ES2340027T3 - Combinaciones para tratar el mieloma multiple. - Google Patents
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Abstract
El uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula **(Ver fórmula)** o su sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo ingrediente activo, para la preparación de una composición farmacéutica para tratar el mieloma múltiple, (i) en el que el segundo ingrediente activo es la dexametasona; (ii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o (iii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y dexametasona.
Description
Combinaciones para tratar el mieloma
múltiple.
Esta invención se refiere a métodos para tratar,
prevenir y/o gestionar el mieloma múltiple mediante la
administración de un compuesto inmunomodulador en combinación con
otros productos terapéuticos. En particular, la invención incluye
el uso de combinaciones específicas o "cócteles" de fármacos
para tratar el mieloma múltiple, incluyendo el mieloma múltiple
refractario a la terapia convencional. La invención también se
refiere a composiciones farmacéuticas y regímenes de
dosificación.
El cáncer se caracteriza principalmente por un
aumento en el número de células anómalas derivadas de un tejido
normal dado, una invasión de tejidos adyacentes por parte de estas
células anómalas, o la propagación linfática o a través de la
sangre de células malignas hasta nódulos linfáticos regionales y
hasta sitios distantes (metástasis). Los datos clínicos y los
estudios de biología molecular indican que el cáncer es un proceso
de múltiples etapas que comienza con pequeños cambios
preneoplásicos que, bajo ciertas condiciones, avanzan hacia la
neoplasia. La lesión neoplásica puede evolucionar clónicamente y
desarrollar una mayor capacidad para la invasión, el crecimiento,
la metástasis y la heterogeneidad, en especial bajo condiciones en
las que las células neoplásicas escapan a la vigilancia del sistema
inmunológico del hospedante (Roitt, I., Brostoff, J. y Kale, D.,
Immunology, 17.1-17.2 (3^{a} ed., Mosby, St.
Louis, Mo., 1993).
Existe una enorme variedad de cánceres que están
descritos en detalle en la bibliografía médica. Los ejemplos
incluyen cáncer de pulmón, colon, recto, próstata, mama, cerebro e
intestino. La incidencia del cáncer continúa aumentando a medida
que la población general envejece, a medida que se desarrollan
nuevos cánceres, y a medida que crecen las poblaciones susceptibles
(por ejemplo, personas infectadas por SIDA o excesivamente expuestas
a la luz solar). Por tanto, existe una tremenda demanda de nuevos
métodos y composiciones que puedan utilizarse para tratar pacientes
con cáncer.
Muchos tipos de cánceres están asociados con la
formación de nuevos vasos sanguíneos, un proceso denominado
angiogénesis. Se han elucidado varios de los mecanismos implicados
en la angiogénesis inducida por tumores. El mecanismo más directo
es la secreción por las células tumorales de citoquinas con
propiedades angiogénicas. Los ejemplos de estas citoquinas incluyen
el factor del crecimiento fibroblástico ácido y básico
(a,b-FGF), la angiogenina, el factor del
crecimiento endotelial vascular (VEGF), y el
TNF-\alpha. Como alternativa, las células
tumorales pueden liberar péptido angiogénicos a través de la
producción de proteasas y la posterior degradación de la matriz
extracelular, en la que se almacenan algunas citoquinas (por
ejemplo, b-FGF). La angiogénesis también puede
inducirse de modo indirecto a través del reclutamiento de células
inflamatorias (en particular macrófagos) y la posterior liberación
de sus citoquinas angiogénicas (por ejemplo,
TNF-\alpha, bFGF).
Una diversidad de otras enfermedades y
trastornos también está asociada o caracterizada por una
angiogénesis no deseada. Por ejemplo, una angiogénesis potenciada o
no regulada se ha implicado en una serie de enfermedades y
trastornos médicos que incluyen, pero no se limitan a enfermedades
neovasculares oculares, enfermedades neovasculares coroidales,
enfermedades neovasculares de la retina, rubeosis
(neovascularización del ángulo), enfermedades víricas, enfermedades
genéticas, enfermedades inflamatorias, enfermedades alérgicas, y
enfermedades autoinmunológicas. Los ejemplos de estas enfermedades
y trastornos incluyen, pero no se limitan a retinopatía diabética,
retinopatía de prematuridad, rechazo de injertos corneales; glaucoma
neovascular; fibroplastia retrolental; y vitreorretinopatía
proliferativa.
Por consiguiente, los compuestos que puedan
controlar la angiogénesis o inhibir la producción de ciertas
citoquinas, incluyendo TNF-\alpha, pueden ser
útiles en el tratamiento y la prevención de diversas enfermedades y
trastornos.
La terapia del cáncer actual puede implicar
cirugía, quimioterapia, terapia hormonal y/o tratamiento con
radiación para erradicar las células neoplásicas en un paciente
(véase, por ejemplo, Stockdale, 1998, Medicine, vol. 3, Rubenstein
y Federman, eds., capítulo 12, sección IV). En fechas recientes, la
terapia del cáncer también puede implicar una terapia biológica o
una inmunoterapia. Todas estas estrategias presentan inconvenientes
significativos para el paciente. La cirugía, por ejemplo, puede
estar contraindicada debido a la salud del paciente o puede ser
inaceptable para el paciente. Además, la cirugía puede no eliminar
completamente el tejido neoplásico. La terapia con radiación es
eficaz sólo cuando el tejido neoplásico muestra una mayor
sensibilidad a la radiación que el tejido normal. La terapia con
radiación también puede provocar a menudo efectos secundarios
graves. La terapia hormonal apenas se administra como único agente.
Aunque la terapia hormonal puede ser eficaz, a menudo se utiliza
para prevenir o retrasar la recurrencia del cáncer después de que
otros tratamientos hayan eliminado a la mayoría de las células del
cáncer. Las terapias biológicas y las inmunoterapias son pocas y
pueden producir efectos secundarios, como sarpullidos o
hinchamiento, síntomas parecidos a la gripe, incluyendo fiebre,
escalofríos y fatiga, problemas en el tracto digestivo o reacciones
alérgicas.
Con respecto a la quimioterapia, existe una
diversidad de agentes quimioterapéuticos disponible para el
tratamiento del cáncer. La mayoría de los productos
quimioterapéuticos para el cáncer actúan inhibiendo la síntesis de
ADN, directa o indirectamente inhibidendo la biosíntesis de
precursores del desoxirribonucleótido trifosfato, para evitar la
replicación del ADN y la concomitante división celular (Gilman et
al., Goodman and Gilman's: The Pharmacological Basis of
Therapeutics, 10^{a} ed. (McGraw Hill, Nueva York)).
A pesar de la disponibilidad de una diversidad
de agentes quimioterapéuticos, la quimioterapia tiene muchas
desventajas (Stockdale, Medicine, vol. 3, Rubenstein y Federman,
eds., capítulo 12, sección 10, 1998). Casi todos los agentes
quimioterapéuticos son tóxicos, y la quimioterapia provoca efectos
secundarios significativos y a menudo peligrosos, incluyendo
naúseas graves, depresión de la médula ósea e inmunosupresión.
Además, incluso con la administración de una combinación de agentes
quimioterapéuticos, muchas células tumorales son resistentes o
desarrollan resistencia a los agentes quimioterapéuticos. De hecho,
las células que son resistentes a los agentes quimioterapeúticos
concretos empleados en el protocolo de tratamiento a menudo
demuestran ser resistentes a otros fármacos, incluso si estos
agentes actúan a través de un mecanismo diferente del que tienen los
fármacos utilizados en el tratamiento específico. Este fenómeno se
denomina resistencia a fármacos pleiotrópica o a múltiples
fármacos. Debido a la resistencia a fármacos, muchos cánceres
demuestran ser refractarios a los protocoloes de tratamiento
quimioterapéutico convencionales.
Otras enfermedades o trastornos asociados o
caracterizados por una angiogénesis no deseada también son difíciles
de tratar. Sin embargo, se ha propuesto que algunos compuestos,
como la protamina, la heparina y los esteroides son útiles en el
tratamiento de ciertas enfermedades específicas (Taylor et
al., Nature, 297:307 (1982); Folkman et al., Science,
221:719 (1983); y las patentes de EEUU nº 5.001.116 y 4.994.443).
La talidomida y ciertos derivados de ésta también se han propuesto
para el tratamiento de estas enfermedades y trastornos (patentes de
EEUU nº 5.593.990, 5.629.327, 5.712.291, 6.071.948 y 6.114.355, de
D'Amato).
Aún así, existe una necesidad significativa de
métodos seguros y eficaces para el tratamiento, la prevención y la
gestión del cáncer y de otras enfermedades y trastornos, en
particular de enfermedades que son refractarias a los tratamientos
convencionales, como cirugía, terapia de radiación, quimioterapia y
terapia hormonal, al mismo tiempo que reduzcan o eviten las
toxicidades y/o los efectos secundarios asociados con las terapias
convencionales.
\vskip1.000000\baselineskip
Se han realizado una serie de estudios con el
objetivo de proporcionar compuestos que puedan emplearse de modo
seguro y eficaz para tratar enfermedades asociadas con una
producción anómala de TNF-\alpha. Véase, por
ejemplo, Marriott, J.B., et al., Expert. Opin. Biol. Ther., 1
(4):1 -8 (2001); G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal
Chemistry, 39(17):3238-3240 (1996); y G.W.
Muller, et al., Biooganic & Medicinal Chemistry Letters,
8:2669-2674 (1998). Algunos estudios se han centrado
en un grupo de compuestos seleccionados por su capacidad para
inhibir potencialmente la producción de TNF-\alpha
por PMBC estimuladas con LPS (L.G. Corral, et al., Ann.
Rheum. Dis., 58:supl. 1, 1107-1113 (1999)). Estos
compuestos, que se denominan IMiD^{TM} (Celgene Corporation) o
fármacos inmunomoduladores, muestran no sólo una potente inhibición
del TNF-\alpha, sino también una notable
inhibición de la producción de IL1\beta e IL12 por monocitos
inducida por LPS. La IL6 inducida por LPS también es inhibida por
los compuestos inmunomoduladores, aunque parcialmente. Estos
compuestos son potentes estimuladores de la IL-10
inducida por LPS. Id. Los ejemplos concretos de IMiD^{TM}
incluyen, pero no se limitan a las
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)ftalimidas
sustituidas y los
2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles
sustituidos descritos en las patentes de EEUU nº 6.281.230 y
6.316.471, ambas de G.W. Muler, et al.
La figura 1 muestra una comparación de los
efectos de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) y la talidomida en la inhibición de la
proliferación de líneas celulares del mieloma múltiple (MM) en un
estudio in vitro. Se mide la captación de
[^{3}H]-timidina por diferentes líneas celulares
de MM (MM.1S, Hs Sultan, U266 y RPMI-8226) como un
indicador de la proliferación celular.
La invención incluye una combinación de una
cantidad terapéuticamente eficaz de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(REVIMID^{TM}) y una cantidad terapéuticamente eficaz de un
segundo ingrediente activo para su uso en el tratamiento del
mieloma múltiple, (i) en la que el segundo ingrediente activo es la
dexametasona; (ii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma en
recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo es
una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o (iii) en la que
el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en la
que el segundo ingrediente activo es una combinación de
doxorrubicina, vincristina y dexametasona. La invención también
incluye el uso de una cantidad terapéuticamente eficaz de
Revimid^{TM} y una cantidad terapéuticamente eficaz de un segundo
ingrediente activo para la preparación de una composición
farmacéutica para tratar el mieloma múltiple, (i) en el que el
segundo ingrediente activo es la dexametasona; (ii) en el que el
mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el que
el segundo ingrediente activo es una combinación de doxorrubicina y
dexametasona; o (iii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma
en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo
es una combinación de doxorrubicina, vincristina y
dexametasona.
El TNF-\alpha es una citoquina
inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la
inflamación aguda. El TNF-\alpha es responsable
de una gama diversa de acontecimientos de señalización dentro de las
células. El TNF-\alpha puede desempeñar un papel
patológico en el cáncer. Sin querer limitarse por la teoría, uno de
los efectos biológicos ejercidos por el compuesto inmunomodulador de
la invención es la reducción de la síntesis del
TNF-\alpha. El compuesto inmunomodulador de la
invención potencia la degradación del ARNm del
TNF-\alpha.
Además, sin querer limitarse por la teoría, el
compuesto inmunomodulador utilizado en la invención también puede
ser un coestimulador potente de células T y puede aumentar la
proliferación celular de una forma notable de una manera
dependiente de la dosis. El compuesto inmunomodulador también puede
tener un mayor efecto coestimulador sobre el subgrupo de células T
CD8+ frente al subgrupo de células T CD4+. Además, el compuesto
preferiblemente tiene propiedades antiinflamatorias y coestimula a
las células T de manera eficaz.
El compuesto inmunomodulador de la invención es
la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
El compuesto puede obtenerse mediante métodos sintéticos
convencionales (véase, por ejemplo, la patente de EEUU nº
5.635.517). El compuesto está disponible en Celgene Corporation,
Warren, NJ.
El compuesto
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(REVIMID^{TM}) tiene la siguiente estructura química:
El compuesto de la invención puede obtenerse en
el mercado o puede prepararse según los métodos descritos en las
patentes o en las publicaciones de patentes descritas en la
presente.
Tal como se emplea en la presente y a menos que
se indique lo contrario, la expresión "sal farmacéuticamente
aceptable" incluye sales de adición de bases y de ácidos no
tóxicas del compuesto al cual se refiere la expresión. Las sales de
adición de ácidos no tóxicas aceptables incluyen las derivadas de
ácidos o bases orgánicos e inorgánicos conocidos en la técnica que
incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido
fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metansulfónico, ácido acético,
ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico,
ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconítico, ácido
salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico y
similares.
Los compuestos que tienen carácter ácido son
capaces de formar sales con diversas bases farmacéuticamente
aceptables. Las bases que pueden utilizarse para preparar sales de
adición de bases farmacéuticamente aceptables de estos compuestos
ácidos son las que forman sales de adición de bases no tóxicas, es
decir, sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables
como por ejemplo, pero sin limitarse a sales de metal alcalino o de
metal alcalinotérreo y las sales de calcio, magnesio, sodio o
potasio en particular. Las bases orgánicas adecuadas incluyen, pero
no se limitan a N,N-dibenciletilendiamina,
cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina
(N-metilglucamina), lisina y procaína.
Tal como se emplea en la presente y a menos que
se indique lo contrario, el término "profármaco" significa un
derivado de un compuesto que puede hidrolizarse, oxidarse o que
reacciona de otra forma bajo condiciones biológicas (in
vitro o in vivo) para proporcionar el compuesto. Los
ejemplos son derivados del compuesto inmunomodulador que comprenden
restos biohidrolizables, como análogos de amidas biohidrolizables,
ésteres biohidrolizables, carbamatos biohidrolizables, carbonatos
biohidrolizables, ureidos biohidrolizables, y fosfatos
biohidrolizables. Otros ejemplos de profármacos incluyen derivados
del compuesto inmunomodulador de la invención que comprenden restos
NO, ONO, NO2 y ONO2. Los profármacos pueden prepararse de forma
típica utilizando métodos muy conocidos, como los descritos en 1
Burger's Medicinal Chemistry and Drug Discovery,
172-178, 949-982 (Manfred E. Wolff,
ed., 5ª ed., 1995) y Design of Prodrugs (H. Bundgaard, ed.,
Elselvier, Nueva York, 1985).
Tal como se emplea en la presente y a menos que
se indique lo contrario, las expresiones "amida
biohidrolizable", "éster biohidrolizable", "carbamato
biohidrolizable", "carbonato biohidrolizable", "ureido
biohidrolizable", o "fosfato biohidrolizable" significan
una amida, un éster, un carbamato, un carbonato, un ureido o un
fosfato, respectivamente, de un compuesto que: (1) no interfiere
con la actividad biológica del compuesto pero que puede conferir a
ese compuesto propiedades ventajosas in vivo, como captación,
duración de la acción, o aparición de la acción; o (2) es
biológicamente inactivo pero se convierte in vivo en el
compuesto biológicamente activo. Los ejemplos de ésteres
biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a ésteres de alquilo
inferior, ésteres de aciloxialquilo inferior (como ésteres de
acetoxilmetilo, acetoxietilo, aminocarboniloximetilo,
pivaloiloximetilo y pivaloiloxietilo), ésteres de lactonilo (como
ésteres de ftalidilo y tioftalidilo), ésteres de
alcoxiaciloxialquilo inferior (como ésteres de
metoxicarboniloximetilo, etoxicarboniloxietilo e
isopropoxicarboniloxietilo), ésteres de alcoxialquilo, ésteres de
colina, y ésteres de acilaminoalquilo (como ésteres de
acetamidometilo). Los ejemplos de amidas biohidrolizables incluyen,
pero no se limitan a amidas de alquilo inferior, amidas de
\alpha-aminoácidos, amidas de alcoxiacilo y
amidas de alquilaminoalquilcarbonilo. Los ejemplos de carbamatos
biohidrolizables incluyen, pero no se limitan a alquilaminas
inferiores, etilendiaminas sustituidas, aminoácidos,
hidroxialquilaminas, aminas heterocíclicas y heteroaromáticas, y
poliéteraminas.
Tal como se emplea en la presente y a menos que
se indique lo contrario, la expresión "estereoméricamente
puro" significa una composición que comprende un estereoisómero
de un compuesto y que está sustancialmente exenta de otros
estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición
estereoméricamente pura de un compuesto que tenga un centro quiral
estará sustancialmente exenta del enantiómero opuesto del compuesto.
Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tenga
dos centros quirales estará sustancialmente exenta de otros
diastereómeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro
típico comprende más de aproximadamente 80% en peso de un
estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso
de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más de
aproximadamente 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y
menos de aproximadamente 10% en peso de otros estereoisómeros del
compuesto, aún más preferiblemente más de aproximadamente 95% en
peso de un estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente
5% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, y lo más
preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de un
estereoisómero del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso
de otros estereoisómeros del compuesto. Tal como se emplea en la
presente y a menos que se indique lo contrario, la expresión
"estereoméricamente enriquecido" significa una composición que
comprende más de aproximadamente 60% en peso de un estereoisómero
de un compuesto, preferiblemente más de aproximadamente 70% en peso,
más preferiblemente más de aproximadamente 80% en peso de un
estereoisómero de un compuesto. Tal como se emplea en la presente y
a menos que se indique lo contrario, la expresión
"enantioméricamente puro" significa una composición
estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral.
De forma similar, la expresión "estereoméricamente enriquecido"
significa una composición estereoméricamente enriquecida de un
compuesto que tiene un centro quiral.
Debe advertirse que si existe una discrepancia
entre una estructura mostrada y el nombre dado a dicha estructura,
debe concederse más peso a la estructura mostrada. Además, si la
estereoquímica de una estructura o de una porción de una estructura
no se indica, por ejemplo, con líneas en negrita o discontinuas,
debe interpretarse que la estructura o la porción de la estructura
incluye todos sus estereoisómeros.
El compuesto inmunomodulador puede combinarse
con otros compuestos farmacológicamente activos ("el segundo
agente activo") en los usos y las composiciones de la invención.
Se cree que ciertas combinaciones actúan de manera sinérgica en el
tratamiento de tipos concretos de cánceres. El compuesto
inmunomodulador también puede actuar para aliviar efectos adversos
asociados con ciertos segundos agentes activos, y algunos segundos
agentes activos pueden utilizarse para aliviar los efectos adversos
asociados con el compuesto inmunomodulador.
Pueden utilizarse uno o más segundos agentes o
ingredientes activos en los usos y las composiciones de la
invención, junto con el compuesto inmunomodulador.
Tal como se emplea en la presente y a menos que
se indique lo contrario, el término "tratar" se refiere a la
administración del compuesto inmunomodulador u otro agente activo
adicional después de la aparición de los síntomas de la enfermedad
o trastorno concretos. Tal como se emplea en la presente y a menos
que se indique lo contrario, el término "gestión" incluye
prevenir la recurrencia de la enfermedad o trastorno concretos en
un paciente que los padece y/o prolongar el tiempo que un paciente
que ha padecido la enfermedad o el trastorno permanece en
remisión.
Esta invención incluye los usos descritos en la
presente para tratar pacientes que se han tratado previamente del
mieloma múltiple pero que no responden a las terapias
convencionales, así como a los que no han sido previamente
tratados. La invención también incluye los usos descritos en la
presente para tratar pacientes independientemente de la edad del
paciente.
Los usos incluidos en esta invención comprenden
la preparación de un medicamento para administrar un compuesto
inmunomodulador de la invención o su sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato, a un paciente (por ejemplo, un ser
humano) que padece mieloma múltiple.
En una realización de la invención, el compuesto
inmunomodulador de la invención puede prepararse para ser
administrado por vía oral y en dosis diarias únicas o divididas en
una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 150
mg/día.
En una realización particular, la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) puede administrarse inicialmente en una cantidad
de 5 mg/día y la dosis puede aumentar hasta 10, 20, 25, 30 y 50
mg/día.
Los métodos específicos descritos en la presente
comprenden administrar el compuesto inmunomodulador, o su sal
farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero,
clatrato o profármaco, en combinación con uno o más segundos agentes
activos.
La administración del compuesto inmunomodulador
y de los segundos agentes activos a un paciente puede realizarse de
modo simultáneo o secuencial mediante la misma o diferente vía de
administración. La idoneidad de la vía de administración concreta
empleada para un agente activo concreto dependerá del propio agente
activo (por ejemplo, si es posible su administración oral sin que
se degrade antes de entrar en la corriente sanguínea). Una vía de
administración preferida para el compuesto inmunomodulador es la vía
oral. Las vías de administración preferidas para los segundos
agentes o ingredientes activos son conocidas por los expertos en la
técnica. Véase, por ejemplo, Physician's Desk Reference,
1755-1760 (56ª ed., 2002).
En una realización, el segundo agente activo se
administra por vía intravenosa o subcutánea, y una o dos veces
diarias en una cantidad de aproximadamente 1 a aproximadamente 1000
mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de
aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50
a aproximadamente 200 mg. La cantidad específica del segundo agente
activo dependerá del agente específico utilizado, del tipo de
enfermedad que se está tratando o gestionando, de la gravedad y de
la etapa de la enfermedad, y de la cantidad o cantidades de
compuestos inmunomoduladores y cualquier otro agente activo opcional
administrado simultáneamente al paciente.
En una realización específica de la invención,
el Revimid^{TM} se administra a pacientes con mieloma múltiple en
recaída o refractario en una cantidad de aproximadamente 15 mg/día
dos veces diarias, o de aproximadamente 30 mg/día cuatro veces
diarias, en combinación con la dexametasona.
En otra realización, el compuesto
inmunomodulador se emplea para la preparación de un medicamento para
la administración a pacientes con diversos tipos o etapas del
mieloma múltiple en combinación con la dexametasona.
En otra realización, el compuesto
inmunomodulador se administra a pacientes con mieloma múltiple en
recaída o refractario en combinación con la doxorrubicina (Doxil®),
la vincristina y/o la dexametasona (Decadron®).
En una realización específica de la invención,
se emplea el Revimid^{TM} en combinación con la doxorrubicina y
la dexametasona o en combinación con la vincristina y la
dexametasona para la preparación de una composición farmacéutica
para tratar el mieloma múltiple en recaída o refractario.
Esta descripción también incluye un método para
aumentar la dosificación de un fármaco o agente anticáncer que
puede administrarse de forma segura y eficaz a un paciente, que
comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) el
compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o hidrato. La administración del compuesto inmunomodulador
alivia o reduce los efectos adversos que son tan graves que en
otras circunstancias limitarían la cantidad del fármaco
anticáncer.
En una realización, un compuesto inmunomodulador
puede administrarse por vía oral y diariamente en una cantidad de
aproximadamente 0,1 a aproximadamente 150 mg, y preferiblemente de
aproximadamente 1 a aproximadamente 50 mg, más preferiblemente de
aproximadamente 2 a aproximadamente 25 mg antes, durante o después
de la aparición del efecto adverso asociado con la administración
de un fármaco anticáncer a un paciente.
Esta descripción incluye un método para tratar,
prevenir y/o gestionar el mieloma múltiple, que comprende
administrar un compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato, junto con (por ejemplo, antes,
durante o después) una terapia convencional que incluye, pero no se
limita a cirugía, inmunoterapia, terapia biológica, terapia de
radiación, para otra terapia sin fármacos que se emplea actualmente
para tratar, prevenir o gestionar el mieloma múltiple. El uso
combinado del compuesto inmunomodulador y la terapia convencional
puede proporcionar un régimen de tratamiento exclusivo que es
inesperadamente eficaz en ciertos pacientes. Sin querer limitarse
por la teoría, se cree que el compuesto inmunomodulador puede
proporcionar efectos aditivos o sinérgicos cuando se administra
simultáneamente con una terapia convencional.
Tal como se analiza en otra parte de la
presente, la descripción incluye un método para reducir, tratar y/o
prevenir los efectos adversos o no deseados asociados con una
terapia convencional que incluye, pero no se limita a cirugía,
quimioterapia, terapia de radiación, terapia hormonal, terapia
biológica e inmunoterapia. El compuesto inmunomodulador y otros
ingredientes activos pueden administrarse a un paciente antes,
durante o después de la aparición del efecto adverso asociado con
una terapia convencional.
En una realización, el compuesto inmunomodulador
puede administrarse en una cantidad de aproximadamente 0,1 a
aproximadamente 150 mg, y preferiblemente de aproximadamente 1 a
aproximadamente 25 mg, más preferiblemente de aproximadamente 2 a
aproximadamente 10 mg por vía oral y diariamente por sí solo, o en
combinación con un segundo agente activo descrito en la presente,
antes, durante o después del uso de una terapia convencional.
Los compuestos descritos en la presente pueden
utilizarse para reducir el riesgo de la enfermedad del injerto
contra el hospedante ("Graft Versus Host Disease", GVHD). Por
tanto, la descripción incluye un método para tratar, prevenir y/o
gestionar el mieloma múltiple, que comprende administrar el
compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o hidrato, junto con una terapia de trasplante.
Como saben los expertos en la técnica, el
tratamiento del mieloma múltiple a menudo se basa en las etapas y
el mecanismo de la enfermedad. Por ejemplo, a medida que se
desarrolla la inevitable transformación leucémica en ciertas etapas
del mieloma múltiple puede ser necesario el trasplante de células
pluripotenciales de sangre periférica, de una preparación de
células pluripotenciales hematopoyéticas o de médula ósea. El uso
combinado del compuesto inmunomodulador y de la terapia de
trasplante proporciona una sinergia exclusiva e inesperada. En
particular, el compuesto inmunomodulador muestra una actividad
inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o
sinérgicos cuando se administra simultáneamente con una terapia de
trasplante en pacientes con cáncer.
El compuesto inmunomodulador puede actuar en
combinación con una terapia de trasplante reduciendo las
complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo del
trasplante y el riesgo de GVHD. Esta descripción incluye un método
para tratar, prevenir y/o gestionar el mieloma múltiple, que
comprende administrar a un paciente (por ejemplo, un ser humano) un
compuesto inmunomodulador, o su sal farmacéuticamente aceptable,
solvato o hidrato, antes, durante o después del trasplante de
sangre del cordón umbilical, sangre placentaria, células
pluripotenciales de sangre periférica, una preparación de células
pluripotenciales hematopoyéticas o médula ósea. Los ejemplos de
células pluripotenciales adecuadas para su uso en los métodos
descritos en la presente se describen en la solicitud de patente
provisional de EEUU nº 60/372.348, presentada el 12 de abril, 2002,
de R. Hariri et al.
En una realización de este método, se administra
un compuesto inmunomodulador a pacientes con mieloma múltiple
antes, durante o después del trasplante de células progenitoras de
sangre periférica autólogas.
En otra realización, se administra un compuesto
inmunomodulador a pacientes con mieloma múltiple en recaída después
del trasplante de células pluripotenciales.
En otra realización, se administra un compuesto
inmunomodulador y prednisona como terapia de mantenimiento a
pacientes con mieloma múltiple tras el trasplante de células
pluripotenciales autólogas.
En otra realización, se administra un compuesto
inmunomodulador y dexametasona como terapia de rescate para
postrasplantes de bajo riesgo a pacientes con mieloma múltiple.
En otra realización, se administra un compuesto
inmunomodulador y dexametasona como terapia de mantenimiento a
pacientes con mieloma múltiple tras el trasplante de médula ósea
autóloga.
\vskip1.000000\baselineskip
En ciertas realizaciones, los agentes
profilácticos o terapéuticos se administran de modo cíclico a un
paciente. La terapia cíclica implica la administración de un agente
activo durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante
un periodo de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La
terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o
más terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de
las terapias y/o mejorar la eficacia del tratamiento.
Por consiguiente, en una realización, el
compuesto inmunomodulador se administra diariamente en una dosis
única o dividida en un ciclo de cuatro a seis semanas con un periodo
de descanso de aproximadamente una semana o dos semanas. La
descripción también permite aumentar la frecuencia, el número y la
longitud de los ciclos de dosificación. Por tanto, otra realización
incluye la administración del compuesto inmunomodulador durante más
ciclos que los que son típicos cuando se administra por sí solo. En
otra realización, el compuesto inmunomodulador se administra
durante un número mayor de ciclos de los que provocarían, de forma
típica, una toxicidad limitante de la dosis en un paciente al cual
no se está administrando también un segundo ingrediente.
En una realización, el compuesto inmunomodulador
se administra diariamente y de manera continua durante tres o
cuatro semanas a una dosis de aproximadamente 0,1 a aproximadamente
150 mg/día, seguido de un descanso durante una o dos semanas. En
una realización concreta, el Revimid^{TM} se administra en una
cantidad de aproximadamente 5, 10 ó 25 mg/días, preferiblemente en
una cantidad de aproximadamente 10 mg/día durante tres a cuatro
semanas, seguido de una semana o dos semanas de descanso en un
ciclo de cuatro o seis semanas.
En una realización, el compuesto inmunomodulador
y un segundo ingrediente activo se administran por vía oral,
produciéndose la administración del compuesto inmunomodulador de 30
a 60 minutos antes de un segundo ingrediente activo, durante un
ciclo de cuatro a seis semanas. En otra realización, la combinación
del compuesto inmunomodulador de la invención y un segundo
ingrediente activo se administra mediante una infusión intravenosa a
lo largo de aproximadamente 90 minutos cada ciclo. En cierta
realización, un ciclo comprende la administración de aproximadamente
10 a aproximadamente 25 mg/día de Revimid^{TM} y de
aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg/m^{2}/día de un
segundo ingrediente activo diariamente durante tres a cuatro
semanas, y después una o dos semanas de descanso. De forma típica,
el número de ciclos durante los cuales se administra el tratamiento
combinatorio a un paciente será de aproximadamente uno a
aproximadamente 24 ciclos, de forma más típica de aproximadamente
dos a aproximadamente 16 ciclos, y de forma aún más típica de
aproximadamente cuatro a aproximadamente tres ciclos.
Pueden utilizarse composiciones farmacéuticas
para la preparación de formas de dosificación unitarias únicas
individuales. Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación comprenden un compuesto inmunomodulador, o su sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato. Las composiciones
farmacéuticas y las formas de dosificación pueden comprender
también uno o más excipientes.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación comprenden los ingredientes activos descritos en la
presente (por ejemplo, el compuesto inmunomodulador y un segundo
agente activo).
Las formas de dosificación unitarias únicas de
la invención son adecuadas para la administración oral, mucosal
(por ejemplo, nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal),
parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección en
embolada, intramuscular o intraarterial), tópica (por ejemplo,
colirios u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o
transcutánea a un paciente. Los ejemplo de formas de dosificación
incluyen, pero no se limitan a comprimidos; comprimidos oblongos;
cápsulas, como cápsulas de gelatina elástica blanda; sellos;
trociscos; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles
(por ejemplo, pulverizadores nasales o inhaladores); geles; formas
de dosificación líquida adecuadas para la administración oral o
mucosal a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo,
suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en
agua o emulsiones líquidas de agua en aceite), disoluciones y
elixires; formas de dosificación líquida adecuadas para la
administración parenteral a un paciente; colirios u otras
preparaciones oftálmicas adecuadas para la administración tópica; y
sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que
pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosificación
líquida adecuadas para la administración parenteral a un
paciente.
La composición, la forma y el tipo de formas de
dosificación variarán, de forma típica, dependiendo de su uso. Por
ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo
de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de
los ingredientes activos comprendidos que una forma de dosificación
utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De
forma similar, una forma de dosificación parenteral puede contener
cantidades más pequeñas de uno o más de los ingredientes activos
comprendidos que una forma de dosificación oral utilizada para
tratar la misma enfermedad. Éstas y otras formas en que las formas
de dosificación específicas en la presente variarán entre sí serán
evidentes para los expertos en la técnica. Véase, por ejemplo,
Remington's Pharmaceutical Sciences, 18ª ed., Mack Publishing,
Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los
excipientes adecuados son muy conocidos por los expertos en la
técnica de la farmacia, y en la presente se proporcionan ejemplos
no limitantes de excipientes adecuados. El hecho de que un
excipiente concreto sea adecuado para su incorporación en una
composición farmacéutica o en una forma de dosificación dependerá de
una diversidad de factores muy conocidos en la técnica que
incluyen, pero no se limitan a la manera en que la forma de
dosificación se administrará al paciente. Por ejemplo, las formas
de dosificación oral, como los comprimidos, pueden contener
excipientes que no son adecuados para su utilización en formas de
dosificación parenteral. La idoneidad de un excipiente concreto
también puede depender de los ingredientes activos específicos
contenidos en la forma de dosificación. Por ejemplo, las
descomposición de algunos ingredientes activos puede verse acelerada
por algunos excipientes, como la lactosa, o cuando se exponen al
agua. Los ingredientes activos que comprende aminas primarias o
secundarias son particularmente susceptibles a esta descomposición
acelerada. Por consiguiente, esta descripción incluye composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca lactosa,
o no contienen lactosa, y otros mono- o disacáridos. Tal como se
emplea en la presente, la expresión "exento de lactosa"
significa que la cantidad de lactosa presente, si existe, es
insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de
degradación de un ingrediente activo.
Las composiciones exentas de lactosa pueden
comprender excipientes que son muy conocidos en la técnica y se
listan, por ejemplo, en la Farmacopea de EEUU (USP)
25-NF20 (2002). En general, las composiciones
exentas de lactosa comprenden ingredientes activos, un
ligante/carga, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente
aceptables y farmacéuticamente compatibles. Las formas de
dosificación exentas de lactosa preferidas comprenden ingredientes
activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y
estearato de magnesio.
Esta descripción también incluye composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden
ingredientes activos, puesto que el agua puede facilitar la
degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua
(por ejemplo, al 5%) se acepta ampliamente en las técnicas
farmacéuticas como un medio para estimular la conservación a largo
plazo para determinar características como la caducidad o la
estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, por
ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles &
Practice, 2ª ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp.
375-380. En efecto, el agua y el calor aceleran la
descomposición de algunos compuestos. Por tanto, el efecto del agua
sobre una formulación puede ser muy importante, puesto que es
habitual que durante la fabricación, la manipulación, el envasado,
el almacenaje, el traslado y el uso de las formulaciones éstas se
pongan en contacto con la humedad.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de
dosificación anhidras pueden prepararse utilizando ingredientes
anhidros o que contienen poca humedad y condiciones de poca humedad.
Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación que
comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende
una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras si se
espera un contacto sustancial con la humedad durante la fabricación,
el envasado y/o el almacenaje.
Una composición farmacéutica anhidra debe
prepararse y conservarse de tal forma que se mantenga su naturaleza
anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan
preferiblemente utilizando materiales conocidos por evitar la
exposición al agua, de manera que puedan incluirse en kits de
formulación adecuados. Los ejemplos de envases adecuados incluyen,
pero no se limitan a láminas selladas herméticamente, plásticos,
recipientes de dosis unitarias (por ejemplo, viales), paquetes de
blísteres y paquetes de tiras.
La descripción también incluye composiciones
farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más
compuestos que reducen la velocidad en que se descompone un
ingrediente activo. Estos compuestos, que se denominan en la
presente "estabilizantes", incluyen, pero no se limitan a
antioxidantes, como el ácido ascórbico, tampones de pH o tampones
de sales.
Al igual que las cantidades y los tipos de
excipientes, las cantidades y los tipos específicos de ingredientes
activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de
factores como por ejemplo, pero sin limitarse a la vía por la cual
se van a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas de
dosificación típicas comprenden el compuesto inmunomodulador, o su
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, en una cantidad
de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 150 mg. Las formas de
dosificación típicas comprenden el compuesto inmunomodulador, o su
sal farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato, en una cantidad
de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25,
50, 100, 150 ó 200 mg. En una realización, una forma de dosificación
preferida comprende la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 ó 50
mg. Las formas de dosificación típicas comprenden el segundo
ingrediente activo en una cantidad de aproximadamente 1 a
aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500
mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de
aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la
cantidad específica del fármaco anticáncer dependerá del agente
específico utilizado, y de la cantidad o cantidades del compuesto
inmunomodulador y de cualquier otro agente activo opcional
administrado simultáneamente al paciente.
Las composiciones farmacéuticas que son
adecuadas para la administración oral pueden presentarse como formas
de dosificación discretas como por ejemplo, pero sin limitarse a
comprimidos (por ejemplo, comprimidos masticables), comprimidos
oblongos, cápsulas y líquidos (por ejemplo, jarabes aromatizados).
Estas formas de dosificación contienen cantidades predeterminadas
de ingredientes activos, y pueden prepararse mediante métodos de
farmacia muy conocidos por los expertos en la técnica. Véase, en
general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18^{a} ed., Mack
Publishing, Easton PA (1990).
Las formas de dosificación oral típicas se
preparan combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima
con al menos un excipiente según las técnicas de formación de
compuestos farmacéuticos convencionales. Los excipientes pueden
tener una amplia variedad de formas, dependiendo de la forma de
preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los
excipientes adecuados para su uso en formas de dosificación líquidas
o en aerosol orales incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles,
aceites, alcoholes, agentes aromatizantes, conservantes y agentes
colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para su uso en
formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos,
comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se
limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina,
diluyentes, agentes granulantes, lubricantes, ligantes y agentes
disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los
comprimidos y las cápsulas representan las formas de dosificación
unitaria oral más ventajosas, en cuyo caso se emplean excipientes
sólidos. Si se desea, los comprimidos pueden revestirse mediante
técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Estas formas de
dosificación pueden prepararse mediante cualquiera de los métodos
de farmacia. En general, las composiciones farmacéuticas y las
formas de dosificación se preparan mezclando de forma uniforme e
íntima los ingredientes activos con vehículos líquidos, vehículos
sólidos finamente divididos o ambos, y después dando forma el
producto para producir la presentación deseada, si es
necesario.
Por ejemplo, un comprimido puede prepararse
mediante compresión o mediante moldeado. Los comprimidos por
compresión pueden prepararse comprimiendo en una máquina adecuada
los ingredientes activos en forma fluida, como polvo o gránulos,
opcionalmente mezclados con un excipiente. Los comprimidos moldeados
puede fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla del
compuesto en polvo humedecida con un diluyente líquido inerte.
Los ejemplos de excipientes que pueden
utilizarse en las formas de dosificación oral incluyen, pero no se
limitan a ligantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los ligantes
adecuados para su uso en las composiciones farmacéuticas y en las
formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a almidón de
maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas
naturales y sintéticas como goma arábiga, alginato de sodio, ácido
algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma de guar,
celulosa y sus derivados (por ejemplo, etilcelulosa, acetato de
celulosa, carboximetilcelulosa calcio, carboximetilcelulosa de
sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón
pregelatinizado, hidroxipropilcelulosa (por ejemplo, nº 2208, 2906,
2910), celulosa microcristalina y sus mezclas.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina
incluyen, pero no se limitan a los materiales comercializados como
AVICEL-PH-101,
AVICEL-PH-103, AVICEL
RC-581,
AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC
Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook,
PA) y sus mezclas. Un ligante específico es una mezcla de celulosa
microcristalina y carboximetilcelulosa de sodio comercializado como
AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros
o con bajo contenido en humedad adecuados incluyen
AVICEL-PH-103^{TM} y almidón 1500
LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para su uso en
las composiciones farmacéuticas y en las formas de dosificación
descritas en la presente incluyen, pero no se limitan a talco,
carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa
microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol,
ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado y sus
mezclas. El ligante o la carga en las composiciones farmacéuticas de
la invención está presente, de forma típica, de aproximadamente 50%
a aproximadamente 99% en peso de la composición farmacéutica o la
forma de dosificación.
Se emplean disgregantes en las composiciones
para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a
un medio acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante
pueden disgregarse cuando están almacenados, mientras que los que
contienen demasiado poco pueden no disgregarse con la velocidad
deseada o bajo las condiciones deseadas. Por tanto, para producir
formas de dosificación oral sólidas de la invención debe utilizarse
una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni muy alta ni
muy baja como para alterar de manera perjudicial la liberación de
los ingredientes activos. La cantidad de disgregante utilizado varía
basándose en el tipo de formulación, y los expertos en la técnica
pueden discernirla. Las composiciones farmacéuticas típicas
comprenden de aproximadamente 0,5% a aproximadamente 15% en peso de
disgregante, preferiblemente de aproximadamente 1% a
aproximadamente 5% en peso del disgregante.
Los disgregantes que pueden utilizarse en
composiciones farmacéuticas y en formas de dosificación incluyen,
pero no se limitan a agar agar, ácido algínico, carbonato de calcio,
celulosa microcristalina, croscarmelosa sodio, crospovidona,
polacrilina potasio, almidón glicolato de sodio, almidón de patata o
de tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros
almidones, arcillas; otras alginas, otras celulosas, gomas y sus
mezclas.
Los lubricantes que pueden utilizarse en
composiciones farmacéuticas y en formas de dosificación incluyen,
pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio,
aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol,
manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico,
laurilsulfato de sodio, talco, aceite vegetal hidrogenado (por
ejemplo, aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite
de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y
aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laureato de
etilo, agar y sus mezclas. Otros lubricantes incluyen, por ejemplo,
un gel de sílice siloide (AER0SIL200, fabricado por W.R. Grace Co.
de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de sílice sintética
(comercializado por Degussa Co. de Plano, TX),
CAB-O-SIL (un producto de dióxido de
silicio pirogénico comercializado por Cabot Co. de Boston, MA) y
sus mezclas. Si se emplean, los lubricantes se utilizan de forma
típica en una cantidad menor que aproximadamente 1% en peso de las
composiciones farmacéuticas o las formas de dosificación en las que
se incorporan.
Una forma de dosificación oral sólida preferida
comprende el compuesto inmunomodulador, lactosa anhidra, celulosa
microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido estéarico, sílice
anhidra coloidal, y gelatina.
\vskip1.000000\baselineskip
Los ingredientes activos pueden administrarse
mediante medios de liberación controlada o mediante dispositivos de
administración que son muy conocidos por los expertos en la técnica.
Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las
patentes de EEUU nº 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y
4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543,
5.639.476, 5.354.556 y 5.733.566. Estas formas de dosificación
pueden utilizarse para proporcionar la liberación lenta o controlada
de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo,
hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles,
membranas permeables, sistemas osmóticos, revestimientos de
múltiples capas, micropartículas, liposomas, microesferas o sus
combinaciones para proporcionar el perfil de liberación deseado en
diversas proporciones. Las formulaciones de liberación controlada
adecuadas conocidas por los expertos en la técnica, incluyendo las
descritas en la presente, pueden seleccionarse con facilidad para
su uso con los ingredientes activos. Por tanto, la descripción
incluye formas de dosificación unitaria únicas adecuadas para la
administración oral como por ejemplo, pero sin limitarse a
comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina y comprimidos oblongos
que estén adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación
controlada tienen el objetivo común de mejorar la terapia con
fármacos frente a lo que se consigue con sus homólogos de liberación
no controlada. Lo ideal es que el uso en el tratamiento médico de
una preparación de liberación controlada diseñada de modo óptimo se
caracterice por emplear un mínimo de sustancia fármaco para curar o
controlar el trastorno en una cantidad mínima de tiempo. Las
ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen una
actividad prolongada del fármaco, una frecuencia de dosificación
reducida, y un mayor cumplimiento por parte del paciente. Además,
las formulaciones de liberación controlada pueden utilizarse para
afectar al momento de aparición de la acción u otras
características, como los niveles sanguíneos del fármaco y, por
tanto, pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (por
ejemplo, adversos).
\newpage
La mayoría de las formulaciones de liberación
controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad
del fármaco (ingrediente activo) que produce rápidamente el efecto
terapéutico deseado, y liberar gradual y continuamente otras
cantidades del fármaco para mantener este nivel de efecto
terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo prolongado de
tiempo. Para mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo,
el fármaco debe liberarse de la forma de dosificación a una
velocidad que reemplace a la cantidad de fármaco que se está
metabolizando y excretando del cuerpo. La liberación controlada de
un ingrediente activo puede estimularse mediante diversas
condiciones que incluyen, pero no se limita a pH, temperatura,
enzimas, agua u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
Las formas de dosificación parenteral pueden
administrarse a los pacientes mediante diversas vías que incluyen,
pero no se limitan a la vía subcutánea, intravenosa (incluyendo
inyección en embolada), intramuscular e intraarterial. Debido a que
su administración evita, de forma típica, las defensas naturales del
paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación
parenteral son preferiblemente estériles o son capaces de ser
esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los
ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se
limitan a disoluciones listas para la inyección, productos secos
listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo
farmacéuticamente aceptable para la inyección, suspensiones listas
para la inyección, y emulsiones.
Los vehículos adecuados que pueden utilizarse
para proporcionar formas de dosificación parenteral son muy
conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen,
pero no se limitan a agua para inyección USP; vehículos acuosos
como por ejemplo, pero sin limitarse a disolución para inyección de
cloruro de sodio, disolución para inyección de Ringer, disolución
para inyección de dextrosa, disolución para inyección de dextrosa y
cloruro de sodio, y disolución para inyección de Ringer lactada;
vehículos miscibles en agua como por ejemplo, pero sin limitarse a
alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos
no acuosos como por ejemplo, pero sin limitarse a aceite de maíz,
aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de
sésamo, oleato de etilo, mitistato de isopropilo y benzoato de
bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de
uno o más de los ingrediente activos descritos en la presente
también pueden incorporarse en las formas de dosificación
parenteral. Por ejemplo, puede utilizarse la ciclodextrina y sus
derivados para aumentar la solubilidad de un compuesto
inmunomodulador y sus derivados. Véase, por ejemplo, la patente de
EEUU nº 5.134.127.
Las formas de dosificación tópica y mucosal
incluyen, pero no se limitan a pulverizados, aerosoles,
disoluciones, emulsiones, suspensiones, colirios u otras
preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas por los expertos
en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical
Sciences, 16ª y 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA (1980 y 1990);
e Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4ª ed., Lea &
Febiger, Filadelfia (1985). Las formas de dosificación adecuadas
para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral pueden
formularse como colutorios o como geles orales.
Los excipientes adecuados (por ejemplo,
vehículos y diluyentes) y otros materiales que pueden utilizarse
para proporcionar formas de dosificación tópicas y mucosales son
muy conocidos por los expertos en la técnica farmacéutica, y
dependen del tejido concreto al cual se aplica una composición
farmacéutica o una forma de dosificación dadas. Teniendo esto en
cuenta, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a agua,
acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol,
butan-1,3-diol, miristato de
isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral y sus mezclas
en forma de disoluciones, emulsiones o geles, que no son tóxicos y
son farmacéuticamente aceptables. También pueden añadirse
humectantes a las composiciones farmacéuticas y a las formas de
dosificación si se desea. Los ejemplos de estos otros ingredientes
son muy conocidos en la técnica. Véase, por ejemplo, Remington's
Pharmaceutical Sciences, 16ª y 18ª ed., Mack Publishing, Easton PA
(1980 y 1990).
El pH de una composición farmacéutica o de una
forma de dosificación también puede ajustarse para aumentar la
administración de uno o más ingredientes activos. De forma similar,
la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o la
tonicidad puede ajustarse para mejorar la administración. También
pueden añadirse compuestos como estearatos a las composiciones
farmacéuticas o a las formas de dosificación para alterar, de forma
ventajosa, la hidrofilicidad o la lipofilicidad de uno o más
ingredientes activos para mejorar la administración. A este
respecto, los estearatos pueden actuar como vehículo lipídico para
la formulación, como agente emulsionante o tensioactivo, y como
agente potenciador del transporte o potenciador de la penetración.
Pueden emplearse diferentes sales, hidratos o solvatos de los
ingredientes activos para ajustar aún más las propiedades de la
composición resultante.
De forma típica, los ingredientes activos
preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo ni
por la misma vía de administración. Por tanto, esta descripción
incluye kits que cuando son utilizados por el médico pueden
simplificar la administración de cantidades apropiadas de los
ingredientes activos a un paciente.
Un kit típico comprende una forma de
dosificación de un compuesto inmunomodulador, o su sal
farmacéuticamente aceptable, solvato o hidrato.
Los kits pueden comprender también dispositivos
que se emplean para administrar los ingredientes activos. Los
ejemplos de dichos dispositivos incluyen, pero no se limitan a
jeringas, bolsas de goteo, parches e inhaladores.
Los kits pueden comprender también células o
sangre para trasplante, así como pueden utilizarse vehículos
farmacéuticamente aceptables para administrar uno o más ingredientes
activos. Por ejemplo, si se proporciona un ingrediente activo en
forma sólida que debe reconstituirse para su administración
parenteral, el kit puede comprender un recipiente sellado de un
vehículo adecuado en el que el ingrediente activo puede disolverse
para formar una disolución estéril exenta de partículas que sea
adecuada para la administración parenteral. Los ejemplos de
vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan
a agua para inyección USP; vehículos acuosos como por ejemplo, pero
sin limitarse a disolución para inyección de cloruro de sodio,
disolución para inyección de Ringer, disolución para inyección de
dextrosa, disolución para inyección de dextrosa y cloruro de sodio,
y disolución para inyección de Ringer lactada; vehículos miscibles
en agua como por ejemplo, pero sin limitarse a alcohol etílico,
polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos como
por ejemplo, pero sin limitarse a aceite de maíz, aceite de semilla
de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo,
mitistato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Ciertas realizaciones de la invención se
ilustran mediante los siguientes ejemplos no limitantes.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha realizado una serie de estudios de
farmacología y de toxicología no clínicos para apoyar la evaluación
clínica de un compuesto inmunomodulador en sujetos humanos. Estos
estudios se realizan según directrices reconocidas a nivel
internacional para el diseño de estudios y cumpliendo los
requerimientos de Good Laboratory Practice (GLP, "buenas
prácticas en laboratorios"), a menos que se indique lo
contrario.
Se investigó in vitro la inhibición de la
producción de TNF-\alpha tras una estimulación con
LPS de PBMC humanas y de sangre completa humana por
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
(Actimid^{TM}),
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) y talidomida (Muller et al., Bioorg. Med.
Chem. Lett., 9:1625-1630, 1999). Las CI_{50} de
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
para inhibir la producción de TNF-\alpha tras una
estimulación con LPS de PMBC y de sangre completa humana son de
aproximadamente 24 nm (6,55 ng/ml) y de aproximadamente 25 nM (6,83
ng/ml), respectivamente. Los estudios in vitro sugieren un
perfil de actividad farmacológica para la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
que es similar, pero al menos 200 veces más potente, que la
talidomida. Los estudios in vitro también han demostrado que
unas concentraciones de
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
de 2,73 a 27,3 ng/ml (de 0,01 a 0,1 \muM) lograron una inhibición
del 50% en la proliferación de células MM.IS y Hs Sultan.
Las CI_{50} de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
para inhibir la producción de TNF-\alpha tras una
estimulación con LPS de PMBC y de sangre completa humana son de
aproximadamente 100 nm (25,9 ng/ml) y de aproximadamente 480 nM
(103,6 ng/ml), respectivamente. Por contraste, la talidomida tiene
una CI_{50} de aproximadamente 194 \muM (50,2 \mug/ml) para
inhibir la producción de TNF-\alpha tras una
estimulación con LPS de PMBC. Los estudios in vitro sugieren
un perfil farmacológico para
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
que es similar, pero de 50 a 2000 veces más potente, que la
talidomida. Se ha demostrado que el compuesto es aproximadamente
50-100 veces más potente que la talidomida para
estimular la proliferación de células T tras una inducción primaria
por la activación del receptor de células T (TCR). La
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
también es aproximadamente de 50 a 100 veces más potente que la
talidomida para aumentar la producción de IL-2 e
IFN-\gamma tras la activación de TCR de PBMC
(IL-2) o células T (IFN-\gamma).
Además, la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
muestra una inhibición dependiente de la dosis de la producción
estimulada por LPS de las citoquinas proinflamatorias
TNF-\alpha, IL-1 \beta e
IL-6 por PBMC, mientras que aumenta la producción de
la citoquina antiinflamatoria IL-10.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha investigado la capacidad de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) y de la talidomida por comparación para afectar a
la proliferación de líneas celulares de MM en un estudio in
vitro. Se midió la captación de
[^{3}H]-timidina por diferentes líneas celulares
de MM (MM.IS, Hs Sultan, U266 y RPMI-8226) como un
indicador de la proliferación celular. Las células se incubaron en
presencia de los compuestos durante 48 horas; la
[^{3}H]-timidina se incluyó durante las últimas 8
horas del periodo de incubación. La adición de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
a las células MM.IS y Hs Sultan produjo una inhibición del 50% de
la proliferación celular a concentraciones de 0,4 \mum y 1
\mum, respectivamente. Por contraste, la adición de talidomida a
concentraciones de hasta 100 \mum produjo sólo una inhibición del
15% y 20% de la proliferación celular en células MM.IS y Hs Sultan,
respectivamente. Estos datos se resumen en la figura 1.
\vskip1.000000\baselineskip
Se investigaron los efectos de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) sobre la función cardiovascular y respiratoria en
perros anestesiados. Se emplearon dos grupos de perros sabuesos
(2/sexo/grupo). Un grupo recibió tres dosis de vehículo solo y el
otro recibió tres dosis crecientes de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(2, 10 y 20 mg/kg). En todos los casos, las dosis de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
o de vehículo se administraron con éxito mediante una infusión a
través de la vena yugular separadas por intervalos de al menos 30
minutos.
Los cambios cardiovasculares y respiratorios
inducidos por la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
son mínimos a todas las dosis cuando se compara con el grupo
control con vehículo. La única diferencia estadísticamente
significativa entre los grupos con vehículo y de tratamiento es un
pequeño aumento en la presión sanguínea arterial (de 94 mm Hg a 101
mm Hg) tras la administración de una dosis baja de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
Este efecto dura aproximadamente 15 minutos y no se observa a dosis
mayores. Las desviaciones en el flujo sanguíneo femoral, los
parámetros respiratorios y el intervalo Qtc son habituales en los
grupos control y tratado y no se considera que están relacionadas
con el tratamiento.
En una realización específica, un compuesto
inmunomodulador se administra de forma cíclica a pacientes con
cáncer. La terapia cíclica implica la administración de un primer
agente durante un periodo de tiempo, seguido de un descanso durante
un periodo de tiempo, y repetir esta administración secuencial. La
terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o
más de las terapias, puede evitar o reducir los efectos secundarios
de una de las terapias y/o mejora la eficacia del tratamiento.
En la realización, se administran agentes
profilácticos o terapéuticos en un ciclo de aproximadamente 4 a 6
semanas, aproximadamente una o dos veces diarias. Un ciclo puede
comprender la administración de un agente terapéutico o
profiláctico durante tres a cuatro semanas y al menos una semana o
dos semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de
aproximadamente uno a aproximadamente 24 ciclos, de forma más típica
de aproximadamente dos a aproximadamente 16 ciclos, y de forma más
típica de aproximadamente cuatro a aproximadamente ocho ciclos.
Por ejemplo, en un ciclo de cuatro semanas, en
el día 1 comienza la administración de 25 mg/día de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
En el día 22, se detiene la administración del compuesto durante
una semana de descanso. En el día 29 se comienza la administración
de 25 mg/día de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
Se administró la
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
(Actimid^{TM}) a pacientes con mieloma múltiple en
recaída/refractario. El estudio se realizó siguiendo las buenas
prácticas clínicas. Los pacientes tenían al menos 18 años, se les
había diagnosticado un mieloma múltiple (con paraproteína en el
suero y/o la orina) y se consideraban refractarios al tratamiento
después de al menos dos ciclos de tratamiento, o estaban en recaída
después de dos ciclos de tratamiento.
Los pacientes que tienen una enfermedad
progresiva, según el criterio de Southwest Oncology Group (SWOG),
en su anterior régimen se consideran refractarios al tratamiento.
Una recaída después de una remisión se define como un aumento
>25% en el componente M desde los niveles de la línea de base; la
reaparición de la paraproteína M que había desaparecido
previamente; o un aumento inequívoco en el tamaño y el número de
lesiones óseas líticas reconocidas en radiografías. Los pacientes
han podido recibir una terapia anterior con talidomida, siempre que
fueran capaces de tolerar el tratamiento. Se requiere un estado de
actuación de Zubrod de 0 a 2 para todos los pacientes.
La
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
se administra a los pacientes a una dosis de 1, 2, 5 ó 10 mg/día
durante hasta cuatro semanas; inicialmente se incluyeron tres
pacientes a cada nivel de dosis. La dosificación se produce
aproximadamente al mismo tiempo cada mañana; todas las dosis se
administran en ayunas (no se ha comido durante al menos dos horas
antes de la dosificación y dos horas después de la dosificación).
Las dosis de
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
se administran de una manera creciente de manera que los pacientes
en la primera cohorte reciben la dosis más baja de
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
(1 mg/día) y el aumento hasta el siguiente nivel de dosificación se
produce sólo después de establecer la seguridad y la tolerancia de
la dosis actual. Si uno de los tres pacientes a cualquier nivel de
dosis muestra una toxicidad limitante de la dosis (DLT), se
incluyen tres pacientes más a esa dosis. Si ninguno de los tres
pacientes nuevos muestra DLT se produce el aumento hasta el
siguiente nivel de dosis; los aumentos de las dosis continúan de
una manera similar hasta que se establece la MTD (dosis máxima
tolerada) o se alcanza la dosis diaria máxima (10 mg/día). Sin
embargo, si uno de los tres pacientes nuevos incluidos muestra DLT,
se ha alcanzado la MTD. Si dos o más de los tres pacientes nuevos
incluidos muestran DLT, se considera que se ha excedido la MTD y se
incluyen otros tres pacientes al nivel de dosis anterior para
confirmar la MTD. Cuando se ha identificado la MTD, se incluyen
cuatro pacientes más a ese nivel de dosis de forma que se trata un
total de 10 pacientes en la MTD.
Se realiza una toma de muestra sanguíneas para
el análisis de los parámetros farmacocinéticos en los días 1 y 28
según el siguiente programa de toma de muestras: predosis, 0,25,
0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8, 10, 12, 18 y 24 horas
después de la dosis. Se recoge otra muestra sanguínea en cada visita
semanal para la determinación de los niveles de
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona.
También se recoge la orina total con la orina reunida según los
siguientes intervalos de tiempo después de la dosis: 0 a 4, 4 a 8,
8 a 12, y 12 a 24 horas. Se realizan evaluaciones de la seguridad
controlando los acontecimiento adversos, las señales vitales, los
ECG, las evaluaciones clínicas de laboratorio (química sanguínea,
hematología, fenotipificación de linfocitos y análisis de orina), y
el examen físico en momentos específicos durante el estudio.
Los resultados de los análisis farmacocinéticos
provisionales obtenidos tras la administración de una dosis única y
de dosis múltiples de la
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
a pacientes con mieloma múltiple se presentan a continuación en las
tablas 1 y 2. Estos datos muestran que la
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
fue absorbida de forma constante a todos los niveles de dosis en
pacientes con mieloma múltiple en recaída. Las concentraciones
plasmáticas máximas se alcanzaron a una mediana de T_{max} de
entre 2,5 y 2,8 horas después de la dosis en el día 1, y entre 3 y
4 horas después de la dosis en la semana 4. A todas las dosis, las
concentraciones plasmáticas descendieron de una manera monofásica
después de alcanzar la C_{max}. El comienzo de la fase de
eliminación se produjo entre 3 y 10 horas después de la dosis en el
día 1 y en la semana 4, respectivamente.
Estos datos también demuestran que después de 4
semanas de dosificación, la
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
se acumula en menor grado (media de proporciones de acumulación de
aproximadamente 1,02 a 1,52, y de aproximadamente 0,94 a 1,62 para
C_{max} y AUC_{(0},_{7)}, respectivamente). Se produjo un
aumento casi proporcional a la dosis en los valores de
AUC_{(0,7)} y C_{max} a medida que aumenta la dosis. Una dosis
cinco veces mayor de
4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil)isoindolin-1,3-diona
produjo un aumento en 3,2 y 2,2 veces de la C_{max} en el día 1 y
la semana 4, respectivamente. De manera similar, un aumento en 5
veces de la dosis produjo un aumento en 3,6 y 2,3 veces de la
AUC_{(0-r)} en el día 1 y en la semana 4,
respectivamente.
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\vskip1.000000\baselineskip
Se realizaron dos estudios clínicos de fase 1 de
la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) para identificar la dosis máxima tolerada (MTD) en
pacientes con mieloma múltiple refractario o en recaída. Estos
estudios también han caracterizado el perfil de seguridad de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
cuando se administran dosis crecientes de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
por vía oral durante hasta 4 semanas. Los pacientes comenzaron con
el tratamiento de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
a 5 mg/día con un posterior aumento hasta 10, 25 y 50 mg/día. Los
pacientes se incluyeron durante 28 días a su dosis asignada, con la
opción de un tratamiento prolongado para aquellos que no mostraban
avance de la enfermedad o toxicidad limitante de la dosis (DLT).
Los pacientes se evaluaron para la presencia de acontecimientos
adversos en cada visita y se clasificó la gravedad de estos
acontecimientos según los criterios de toxicidad habituales de the
National Cancer Institute (NCI). Los pacientes abandonaban el
estudio si mostraban DLT (toxicidad no hematológica de grado 3 o
mayor, o toxicidad hematológica de grado 4).
En este estudio se incluyeron 27 pacientes.
Todos los pacientes presentaban mieloma múltiple en recaída, y 18
(72%) eran refractarios a la terapia de rescate. Entre estos
pacientes, 15 habían sufrido un trasplante previo de células
pluripotenciales autólogas, y 16 pacientes habían recibido un
tratamiento previo con talidomida. La mediana del número de
regímenes previos era de 3 (intervalo de 2 a 6).
Se toman muestra sanguíneas y de orina para el
análisis de los parámetros farmacocinéticos en los días 1 y 28. Las
muestras sanguíneas se recogen según el siguiente programa de toma
de muestras: predosis, 0,25, 0,5, 0,75, 1, 1,5, 2, 2,5, 3, 4, 6, 8,
10, 12, 18 y 24 horas después de la dosis. Además, se recoge otra
muestra sanguínea en cada visita clínica semanal para la
determinación de los niveles de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
Se recoge la orina total y se reúne según los siguientes intervalos
de tiempo después de la dosis: 0 a 4, 4 a 8, 8 a 12, y 12 a 24
horas. Se evalúa la respuesta al tratamiento mediante la
cuantificación de la proteína M (mediante inmunoelectroforesis) a
partir del suero y de la recogida de orina a las 24 horas,
realizándose los cálculos de la eliminación de creatinina y de
proteínas a las 24 horas en la selección, la línea de base, la
semanas 2 y 4, y después mensualmente (o tras una terminación
temprana). También se realizaron aspiraciones de la médula ósea y/o
biopsias de tejidos en los meses 3, 6 y 12 si la concentración
sérica de paraproteína del paciente o la excreción de proteína en
la orina a las 24 horas disminuyó hasta el siguiente nivel inferior,
basándose en criterios de mejor respuesta. Los resultados
preliminares para el periodo de tratamiento de 28 días se resumen a
continuación.
Los análisis farmacocinéticos preliminares
basados en estos dos estudios indican que los valores de AUC y
C_{max} aumentan proporcionalmente con la dosis tras la
administración de dosis únicas y múltiples en pacientes con mieloma
múltiple (como se observó en voluntarios sanos). Además, no existen
pruebas de la acumulación con una dosificación múltiple, puesto que
la AUC_{(0-\infty)} de las dosis únicas fue comparable con la
AUC_{0-t} de las dosis múltiples tras recibir la
misma dosis de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
De manera similar a los estudios con voluntarios sanos, se
observaron picos dobles. La exposición en pacientes con mieloma
múltiple parece ser ligeramente mayor, basándose en los valores de
C_{max} y AUC comparado con hombres voluntarios sanos, mientras
que la eliminación en pacientes con mieloma múltiple es menor que la
observada con voluntarios sanos, lo cual es coherente con su peor
función renal (como consecuencia de su edad y de su enfermedad).
Por último, la semivida de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
en los pacientes fue más corta que en voluntarios sanos (media de 8
horas, distribuyéndose hasta 17 horas).
En este estudio, la primera cohorte de 3
pacientes se trató durante 28 días a 5 mg/día sin toxicidad
limitante de la dosis (DLT). La segunda cohorte de 3 pacientes
comenzó posteriormente la terapia a 10 mg/día. Los pacientes en la
segunda cohorte de 10 mg/día de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
toleraron bien el tratamiento.
Se realizó un estudio con
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) en pacientes con diversos tipos de tumores
sólidos, incluyendo melanoma maligno (13), carcinoma del páncreas
(2), carcinoide desconocido primario (1), carcinoma renal (1),
carcinoma de mama (1) y NSCLC (2). Los pacientes recibieron 5
mg/día de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
durante siete días y posteriormente se aumenta la dosis cada siete
días hasta 10 mg/día, 25 mg/día y 50 mg/día durante un total de 4
semanas de tratamiento. Se permitió que los pacientes que mostraban
beneficios clínicos continuasen el tratamiento como pacientes
suministrados a título personal.
El estudio incluyó inicialmente a 20 pacientes y
posteriormente se modificó para incluir 16 pacientes más (carcinoma
adrenal, NSCLC, mesotelioma maligno, cáncer de mama, melanoma
maligno (8), cáncer de células renales (4)) a una dosis mayor. Los
16 pacientes nuevos recibieron semanalmente dosis crecientes de 25
mg/día, 50 mg/día, 75 mg/día, 100 mg/día, 125 mg/día y 150 mg/día a
lo largo de un periodo de 6 semanas, continuando el tratamiento
durante seis semanas más.
El estudio de fase 1 se diseñó para determinar
una dosis máxima tolerada (MTD) de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
en pacientes con tumores sólidos refractarios y/o linfoma, así como
para caracterizar los perfiles farmacocinéticos y de efectos
secundarios de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
en esta población de pacientes. El diseño del estudio indica que
deben incluirse al menos 3 pacientes a un nivel de dosis y que se
completen 28 días de tratamiento antes de incluir pacientes al
siguiente nivel de dosis mayor. Los pacientes en la primera cohorte
comienzan la dosificación a 5 mg/día de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
Se aumenta la dosis a los pacientes hasta 10, 20, 25 y 30 mg/día
con la condición de que no se produzca toxicidad.
En este estudio, la MTD se define como el mayor
nivel de dosis en el que menos de dos de seis pacientes tratados no
muestran toxicidad no hematológica de grado 3 o mayor o toxicidad
hematológica de grado 4 o mayor. Si, a cualquier nivel de dosis
dado en cualquiera de los estudios, uno de tres pacientes sufren
toxicidad, deben tratarse tres pacientes adicionales a esta dosis
concreta. Sin embargo, si dos de seis pacientes sufrente DLT, se
considera que se ha sobrepasado la MTD. No debe aumentarse más la
dosis y deben incluirse pacientes nuevos al nivel de dosis previo.
La dosis de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
administrada aumenta hasta que se logra la MTD o hasta que se
alcanza la dosis diaria máxima.
No se indicaron DLT en el grupo inicial de 20
pacientes incluidos en el estudio. Trece de los 20 pacientes
originales del ensayo, junto con 2 pacientes que no pertenecían al
ensayo, continuaron el tratamiento como pacientes suministrados a
título personal a dosis de hasta 150 mg/día.
Este estudio se realizó para descubrir toxicidad
en pacientes con gliomas de alto grado recurrentes. El estudio está
diseñado de forma que los pacientes reciben dosis cada vez mayores
de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
hasta que se establece una dosis máxima tolerada (MTD). El estudio
también busca obtener información de toxicidad y datos
farmacocinéticos preliminares de la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona,
así como desarrollar datos exploratorios sobre puntos finales
sustitutos de actividad angiogénica in vivo utilizando
estudios de formación de neuroimágenes funcionales y ensayos in
vitro de péptidos angiogénicos séricos.
Los pacientes incluidos en la primera cohorte
recibieron 2,5 mg/m^{2}/día durante un ciclo de 4 semanas.
Durante cada ciclo de 4 semanas de terapia, la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
se administró una vez diaria durante 3 semanas, seguido de una
semana de descanso. Los pacientes que completan un ciclo de
tratamiento pueden recibir otro ciclo de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
si se cumplen dos criterios. En primer lugar, el paciente debe
tener una enfermedad estable o haber experimentado una respuesta
parcial o una respuesta completa, o si el paciente se está
beneficiando de la terapia con
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona,
según se pone en evidencia por una disminución en los síntomas
relacionados con el tumor, como los déficits neurológicos. En
segundo lugar, el paciente debe haberse recuperado de una toxicidad
relacionada con la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
que se hubo producido en el ciclo anterior para el día 42 o antes
(ciclo de 28 días más un límite de 2 semanas para la recuperación),
según se pone en evidencia por un regreso a un nivel de toxicidad de
grado \leq 1. A los pacientes que muestran DLT en el ciclo previo
se le debe modificar la dosis. La DLT se define como un
acontecimiento no hematológico de toxicidad de grado \geq 3 o un
acontecimiento hematológico de toxicidad de grado 4 que se piense
que está relacionado con la medicación del estudio. Los pacientes
que muestran DLT en el primer ciclo y que no responden a la terapia
se retiran del estudio.
Las dosis de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
posteriormente aumentan hasta 5, 8, 11, 15 y 20 mg/m^{2}/día
hasta una dosis diaria total máxima de 40 mg. Los pacientes
continúan recibiendo la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
en un ciclo de 4 semanas por nivel de dosis hasta que se cumple uno
de los criterios para abandonar el estudio.
Se incluyen tres pacientes en cada cohorte. Si
se produce al menos un DLT, se añaden tres pacientes más a la
cohorte a ese nivel de dosis concreto. Si se producen dos DLT, se ha
sobrepasado la MTD, definida como la dosis en que menos de un
tercio de los pacientes a cada nivel de dosis sufre DLT, y cuatro
pacientes más se tratan a la dosis previa.
Los pacientes que sufren DLT durante el primer
ciclo de 4 semanas se retiran del estudio, excepto si responden a
la terapia. Para los pacientes que han completado su primer ciclo de
4 semanas sin DLT, pero que posteriormente sufren toxicidad
hematológica y/o no hematológica de grado 3 ó 4, el tratamiento se
suspende durante un mínimo de una semana. Si la toxicidad se
resuelve hasta grado < 2 en tres semanas, el paciente se trata a
dos niveles de dosis inferiores que la dosis que provocó la
toxicidad (o una reducción del 50% si el paciente se trató al
primer o segundo nivel de dosis). Los pacientes en que la toxicidad
de grado 3 ó 4 no se resuelve hasta grado < 1 en tres semanas, o
aquellos que tienen otra toxicidad de grado 3 a la dosis reducida,
se retiran del estudio.
La toma de muestras farmacocinéticas se realiza
antes de la primera dosis de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(día 1) y 0,5, 1, 2, 4, 6, 8, 24 y 48 horas después. La toma de
muestras también se realiza antes de la dosis en los días 7 y 21, y
0,5, 1, 2, 4, 6, 8 y 24 después de la dosis en el día 21 para
evaluar el estado estable de los niveles de
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona.
Los pacientes con melanoma metastásico
comenzaron con la
3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
(Revimid^{TM}) a 5 mg/día durante siete días. Entonces la dosis
aumentó cada siete días hasta 10 mg/día, 25 mg/día y 50 mg/día,
respectivamente, durante un total de cuatro semanas de terapia.
Cinco de los 13 pacientes con melanoma que se trataron con este
régimen mostraron una estabilización de la enfermedad o una
respuesta parcial en las primeras cuatro semanas de tratamiento. Se
observó respuesta tumoral en lesiones cutáneas y subcutáneas (cinco
pacientes), nódulos linfáticos (dos pacientes) e hígado (un
paciente). La duración de la respuesta fue de aproximadamente seis
meses. El resultado sugiere que el compuesto parece ser un
prometedor agente anticáncer nuevo y que tiene propiedades
antiangiogénicas e inmunomoduladoras.
Pacientes con mieloma múltiple de etapa III de
Dune-Salmon en recaída y refractario, que han
fracasado en al menos tres regímenes previos o que han presentado
un mal estado de actuación, neutropenia o trombocitopenia, fueron
tratados con hasta cuatro ciclos de una combinación de melfalano (50
mg por vía intravenosa), un compuesto inmunomodulador (de
aproximadamente 1 a 150 mg por vía oral diarios) y dexametasona (40
mg/día por vía oral en los días 1 a 4) cada cuatro a seis semanas.
Se continuó con un tratamiento de mantenimientos que consistía en
un compuesto inmunomodulador a diario y dexametasona cada mes hasta
el avance de la enfermedad. La terapia que emplea un compuesto
inmunomodulador en combinación con melfalano y dexametasona es muy
activa y en general es tolerada por pacientes con mieloma múltiple
con alto grado de pretratamiento cuya prognosis sería peor de otra
manera.
Las realizaciones descritas anteriormente
pretenden ser simplemente ejemplos, y los expertos en la técnica
reconocerán, o serán capaces de determinar con sólo realizar
experimentos rutinarios, numerosos equivalentes de compuestos,
materiales y procedimientos específicos.
Claims (5)
1. El uso de una cantidad terapéuticamente
eficaz de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un segundo ingrediente activo, para la preparación de una
composición farmacéutica para tratar el mieloma
múltiple,
(i) en el que el segundo ingrediente activo es
la dexametasona;
(ii) en el que el mieloma múltiple es un mieloma
en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente activo
es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o
(iii) en el que el mieloma múltiple es un
mieloma en recaída o refractario, y en el que el segundo ingrediente
activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y
dexametasona.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El uso de la reivindicación 1, en el que el
mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y en el
que dicha composición farmacéutica es para la administración del
compuesto en una cantidad de 15 mg/día dos veces diarias, o 30
mg/día cuatro veces diarias en combinación con dexametasona.
3. Una combinación de una cantidad
terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
o su sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un segundo ingrediente activo para su uso en el tratamiento del
mieloma
múltiple,
(i) en la que el segundo ingrediente activo es
la dexametasona;
(ii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma
en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo
es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o
(iii) en la que el mieloma múltiple es un
mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente
activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y
dexametasona.
\vskip1.000000\baselineskip
4. La combinación de la reivindicación 3, en la
que el mieloma múltiple es un mieloma en recaída o refractario, y
en la que la combinación es para la administración del compuesto en
una cantidad de 15 mg/día dos veces diarias, o 30 mg/día cuatro
veces diarias en combinación con dexametasona.
\newpage
5. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula
o su sal farmacéuticamente
aceptable, solvato o hidrato, y una cantidad terapéuticamente eficaz
de un segundo ingrediente activo para su uso en el tratamiento del
mieloma
múltiple,
(i) en la que el segundo ingrediente activo es
la dexametasona;
(ii) en la que el mieloma múltiple es un mieloma
en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente activo
es una combinación de doxorrubicina y dexametasona; o
(iii) en la que el mieloma múltiple es un
mieloma en recaída o refractario, y en la que el segundo ingrediente
activo es una combinación de doxorrubicina, vincristina y
dexametasona.
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