respectivamente. Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológica para la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona que es similar, pero al menos 200 veces más potente, que la talidomida. Los estudios in vitro también han demostrado que unas concentraciones de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona de 2,73 a 27,3 ng/ml (de 0,01 a 0,1 \muM) lograron una inhibición del 50% en la proliferación de células MM.IS y Hs Sultan.
Las CI_{50} de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona para inhibir la producción de TNF-\alpha tras una estimulación con LPS de PMBC y de sangre completa humana son de aproximadamente 100 nm (25,9 ng/ml) y de aproximadamente 480 nM (103,6 ng/ml), respectivamente. Por contraste, la talidomida tiene una CI_{50} de aproximadamente 194 \muM (50,2 \mug/ml) para inhibir la producción de TNF-\alpha tras una estimulación con LPS de PMBC. Los estudios in vitro sugieren un perfil farmacológico para 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona que es similar, pero de 50 a 2000 veces más potente, que la talidomida. Se ha demostrado que el compuesto es aproximadamente 50-100 veces más potente que la talidomida para estimular la proliferación de células T tras una inducción primaria por la activación del receptor de células T (TCR). La 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona también es aproximadamente de 50 a 100 veces más potente que la talidomida para aumentar la producción de IL-2 e IFN-\gamma tras la activación de TCR de PBMC (IL-2) o células T (IFN-\gamma). Además, la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona muestra una inhibición dependiente de la dosis de la producción estimulada por LPS de las citoquinas proinflamatorias TNF-\alpha, IL-1 \beta e IL-6 por PBMC, mientras que aumenta la producción de la citoquina antiinflamatoria IL-10.
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Inhibición de la proliferación de células de MM
Se ha investigado la capacidad de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) y de la talidomida por comparación para afectar a la proliferación de líneas celulares de MM en un estudio in vitro. Se midió la captación de [^{3}H]-timidina por diferentes líneas celulares de MM (MM.IS, Hs Sultan, U266 y RPMI-8226) como un indicador de la proliferación celular. Las células se incubaron en presencia de los compuestos durante 48 horas; la [^{3}H]-timidina se incluyó durante las últimas 8 horas del periodo de incubación. La adición de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona a las células MM.IS y Hs Sultan produjo una inhibición del 50% de la proliferación celular a concentraciones de 0,4 \mum y 1 \mum, respectivamente. Por contraste, la adición de talidomida a concentraciones de hasta 100 \mum produjo sólo una inhibición del 15% y 20% de la proliferación celular en células MM.IS y Hs Sultan, respectivamente. Estos datos se resumen en la figura 1.
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Estudios de toxicología
Se investigaron los efectos de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) sobre la función cardiovascular y respiratoria en perros anestesiados. Se emplearon dos grupos de perros sabuesos (2/sexo/grupo). Un grupo recibió tres dosis de vehículo solo y el otro recibió tres dosis crecientes de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (2, 10 y 20 mg/kg). En todos los casos, las dosis de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona o de vehículo se administraron con éxito mediante una infusión a través de la vena yugular separadas por intervalos de al menos 30 minutos.
Los cambios cardiovasculares y respiratorios inducidos por la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona son mínimos a todas las dosis cuando se compara con el grupo control con vehículo. La única diferencia estadísticamente significativa entre los grupos con vehículo y de tratamiento es un pequeño aumento en la presión sanguínea arterial (de 94 mm Hg a 101 mm Hg) tras la administración de una dosis baja de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona. Este efecto dura aproximadamente 15 minutos y no se observa a dosis mayores. Las desviaciones en el flujo sanguíneo femoral, los parámetros respiratorios y el intervalo Qtc son habituales en los grupos control y tratado y no se considera que están relacionadas con el tratamiento.
Terapia cíclica en pacientes
En una realización específica, un compuesto inmunomodulador se administra de forma cíclica a pacientes con cáncer. La terapia cíclica implica la administración de un primer agente durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante un periodo de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, puede evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias y/o mejora la eficacia del tratamiento.
En la realización, se administran agentes profilácticos o terapéuticos en un ciclo de aproximadamente 4 a 6 semanas, aproximadamente una o dos veces diarias. Un ciclo puede comprender la administración de un agente terapéutico o profiláctico durante tres a cuatro semanas y al menos una semana o dos semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de forma más típica de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y de forma más típica de aproximadamente cuatro a aproximadamente ocho ciclos.
Por ejemplo, en un ciclo de cuatro semanas, en el día 1 comienza la administración de 25 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona. En el día 22, se detiene la administración del compuesto durante una semana de descanso. En el día 29 se comienza la administración de 25 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
Estudios clínicos en pacientes Tratamiento del mieloma múltiple en recaída
Se administró la 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona (Actimid^{TM}) a pacientes con mieloma múltiple en recaída/refractario. El estudio se realizó siguiendo las buenas prácticas clínicas. Los pacientes tenían al menos 18 años, se les había diagnosticado un mieloma múltiple (con paraproteína en el suero y/o la orina) y se consideraban refractarios al tratamiento después de al menos dos ciclos de tratamiento, o estaban en recaída después de dos ciclos de tratamiento.
Los pacientes que tienen una enfermedad progresiva, según el criterio de Southwest Oncology Group (SWOG), en su anterior régimen se consideran refractarios al tratamiento. Una recaída después de una remisión se define como un aumento >25% en el componente M desde los niveles de la línea de base; la reaparición de la paraproteína M que había desaparecido previamente; o un aumento inequívoco en el tamaño y el número de lesiones óseas líticas reconocidas en radiografías. Los pacientes han podido recibir una terapia anterior con talidomida, siempre que fueran capaces de tolerar el tratamiento. Se requiere un estado de actuación de Zubrod de 0 a 2 para todos los pacientes.
La 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona se administra a los pacientes a una dosis de 1, 2, 5 ó 10 mg/día durante hasta cuatro semanas; inicialmente se incluyeron tres pacientes a cada nivel de dosis. La dosificación se produce aproximadamente al mismo tiempo cada mañana; todas las dosis se administran en ayunas (no se ha comido durante al menos dos horas antes de la dosificación y dos horas después de la dosificación). Las dosis de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona se administran de una manera creciente de manera que los pacientes en la primera cohorte reciben la dosis más baja de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona (1 mg/día) y el aumento hasta el siguiente nivel de dosificación se produce sólo después de establecer la seguridad y la tolerancia de la dosis actual. Si uno de los tres pacientes a cualquier nivel de dosis muestra una toxicidad limitante de la dosis (DLT), se incluyen tres pacientes más a esa dosis. Si ninguno de los tres pacientes nuevos muestra DLT se produce el aumento hasta el siguiente nivel de dosis; los aumentos de las dosis continúan de una manera similar hasta que se establece la MTD (dosis máxima tolerada) o se alcanza la dosis diaria máxima (10 mg/día). Sin embargo, si uno de los tres pacientes nuevos incluidos muestra DLT, se ha alcanzado la MTD. Si dos o más de los tres pacientes nuevos incluidos muestran DLT, se considera que se ha excedido la MTD y se incluyen otros tres pacientes al nivel de dosis anterior para confirmar la MTD. Cuando se ha identificado la MTD, se incluyen cuatro pacientes más a ese nivel de dosis de forma que se trata un total de 10 pacientes en la MTD.
Se realiza una toma de muestra sanguíneas para el análisis de los parámetros farmacocinéticos en los días 1 y 28 según el siguiente programa de toma de muestras: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas después de la dosis. Se recoge otra muestra sanguínea en cada visita semanal para la determinación de los niveles de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona. También se recoge la orina total con la orina reunida según los siguientes intervalos de tiempo después de la dosis: 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12, y 12 a 24 horas. Se realizan evaluaciones de la seguridad controlando los acontecimiento adversos, las señales vitales, los ECG, las evaluaciones clínicas de laboratorio (química sanguínea, hematología, fenotipificación de linfocitos y análisis de orina), y el examen físico en momentos específicos durante el estudio.
Los resultados de los análisis farmacocinéticos provisionales obtenidos tras la administración de una dosis única y de dosis múltiples de la 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona a pacientes con mieloma múltiple se presentan a continuación en las tablas 1 y 2. Estos datos muestran que la 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona fue absorbida de forma constante a todos los niveles de dosis en pacientes con mieloma múltiple en recaída. Las concentraciones plasmáticas máximas se alcanzaron a una mediana de T_{max} de entre 2,5 y 2,8 horas después de la dosis en el día 1, y entre 3 y 4 horas después de la dosis en la semana 4. A todas las dosis, las concentraciones plasmáticas descendieron de una manera monofásica después de alcanzar la C_{max}. El comienzo de la fase de eliminación se produjo entre 3 y 10 horas después de la dosis en el día 1 y en la semana 4, respectivamente.
Estos datos también demuestran que después de 4 semanas de dosificación, la 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona se acumula en menor grado (media de proporciones de acumulación de aproximadamente 1,02 a 1,52, y de aproximadamente 0,94 a 1,62 para C_{max} y AUC_{(0},_{7)}, respectivamente). Se produjo un aumento casi proporcional a la dosis en los valores de AUC_{(0,7)} y C_{max} a medida que aumenta la dosis. Una dosis cinco veces mayor de 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona produjo un aumento en 3,2 y 2,2 veces de la C_{max} en el día 1 y la semana 4, respectivamente. De manera similar, un aumento en 5 veces de la dosis produjo un aumento en 3,6 y 2,3 veces de la AUC_{(0-r)} en el día 1 y en la semana 4, respectivamente.
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TABLA 1
2
TABLA 2
3
Tratamiento del mieloma múltiple en recaída
Se realizaron dos estudios clínicos de fase 1 de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) para identificar la dosis máxima tolerada (MTD) en pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída. Estos estudios también han caracterizado el perfil de seguridad de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona cuando se administran dosis crecientes de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona por vía oral durante hasta 4 semanas. Los pacientes comenzaron con el tratamiento de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona a 5 mg/día con un posterior aumento hasta 10, 25 y 50 mg/día. Los pacientes se incluyeron durante 28 días a su dosis asignada, con la opción de un tratamiento prolongado para aquellos que no mostraban avance de la enfermedad o toxicidad limitante de la dosis (DLT). Los pacientes se evaluaron para la presencia de acontecimientos adversos en cada visita y se clasificó la gravedad de estos acontecimientos según los criterios de toxicidad habituales de the National Cancer Institute (NCI). Los pacientes abandonaban el estudio si mostraban DLT (toxicidad no hematológica de grado 3 o mayor, o toxicidad hematológica de grado 4).
En este estudio se incluyeron 27 pacientes. Todos los pacientes presentaban mieloma múltiple en recaída, y 18 (72%) eran refractarios a la terapia de rescate. Entre estos pacientes, 15 habían sufrido un trasplante previo de células pluripotenciales autólogas, y 16 pacientes habían recibido un tratamiento previo con talidomida. La mediana del número de regímenes previos era de 3 (intervalo de 2 a 6).
Se toman muestra sanguíneas y de orina para el análisis de los parámetros farmacocinéticos en los días 1 y 28. Las muestras sanguíneas se recogen según el siguiente programa de toma de muestras: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas después de la dosis. Además, se recoge otra muestra sanguínea en cada visita clínica semanal para la determinación de los niveles de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona. Se recoge la orina total y se reúne según los siguientes intervalos de tiempo después de la dosis: 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12, y 12 a 24 horas. Se evalúa la respuesta al tratamiento mediante la cuantificación de la proteína M (mediante inmunoelectroforesis) a partir del suero y de la recogida de orina a las 24 horas, realizándose los cálculos de la eliminación de creatinina y de proteínas a las 24 horas en la selección, la línea de base, la semanas 2 y 4, y después mensualmente (o tras una terminación temprana). También se realizaron aspiraciones de la médula ósea y/o biopsias de tejidos en los meses 3, 6 y 12 si la concentración sérica de paraproteína del paciente o la excreción de proteína en la orina a las 24 horas disminuyó hasta el siguiente nivel inferior, basándose en criterios de mejor respuesta. Los resultados preliminares para el periodo de tratamiento de 28 días se resumen a continuación.
Los análisis farmacocinéticos preliminares basados en estos dos estudios indican que los valores de AUC y C_{max} aumentan proporcionalmente con la dosis tras la administración de dosis únicas y múltiples en pacientes con mieloma múltiple (como se observó en voluntarios sanos). Además, no existen pruebas de la acumulación con una dosificación múltiple, puesto que la AUC_{(0-\infty)} de las dosis únicas fue comparable con la AUC_{0-t} de las dosis múltiples tras recibir la misma dosis de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona. De manera similar a los estudios con voluntarios sanos, se observaron picos dobles. La exposición en pacientes con mieloma múltiple parece ser ligeramente mayor, basándose en los valores de C_{max} y AUC comparado con hombres voluntarios sanos, mientras que la eliminación en pacientes con mieloma múltiple es menor que la observada con voluntarios sanos, lo cual es coherente con su peor función renal (como consecuencia de su edad y de su enfermedad). Por último, la semivida de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona en los pacientes fue más corta que en voluntarios sanos (media de 8 horas, distribuyéndose hasta 17 horas).
En este estudio, la primera cohorte de 3 pacientes se trató durante 28 días a 5 mg/día sin toxicidad limitante de la dosis (DLT). La segunda cohorte de 3 pacientes comenzó posteriormente la terapia a 10 mg/día. Los pacientes en la segunda cohorte de 10 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona toleraron bien el tratamiento.
Tratamiento de tumores sólidos
Se realizó un estudio con 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) en pacientes con diversos tipos de tumores sólidos, incluyendo melanoma maligno (13), carcinoma del páncreas (2), carcinoide desconocido primario (1), carcinoma renal (1), carcinoma de mama (1) y NSCLC (2). Los pacientes recibieron 5 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona durante siete días y posteriormente se aumenta la dosis cada siete días hasta 10 mg/día, 25 mg/día y 50 mg/día durante un total de 4 semanas de tratamiento. Se permitió que los pacientes que mostraban beneficios clínicos continuasen el tratamiento como pacientes suministrados a título personal.
El estudio incluyó inicialmente a 20 pacientes y posteriormente se modificó para incluir 16 pacientes más (carcinoma adrenal, NSCLC, mesotelioma maligno, cáncer de mama, melanoma maligno (8), cáncer de células renales (4)) a una dosis mayor. Los 16 pacientes nuevos recibieron semanalmente dosis crecientes de 25 mg/día, 50 mg/día, 75 mg/día, 100 mg/día, 125 mg/día y 150 mg/día a lo largo de un periodo de 6 semanas, continuando el tratamiento durante seis semanas más.
El estudio de fase 1 se diseñó para determinar una dosis máxima tolerada (MTD) de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona en pacientes con tumores sólidos refractarios y/o linfoma, así como para caracterizar los perfiles farmacocinéticos y de efectos secundarios de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona en esta población de pacientes. El diseño del estudio indica que deben incluirse al menos 3 pacientes a un nivel de dosis y que se completen 28 días de tratamiento antes de incluir pacientes al siguiente nivel de dosis mayor. Los pacientes en la primera cohorte comienzan la dosificación a 5 mg/día de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona. Se aumenta la dosis a los pacientes hasta 10, 20, 25 y 30 mg/día con la condición de que no se produzca toxicidad.
En este estudio, la MTD se define como el mayor nivel de dosis en el que menos de dos de seis pacientes tratados no muestran toxicidad no hematológica de grado 3 o mayor o toxicidad hematológica de grado 4 o mayor. Si, a cualquier nivel de dosis dado en cualquiera de los estudios, uno de tres pacientes sufren toxicidad, deben tratarse tres pacientes adicionales a esta dosis concreta. Sin embargo, si dos de seis pacientes sufrente DLT, se considera que se ha sobrepasado la MTD. No debe aumentarse más la dosis y deben incluirse pacientes nuevos al nivel de dosis previo. La dosis de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona administrada aumenta hasta que se logra la MTD o hasta que se alcanza la dosis diaria máxima.
No se indicaron DLT en el grupo inicial de 20 pacientes incluidos en el estudio. Trece de los 20 pacientes originales del ensayo, junto con 2 pacientes que no pertenecían al ensayo, continuaron el tratamiento como pacientes suministrados a título personal a dosis de hasta 150 mg/día.
Tratamiento de gliomas
Este estudio se realizó para descubrir toxicidad en pacientes con gliomas de alto grado recurrentes. El estudio está diseñado de forma que los pacientes reciben dosis cada vez mayores de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona hasta que se establece una dosis máxima tolerada (MTD). El estudio también busca obtener información de toxicidad y datos farmacocinéticos preliminares de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona, así como desarrollar datos exploratorios sobre puntos finales sustitutos de actividad angiogénica in vivo utilizando estudios de formación de neuroimágenes funcionales y ensayos in vitro de péptidos angiogénicos séricos.
Los pacientes incluidos en la primera cohorte recibieron 2,5 mg/m^{2}/día durante un ciclo de 4 semanas. Durante cada ciclo de 4 semanas de terapia, la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona se administró una vez diaria durante 3 semanas, seguido de una semana de descanso. Los pacientes que completan un ciclo de tratamiento pueden recibir otro ciclo de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona si se cumplen dos criterios. En primer lugar, el paciente debe tener una enfermedad estable o haber experimentado una respuesta parcial o una respuesta completa, o si el paciente se está beneficiando de la terapia con 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona, según se pone en evidencia por una disminución en los síntomas relacionados con el tumor, como los déficits neurológicos. En segundo lugar, el paciente debe haberse recuperado de una toxicidad relacionada con la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona que se hubo producido en el ciclo anterior para el día 42 o antes (ciclo de 28 días más un límite de 2 semanas para la recuperación), según se pone en evidencia por un regreso a un nivel de toxicidad de grado \leq 1. A los pacientes que muestran DLT en el ciclo previo se le debe modificar la dosis. La DLT se define como un acontecimiento no hematológico de toxicidad de grado \geq 3 o un acontecimiento hematológico de toxicidad de grado 4 que se piense que está relacionado con la medicación del estudio. Los pacientes que muestran DLT en el primer ciclo y que no responden a la terapia se retiran del estudio.
Las dosis de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona posteriormente aumentan hasta 5, 8, 11, 15 y 20 mg/m^{2}/día hasta una dosis diaria total máxima de 40 mg. Los pacientes continúan recibiendo la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona en un ciclo de 4 semanas por nivel de dosis hasta que se cumple uno de los criterios para abandonar el estudio.
Se incluyen tres pacientes en cada cohorte. Si se produce al menos un DLT, se añaden tres pacientes más a la cohorte a ese nivel de dosis concreto. Si se producen dos DLT, se ha sobrepasado la MTD, definida como la dosis en que menos de un tercio de los pacientes a cada nivel de dosis sufre DLT, y cuatro pacientes más se tratan a la dosis previa.
Los pacientes que sufren DLT durante el primer ciclo de 4 semanas se retiran del estudio, excepto si responden a la terapia. Para los pacientes que han completado su primer ciclo de 4 semanas sin DLT, pero que posteriormente sufren toxicidad hematológica y/o no hematológica de grado 3 ó 4, el tratamiento se suspende durante un mínimo de una semana. Si la toxicidad se resuelve hasta grado < 2 en tres semanas, el paciente se trata a dos niveles de dosis inferiores que la dosis que provocó la toxicidad (o una reducción del 50% si el paciente se trató al primer o segundo nivel de dosis). Los pacientes en que la toxicidad de grado 3 ó 4 no se resuelve hasta grado < 1 en tres semanas, o aquellos que tienen otra toxicidad de grado 3 a la dosis reducida, se retiran del estudio.
La toma de muestras farmacocinéticas se realiza antes de la primera dosis de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (día 1) y 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas después. La toma de muestras también se realiza antes de la dosis en los días 7 y 21, y 0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 después de la dosis en el día 21 para evaluar el estado estable de los niveles de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
Tratamiento del melanoma metastásico
Los pacientes con melanoma metastásico comenzaron con la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona (Revimid^{TM}) a 5 mg/día durante siete días. Entonces la dosis aumentó cada siete días hasta 10 mg/día, 25 mg/día y 50 mg/día, respectivamente, durante un total de cuatro semanas de terapia. Cinco de los 13 pacientes con melanoma que se trataron con este régimen mostraron una estabilización de la enfermedad o una respuesta parcial en las primeras cuatro semanas de tratamiento. Se observó respuesta tumoral en lesiones cutáneas y subcutáneas (cinco pacientes), nódulos linfáticos (dos pacientes) e hígado (un paciente). La duración de la respuesta fue de aproximadamente seis meses. El resultado sugiere que el compuesto parece ser un prometedor agente anticáncer nuevo y que tiene propiedades antiangiogénicas e inmunomoduladoras.
Tratamiento del mieloma múltiple en recaída o refractario
Pacientes con mieloma múltiple de etapa III de Dune-Salmon en recaída y refractario, que han fracasado en al menos tres regímenes previos o que han presentado un mal estado de actuación, neutropenia o trombocitopenia, fueron tratados con hasta cuatro ciclos de una combinación de melfalano (50 mg por vía intravenosa), un compuesto inmunomodulador (de aproximadamente 1 a 150 mg por vía oral diarios) y dexametasona (40 mg/día por vía oral en los días 1 a 4) cada cuatro a seis semanas. Se continuó con un tratamiento de mantenimientos que consistía en un compuesto inmunomodulador a diario y dexametasona cada mes hasta el avance de la enfermedad. La terapia que emplea un compuesto inmunomodulador en combinación con melfalano y dexametasona es muy activa y en general es tolerada por pacientes con mieloma múltiple con alto grado de pretratamiento cuya prognosis sería peor de otra manera.
Las realizaciones descritas anteriormente pretenden ser simplemente ejemplos, y los expertos en la técnica reconocerán, o serán capaces de determinar con sólo realizar experimentos rutinarios, numerosos equivalentes de compuestos, materiales y procedimientos específicos.

Claims (5)

1. El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
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5 
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o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el mieloma múltiple,
(i) en el que el segundo ingrediente activo es la dexametasona;
(ii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o
(iii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y dexametasona.
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2. El uso de la reivindicación 1, en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que dicha composición farmacéutica es para la administración del compuesto en una cantidad de 15 mg/día dos veces diarias, o 30 mg/día cuatro veces diarias en combinación con dexametasona.
3. Una combinación de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
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6 
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o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple,
(i) en la que el segundo ingrediente activo es la dexametasona;
(ii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o
(iii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y dexametasona.
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4. La combinación de la reivindicación 3, en la que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la que la combinación es para la administración del compuesto en una cantidad de 15 mg/día dos veces diarias, o 30 mg/día cuatro veces diarias en combinación con dexametasona.
\newpage
5. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
7
o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo para su uso en el tratamiento del mieloma múltiple,
(i) en la que el segundo ingrediente activo es la dexametasona;
(ii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o
(iii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y dexametasona.
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