ES2304509T3

ES2304509T3 - Metodos de utilizacion y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y gestion de los sindromes mieloplasicos.

Info

Publication number: ES2304509T3
Application number: ES03726262T
Authority: ES
Inventors: Jerome B. Zeldis
Original assignee: Celgene Corp
Current assignee: Celgene Corp
Priority date: 2002-10-15
Filing date: 2003-04-13
Publication date: 2008-10-16
Anticipated expiration: 2023-04-13
Also published as: AU2008202638A1; US20040220144A1; CA2477301C; AU2008202638B2; WO2004035064A1; NZ539533A; HK1073427A1; EP1487461B1; US7393863B2; SI1487461T1; US20070196330A1; AU2003228508A1; KR20070020141A; MXPA05003888A; KR20050053769A; US20080161360A1; US7863297B2; EP1487461A4; JP2007045839A; CA2477301A1

Abstract

Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome mielodisplásico, el compuesto que se define por la fórmula (I): (Ver fórmula) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero de estos, en donde uno de X y Y es C=O, el otro de X y Y es C=O o CH2, y R2 es un hidrógeno o metil.

Description

Métodos de utilización y composiciones que comprenden compuestos inmunomoduladores para el tratamiento y gestión de los síndromes mielodisplásicos.

1. Campo de la invención

Esta invención se relaciona con el uso de un compuesto que se define por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome mielodisplásico. Las modalidades preferidas de la invención se definen en las reivindicaciones dependientes 2 a 62.

2. Antecedentes de la invención 2.1. Patobiología del MDS

El síndrome mielodisplásico ("MDS") se refiere a un diverso grupo de desórdenes de células madre hematopoyéticas. El MDS se caracteriza por una médula celular con morfología deteriorada y maduración (dismielopoyesis), citopenias de la sangre periférica, y un riesgo variable de progresión a leucemia aguda, resultante de la producción ineficaz de células rojas. The Merck Manual 953 (17th ed. 1999) and List et al., 1990, J. Clin. Oncol. 8:1424.

Las lesión de las células madre hematopoyéticas iniciales puede ser de causas tales como, pero no limitadas a, quimioterapia citotóxica, radiación, virus, exposición química, y predisposición genética. Una mutación clónica predomina sobre la médula espinal, suprimiendo las células madre saludables. En los estados inmaduros del MDS, la principal causa de citopenias se incrementa la muerte celular programada (apoptosis). Según la enfermedad progrese y se convierta en leucemia, la mutación génica con poca frecuencia ocurre y una proliferación de células leucémicas agobia la médula saludable. El curso de la enfermedad difiere, con algunos casos que se comportan como una enfermedad indolente y otras que se comportan agresivamente con un curso clínico muy corto que la convierte en una aguda forma de leucemia.

La incidencia actual del MDS en los U.S. se desconoce. El MDS primero fue considerado una enfermedad distinta en 1976, y la ocurrencia se estimó en 1500 nuevos casos cada año. En aquel tiempo, solo los pacientes con menos del cinco por ciento de blastos se consideraban que tenía este desorden. Las estadísticas de 1999 estimaron 13,000 nuevos casos por año y cerca de 1000 casos por año en niños, superaron la leucemia linfocítica crónica como la forma de leucemia más común en el hemisferio occidental. La percepción que la incidencia se incrementa puede deberse a mejoras en el reconocimiento y criterio para el diagnóstico. La enfermedad se encuentra en todo el mundo.

Un grupo internacional de hematólogos, the French-American-British (FAB) Cooperative Group, clasificó los desórdenes MDS en cinco subgrupos, diferenciándolos de leucemia mieloide aguda. The Merck Manual 954 (17th ed. 1999); Bennett J.M., et al., Ann. Intern. Med. 1985 Oct., 103(4): 620-5; y Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 May, 76(3): 599-617. Un subyacente cambio displástico trilineage en las células de médula espinal de los pacientes se encuentra en todos los subtipos.

Existen dos subgrupos de anemia rebelde caracterizados por cinco por ciento o menos de mieloblastos en la médula espinal: (1) anemia rebelde (RA) y; (2) RA con sideroblastos anulares (RARS), definidos morfológicamente por tener 15% de células eritroides con sideroblastos anulares anormales, reflejando una acumulación de hierro anormal en la mitocondria. Ambos tienen un curso clínico prolongado y baja incidencia de progresión a leucemia aguda. Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 May, 76(3): 599-617.

Existen dos subgrupos de anemias rebeldes con más del cinco por ciento mieloblastos: (1) RA con exceso de blastos (RAEB), definido como 6-20% de mieloblastos, y (2) RAEB en transformación (RAEB-T), con 21-30% de mieloblastos. Cuanto más alto el porcentaje de mieloblastos, más bajo el curso clínico y más cercana la enfermedad es para la leucemia mielógena aguda. La transición del paciente desde las primeras etapas hasta las más avanzadas indica que estos subtipos son meramente etapas de la enfermedad más bien que distintas entidades. Los pacientes ancianos con MDS con displasia del trilineage y mayor del 30% de mieloblastos que progresa a leucemia aguda a menudo se consideran que tienen una pobre pronóstico puesto que su velocidad de respuesta a la quimioterapia es inferior que los pacientes de leucemia mieloide aguda novo. La clasificación de la World Health Organization (WHO) (1999) propone incluir todos los casos de RAEB-T, o pacientes con mayor del 20% de mieloblastos, en la categoría de leucemia aguda puesto que estos pacientes tienen unos resultados de pronóstico similares. Sin embargo, su respuesta a la terapia es peor que el paciente de leucemia mielógena aguda novo o más típica o leucemia no linfocítica aguda (ANLL). Id.

El quinto tipo de MDS, el más difícil de clasificar, se denomina Leucemia mielomonocítica crónica (CMML). Este subtipo puede tener cualquier porcentaje de mieloblastos pero se presenta con una monocitosis de 1000/dL o más. Se puede asociar con esplenomegalia. Este subtipo se traslapa con un desorden mieloproliferativo y puede tener un curso clínico intermedio. Se diferencia de la leucemia mielocítica crónica clásica (CML) que se caracteriza por un cromosoma Ph negativo. La reciente clasificación de WHO (1999) propone que CMML juvenil y proliferativo se enumera individualmente de FAB bajo el MDS/desorden mieloproliferativo (MPD) con esplenomegalia y mayor del 13,000 WBC total. CMML se limita a monocitosis, menos del 13,000/mm^{3} total de leucocitos, y requiere displasia del trilineage. Id. Harris N.L., et al., J. Clin. Oncol. 1999 Dec., 17(12): 3835-49. Por último, algunas otras organizaciones internacionales, incluyendo WHO, han sugerido una sexta clase de pacientes de MDS, caracterizado por una anormalidad del (5q).

El MDS es en primer lugar una enfermedad de personas mayores, con el nacimiento promedio en la séptima década de vida. La edad media de estos pacientes es de 65 años, con edades que oscilan de la primera tercera década de vida a tan viejos como 80 años o más. El síndrome puede ocurrir en cualquier grupo de edad, incluyendo la población pediátrica. Los pacientes que sobreviven a la malignidad del tratamiento con agentes alquilantes, con o sin radioterapia, tienen una alta incidencia de desarrollar MDS o leucemia aguda secundaria. Aproximadamente el 60-70% de pacientes no tiene una exposición o causa obvia para el MDS, y se clasifican como pacientes primarios de MDS.

Los casos más comunes de MDS son primarios, o idiopáticos. Sin embargo, unos antecedentes no específicos de exposición a productos químicos o radiación indeterminable por 10-15 años previo a la aparición de la enfermedad se puede presentar en cerca del 50% de pacientes. Esta relación a la patogénesis permanece sin probar. Los compuestos tales como, pero no limitados a, benceno, insecticidas, exterminadores de maleza, y fungicidas son posibles causas de MDS. Goldberg H., et al., Cancer Res. 1990 Nov 1; 50(21): 6876-81. El MDS secundario describe el desarrollo de MDS o la leucemia aguda después de exposiciones conocidas a fármacos de quimioterapia que pueden causar daño en la médula espinal. Estos fármacos se asocian con una alta incidencia de anormalidades cromosomales tras la exposición y en el momento del diagnóstico de MDS o leucemia aguda.

Además, el MDS se asocia con complicaciones asociadas con citopenias severas. Otras complicaciones se desarrollan de mielofibrosis, que puede acelerar la disminución en los recuentos sanguíneos y aumentar las necesidades de transfusión. La transformación a la leucemia aguda acelera el desarrollo de complicaciones tales como anemia, sangrado, e infecciones.

Recientemente, el Taller International MDS Risk Analysis (IMRA), propuso un Sistema de Puntuación de Pronóstico Internacional (IPSS) para disminuir la imprecisión en la predicción de supervivencia y riesgo de AML en pacientes de MDS. El IPSS se basa en el número de citopenias, porcentaje de blastos BM, y tipo de anormalidades citogenéticas (Tabla 1). Greenberg et al., Blood 1997, 89:2079-88. Las últimas se clasifican en buenas (normal, -Y, del (5q), del (20q)), intermedias, y pobres subgrupos (anomalías del complejo o del cromosoma 7).

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2.2. Tratamiento de MDS

El tratamiento actual de MDS se basa en la fase y el mecanismo de la enfermedad que predomina la fase particular del proceso de la enfermedad. El transplante de la médula ósea ha sido utilizado en pacientes con MDS de pronóstico pobre o de fase tardía. Epstein and Slease, 1985, Surg. Ann. 17:125. Este tipo de terapia, sin embargo, es doloroso tanto para el donante como para el receptor, debido a la implicación de procedimientos invasivos y pueden causar complicaciones severas e incluso fatales al receptor, particularmente con transplante alogénico y resultados relacionados con Enfermedad del Injerto contra el Huésped (GVHD). Por consiguiente, el riesgo de GVHD restringe el uso de transplante de médula espinal en pacientes con por otra parte enfermedades fatales. Adicionalmente, como la mayoría de los pacientes son pacientes de MDS ancianos y solo unos pocos jóvenes tendrán un donante coincidente, se limita el uso del transplante de médula espinal.

Un método alternativo a la terapia para MDS es el uso de factores de crecimiento hematopoyéticos o citoquinas para estimular el desarrollo de células sanguíneas en un receptor. Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Moore, 1991, Annu. Rev. Immunol. 9:159; and Besa E.C., Med. Clin. North Am. 1992 May, 76(3): 599-617. El proceso de formación de células sanguíneas, mediante el cual un número pequeño de células madre de auto-renovación, da lugar a una línea específica de células madre que posteriormente experimenta proliferación y diferenciación para producir las células sanguíneas maduras circulantes, se ha demostrado que es al menos en parte regulada por hormonas específicas. Estas hormonas se conocen colectivamente como factores de crecimiento hematopoyéticos. Metcalf, 1985, Science 229:16; Dexter, 1987, J. Cell Sci. 88:1; Golde and Gasson, 1988, Scientific American, July:62; Tabbara and Robinson, 1991, Anti-Cancer Res. 11:81; Ogawa, 1989, Environ. Health Presp. 80:199; and Dexter, 1989, Br. Med. Bull. 45:337. Los factores de crecimiento más bien caracterizados incluyen eritropoyetina (EPO), factor que estimula la colonia macrófago granulocito (GM-CSF), y factor que estimula la colonia granulocito (G-CSF). Aparte de inducir la proliferación y diferenciación de las células madre hematopoyéticas, dichas citoquinas también se ha demostrado que activan un número de funciones de células sanguíneas maduras, incluyendo influencia de la migración de células hematopoyéticas maduras. Stanley et al., 1976, J. Exp. Med. 143:631; Schrader et al., 1981, Proc. Natl. Acad Sci. U.S.A. 78:323; Moore et al.,1980, J. Immunol. 125:1302; Kurland et al., 1979, Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 76:2326; Handman and Burgess, 1979, J. Immunol.122:1134; Vadas et al., 1983, Blood 61:1232; Vadas et al., 1983, J. Immunol. 130:795; and Weibart et al., 1986, J. Immunol. 137:3584.

Desafortunadamente, los factores de crecimiento hematopoyéticos no se han probado efectivos en muchas instalaciones clínicas. Las pruebas clínicas de pacientes de MDS tratados con recombinante humano GM-CSF y G-CSF han mostrado que mientras estas citoquinas pueden restaurar la granulocitopoyesis en pacientes tratados, su eficacia se restringe con el linaje de granulocito o monocito con poca o ninguna mejora en los recuentos de hemoglobinas o plaquetas. Schuster et al., 1990, Blood 76 (Supp1.1):318a. Cuando dichos pacientes se trataron con recombinante human EPO, una mejora sostenida en la hemoglobina o disminución de la necesidad de transfusión se logró en solo menos del 25% de pacientes. Besa et al., 1990, 76 (Supp1.1):133a; Hellstrom et al., 1990, 76 (Supp1.1):279a; Bowen et al., 1991, Br. J. Haematol. 77:419. Por consiguiente, Permanece una necesidad de métodos seguros y efectivos para tratar y manejar el MDS.

2.3. Talidomina y otros compuestos útiles en el tratamiento de la enfermedad

La talidomida es un compuesto racémico vendido bajo la marca comercial Thalomid® y llamado químicamente \alpha-(N-ftalimido) glutarimida o 2-(2,6-dioxo-3-piperidinil)-1H-isoindole-1,3(2H)-diona. La talidomida se desarrolló originalmente en los años cincuenta para tratar nauseas matutinas, pero debido a efectos teratogénicos fue retirado de uso. La talidomida ha sido aprobada en los Estados Unidos para el tratamiento agudo de las manifestaciones cutáneas de erythema nodosum leprosum en lepra. Physicians' Desk Reference, 1154-1158 (56th ed., 2002). Puesto que su administración a las mujeres embarazadas puede causar defectos genéticos, la venta de la talidomida se controla estrictamente. Id. La talidomida supuestamente ha sido estudiada en el tratamiento de otras enfermedades, tales como enfermedad crónica injerto-vs-huésped, artritis reumatoide, sarcoidosis, varias enfermedades inflamatorias de la piel, y enfermedad inflamatoria intestinal. Ver generalmente, Koch, H.P., Prog. Med. Chem. 22:165-242 (1985). Ver también, Moller, D.R., et al., J. Immunol. 159:5157-5161 (1997); Vasiliauskas, E.A., et al, Gastroenterology 117:1278-1287 (1999); Ehrenpreis, E.D., et al., Gastroenterology 117:127I-1277 (1999). Adicionalmente se ha afirmado que la talidomida se puede combinar con otros fármacos para tratar isquemia/repercusión asociada con oclusión coronaria y cerebral. Ver la Patente U.S. No. 5,643,915.

Más recientemente, se encontró que, la talidomida ejerce efectos inmunomoduladores y anti-inflamatorios en una variedad de condiciones de la enfermedad, caquexia en el SIDA, e infecciones oportunas en el SIDA. En los estudios para definir los objetivos fisiológicos de la talidomida, se encontró que el fármaco tiene una amplia variedad de actividades biológicas exclusivas de su efecto sedante incluyendo neurotoxicidad, teratogenicidad, supresión de la producción de TNF-\alpha por monocitos/macrófagos y las toxicidades inflamatorias acompañantes asociadas con niveles altos de TNF-\alpha, y la inhibición de angiogénesis y neovascularización.

Adicionalmente, han sido observados efectos benéficos en una variedad de condiciones dermatológicas, colitis ulcerativa, enfermedad de Crohn, síndrome de Bechets, lupus eritematoso sistémico, úlceras aftosas, y lupus. Las propiedades anti-angiogénicas de la talidomida en modelos in vivo han sido reportadas. D'Amato et al., Thalidomide Is An Inhibitor Of angiogénesis, 1994, PNAS, USA 91:4082-4085.

Uno de los usos potenciales más significantes terapéuticamente de la talidomida es en el tratamiento del cáncer. El compuesto se ha investigado en el tratamiento de varios tipos de cáncer, tales como mieloma múltiple refractario, cáncer de cerebro, de mama, colon, y próstata, melanoma, mesotelioma, y carcinoma de célula renal. Ver, por ejemplo, Singhal, S., et al., New England J. Med. 341(21):1565-1571 (1999); and Marx, G.M., et al., Proc. Am. Soc. Clin. Oncology 18:454a (1999). La talidomida supuestamente también se puede utilizar para prevenir el desarrollo de cardimiopatía crónica en ratas causada por la doxorrubicina. Costa, P.T., et al., Blood 92(10:suppl. 1):235b (1998). Otros reportes concernientes con el uso de la talidomida en el tratamiento de cánceres específicos incluyen su combinación con carboplatina en el tratamiento de glioblastoma multiforme. McCann, J., Drug Topics 41-42 (June 21, 1999). El uso de la talidomida en combinación con la dexametasona supuestamente fue efectiva en el tratamiento de pacientes que sufren de mieloma múltiple quienes también recibieron, como cuidado de apoyo, factor de estimulación de colonias de granulocitos humano (G-CSF), ciprofloxacina, y agentes antifúngicos no-absorbibles. Kropff, M.H., Blood 96(11 parte 1):168a (2000); ver también, Munshi, N. et al., Blood 94(10 part 1):578a (1999). Otras combinaciones de quimioterapia que comprenden la talidomida se revelan en Aplicación Internacional No. PCT/US01/15326 to R. Govindarjan and A. Zeitlan, y en la Aplicación Internacional No. PCT/US01/15327 to J.B. Zeldis, et al.

En un esfuerzo por proporcionar los compuestos que tienen una mayor seguridad y eficacia terapéutica que la talidomida, los investigadores han empezado a investigar un gran número de otros compuestos, algunos de los cuales son derivados de la talidomida. Ver, por ejemplo, Marriott, J.B., et al., Expert Opin. Biol. Ther. 1(4):1-8 (2001); G.W. Muller, et al., Journal of Medicinal Chemistry 39(17): 3238-3240 (1996); y G.W. Muller, et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 8: 2669-2674 (1998). Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, la 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin- 3-il)-1-oxoisoindoles sustituida descritos en Patente de Estados Unidos Nos. 6,281,230 y 6,316,471, así como en G. W. Muller, et al.

Se ha investigado un grupo de compuestos seleccionado por su capacidad para inhibir potentemente la producción de TNF-\alpha por PBMC estimulada LPS. L.G. Corrat, et al., Ann. Rheum. Dis. 58:(Suppl I) 1107-1113 (1999). Estos compuestos, que se refieren como IMiDs^{TM} o Medicamentos Inmunomoduladores, muestran no solo potente inhibición del TNF-\alpha pero también marcada inhibición de la producción de IL1\beta y IL12 monocito inducido de LPS. El IL6 del inducido LPS también se inhibe por el IMiDs^{TM}, incluso parcialmente. Estos compuestos son potentes estimuladores del IL10 inducido del LPS, incrementando los niveles de IL10 por 200 a 300%. Id.

Se conoce que la talidomida tiene actividad para la mielodisplasia (Alan F. List: "New approaches to the treatment of myelodysplasia", Oncologist, Alphamed Press, US, vol. 7, no. Suppl. 1, 2002, pages 39-49).

La inhibición de la actividad de los análogos de talidomida para TNF-alfa se conoce ("Differential cytokine modulation and T cell proliferation by two distinct classes of thalidomide analogues that are potent inhibitors of TNF-alpha", Journal of Immunology, Williams & Wilkins CO, US, vol. 163, no. 1, 19999, pages 380-386).

Se reportó que los análogos de talidomida amino-sustituida pueden inhibir la producción de TNF-alfa (Muller, G.W. et al.: "Amino-substituted thalidomide analogs: Potent inhibitors of TNF-alpha production", Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, vol. 9, no. 11, June 7, 1999, pages 1625-1630).

Mientras muchos de estos compuestos han mostrado ser promisorios como agentes terapéuticos, sus mecanismos de acción y efectividad son todavía objeto de investigación. Por otra parte, sigue habiendo una necesidad de agentes terapéuticos para el tratamiento de MDS y sus desórdenes relacionados.

3. Resumen de la invención

La invención se relaciona con el uso de un compuesto que se define por la fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de síndrome mielodisplásico.

Una modalidad de la invención abarca el uso de uno o más compuestos inmunomuladores según se define en la reivindicación 1 en combinación con terapias convencionales actualmente utilizadas para el tratamiento de MDS, tales como factores de crecimiento hematopoyéticos, citoquinas, quimioterapéuticos del cáncer, transplante de la célula madre y otros transplantes.

La invención además abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación única, y kits apropiados para utilizar en el tratamiento de MDS, que comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato de estos.

4. Descripción detallada de la invención

Una primera modalidad de la invención abarca el uso según se define en la reivindicación 1 que comprende la administración a un paciente con necesidad de dicho tratamiento de una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos. La modalidad abarca el tratamiento de sub-tipos específicos de MDS tales como anemia rebelde, anemia rebelde con sideroblastos anulares, anemia rebelde con exceso de blastos, anemia rebelde con exceso de blastos en transformación y leucemia mielomonocítica crónica.

Como se utiliza aquí, el término "síndromes mielodisplásicos" o "MDS" significa desórdenes de las células madre hematopoyéticas caracterizados por uno o más de lo siguiente: producción ineficaz de células rojas, citopenias progresivas, riesgo de progresión a leucemia aguda o médula celular con morfología deteriorada y maduración (dismielopoyesis). El término "síndromes mielodisplásicos" o "MDS" a menos que se indique de otra manera, incluye: anemia rebelde, anemia rebelde con sideroblastos anulares, anemia rebelde con exceso de blastos, anemia rebelde con exceso de blastos en transformación y leucemia mielomonocítica crónica.

Otra modalidad de la invención abarca una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador como se define por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos.

También se abarcan por la invención las formas de dosificación únicas que comprenden un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos.

Otra modalidad de la invención abarca un kit que comprende: una composición farmacéutica que comprende un compuesto inmunomodulador como se define por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos y un segundo activo o dexametasona o instrucciones para utilizar. La invención adicionalmente abarca kits que comprenden formas de dosificación únicas.

Una modalidad de la invención abarca el uso según se define en la reivindicación 1 que comprende la administración a un paciente con necesidad de dicho tratamiento de un cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto inmunomodulador, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos, y una cantidad profiláctica o terapéuticamente efectiva de un segundo agente activo.

El segundo agente activo es preferiblemente un factor de crecimiento hematopoyético, una citoquina, un agente anti-cáncer, un antibiótico, un anti-fúngico, un anti-inflamatorio, un agente inmunosupresor tal como una ciclosporina, terapia convencional para MDS, u otro agente quimioterapéutico encontrado por ejemplo en el Physician's Desk Reference 2002. Los preferidos anticancer o quimioterapéuticos del cáncer son agentes que inducen la apoptosis, inhibidores de la topoisomerasa, compuestos de anti-angiogenesis, agentes que estabilizan el microtubulo, agentes alquilantes y otra conocida quimioterapia para el cáncer convencional. Los segundos agentes activos más preferidos son aquellos capaces de afectar o mejorar la producción de sangre. Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas, u orgánicas). Los ejemplos de segundos agentes activo específico incluyen, pero no se limitan a, etanercept (Enbrel®), imatinib (Glivec®), anticuerpos anti-TNF-\alpha, infliximab (Remicade®), G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, irinotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, vinblastina, isotretinoína, y ácido 13-cis-retinoico. Esta invención también abarca el uso de proteínas nativas, que ocurren naturalmente, y recombinantes. La invención adicionalmente abarca mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que ocurren naturalmente que muestran, in vivo, al menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas sobre las cuales se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de amino ácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas que ocurren naturalmente de las proteínas. También se abarcan por el término "mutantes" las proteínas que carecen de fracciones de carbohidratos normalmente presentes en sus formas que ocurren naturalmente (por ejemplo, formas no-glicosiladas). Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados de pegilado y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas por la fusión IgG1 o IgG3 a la proteína o porción activa de la proteína de interés. Ver, por ejemplo, Penichet, M.L. y Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001). Las vacunas que causan la secreción de las proteínas reveladas aquí, así como mutantes, derivados farmacológicamente activos, y fusión de estos también se abarcan por la invención.

Sin ser limitado por la teoría, se cree que ciertos compuestos inmunomuladores y proteínas pueden actuar de manera complementaria o sinergista en el tratamiento o administración de MDS. También se cree que ciertas proteínas pueden reducir o eliminar efectos adversos particulares asociados con algunos compuestos inmunomuladores, permitiendo así la administración de grandes cantidades de un compuesto inmunomodulador a pacientes y/o incrementando la conformidad del paciente. Adicionalmente se cree que algunos compuestos inmunomuladores pueden reducir o eliminar los efectos adversos particulares asociados con algunas terapias de MDS basadas en proteínas, permitiendo así la administración de grandes cantidades de proteínas a pacientes y/o incrementando la conformidad del paciente.

Como inevitable la transformación leucémica se desarrolla en ciertas etapas de MDS, puede ser necesario, el transplante de células madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula espinal. Se cree que el uso combinado de un compuesto inmunomodulador y el transplante de células madre en un paciente que sufre de MDS, proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, sin estar limitados por la teoría, se cree que un compuesto inmunomodulador muestra actividad inmunomoduladora, que puede proporcionar efectos aditivos o sinergistas cuando se administra conjuntamente con terapia de transplante. Los compuestos inmunomoduladores pueden trabajar en combinación con terapia de transplante reduciendo las complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de transplante y el riesgo de la Enfermedad del Injerto contra el Huésped (GVHD) relacionada. Por consiguiente, esta invención se relaciona con el uso según se define en la reivindicación 1, que comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un humano) un compuesto inmunomodulador de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos, antes, durante, o después de la terapia de transplante.

La invención también abarca composiciones farmacéuticas, formas de dosificación únicas, y kits que comprenden uno o más compuestos inmunomuladores, de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato de estos, un segundo ingrediente activo, y/o sangre o células para la terapia de transplante. Por ejemplo, el kit puede contener uno o más compuestos de la invención, células madre para transplante y un agente inmunosupresor, antibiótico u otro fármaco, cada uno de los cuales es para ser utilizado para el tratamiento del paciente de MDS.

4.1. Compuestos inmunomoduladores

Los compuestos utilizados en la invención de acuerdo con la reivindicación 1 son racémico, estereoméricamente enriquecido o estereoméricamente puro.

Como se utiliza aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente puro" significa una composición que comprende un estereoisómero de un compuesto y es sustancialmente libre de otros estereoisómeros de ese compuesto. Por ejemplo, una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral será sustancialmente libre del enantiómero opuesto del compuesto. Una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene dos centros quirales será sustancialmente libre de otros diastereomeros del compuesto. Un compuesto estereoméricamente puro típico comprende más del 80% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos del 20% en peso de otros estereoisómeros del compuesto, más preferiblemente más del 90% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos del 10% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, aún más preferiblemente más del 95% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos del 5% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto, y más preferiblemente mayor del 97% en peso de un estereoisómero del compuesto y menos del 3% en peso de los otros estereoisómeros del compuesto. Como se utiliza aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición que comprende más del 60% en peso de un estereoisómero de un compuesto, preferiblemente más del 70% en peso, más preferiblemente mayor del 80% en peso de un estereoisómero de un compuesto. Como se utiliza aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "enantioméricamente puro" significa una composición estereoméricamente pura de un compuesto que tiene un centro quiral. De manera similar, el término "estereoméricamente enriquecido" significa una composición estereoméricamente enriquecido de un compuesto que tiene un centro quiral.

Como se utiliza aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "compuestos inmunomuladores" o "IMiDs^{TM}" (Celgene Corporation) utilizados aquí abarca moléculas orgánicas pequeñas que inhiben notablemente TNF-\alpha LPS inducido monocito IL1\beta y IL12, y parcialmente inhiben la producción de IL6, y que se definen en la reivindicación 1 por la fórmula (I).

TNF-\alpha es una citoquina inflamatoria producida por macrófagos y monocitos durante la inflamación aguda. El TNF-\alpha es responsable de un diverso rango de eventos de señalización dentro de las células. TNF-\alpha puede jugar un papel patológico en cáncer. Sin que sea limitado por la teoría particular, uno de los efectos biológicos aplicados por los compuestos inmunomuladores de la invención de fórmula (I) es la reducción de síntesis de TNF-\alpha. Los compuestos inmunomoduladores de la invención realzan la degradación del mARN del TNF-\alpha.

Adicionalmente, sin que sea limitado por la teoría particular, los compuestos inmunomuladores utilizados en la invención también pueden ser potentes co-estimuladores de las células T y aumentan la proliferación celular dramáticamente de una manera de dosis dependiente. Los compuestos inmunomoduladores de la invención también pueden tener un mayor efecto co-estimulador sobre el subconjunto de CD8+ célula T, que sobre el subconjunto CD4+ célula T. Además, los compuestos preferiblemente tienen propiedades anti-inflamatorias, y eficientemente co-estimular las células T.

Los compuestos inmunomuladores de la invención son 1-oxo- y 1,3 dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il) isoindolinas sustituidas con un amino en el anillo benzo como se describe en la Patente U.S. no. 5,635,517. Estos compuestos se definen por la fórmula (I):

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2

en la cual uno de X y Y es C=O, el otro de X y Y es C=O o CH_{2}, y R_{2} es un hidrógeno o metil. Los compuestos inmunomuladores específicos incluyen, pero no se limitan a:

1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina;

1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina;

1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-6-aminoisoindolina;

1-oxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-7-aminoisoindolina;

1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-4-aminoisoindolina;

y 1,3-dioxo-2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-5-aminoisoindolina.

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Otros compuestos inmunomuladores específicos de la invención pertenecen a una clase de 2-(2,6-(Hoxopipaxidin-3-il) ftalimidas sustituidas y 2-(2,6-dioxopiperidin-3-il)-1-oxoisoindoles sustituidos, tales como aquellos descritos en la patente U.S. nos. 6,281,230; 6,316,471; 6,335,349; y 6,476,052, y Aplicación de la Patente Internacional No. PCT/US97/13375 (Publicación Internacional No. WO 98/03502), Los compuestos representativos de esta clase son de las fórmulas:

3

4

en donde R^{1} es un hidrógeno o metil. En una modalidad separada, la invención abarca el uso de formas enantioméricamente puras (por ejemplo enantiómeros (R) o (S) ópticamente puros) de estos compuestos.

Los compuestos inmunomuladores más preferidos de la invención son el 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona y 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. Los compuestos se pueden obtener vía métodos estándar, sintéticos (ver por ejemplo, Patente de Estados Unidos No. 5,635,517). Los compuestos son disponibles de Celgene Corporation, Warren, NJ. El 4-(Amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona (ACTIMID^{TM}) tiene la siguiente estructura química:

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5

El 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (REVIMID^{TM}) tiene la siguiente estructura química:

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Los compuestos de la invención pueden ya sea ser adquiridos comercialmente o preparados de acuerdo con los métodos descritos en las patentes o publicaciones de patentes reveladas aquí. Adicionalmente, los compuestos ópticamente puros se pueden sintetizar o resolver asimétricamente utilizando conocidos agentes de resolución o columnas quirales así como otras técnicas estándar de química sintética orgánica.

Como se utiliza aquí y a menos que se indique de otra manera, el término "sal farmacéuticamente aceptable" abarca sales de adición de ácido y base no-tóxicas del compuesto al cual el término se refiere. Las sales de adición de ácido no tóxicas aceptables incluyen aquellas derivadas de ácidos o bases orgánicas e inorgánicas conocidas en el oficio, que incluyen, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido fosfórico, ácido sulfúrico, ácido metanosulfónico, ácido acético, ácido tartárico, ácido láctico, ácido succínico, ácido cítrico, ácido málico, ácido maleico, ácido sórbico, ácido aconitico, ácido salicílico, ácido ftálico, ácido embólico, ácido enántico, y similares.

Los compuestos que son ácidos en la naturaleza son capaces de formar sales con varias bases farmacéuticamente aceptables. Las bases que se pueden utilizar para preparar sales de adición de bases farmacéuticamente aceptables de tales compuestos ácidos son aquellos que forman sales de adición de bases no-tóxicas, i.e., sales que contienen cationes farmacológicamente aceptables tales como, pero no limitadas a, sales de metal alcalino o metal alcalinotérreo y las sales de calcio, magnesio, sodio o potasio en particular. Apropiadas bases orgánicas incluyen, pero no se limitan a, N,N-dibenciletilendiamina, cloroprocaina, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumaina (N-metilglucamina), lisina, y procaina.

Cabe señalar que si hay una discrepancia entre una estructura representada y un nombre dado de esta estructura, la estructura representada es para conceder más peso. Además, si la estereoquímica de una estructura o una porción de una estructura no se indica con, por ejemplo, negrilla o líneas quebradas, la estructura o porción de la estructura se debe interpretar como que abarca todos los estereoisómeros de esta.

4.2. Segundos agentes activos

Uno o más segundos ingredientes activos se pueden utilizar en los métodos y composiciones de la invención junto con un compuesto inmunomodulador de la invención, en una modalidad preferida, los segundos agentes activos son capaces de afectar o mejorar el proceso de producción de células rojas. Los segundos agentes activos específicos también estimulan la división y diferenciación de progenitores eritroides comprometidos en células in vitro o in vivo.

Los segundos agentes activos pueden ser moléculas grandes (por ejemplo, proteínas) o moléculas pequeñas (por ejemplo, moléculas sintéticas inorgánicas, organometálicas, o orgánicas). Los segundos agentes activos incluyen pero no se limitan a factores de crecimiento hematopoyéticos, citoquinas, agentes anti-cáncer, antibióticos, inhibidores de la proteasoma, agentes inmunosupresores y otros terapéuticos discutidos aquí. Agentes particulares incluyen, pero no se limitan a, G-CSF, GM-CSF, EPO, dexametasona, topotecan, pentoxifilina, irinotecan, ciprofloxacina, vinorelbina, IL2, IL8, 1L18, Ara-C, isotretinoína, ácido 13-cis-retinoico, 12-O-tetradecanoilforbol-13-acetato (TPA), 5-AZA2'-deoxicitidina, 9-nitrocamp-totecina ácido, transretinoico, amifostine, amphotericin B y liposomal amphotericin B, anti-CD-20 anticuerpo monoclonal, globulina anti-timociclo (ATG), trióxido de arsénico, azacitidina, bevacizumab, anticuerpo monoclonal bismuth, briostatina, busulfan, caspofungins acetato, celocoxib, cladribine, ciclofosfamida, ciclosporina, citarabina, citosina, daunorubicina, depsipeptido, etoposide, inhibidor de la farresy transferasa, flavopiridol, ligando Flt3, fludarabine, gentuzumab ozogomicin (mylotarg), etanercept (Enbrel®), imatinib (Glivec®), anticuerpos anti-TNF-\alpha, infliximab (Remicade®), anticuerpo monoclonal humanizado anti-VEGF, idarubicine, leucovorin, melphalan, mitoxantrone, anticuerpo monoclonal ABX-CBL, anticuerpo monoclonal CD52, micofenolato mofetil, oblimersen, ácidos grasos omega-3, pentostatina, fenilbutirato, vacuna peptídica de leucemia PR1, montanide, inhibidor de la proteasoma, sodio fenil-butirato, sodio salicilato, temozolomida, timoglobulinan, troxatil, receptor del factor de necrosis tumoral IgG chimera, anticuerpo monoclonal M195 humanizado Yttrium Y 90. En una modalidad específica de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se utiliza en combinación con pentoxifilina, ciprofloxacina, y/o dexametasona.

Esta invención también abarca el uso de proteínas nativas, que ocurren naturalmente, y recombinantes. La invención adicionalmente abarca mutantes y derivados (por ejemplo, formas modificadas) de proteínas que ocurren naturalmente que muestran, in vivo, al menos algo de la actividad farmacológica de las proteínas sobre las cuales se basan. Ejemplos de mutantes incluyen, pero no se limitan a, proteínas que tienen uno o más residuos de amino ácidos que difieren de los residuos correspondientes en las formas que ocurren naturalmente de las proteínas. También se abarca por el término "mutantes" las proteínas que carecen de fracciones de carbohidratos, normalmente presentes en sus formas que ocurren naturalmente (por ejemplo, formas no-glicosiladas). Ejemplos de derivados incluyen, pero no se limitan a, derivados de pegilado y proteínas de fusión, tales como proteínas formadas por fusión de IgG1 o IgG3 a la proteína o una porción activa de la proteína de interés. Ver, por ejemplo, Penichet, M.L. and Morrison, S.L., J. Immunol. Methods 248:91-101 (2001).

Las formas recombinantes y mutantes de G-CSF se pueden preparar como se describe en la patente U.S. nos. 4,810,643; 4,999,291; 5,528,823; y 5,580,755. Las formas recombinantes y mutantes de GM-CSF se pueden preparar como se describe en la patente U.S. nos. 5,391,485; 5,393,870; y 5,229,496. De hecho, las formas recombinantes de G-CSF y GM-CSF se venden actualmente en los Estados Unidos para el tratamiento de síntomas asociados con quimioterapias específicas. Una forma recombinante de O-CSF conocido como filgrastim se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial NEUPOGEN®. NEUPOGEN®, se conoce para estimular la división y maduración de granulocitos, en su mayor parte neutrófilos, en pacientes de MDS y para realzar la respuesta eritroide en combinación con EPO. Physicians' Desk Reference, 587-592 (56th ed., 2002). Una forma recombinante de GM-CSF conocida como sargramostim también se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial LEUKINE®, LEUKINE® se conoce para estimular la división y maduración de células precursoras del macrófago mieloide tempranas y ha sido reportado para aumentar los granulocitos. Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002). Una forma recombinante de EPO conocida como epoetin alfa se vende en los Estados Unidos bajo la marca comercial EPOGEN®. EPOGEN® se utiliza para estimular la producción de glóbulos rojos, mediante la estimulación de la división y maduración de precursor de células precursoras comprometidas. EPOGEN® ha sido reportado que es efectivo en un 20-26% del paciente de MDS cuando se administra por si mismo y en tantos como el 48% de pacientes cuando se combina con G-CSF o GM-CSF. Physicians' Desk Reference, 582-587 (56th ed., 2002).

Un factor de crecimiento o citoquina tal como G-CSF, GM-CSF y EPO también se puede administrar en la forma de una vacuna. Por ejemplo, vacunas que secretan, o causan la secreción de, citoquinas tales como G-CSF y GM-CSF se pueden utilizar en el uso de la invención. Ver, por ejemplo, Emens, L.A., et al., Curr. Opinion Mol. Ther. 3(1):77-84 (2001).

Otros compuestos que se pueden administrar o utilizar en combinación con un compuesto inmunomodulador de la invención incluyen aquellos revelados en la aplicación de la patente provisional U.S. no. 60/380,842, archivada en Mayo 17, 2002, y aplicación de la patente provisional U.S. no. 60/380,843, archivada en mayo 17, 2002.

4.3. Uso de los compuestos de fórmula (I)

La invención se relaciona con el uso según se define en la reivindicación 1. Los síntomas asociadas con MDS incluyen, pero no se limitan a, anemia, trombocitopenia, neutropenia, citopenia, bicitopenia (dos líneas celulares deficientes), y pancitopenia (tres líneas celulares deficientes). Como se utiliza aquí, a menos que se especifique de otra manera, el término "tratamiento" se refiere a la administración de una composición después de la aparición de síntomas de MDS.

La invención de acuerdo con el uso, según se define en la reivindicación 1 abarca el tratamiento pacientes con MDS primario y secundario. Adicionalmente abarca el tratamiento de pacientes que han sido previamente tratados para MDS, así como aquellos que no han sido tratados previamente tratados para MDS. Puesto que los pacientes con MDS tienen las manifestaciones clínicas heterogeneas y varían los resultados clínicos, se ha hecho aparente esa presentación de los pacientes de acuerdo con su pronóstico y acercamiento de la terapia dependiendo de la severidad y fase se es necesario. Actualmente, el uso de esta invención se puede utilizar en varias etapas de tratamientos para pacientes con uno o más tipos de MDS incluyendo, pero no limitando a, anemia rebelde (RA), RA con sideroblastos anulares (RARS), RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB in transformación (RAEB-T), o Leucemia mielomonocítica crónica (CMML). La invención también contempla el tratamiento de pacientes diagnosticados utilizando el IPSS para MDS discutido anteriormente. Greenberg et al., Blood 1997 (89):2079-88.

El uso de esta invención comprende la administración de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o, clatrato de estos a un paciente (por ejemplo, un humano) que sufre, o probablemente va a padecer, de MDS. Las poblaciones específicas de pacientes incluyen los ancianos, i.e., edades de 60 y más, así como aquellos sobre 35 años de edad. Los pacientes con historia familiar de MDS o leucemia también son candidatos preferidos para prevenir regímenes.

En una modalidad de la invención, un compuesto inmunomodulador de la invención se administra vía oral y en una dosis diaria sola o dividida en una cantidad desde 0.10 a 150 mg/día. En una modalidad particular, el 4-(amino)- 2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3=diona (Actimid^{TM}) se administra en una cantidad desde 0.1 a 1 mg por día, o como alternativa 5 mg cada dos días. El 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid^{TM}) se puede administrar preferiblemente en una cantidad desde 5 a 25 mg por día, o como alternativa de 25 a 50 mg cada dos días.

4.3.1 Terapia de Combinación Con Un Segundo Agente Activo

Un uso particular de la invención comprende la administración de 1) un compuesto inmunomodulador de la invención, de acuerdo con la fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o, clatrato, de estos, y 2) un segundo agente activo o ingrediente activo. Ejemplos de compuestos inmunomuladores de la invención se revelan aquí (ver, por ejemplo, sección 4.1); y ejemplos de los segundos agentes activos también se revelan aquí (ver, por ejemplo, sección 4.2).

La administración de los compuestos inmunomuladores y los segundos agentes activos a un paciente, puede darse simultánea o secuencialmente por la misma o diferente rutas de administración. La aplicabilidad de una ruta de administración particular empleada para un agente activo particular dependerá del agente activo por si mismo (por ejemplo, si se puede administrar vía oral sin descomponerse antes de la entrega a la corriente sanguínea) y la enfermedad que se trata. Una ruta de administración preferida para un compuesto inmunomodulador es oral. Las rutas de administración preferidas para los segundos agentes o ingredientes activos de la invención se conocen por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Ver, por ejemplo, Physicians' Desk Reference, 1755-1760 (56th ed., 2002).

En una modalidad, los segundos agentes activos se administran vía intravenosa o subcutánea y una vez o dos veces al día en una cantidad desde 1 a 1000 mg, de 5 a 500 mg, de 10 a 350 mg, o de 50 a 200 mg. La cantidad específica de los segundos agentes activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de MDS que se trata la severidad y fase de MDS, y la(s) cantidad(es) de compuestos inmunomuladores de la invención y cualquier agente activo opcional adicional administrado conjuntamente al paciente. En una modalidad particular, el segundo agente activo es GM-CSF, G-CSF, EPO, ácido transretinóico, dexametasona, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, o una combinación de estos GM-CSF se administra en una cantidad desde 60 a 500 mcg/m^{2} vía intravenosa durante 2 horas, o de 5 a 12 mcg/m^{2}/día vía subcutánea. G-CSF se administra vía subcutánea en una cantidad de 1 mcg/kg/día inicialmente y se puede ajustar dependiendo de la subida de los recuentos totales de granulocitos. La dosis de mantenimiento es 300 (en pacientes pequeños) o 480 mcg vía subcutánea. La EPO se administra vía subcutánea en una cantidad de 10,000 Unida 3 veces por semana.

4.3.2 Uso Con Terapia de transplante

En aún otra modalidad, esta invención comprende la administración del compuesto inmunomodulador de la invención, como se define por la fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos, en conjunto con la terapia de transplante. Como se señala en este documento, el tratamiento de MDS se basa en las etapas y mecanismos de la enfermedad. Como inevitable la transformación leucémica se desarrolla en ciertas etapas de MDS, puede ser necesario, el transplante de células madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula espinal. El uso combinado del compuesto inmunomodulador de la invención y terapia de transplante proporciona un sinergismo único e inesperado. En particular, un compuesto inmunomodulador de la invención muestra actividad inmunomoduladora que puede proporcionar efectos aditivos o sinergistas cuando se administran conjuntamente con terapia de transplante en pacientes con MDS. Un compuesto inmunomodulador de la invención puede trabajar en combinación con la terapia de transplante reduciendo complicaciones asociadas con el procedimiento invasivo de transplante y riesgo de Enfermedad del Injerto contra el Huésped relacionada (GVHD). Esta invención, de acuerdo con la reivindicación 1 comprende la administración a un paciente (por ejemplo, un humano) de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos, antes, durante, o después del transplante de sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, célula madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula espinal. Ejemplos de células madre apropiadas para utilizar en los métodos de la invención se revelan en la aplicación de la patente U.S. provisional no. 60/372,348, archivada en Abril 12, 2002 por R. Hariri et al.

4.3.3. Terapia Cíclica

En ciertas modalidades, los agentes terapéuticos de la invención se administran clínicamente a un paciente. La terapia cíclica involucra la administración de un primer agente por un periodo de tiempo, seguido por la administración del agente y/o el segundo agente por un periodo de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

En una modalidad particular, los agentes terapéuticos se administran en un ciclo de 16 semanas, cerca de una vez o dos veces cada día. Un ciclo puede comprender la administración de un agentes terapéutico o profiláctico y al menos una (1) o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de 1 a 12 ciclos, más usualmente de 2 a 10 ciclos, y más usualmente de 2 a 8 ciclos.

4.4. Composiciones farmacéuticas y formas de dosificación de unidad única

Las composiciones farmacéuticas se pueden utilizar en la preparación de formas de dosificación única, individual. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero o, clatrato, de estos. Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación pueden adicionalmente comprender uno o más excipientes.

Las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales. Por consiguiente, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación comprenden los ingredientes activos reveladas aquí (por ejemplo, un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos, y un segundo ingrediente activo). Ejemplos de opcionales ingredientes activos adicionales se revelan aquí (ver, por ejemplo, sección 4.2).

Las formas de dosificación de unidad sencilla son apropiados para administración oral, mucosa (por ejemplo, nasal sublingual, vaginal, bucal, o rectal), o parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intra-arterial), transdérmica o transcutánea a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a: tabletas; comprimidos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elásticas suaves; sellos; comprimidos medicinales; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (por ejemplo, atomizadores nasales o inhaladores); geles; formas de dosificación líquidas apropiadas para la administración oral o mucosa a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones aceite-en-agua, o una emulsión líquida agua-en-aceite), soluciones, y elixires; formas de dosificación líquidas apropiadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que se pueden reconstituir para proporcionar formas de dosificación líquidas apropiadas para la administración parenteral a un paciente.

La composición, forma, y tipo de formas de dosificación usualmente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosificación utilizada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos, que comprende otra forma de dosificación utilizada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De manera similar, una forma de dosificación parenteral puede contener pequeñas cantidades de uno o más de los ingredientes activos, que comprenden una forma de dosificación oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Esta y otras formas en las cuales formas de dosificación específicas se abarcan por esta invención variarán de una a otra, serán fácilmente apreciables por aquellos de habilidad en el oficio. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes apropiados son bien conocidos por aquellos de habilidad en el oficio de la industria farmacéutica, y ejemplos no-limitantes de excipientes apropiados se proporcionan en este documento. Sí un excipiente particular es apropiado para la incorporación en una composición farmacéutica o forma de dosificación depende de una variedad de factores bien conocidos en el oficio incluyendo, pero no limitados a, la forma en la cual la forma de dosificación será administrada a un paciente. Por ejemplo, formas de dosificación oral tales como tabletas pueden contener excipientes no apropiados para utilizar en formas de dosificación parenteral. La aplicabilidad de un excipiente particular también puede depender de los ingredientes activos específicos en la forma de dosificación. Por ejemplo, la descomposición de algunos ingredientes activos se puede acelerar por algunos excipientes tales como lactosa, o cuando se exponen al agua. Los ingredientes activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a tal descomposición acelerada. Por consiguiente, esta invención abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que contienen poca, ninguna, otra lactosa mono- o disacáridos. Como se utiliza aquí, el término "libre de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si la hay, sea insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un ingrediente activo.

Las composiciones libres de lactosa pueden comprender excipientes que son bien conocidos en el oficio y se enumeran, por ejemplo, en la farmacopea U.S. (USP) 25-NF20 (2002). En general, composiciones libres de lactosa comprenden ingredientes activos, un aglutinante/relleno, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas de dosificación libres de lactosa preferidas, comprenden ingredientes activos, celulosa microcristalina, almidón pre-gelatinizada, y magnesio estearato.

Esta invención adicionalmente abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras que comprenden ingredientes activos, dado que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (por ejemplo, 5%) se acepta ampliamente en el campo farmacéutico como una manera de simular almacenamiento a largo plazo, con el fin de determinar las características tales como vida de almacenamiento o la estabilidad de formulaciones durante el tiempo. Ver, por ejemplo, Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principles & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. De tal manera, el efecto del agua sobre una formulación puede ser de mayor significancia dado que acuosidad y/o humedad se encuentran comúnmente durante la fabricación, manipulación, embalaje, almacenamiento, embarque, y uso de formulaciones.

Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación anhidras, se pueden preparar utilizando ingredientes anhidros o que contienen baja humedad y baja humedad o condiciones de baja humedad. Las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden lactosa y al menos un ingrediente activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidras en caso de contacto sustancial con acuosidad y/o humedad durante la fabricación, embalaje, y/o almacenamiento se espera.

Una composición farmacéutica anhidra, se debería preparar y almacenar de tal manera que su naturaleza anhidra se mantenga. Por consiguiente, las composiciones anhidras preferiblemente se empacan utilizando materiales conocidos para prevenir la exposición al agua de tal manera que se puedan incluir en apropiados kits formulario. Ejemplos de embalaje apropiado incluyen, pero no se limitan a, hojas de aluminio selladas herméticamente, plásticos, contenedores de dosis por unidad (por ejemplo, viales), envases-ampolla, y envases de tiras.

La invención adicionalmente abarca composiciones farmacéuticas y formas de dosificación que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad por la cual un ingrediente activo se descompondrá. Tales compuestos, que se refieren aquí como "estabilizadores," incluyen, pero no se limitan a, antioxidantes tales como ácido ascórbico, soluciones reguladoras de pH, o soluciones reguladoras de sal.

Al igual que las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos específicos de ingredientes activos en una forma de dosificación pueden diferir dependiendo de los factores tales como, pero no limitados a, la ruta por la cual será administrada a pacientes. Sin embargo, las típicas formas de dosificación de la invención comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos en una cantidad desde 0.10 a 150 mg. Las formas típicas de dosificación comprenden un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato, de estos en una cantidad de 0.1, 1, 2, 5, 7.5, 10, 12.5, 15, 17.5, 20, 25, 50, 100, 150 o 200 mg. En una modalidad particular, una forma de dosificación preferida comprende el 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona (Actimid^{TM}) en una cantidad de 1, 2,5,10,25 o 50 mg. En una modalidad específica, una forma de dosificación preferida comprende el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona (Revimid^{TM}) en una cantidad de 5,10, 25 o 50 mg. Las formas típicas de dosificación comprenden el segundo ingrediente activo en una cantidad de 1 a 1000 mg, cerca de 5 a 500 mg, de 10 a 350 mg, o de 50 a 200 mg. Por su puesto, la cantidad específica del segundo ingrediente activo dependerá del agente específico utilizado, el tipo de MDS que se trata y la(s) cantidad(es) de compuestos inmunomuladores de la invención, y cualquier opcional agente activo adicional, administrado conjuntamente al paciente

4.4.1 Formas de dosificación oral

Las composiciones farmacéuticas que son apropiadas para la administración oral se pueden presentar como formas de dosificación discretas, tales como, pero no se limitan a, tabletas (por ejemplo, tabletas masticables), comprimidos, cápsulas, y líquidos (por ejemplo, jarabes con sabores). Tales formas de dosificación contienen cantidades de ingredientes activos predeterminadas, y se pueden preparar por métodos de la industria farmacéutica bien conocidos por aquellos de habilidad en el oficio. Ver generalmente, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).

Las formas típicas de dosificación orales se preparan, combinando los ingredientes activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de fabricación de compuestos farmacéuticos convencionales. Los excipientes pueden tomar una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para su administración. Por ejemplo, excipientes apropiados para utilizar en formas de dosificación orales líquidas o en aerosol incluyen, pero no se limitan a, agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes saborizantes, conservantes, y agentes colorantes. Ejemplos de excipientes apropiados para utilizar en formas de dosificación orales sólidas (por ejemplo, polvos, tabletas, cápsulas, y comprimidos) incluyen, pero no se limitan a, almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes, y agentes de desintegración.

Debido a su facilidad de administración, las tabletas y cápsulas representan las formas de unidad de dosificación oral más ventajosas, en cuyo caso los excipientes sólidos se emplean. Si se desea, las tabletas se pueden cubrir por técnicas estándar acuosas o no-acuosas. Tales formas de dosificación se pueden preparar por cualquiera de los métodos de la industria farmacéutica. En general, las composiciones farmacéuticas y las formas de dosificación se preparan mezclando uniforme e íntimamente los ingredientes activos con portadores líquidos, portadores sólidos divididos finamente, o ambos, y luego dar forma al producto en la deseada presentación si es necesario.

Por ejemplo, una tableta se puede preparar por compresión o moldeo. Las tabletas comprimidas se pueden preparar por compresión en una máquina apropiada los ingredientes activos en una forma de flujo libre tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Las tabletas moldeadas se pueden fabricar por moldeado en una máquina apropiada de una mezcla del compuesto pulverizado humidificado con un diluente líquido interno.

Ejemplos de excipientes que se pueden utilizar en formas de dosificación orales incluyen, pero no se limitan a, aglutinantes, rellenos, desintegrantes, y lubricantes. Los aglutinantes apropiados para utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, almidón de maíz, almidón de patata, u otros almidones, gelatina, gomas sintéticas y naturales tales como acacia, alginato de sodio, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (por ejemplo, etil celulosa, acetato de celulosa, calcio carboximetil celulosa, sodio carboximetil celulosa), polivinil pirrolidona, metil celulosa, almidón pre-gelatinizado, hidroxipropil metil celulosa, (por ejemplo, Nos. 2208, 2906, 2910); celulosa microcristalina, y mezclas de estos.

Apropiada formas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a, los materiales vendidos como AVICEL-PH- 101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles de FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y mezclas de estos. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y sodio carboximetil celulosa vendido como AVICEL RC-581. Excipientes o aditivos apropiados anhidros o con baja humedad incluyen AVICEL-PH-103^{TM} y Starch 1500 LM.

Ejemplos de rellenos apropiados para utilizar en las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación reveladas aquí incluyen, pero no se limitan a, talco, carbonato de calcio (por ejemplo, gránulos o polvo), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pre-gelatinizado, y mezclas de estos. El aglutinante o relleno en composiciones farmacéuticas usualmente está presente de 50 a 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma de dosificación.

Los desintegrantes se utilizan en las composiciones para proporcionar tabletas que se desintegran cuando se exponen a un ambiente acuoso. Las tabletas que contienen demasiado desintegrante, se pueden desintegrar en almacenamiento, mientras aquellos que contienen muy poco, no se desintegran a una velocidad deseada o bajo las condiciones deseadas. De tal manera, una cantidad suficiente de desintegrante que no sea mucho, ni demasiado para alterar perjudicialmente la liberación de los ingredientes activos se debería utilizar para fabricar las formas sólidas de dosificación orales de la invención. La cantidad de desintegrante utilizado varía basándose en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de 0.5 a 15 por ciento en peso de desintegrante, preferiblemente de 1 a 5 por ciento en peso de desintegrante.

Los desintegrantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, agar-agar, ácido algínico, carbonato de calcio, celulosa microcristalina, sodio croscaramelosa, crospovidona, polacrilin potasio, sodio almidón glicolato, almidón de patata o patioca, otros almidones, almidón pre-gelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosas, gomas, y mezclas de estos.

Los lubricantes que se pueden utilizar en composiciones farmacéuticas y formas de dosificación incluyen, pero no se limitan a, estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilen glicol, otros glicoles, ácido esteárico, sodio lauril sulfato, talco, aceite vegetal hidrogenado (por ejemplo, aceite de maní, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz, y aceite de soja), estearato de zinc, etil oleato, etil laureato, agar, y mezclas de estos. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, una silica gel siloide (AEROSIL200, manufactured by W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol coagulado de silica sintética (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicona pirogénico vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y mezclas de estos. Si se utilizan completamente, los lubricantes usualmente se utilizan en una cantidad de menos de cerca del 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación en las cuales se incorporan.

Una forma de dosificación oral sólida preferida comprende un compuesto inmunomodulador de la invención, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, silica anhidra coloidal, y gelatina.

4.4.2 Formas de dosificación de liberación retardada

Los ingredientes activos de la invención se pueden administrar por medio de liberación controlada o por dispositivos de entrega que son bien conocidos por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a, aquellos descritos en la Patente U.S. Nos.: 3,845,770; 3,916,899; 3,536,809; 3,598,123; y 4,008,719, 5,674,533, 5,059,595, 5,591,767, 5,120,548, 5,073,543, 5,639,476, 5,354,556, y 5,733,566. Tales formas de dosificación se pueden utilizar para proporcionar liberación controlada o lenta de uno o más ingredientes activos utilizando, por ejemplo, hidroxipropilmetil celulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas, o una combinación de estas para proporcionar el perfil de liberación deseada in varías proporciones. Las formulaciones de liberación controlada apropiadas conocidas por aquellos de ordinaria habilidad en el oficio, incluyendo aquellas descritas aquí, se pueden seleccionar fácilmente para utilizar con los ingredientes activos de la invención. La invención de esta manera abarca las formas de dosificación únicas apropiadas para la administración oral tales como, pero no limitadas a, tabletas, cápsulas, cápsulas de gelatina, y comprimidos que se adaptan para la liberación controlada.

Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia del fármaco sobre aquel logrado por sus homólogos no-controlados. Idealmente, el uso de un preparación de liberación controlada diseñada óptimamente en el tratamiento médico se caracteriza por un mínimo de sustancia del fármaco que se emplea para curar o controlar la condición en una mínima cantidad de tiempo. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen actividad extendida del fármaco, frecuencia de dosificación reducida, e incremento de la conformidad del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden utilizar para afectar el tiempo de aparición de acción u otras características, tales como niveles en sangre del fármaco, y pueden de esta manera afectar la ocurrencia de los efectos secundarios (por ejemplo, adversos).

Más formulaciones de liberación controlada se diseñan para liberar inicialmente una cantidad del fármaco (ingrediente activo) que prontamente produce el efecto terapéutico deseado, y gradual y continuamente liberar las otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico durante un periodo de tiempo extendido. Con el fin de mantener este nivel de fármaco constante en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma de dosificación a una velocidad que reemplazará la cantidad del fármaco que se metaboliza y excreta del cuerpo. La liberación controlada de un ingrediente activo se puede estimular por varias condiciones incluyendo, pero no limitando a, pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.

4.4.3 Formas de dosificación parenteral

Las formas de dosificación parenteral se pueden administrar a pacientes por varias rutas incluyendo, pero no limitando a, subcutánea, intravenosa (incluyendo inyección de bolo), intramuscular, y intrarterial. Puesto que su administración usualmente desvía las defensas naturales del paciente contra los contaminantes, las formas de dosificación parenteral preferiblemente son estériles o capaces de ser esterilizados antes de la administración a un paciente. Ejemplos de formas de dosificación parenteral incluyen, pero no se limitan a, soluciones listas para inyectar, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo para inyección farmacéuticamente aceptable, suspensiones listas para inyectar, y emulsiones.

Apropiados vehículos que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación parenteral de la invención son bien conocidos por aquellos de habilidad en el oficio. Ejemplos incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Dextrosa e Inyección de Cloruro de Sodio, y Inyección de Ringer Lactatada; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilen glicol, y polipropilen glicol; y vehículos no-acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, etil oleato, isopropil miristato, y bencil benzoato.

Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los ingredientes activos revelados aquí, también se pueden incorporar en las formas de dosificación parenteral de la invención. Por ejemplo, ciclodextrina y sus derivados se pueden utilizar para aumentar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador de la invención, y sus derivados. Ver, por ejemplo, Patente U.S. No. 5,134,127, que se incorpora aquí por referencia.

4.4.4 Formas de dosificación tópica y en la mucosa

Las formas de dosificación tópicas y en la mucosa incluyen, pero no se limitan a, atomizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, u otras formas conocidas por alguien de habilidad en el oficio. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4th ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas de dosificación apropiadas para el tratamiento de tejidos de la mucosa dentro de la cavidad oral se pueden formular como enjuague bucal o como geles orales.

Los excipientes apropiados (por ejemplo, portadores y diluentes) y otros materiales que se pueden utilizar para proporcionar formas de dosificación tópicas y en la mucosa son bien conocidos por aquellos de habilidad en el campo farmacéutico, y dependen del tejido particular al cual una composición farmacéutica dada o forma de dosificación será aplicada. Con este hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a, agua, acetona, etanol, etilen glicol, propilen glicol, butano-1,3-diol, isopropil miristato, isopropil palmitato, aceite mineral, y mezclas de estos para formar soluciones, emulsiones o geles, que son no-tóxicos y farmacéuticamente aceptables. Hidratantes o humectantes también se pueden adicionar a las composiciones farmacéuticas y formas de dosificación, si se desea. Ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en el oficio. Ver, por ejemplo, Remington's Pharmaceutical Sciences, 16th and 18th eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990).

El pH de una composición farmacéutica o forma de dosificación también se puede ajustar para mejorar la entrega de uno o más ingredientes activos. De manera similar, la polaridad de un solvente portador, su fuerza iónica, o tonicidad se puede ajustar para mejorar la entrega. Los compuestos tales como estearatos también se pueden adicionar a las composiciones farmacéuticas o formas de dosificación para alterar ventajosamente la hidrofobicidad o lipoficidad de uno o más ingredientes activos así como para mejorar la entrega. En esta consideración, los estearatos pueden servir como un vehículo lípido para la formulación, como un agente emulsionante o tensoactivo, y como un agente que mejora la entrega o la penetración. Las diferentes sales, hidratos o solvatos de los ingredientes activos se pueden utilizar para ajustar adicionalmente las propiedades de la composición resultante.

4.4.5 Kits

Usualmente, los ingredientes activos preferiblemente no se administran a un paciente al mismo tiempo o por la misma ruta de administración. Esta invención por consiguiente abarca kits que, cuando se utiliza por el médico, puede simplificar la administración de cantidades apropiadas de ingredientes activos a un paciente.

Un kit típico comprende una forma de dosificación de un compuesto inmunomodulador de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato, hidrato, estereoisómero, o clatrato de estos. Los kits abarcados por esta invención pueden adicionalmente comprender ingredientes activos adicionales tales como G-CSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, 13-cis-retinoico ácido, o un mutante farmacológicamente activo o derivado de estos, o una combinación de estos. Ejemplos de los ingredientes activos adicionales incluyen, pero no se limitan a, aquellos revelados aquí (ver, por ejemplo, sección 4.2).

Los kits pueden adicionalmente comprender dispositivos que se utilizan para administrar los ingredientes activos. Ejemplos de tales dispositivos incluyen, pero no se limitan a, jeringas, bolsas de goteo, parches, e inhaladores.

Los kits pueden adicionalmente comprender células o sangre para transplante así como vehículos farmacéuticamente aceptables que se pueden utilizar para administrar uno o más ingredientes activos. Por ejemplo, si un ingrediente activo se proporciona en una forma sólida que debe ser reconstituida para la administración parenteral, el kit puede comprender un contenedor sellado de un vehículo apropiado en el cual el ingrediente activo se puede disolver para formar una solución estéril libre de partículas que es apropiada para la administración parenteral. Ejemplos de vehículos farmacéuticamente aceptables incluyen, pero no se limitan a: Agua para Inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a, Inyección de Cloruro de Sodio, Inyección de Ringer, Inyección de Dextrosa, Dextrosa y Inyección de Cloruro de Sodio, y Inyección de Ringer Lactatado; vehículos miscibles en agua tales como, pero no limitados a, alcohol etílico, polietilen glicol, y polipropilen glicol; y vehículos no-acuosos tales como, pero no limitados a, aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de maní, aceite de sésamo, etil oleato, isopropil miristato, y bencil benzoato.

5. Ejemplos

Los siguientes estudios adicionalmente tienen la intención de ilustrar la invención sin limitar su alcance.

La producción excesiva del TNF-\alpha de la citoquina inhibidora de crecimiento se demuestra en la médula espinal plasma de pacientes con MDS, implicando la TNF-\alpha como un regulador negativo crítico de la supervivencia del progenitor del eritroide en el desorden. Por consiguiente, un estudio con un compuesto inmunomodulador de la invención se dirige.

5.1. Estudios de farmacología y toxicología

Una serie de estudios farmacología y toxicología no-clínicos han sido desarrollados para soportar la evaluación clínica de un compuesto inmunomodulador de la invención en sujetos humanos. Estos estudios se desarrollaron de acuerdo con directrices reconocidas internacionalmente para el diseño del estudio y en conformidad con los requisitos de Buenas prácticas de Laboratorio (GLP), a menos que se indique de otra manera.

Las propiedades farmacológicas del 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-pipetidina-2,6-diona, incluyendo las comparaciones de actividad con la talidomida, han sido caracterizadas en estudios in vitro. Los estudios analizaron los efectos del 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona o talidomida sobre la producción de varias citoquinas. En todos los estudios, la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona fue al menos 50 veces más potente que la talidomida. Además, una seguridad del estudio de farmacología del 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona se ha conducido en perros y los efectos de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona sobre los parámetros ECG se analizaron adicionalmente como parte de tres estudios de toxicidad de dosis repetida en primates. Los resultados de estos estudios se describen a continuación.

5.2. Modulación de la producción de citoquinas

La inhibición de la producción de TNF-\alpha seguido por la estimulación de LPS de PBMC humano y sangre intacta de humano por la 3-(4- amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona o talidomida se investigó in vitro (Muller et al., Bioorg. Med. Chem. Lett. 9:1625-1630, 1999). La IC_{50} de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona para inhibir la producción de TNF-\alpha siguiendo con la estimulación de LPS de PBMC y sangre intacta de humano fueron \sim100 nM (25.9 ng/mL) y \sim480 nM (103.6 ng/mL), respectivamente. La talidomida, en contraste, tuvo una IC_{50} de \sim194 \muM (50.2 \mug/mL) para inhibir la producción de TNF-\alpha siguiendo la estimulación de LPS de PBMC.

Los estudios in vitro sugieren un perfil de actividad farmacológico para la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona que es similar a, pero 50 a 2000 veces más potente que, la talidomida. Los efectos farmacológicos de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona deriva de su acción como un inhibidor de respuesta celular a las señales tróficas iniciadas del receptor (por ejemplo, IGF-1, VEGF, ciclooxigenasa-2), y otras actividades. Como un resultado, la 3-(4-amino- 1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona suprime la generación de citoquinas inflamatorias, moléculas de adhesión de expresión inhibida y proteínas inhibidoras de la apoptosis (por ejemplo, cFLIP, clAP), promueve la sensibilidad a la muerte celular programada iniciada receptor-muerte, y suprime la respuesta angiogénica. Los estudios muestran que la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona invalida la respuesta mitogénica e VEGF en células AML extinguiendo fosforilación Akt ligando-inducida, y selectivamente suprime MDS vs formación del progenitor de médula espinal normal en modelos pre-clínicos.

5.3. Estudios clínicos en pacientes de MDS Protocolo

Un compuesto inmunomodulador de la invención, tal como la 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona y la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, se administra en una cantidad desde cerca de 0.1 a cerca de 25 mg por día a pacientes con MDS por 16 semanas, quienes posteriormente se evalúan para una respuesta hematológica. Las velocidades de respuesta se evalúan en cohortes estratificados por la probabilidad de un subtipo de MDS para transformar a leucemia de acuerdo con el Sistema de Puntuación de Pronóstico Internacional (IPSS)-grupos de riesgo definidos (i.e., IPSS Bajo e Intermedio I; versus IPSS Intermedio II y Alto).

Por ejemplo, quince pacientes se apuntaron en la lista en la primera cohorte y recibieron el tratamiento con 25 mg por día de la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona. El número de pacientes que posteriormente experimentaron una respuesta de eritroide (respuesta mayor o menor) por la semana 16 se evalúan. Si no se observan respuestas, el estudio se termina debido a la pérdida de eficacia. Sin embargo, si 4 o más pacientes responden, el estudio se termina debido a la prometedora actividad clínica. En el caso intermedio (por ejemplo, 1, 2 o 3 pacientes responden), una segunda cohorte de 10 pacientes se inscriben. Si después de la finalización del tratamiento por la segunda cohorte, 4 o más pacientes responden entre los 25 pacientes tratados, se concluye que la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona, muestra prometedora actividad clínica.

Estudio Clínico

Los estudios clínicos se desarrollaron para la potencial remisión de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona en pacientes de MDS con dependencia de transfusión de los glóbulos rojos (>4 unidades/8 semanas) o anemia sintomática (Hgb<10 g/dl). Los pacientes recibieron tratamiento continuo con 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona a una dosis oral de 25 mg diarios. Las respuestas se evaluaron de acuerdo con criterio IWG después de 16 semanas de tratamientos. Entre 15 pacientes que recibieron los tratamientos, 11 pacientes se evaluaron para toxicidad, nueve pacientes se evaluaron por respuesta (>8 semanas de terapia), y tres pacientes suspendieron la terapia prematuramente (<2 semanas) debido a la colecistitis, anemia hemolítica autoinmune, o rechazo del paciente. La edad media de los pacientes fue de 78 años que oscilan de 51 a 82 años. Los tipos FAB de los pacientes de MDS incluyen RA [4 pacientes], RARS [4 pacientes], RAEB [6 pacientes], y RAEB-T [1 paciente] con las categorías de IPSS correspondiente de Bajo/Int-1 en 11 pacientes y Int-2/Alto en cuatro pacientes. La mielosupresión, que se caracterizó por el grado 3 más alto que el criterio de toxicidad común o 50% de disminución en recuentos de leucocitos y plaquetas [9 pacientes], y fatiga grado 3 [1 paciente], reducción de la dosis necesitada a 10 mg en los diez pacientes iniciales. Todos los posteriores pacientes iniciaron administraciones orales con 10 mg diarios. Grado 1,2 efectos adversos relacionados con el fármaco se limitaron a la dosis de 25 mg e incluyeron prurito o picor en el cuero cabelludo [6 pacientes] y mialgia [1 paciente]. Seis (66%) de nueve pacientes evaluables experimentaron beneficio hematológico (linaje dual, 1 paciente), incluyendo 6/7 (86%) pacientes con IPSS Bajo/Int-1. Las respuestas hematológicas incluyeron independencia de la transfusión de RBC [4 pacientes], disminución en transfusiones de RBC de más del 50% [1 paciente], aumento en Hgb de más de 1.5 g [1 paciente], y una respuesta menor de plaquetas (aumento de más de 30,000/\muL). Entre cinco pacientes evaluables para la respuesta citogenética, tres pacientes lograron, ya sea una remisión completa o parcial (disminución en metafases anormales de más del 50%). Las respuestas se asociaron con la normalización del porcentaje de blastos [1 paciente], grado reducido de displasia citológica BM, y 50% a más de 40 veces de mejora en progenitor multipotente BM (CFU-GEMM) y formación de explosión eritroide (BFU-E). Correlación con cambios en índice apoptótico, características angiogénicas (VEGF celular/plasma, densidad del microvaso), generación de la citoquina, y la fracción proliferativa (Ki67) están en progreso. Los resultados de este estudio indican que la 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona tiene notoria remisión de la actividad eritropoyética y citogenética en pacientes con riesgo bajo/intermedio-1 MDS. Los beneficios clínicos parecen mayores que en pacientes con enfermedad bajo/intermedio-1 o El 5q-síndrome, asociado con la resolución de citología displasia. El aumento en el índice apoptótico, restauración de CFC, y supresión de anomalías cariotípicas sugieren que el compuesto acelera la extinción de clones mielodisplásicos. Basados en estos datos, el estudio se ha extendido para tratar sujetos adicionales. El tratamiento con 10 mg como una dosis diaria oral continua se tolerará con mieolosupresión mínima.

Estudio Expandido

El estudio clínico se expandió con 16 pacientes adicionales de MDS por al menos ocho semanas. De acuerdo con la IPSS, 13 de estos pacientes se clasificaron como pacientes de riesgo bajo- o intermedios-1- y tres pacientes se agruparon como pacientes intermedios-2- o de alto-riesgo. De acuerdo con la clasificación FAB, hubo 11 pacientes con anemia rebelde (RA) o RA con sideroblastos anulares (RARS), y cinco pacientes con RA con exceso de blastos (RAEB), RAEB en transformación (RAEB-T). La dosis iniciales de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro- isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona fue de 25 mg diarios, para los primeros 13 pacientes y 10 mg diarios para los tres pacientes restantes. Todos los pacientes que recibieron las dosis iniciales de 25 mg, necesitaron reducción de dosis por la finalización de ocho semanas de terapia. Entre estos 16 pacientes, que completaron al menos 8 semanas de monitoreo, nueve pacientes lograron una respuesta de eritroide como se evalúa por el International MDS Working Group Criteria. Las respuestas de eritroide consistieron de independencia de transfusión en siete pacientes previamente dependientes de transfusión, Un alza >2 g/dL en concentración de hemoglobina en sangre, en un paciente con anemia independiente de transfusión, y una disminución >50% en necesidad de transfusión RBC en un paciente dependiente de transfusión. Por consiguiente, una respuesta principal de eritroide desarrollada en ocho de 16 pacientes y una menor respuesta de eritroide se observó en un paciente. Todos los nueve pacientes que mostraron respuesta de eritroide fueron pacientes de -riesgo bajo- o intermedio-1. Un paciente también tuvo una respuesta menor de plaquetas. Además, respuestas citogénicas completas desarrolladas en cinco de ocho pacientes con cariotipos anormales en la línea base. Estos cinco pacientes con respuestas citogénicas completas tuvieron la anormalidad De15q31-33, que ha sido descubierto que es un buen factor de pronóstico para MDS. Actualmente, los cinco pacientes que se inscribieron en este estudio con 5q-síndrome logrando una respuesta citogenética completa y una respuesta de eritroide principal. El estudio también indica una asociación de esta terapia con un índice apoptótico incrementado para los progenitores mielodisplásicos y recuperación de células madre hematopoyéticas normales.

5.4. Terapia cíclica en pacientes de MDS

Como se menciona anteriormente, los compuestos inmunomuladores de la invención pueden ser administrados clínicamente a pacientes con MDS. La terapia cíclica involucra la administración de un primer agente por un periodo de tiempo, seguido por la administración del agente y/o el segundo agente por un periodo de tiempo y repitiendo esta administración secuencial. La terapia cíclica puede reducir el desarrollo de resistencia a una o más de las terapias, evitar o reducir los efectos secundarios de una de las terapias, y/o mejorar la eficacia del tratamiento.

Ejemplo 1

En una modalidad específica, agentes profilácticos o terapéuticos se administran en un ciclo de cerca de 16 semanas, cerca de una vez o dos veces cada día. Un ciclo puede comprender la administración de un agente profiláctico o terapéutico y al menos una (1), dos (2), o tres (3) semanas de descanso. El número de ciclos administrados es de cerca de 1 a cerca de 12 ciclos, más usualmente de cerca de 2 a cerca de 10 ciclos, y más usualmente de cerca de 2 a cerca de 8 ciclos.

Ejemplo 2

Los objetivos del estudio son evaluar la eficacia y seguridad de administración oral del 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona en pacientes con MDS. Los pacientes recibieron el compuesto en una cantidad de 10 mg/d o 15 mg/d por 21 días cada 28 días en ciclos de 4-semanas por 16 semanas (4 ciclos) o 24 semanas (6 ciclos). La población en cuestión comprende pacientes con riesgo bajo- o intermedio-1- MDS (Sistema de Puntuación de Pronóstico Internacional) con anemia dependiente de transfusión de los glóbulos rojos, que han recibido al menos dos unidades de RBCs dentro de 8 semanas de línea base (tratamiento primer día de estudio). Además para monitoreo de laboratorio hematológico, biopsias/aspiradas de la médula espinal con análisis citológicos se obtuvieron en la línea base, después de finalizar 3 ciclos y después de 6 ciclos. Los datos de la médula espinal, seguridad y eficacia se revisan para asegurar las consideraciones beneficio-a-riesgo durante todo el estudio el estudio. El estudio revisa la independencia de transfusión de glóbulos rojos y principal respuesta de eritroide de acuerdo con el International MDS Working Group Criteria. Adicionalmente, el estudio observa la independencia de transfusión de glóbulos rojos en el subgrupo de pacientes con las respuestas anormalidad citogenética de deleción 5q; plaquetas, neutrofil, médula espinal y citogenética; y menor respuesta de eritroide de \geq50% pero <100% reducción en glóbulos rojos por necesidad de transfusión durante un periodo de 8 semanas. El estudio adicionalmente monitorea eventos adversos, pruebas hematológicas, productos químicos del suero, TSH, iconograma urinario, pruebas de orina o de suero de embarazo, señales vitales, ECG y exámenes físicos.

Ejemplo 3

Los objetivos del estudio son comparar la eficacia y seguridad de administración oral de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona con la del placebo más cuidado estándar en pacientes con MDS. Los pacientes recibieron la terapia en ciclos de 4-semanas por 16 semanas (4 ciclos) o 24 semanas (6 ciclos). La población en cuestión comprende pacientes con riesgo bajo- o intermedio-1- MDS (Sistema de Puntuación de Pronóstico Internacional) con anemia dependientes de transfusión de glóbulos rojos, que han recibido al menos dos unidades de RBCs dentro de 8 semanas de línea base (primer día de estudio del tratamiento). El visita del estudio para asegurar la seguridad y eficacia ocurre cada 4 semanas y monitoreo de laboratorio hematológico se realiza cada 2 semanas. Las biopsias/aspiradas médula ósea con análisis citogénicos se obtuvieron en la línea base después de la finalización de 3 ciclos y después de la finalización de 6 ciclos. Los datos de los hallazgos de la médula ósea, seguridad y eficacia se revisan para asegurar las consideraciones beneficio-a-riesgo durante todo el estudio. Una ampliación del estudio de tratamientos continuos con la administración del compuesto es asequible a los pacientes, que derivan el beneficio clínico de 6 ciclos de la terapia y para proporcionar una oportunidad a los sujetos que se sometieron por azar al placebo para cruzar durante la terapia.

Las modalidades de la invención descritas aquí son solo un muestreo del alcance de la invención. El alcance completo de la invención se entiende mejor con referencia a las reivindicaciones anexas.

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Referencias citadas en la descripción

Esta lista de referencias citadas por el aspirante es solamente para conveniencia del lector. No forma parte del documento de patente Europea. Aún cuando se ha tenido gran cuidado en recopilar las referencias, los errores u omisiones no se pueden excluir y la EPO desconoce toda responsabilidad a este respecto.

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Claims

1. Uso de un compuesto para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del síndrome mielodisplásico, el compuesto que se define por la fórmula (I):

7

o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero de estos, en donde uno de X y Y es C=O, el otro de X y Y es C=O o CH_{2}, y R_{2} es un hidrógeno o metil.

2. El uso de la reivindicación 1, en donde R_{2} es un hidrógeno.

3. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es una sal farmacéuticamente aceptable.

4. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un solvato farmacéuticamente aceptable.

5. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es un estereoisómero farmacéuticamente aceptable.

6. El uso de la reivindicación 5, en donde el estereoisómero es un isómero R enantioméricamente puro.

7. El uso de la reivindicación 5, en donde el estereoisómero es un isómero S enantioméricamente puro.

8. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es el 4-(amino)-2-(2,6-dioxo(3-piperidil))-isoindolina-1,3-diona.

9. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto es el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona de fórmula

8

10. El uso de la reivindicación 1, en donde el tratamiento además comprende la administración de un segundo agente activo.

11. El uso de la reivindicación 10, en donde el segundo agente activo es capaz de mejorar la producción de células rojas.

12. El uso de la reivindicación 10, en donde el segundo agente activo es una citoquina, factor de crecimiento hematopoyético, un agente anti-cáncer, un antibiótico, un inhibidor de la proteasoma, o un agente inmunosupresor.

13. El uso de la reivindicación 12, en donde el segundo agente activo es el etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TND-\alpha, infliximab, GCSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, iritotecan, vinblastina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinoico o trióxido de arsénico.

14. El uso de la reivindicación 1, en donde el síndrome mielodisplásico es la anemia rebelde, la anemia rebelde con sideroblastos anulares, la anemia rebelde con exceso de blastos, la anemia rebelde con exceso de blastos en transformación, o la leucemia mielomonocítica crónica.

15. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero de estos se administra antes, durante o después del transplante de sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, célula madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula espinal en el paciente.

16. El uso de la reivindicación 10, en donde el segundo agente activo es la dexametasona.

17. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento es para la administración a un paciente que no se trata previamente para un síndrome mielodisplásico.

18. El uso de la reivindicación 1, en donde el medicamento es para la administración a un paciente que ha sido previamente tratado para un síndrome mielodisplásico.

19. El uso de la reivindicación 1, 8 o 9, en donde el compuesto será administrado en una cantidad desde 0.10 a 150 mg por día.

20. El uso de la reivindicación 8, en donde el compuesto será administrado en una cantidad desde 0.10 a 1 mg por día.

21. El uso de la reivindicación 8, en donde el compuesto será administrado en una cantidad de 5 mg cada dos días.

22. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto será administrado vía oral.

23. El uso de la reivindicación 22, en donde el compuesto será administrado en la forma de una cápsula o tableta.

24. El uso de la reivindicación 1, en donde el compuesto será administrado clínicamente.

25. El uso de la reivindicación 24, en donde el compuesto será administrado una vez o dos veces cada día por dieciséis semanas.

26. El uso de la reivindicación 24, en donde un ciclo comprende la administración del compuesto y al menos uno, dos, o tres semanas de descanso.

27. El uso de la reivindicación 24, en donde el número del ciclo es de uno a doce ciclos.

28. El uso de la reivindicación 24, en donde el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona será administrado en una cantidad desde 5 a 25 mg por día o como alternativa de 25 a 50 mg cada dos días.

29. El uso de la reivindicación 4, en donde dicho solvato es un hidrato.

30. El uso de la reivindicación 1, en donde R^{2} es un hidrógeno y X y Y son C = O.

31. El uso de la reivindicación 1, en donde R^{2} es un hidrógeno y uno de X y Y son C = O y el otro es CH_{2}.

32. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado en una cantidad desde 0.10 mg por día a 25 mg por día.

33. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado en una cantidad desde 0.10 mg por día a 150 mg por día.

34. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado en una cantidad desde 5 mg por día a 25 mg por día.

35. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado en una cantidad de 10 mg por día.

36. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado en una cantidad de 15 mg por día.

37. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto se administra en una cantidad de 25 mg por día.

38. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado en una cantidad desde 25 mg cada dos días a 50 mg cada dos días.

39. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto se administra en un ciclo de 16 semanas y una vez o dos veces cada día.

40. El uso de la reivindicación 39, en donde dicho ciclo comprende al menos uno (1), dos (2), o tres (3) semanas de descanso.

41. El uso de la reivindicación 39, en donde el compuesto será administrado en una cantidad de 10 mg por día o 15 mg por día por 21 días cada 28 días en ciclos de 4-semanas por 16 semanas o 24 semanas (6 ciclos).

42. El uso de la reivindicación 9, en donde el estereoisómero es un isómero R enantioméricamente puro, o un isómero S enantioméricamente puro.

43. El uso de la reivindicación 9, en donde el tratamiento además comprende la administración de un segundo agente activo.

44. El uso de la reivindicación 43, en donde el segundo agente activo es capaz de mejorar la producción de células rojas.

45. El uso de la reivindicación 43, en donde el segundo agente activo es una citoquina, factor de crecimiento hematopoyético, un agente anti-cáncer, un antibiótico, un inhibidor de la proteasoma, o un agente inmunosupresor.

46. El uso de la reivindicación 45, en donde el segundo agente activo es el etanercept, imatinib, anticuerpos anti-TND-\alpha, infliximab, GCSF, GM-CSF, EPO, topotecan, pentoxifilina, ciprofloxacina, iritotecan, vinblastina, dexametasona, IL2, IL8, IL18, Ara-C, vinorelbina, isotretinoína, ácido 13-cis-retinoico, o trióxido de arsénico.

47. El uso de la reivindicación 9, en donde el síndrome mielodisplásico es la anemia rebelde, la anemia rebelde con sideroblastos anulares, la anemia rebelde con exceso de blastos, anemia rebelde con exceso de blastos en transformación, o la leucemia mielomonocítica crónica.

48. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o estereoisómero de estos se administra antes, durante o después de transplantar sangre del cordón umbilical, sangre de la placenta, célula madre de sangre periférica, preparación de células madre hematopoyéticas o médula espinal en el paciente.

49. El uso de la reivindicación 46, en donde el segundo agente activo es la dexametasona.

50. El uso de la reivindicación 9, en donde el medicamento es para la administración a un paciente que no se trata previamente para un síndrome mielodisplásico, o para la administración a un paciente que ha sido previamente tratado para un síndrome mielodisplásico.

51. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado vía oral.

52. El uso de la reivindicación 51, en donde el compuesto será administrado en la forma de una cápsula o tableta.

53. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto será administrado clínicamente.

54. El uso de la reivindicación 53, en donde el compuesto será administrado una vez o dos veces cada día por dieciséis semanas.

55. El uso de la reivindicación 53, en donde un ciclo comprende la administración del compuesto y al menos uno, dos, o tres semanas de descanso.

56. El uso de la reivindicación 53, en donde el número de ciclo es de uno a doce ciclos.

57. El uso de la reivindicación 56, en donde el 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-piperidina-2,6-diona será administrado en una cantidad desde 5 a 25 mg por día o como alternativa de 25 a 50 mg cada dos días.

58. El uso de la reivindicación 9, en donde dicho solvato es un hidrato.

59. El uso de la reivindicación 9, en donde el compuesto se administra en una cantidad de 5 mg por día.