ES2671608T3 - Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona - Google Patents

Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona Download PDF

Info

Publication number
ES2671608T3
ES2671608T3 ES13706903.5T ES13706903T ES2671608T3 ES 2671608 T3 ES2671608 T3 ES 2671608T3 ES 13706903 T ES13706903 T ES 13706903T ES 2671608 T3 ES2671608 T3 ES 2671608T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
peaks
forms
pharmaceutical
solid
degrees
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
ES13706903.5T
Other languages
English (en)
Inventor
Ying Li
Jean Xu
Kevin J. KLOPFER
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Celgene Corp
Original Assignee
Celgene Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Celgene Corp filed Critical Celgene Corp
Application granted granted Critical
Publication of ES2671608T3 publication Critical patent/ES2671608T3/es
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Una forma sólida que comprende una forma cristalina de un compuesto de fórmula (I):**Fórmula** teniendo la forma cristalina un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico situado a 13,01 ± 0,10 y 15,40 ± 0,10 grados 2θ y opcionalmente picos situados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, o todos los picos siguientes: 10,25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 2θ.

Description

5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
DESCRIPCION
Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
Esta solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional de EE.UU. n° 61/601.459, presentada el 21 de febrero, 2012.
1. Campo
Se proporcionan en la presente memoria formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, composiciones que comprenden las formas sólidas, métodos para hacer las formas sólidas y métodos para usarlas para la preparación de 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y para el tratamiento de enfermedades y afecciones que incluyen, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y cáncer.
2. Antecedentes
Los compuestos pueden existir en diferentes formas sólidas. La selección de una forma sólida de un compuesto farmacéutico puede afectar a una variedad de propiedades físicas y químicas, que pueden proporcionar beneficios o inconvenientes en el procesamiento, formulación, estabilidad y biodisponibilidad, entre otras características farmacéuticas importantes. Los potenciales sólidos farmacéuticos incluyen sólidos cristalinos y sólidos amorfos. Los sólidos amorfos se caracterizan por la falta de un orden estructural de largo alcance, mientras que los sólidos cristalinos se caracterizan por periodicidad estructural. La clase deseada de sólido farmacéutico depende de la aplicación específica; los sólidos amorfos a veces se seleccionan basándose, p. ej., en perfil de disolución potenciada, mientras que los sólidos cristalinos pueden ser convenientes para propiedades tales como, p. ej., estabilidad química o física (véase, p. ej. S. R. Vippagunta et al., Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:3-26; L. Yu, Adv. Drug. Deliv. Rev., (2001) 48:27-42).
Sean cristalinas o amorfas, las potenciales formas sólidas de un compuesto farmacéutico pueden incluir sólidos de un solo componente o de múltiples componentes. Los sólidos de un solo componente consisten esencialmente en el compuesto farmacéutico en ausencia de otros compuestos. Pueden surgir potencialmente una variedad de materiales cristalinos de un solo componente por el fenómeno del polimorfismo, en donde existen múltiples disposiciones tridimensionales para un compuesto farmacéutico particular, (véase, p. ej., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette).
Puede surgir una diversidad adicional entre las potenciales formas sólidas de un compuesto farmacéutico, a partir de la posibilidad de sólidos de múltiples componentes. Los sólidos cristalinos que comprenden dos o más especies iónicas se denominan sales (véase, p.ej., Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, P. H. Stahl and C. G. Wermuth, Eds., (2002), Wiley, Weinheim). Tipos adicionales de sólidos de múltiples componentes que pueden ofrecer potencialmente otras mejoras de las propiedades para un compuesto farmacéutico o su sal incluyen, p. ej., hidratos, solvatos, cocristales y clatratos entre otros (véase, p. ej., S. R. Byrn et al., Solid State Chemistry of Drugs, (1999) SSCI, West Lafayette). Además, las formas cristalinas de múltiples componentes pueden ser potencialmente susceptibles de polimorfismo, en donde una composición de múltiples componentes puede existir en más de una disposición cristalina tridimensional. El descubrimiento de formas sólidas es de gran importancia en el desarrollo de un compuesto farmacéutico seguro, eficaz, estable y comercializable.
Las patentes de EE.UU. n° 5.635.517 y 6.281.230, ambas de Muller et al., describen la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona, que es útil en la preparación de la 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, que es útil en el tratamiento y prevención de una amplia variedad de enfermedades y afecciones que incluyen, pero no se limitan a enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y cáncer. Nuevas formas polimórficas de la 3- (4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona pueden mejorar la preparación de la 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona y pueden mejorar el desarrollo de formulaciones para el tratamiento de estas enfermedades crónicas, y pueden dar numerosos beneficios de formulación, fabricación y terapéuticos.
3. Resumen
En algunas realizaciones se proporcionan en la presente memoria formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona que comprenden un polimorfo del compuesto identificado en la presente memoria como forma C. En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria mezclas que comprenden esta forma. También se describen en la presente memoria métodos para hacer, aislar y caracterizar los polimorfos.
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias individuales que comprenden el polimorfo C de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina- 2,6-diona. También se describen en la presente memoria métodos para el tratamiento o prevención de una variedad de enfermedades y trastornos, que comprenden administrar a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención, una cantidad terapéuticamente eficaz de un polimorfo de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona.
5
10
15
20
25
30
35
40
4. Breve descripción de las figuras
La FIG. 1 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) representativo de la forma A;
La FIG. 2 proporciona una imagen de microscopio electrónico de barrido de pequeño tamaño (Mini SEM) representativa de la forma A;
La FIG. 3 proporciona un espectro de IR representativo de la forma A;
La FIG. 4 proporciona una curva de análisis termogravimétrico (TGA) representativa y un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) representativo de la forma A;
La FIG. 5 proporciona una isoterma de sorción/desorción de humedad representativa de la forma A;
La FIG. 6 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) representativo de la forma A después de sorción de vapor dinámica (DVS);
La FIG. 7 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) representativo de la forma B;
La FIG. 8 proporciona una imagen de microscopio electrónico de barrido de pequeño tamaño (Mini SEM) representativa de la forma B;
La FIG. 9 proporciona un espectro de IR representativo de la forma B;
La FIG. 10 proporciona una curva de análisis termogravimétrico (TGA) representativa y un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) representativo de la forma B;
La FIG. 11 proporciona una isoterma de sorción/desorción de humedad representativa de la forma B;
La FIG. 12 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) representativo de la forma B después de sorción de vapor dinámica (DVS);
La FIG. 13 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) representativo del sólido que resulta de calentar la forma B a 220°C durante 4 horas;
La FIG. 14 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) representativo de la forma C;
La FIG. 15 proporciona una imagen de microscopio electrónico de barrido de pequeño tamaño (Mini SEM) representativa de la forma C;
La FIG. 16 proporciona un espectro de IR representativo de la forma C;
La FIG. 17 proporciona una curva de análisis termogravimétrico (TGA) representativa y un termograma de calorímetro diferencial de barrido (DSC) representativo de la forma C;
La FIG. 18 proporciona una isoterma de sorción/desorción de humedad representativa de la forma C;
La FIG. 19 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de la forma C después de sorción de vapor dinámica (DVS);
La FIG. 20 proporciona un patrón de difracción de rayos X de polvo (XRPD) representativo del sólido que resulta de calentar la forma C a 220°C durante 4 horas;
La FIG. 21 proporciona una gráfica apilada de difracciones de rayos X de polvo (XRPD) de las formas A, B y C.
La FIG. 22 proporciona una gráfica de superposición de IR de las formas A, B y C.
La FIG. 23 proporciona una gráfica apilada de difracción de rayos X de polvo (XRPD) de cuatro lotes del compuesto (I).
La FIG. 24 proporciona una gráfica de superposición de IR de cuatro lotes del compuesto (I).
5. Descripción detallada
5.1 Definición
Como se usa en la presente memoria y salvo que se indique otra cosa, los términos "trata", "tratar" y "tratamiento" se refieren al alivio de una enfermedad o trastorno y/o al menos uno de sus síntomas relacionados.
Como se usa en la presente memoria y salvo que se indique otra cosa, los términos "previene", "prevenir" y "prevención" se refieren a la inhibición de un síntoma de una enfermedad o trastorno o la propia enfermedad.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Como se usa en la presente memoria y salvo que se especifique de otra forma, la expresión "forma sólida" y términos relacionados se refieren a una forma física que no es predominante en un estado líquido o gaseoso. Las formas sólidas pueden ser cristalinas, amorfas o sus mezclas. En realizaciones particulares, las formas sólidas pueden ser cristales líquidos.
Una forma sólida puede ser una forma sólida de un solo componente o de múltiples componentes. Una forma sólida de "un solo componente" que comprende un compuesto consiste esencialmente en el compuesto. Una forma sólida de "múltiples componentes" que comprende un compuesto comprende una cantidad significativa de una o más especies adicionales, tales como iones y/o moléculas, dentro de la forma sólida. Por ejemplo, en realizaciones particulares, una forma sólida de múltiples componentes cristalina comprende un compuesto que comprende además una o más especies no unidas covalentemente en posiciones regulares en la red cristalina.
Como se usa en la presente memoria y salvo que se especifique de otra forma, el término "cristalino" y términos relacionados usados en la presente memoria, cuando se usan para describir una sustancia, modificación, material, componente o producto, salvo que se especifique otra cosa, significa que la sustancia, modificación, material, componente o producto es sustancialmente cristalino determinado por difracción de rayos X. Véase, p. ej., Remington: The Science and Practise of Pharmacy, 21a edición, Lippincott, Williams and Wilkins, Baltimore, MD (2005); The United States Pharmacopoeia, 23a edición, 1843-1844 (1995).
Como se usa en la presente memoria y salvo que se especifique de otra forma, la expresión "formas cristalinas" y términos relacionados se refieren en la presente memoria a formas sólidas que son cristalinas. Las formas cristalinas incluyen formas cristalinas de un solo componente y formas cristalinas de múltiples componentes, e incluyen polimorfos, solvatos, hidratos y otros complejos moleculares, así como sales, solvatos de sales, hidratos de sales, otros complejos moleculares de sales, y sus polimorfos. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede carecer sustancialmente de formas amorfas y/u otras formas cristalinas. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede contener menos de aproximadamente 1%, 2%, 3%, 4%, 5%, 6%, 7%, 8%, 9%, 10%, 15%, 20%, 25%, 30%, 35%, 40%, 45% o 50% de una o más formas amorfas y/u otras formas cristalinas en una base en peso. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser física o químicamente pura. En algunas realizaciones, una forma cristalina de una sustancia puede ser aproximadamente 99%, 98%, 97%, 96%, 95%, 94%, 93%, 92%, 91% o 90% física y/o químicamente pura.
Como se usa en la presente memoria y salvo que se especifique de otra forma, los términos "polimorfos", "formas polimorfas" y términos relacionados en la presente memoria, se refieren a dos o más formas cristalinas que consisten esencialmente en la misma molécula, moléculas o iones. Como las diferentes formas cristalinas, los diferentes polimorfos pueden tener diferentes propiedades físicas tales como, por ejemplo, temperaturas de fusión, calores de fusión, solubilidades, velocidades de disolución y/o espectros de vibración, como resultado de una disposición o conformación de las moléculas y/o iones en la red cristalina. Las diferencias en propiedades físicas pueden afectar a los parámetros farmacéuticos tales como la estabilidad en el almacenamiento, compresibilidad y densidad (importantes en la formulación y fabricación del producto), y velocidad de disolución (un factor importante en la biodisponibilidad). Las diferencias en estabilidad pueden ser resultado de cambios en la reactividad química (p. ej., oxidación diferencial, tal como que una forma farmacéutica se decolora más rápidamente cuando está compuesta de un polimorfo que cuando está compuesta de otro polimorfo) o cambios mecánicos (p. ej., los comprimidos se desmenuzan en el almacenamiento cuando un polimorfo cinéticamente favorecido se convierte en un polimorfo termodinámicamente más estable) o ambos (p. ej., comprimidos de un polimorfo son más susceptible de romperse con humedad alta).Como resultado de las diferencias de solubilidad/disolución, en el caso extremo, algunas transiciones de estado sólido pueden producir falta de potencia, o en el otro extremo, toxicidad. Además, las propiedades físicas pueden ser importantes en el procesamiento (por ejemplo, un polimorfo puede ser más probable que forme solvatos o puede ser difícil filtrar y lavarlo de impurezas, y la distribución de la forma y tamaño de partículas puede ser diferente entre polimorfos).
Los polimorfos de una molécula se pueden obtener por una serie de métodos conocidos en la técnica. Dichos métodos incluyen, pero no se limitan a recristalización de fundido, enfriamiento de fundido, recristalización de disolvente, desolvatación, evaporación rápida, enfriamiento rápido, enfriamiento lento, difusión de vapor y sublimación. Los polimorfos se pueden detectar, identificar, clasificar y caracterizar usando técnicas bien conocidas tales como, pero no limitadas a calorimetría diferencial de barrido (DSC), termogravimetría (TGA), difractometría de rayos X de polvo (XRPD), difractometría de rayos X de monocristal, espectroscopía vibracional, calorimetría en solución, resonancia magnética nuclear en estado sólido (RMN), espectroscopía de infrarrojo (IR), espectroscopía Raman, microscopía óptica de pletina caliente, microscopía electrónica de barrido (SEM), cristalografía electrónica y análisis cuantitativo, análisis de tamaño de partículas (PSA), análisis del área superficial, solubilidad y velocidad de disolución.
Como se usa en la presente memoria, en referencia a espectros o datos presentados en forma gráfica (p. ej., XRPD, IR, Raman y espectros de RMN), y salvo que se indique de otra forma, el término "pico" se refiere a un "pico" u otra característica especial que un experto en la técnica reconocería como no atribuible a ruido de fondo. La expresión "picos significativos" se refiere a picos de al menos tamaño mediano (p.ej., altura) de otros picos en el espectro o datos, o al menos 1,5, 2 o 2,5 veces el tamaño mediano de otros picos en el espectro o datos.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
Como se usa en la presente memoria y salvo que se indique otra cosa, la expresión "sustancialmente puro" cuando se usa para describir un polimorfo de un compuesto significa una forma sólida del compuesto que comprende ese polimorfo y carece sustancialmente de otros polimorfos del compuesto. Un polimorfo sustancialmente puro representativo comprende más de aproximadamente 80% en peso de una forma polimorfa del compuesto y menos de aproximadamente 20% en peso de las otras formas polimorfas del compuesto, más preferiblemente más de aproximadamente 90% en peso de una forma polimorfa del compuesto y menos de aproximadamente 10% en peso de las otras formas polimorfas del compuesto, incluso más preferiblemente más de aproximadamente 95% en peso de una forma polimorfa del compuesto y menos de aproximadamente 5% en peso de las otras formas polimorfas del compuesto, y lo más preferiblemente más de aproximadamente 97% en peso de una forma polimorfa del compuesto y menos de aproximadamente 3% en peso de las otras formas polimorfas del compuesto.
La expresión "sustancialmente similar", cuando se usa en la presente memoria en el contexto de comparar espectros tales como, pero no limitado a patrón de difracción de rayos X de polvo o barrido de calorimetría diferencial de barrido obtenidos para una forma sólida, significa que dos espectros comparten suficientes características que lo definen para diferenciarlos de un espectro obtenido para una forma sólida diferente. En algunas realizaciones, la expresión "sustancialmente similar" significa que dos expertos son iguales, es decir, se superponen de forma visible. En algunas realizaciones, los espectros o datos de caracterización que son sustancialmente similares a los de una forma cristalina, forma amorfa, o sus mezclas, de referencia, los expertos en la técnica entienden que corresponden a la misma forma cristalina, forma amorfa o sus mezclas que la referencia particular. Al analizar si los espectros o datos de caracterización son sustancialmente similares, un experto en la técnica entiende que los puntos de datos de caracterización particulares pueden variar en una extensión razonable mientras que todavía describen una forma sólida dada, debido, por ejemplo, a error experimental y análisis rutinario de muestra a muestra.
5.2 Formas sólidas
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formas sólidas que comprenden la 3-(4-nitro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona cristalina, que es un compuesto de fórmula (I)
imagen1
Este compuesto se puede preparar de acuerdo con los métodos descritos en las patentes de EE.UU. n° 6.281.230 y 5.635.517. Por ejemplo, el compuesto se puede preparar permitiendo que el cloruro de 2,6-dioxopiperidin-3-amonio reaccione con el 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo en dimetilformamida en presencia de trietilamina. A su vez el 2-bromometil-3-nitrobenzoato de metilo se obtiene a partir del correspondiente éster de metilo del ácido 3-nitro- orto-toluíco por bromación convencional con N-bromosuccinimida por influencia de la luz. El compuesto se puede usar para preparar 3-(4-amino-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona por hidrogenación catalítica.
Los polimorfos de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona se pueden obtener por técnicas conocidas en la materia, que incluyen la recristalización en disolvente, desolvatación, difusión de vapor, evaporación rápida, evaporación lenta, enfriamiento rápido y enfriamiento lento. Los polimorfos se pueden hacer disolviendo una cantidad pesada de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona en diferentes disolventes a temperaturas elevadas. Las disoluciones del compuesto después se pueden filtrar y dejar evaporar sea en un vial abierto (para la evaporación caliente rápida) o en un vial cubierto con papel de aluminio que contiene agujeros pequeños (evaporación caliente lenta). Los polimorfos también se pueden obtener a partir de suspensiones. Los polimorfos se pueden cristalizar en soluciones o suspensiones usando varios métodos. Por ejemplo, una solución creada a una temperatura elevada (p. ej., 60°C) se puede filtrar rápidamente y después dejar enfriar a temperatura ambiente. Una vez a temperatura ambiente, la muestra que no ha cristalizado se puede llevar a un frigorífico y después filtrar. Alternativamente, las soluciones se pueden enfriar rápidamente disolviendo el sólido en un disolvente a una temperatura mayor (p. ej., 45-65°C) seguido de enfriamiento en un baño de hielo seco/disolvente.
Se describe en la presente memoria la forma A de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. La forma A es un material cristalino, anhídrido. También se describe en la presente memoria la forma B de la 3-(4-nitro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. La forma B es un material cristalino, anhídrido, que está relacionado de forma monotrópica con la forma A. En una realización, se proporciona en la presente memoria la forma C de la 3-(4-nitro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. La forma C es un material cristalino, anhídrido, que está relacionado de forma monotrópica con la forma A. Cada una de estas formas se describe con detalle más adelante.
En una realización, se proporciona en la presente memoria una composición que comprende 3-(4-nitro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona amorfa y 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona cristalina de la forma A, B y C. Composiciones específicas pueden comprender más de 50, 75, 90 o 95 por ciento en peso de 3-(4- nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona cristalina.
En otra realización, se proporciona en la presente memoria una composición que comprende al menos dos formas
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
cristalinas que incluyen la forma C de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona (p. ej., una mezcla de las formas polimorfas A y C).
5.2.1 Forma A
La forma A se puede obtener usando métodos experimentales descritos en el ejemplo 6.1, proporcionado más adelante.
Se proporciona un patrón de XRPD representativo de la forma A en la figura 1. La forma A del compuesto (I) se caracteriza por picos de XRPD, preferiblemente picos significativos, situados en, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, al menos 26, al menos 27, al menos 28, al menos 29, al menos 30, al menos 31, al menos 32, o todas las siguientes posiciones aproximadas: 10,30, 10,59, 12,80, 13,03, 14,85, 15,15, 16,40, 16,93, 18,39, 18,55, 20,71, 21,08, 21,28, 21,53, 22,08, 22,63, 24,91, 25,40, 25,78, 26,25, 28,70, 29,55, 30,02, 30,31, 30,69, 31,00, 31,56, 32,43, 33,17, 34,34, 35,78, 36,68, y 39,12 grados 20, más o menos 0,10. En algunos aspectos descritos, la forma A tiene al menos 8, al menos 9, o al menos 10 picos. En algunos aspectos descritos, la forma A tiene al menos 10 picos.
En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por picos en un patrón de XRPD situados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, o todas las siguientes posiciones de picos aproximadas: 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10, 18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10,
24.91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por dos o más picos seleccionados de 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10, 18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10, 24,91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por tres o más picos seleccionados de 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10, 18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10, 24,91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por cuatro o más picos seleccionados de 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10, 18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10, 24,91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por cinco o más picos seleccionados de 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10,
18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10, 24,91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por seis o más picos seleccionados de 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10, 18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10,
24.91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por todos los siguientes picos: 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10, 18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10, 24,91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la figura 1.
En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 10,30, 24,91, y 26,25 grados 20. En aspectos adicionales descritos, el patrón de XRPD comprende además picos a aproximadamente 15,15, 18,39, 21,28, y 29,55 grados 20. Incluso en aspectos adicionales descritos el patrón de XRPD comprende además picos a 10,59, 13,03, 14,85, 16,40, 16,93, 18,55, 20,71, 22,08, 22,63, 25,40, y 25,78 grados 20.
En algunos aspectos descritos, los picos de XRPD anteriores (picos a grados 20) son cuando se analizan usando la radiación Ka del cobre. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), que tiene un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 10,30, 24,91, y 26,25 grados 20 cuando se analiza usando la radiación Ka del cobre.
La forma A tiene una forma dominante de bastones irregulares como se muestra en la figura 2. Los datos del espectro de IR representativo de la forma A se proporcionan en la figura 3. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en la figura 3.
Las características térmicas representativas de la forma A se muestran en la figura 4. Los datos de TGA muestran pérdida de peso mínima hasta aproximadamente 160°C. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA sustancialmente similar al termograma de TGA presentado en la figura 4. El termograma de DSC muestra solo un suceso principal ligeramente por encima de 300°C. Estos datos indican que la forma A es un anhídrido. En algunos aspectos descritos, la temperatura máxima ligeramente por encima de 300°C corresponde a la descomposición del compuesto (I). En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al termograma de DSC presentado en la figura 4.
Los datos de sorción y desorción de humedad representativos de la forma A se representan gráficamente en la figura 5. En algunos aspectos descritos, la forma A presenta un cambio de masa total de 0,42% entre 0% y 90% de humedad relativa, sugiriendo que la forma A no es higroscópica. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por una gráfica de DVS sustancialmente similar a la gráfica de DVS presentada en la figura 5. Después de llevar a cabo los ciclos de adsorción/desorción, el patrón de XRPD de la forma A no muestra cambio, como se muestra en la figura 6. En
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la figura 6.
Los estudios de conversión de forma muestran que parece que la forma A es la forma termodinámicamente más estable de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona descubierta hasta el momento, y no se ha observado la conversión de la forma A a otras formas.
5.2.2 Forma B
La forma A se puede obtener usando métodos experimentales descritos en el ejemplo 6.1, proporcionado más adelante.
Se proporciona un patrón de XRPD representativo de la forma B en la figura 7. En algunos aspectos descritos, la forma B del compuesto (I) se caracteriza por picos de XRPD, preferiblemente picos significativos, situados en, al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, al menos 17, al menos 18, al menos 19, al menos 20, al menos 21, al menos 22, al menos 23, al menos 24, al menos 25, o todas las siguientes posiciones aproximadas: 10,32, 13,94, 14,63, 15,46, 15,72, 16,83, 17,14, 18,82, 20,68, 22,48, 22,69, 24,27, 24,79, 25,86, 26,26, 26,99, 27,33, 27,69, 28,01, 29,45, 30,49, 30,56, 34,64, 36,33, 36,97, y 39,15 grados 20, más o menos 0,10. En algunos aspectos descritos, la forma B tiene al menos 8, al menos 9, o al menos 10 picos. En algunos aspectos descritos, la forma B tiene al menos 10 picos.
En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por picos en un patrón de XRPD situados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o todas las siguientes posiciones de picos aproximadas: 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 15,72 ± 0,10,
17.14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por dos o más picos seleccionados de 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 14,63 ± 0,10, 15,72 ± 0,10,
17.14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por tres o más picos seleccionados de 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 14,63 ± 0,10, 15,72 ± 0,10,
17.14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por cuatro o más picos seleccionados de 10,32±0,10, 13,94 ± 0,10, 14,63 ± 0,10, 15,72 ± 0,10, 17,14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por cinco o más picos seleccionados de 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 14,63 ± 0,10,
15.72 ± 0,10, 17,14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 2 0. En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por seis o más picos seleccionados de 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 14,63 ± 0,10,
15.72 ± 0,10, 17,14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, and 27,69 ± 0,10 grados 20. En algunos
aspectos descritos, la forma B se caracteriza por siete o más picos seleccionados de 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10,
14.63 ± 0,10, 15,72 ± 0,10, 17,14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20. En
algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por ocho o más picos seleccionados de 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 14,63 ± 0,10, 15,72 ± 0,10, 17,14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20. En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por todos los siguientes picos: 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10,
14.63 ± 0,10, 15,72 ± 0,10, 17,14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20. En
algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de
XRPD presentado en la figura 7.
En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos a 13,94, 14,63, y 17,14 grados 20. En aspectos adicionales descritos, el patrón de XRPD comprende además picos a aproximadamente 10,32, 15,72, 18,82, 20,68, 22,69, y 27,69 grados 2 0.
En algunos aspectos descritos, los picos de XRPD anteriores (picos a grados 20) son cuando se analizan usando la radiación Ka del cobre. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), que tiene un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 13,94, 14,63, y 17,14 grados 20 cuando se analiza usando la radiación Ka del cobre.
La forma B tiene una forma dominante de bastones irregulares como se muestra en la figura 8. Los datos del espectro de IR representativo de la forma B se proporcionan en la figura 9. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en la figura 9.
Las características térmicas representativas de la forma B se muestran en la figura 10. Los datos de TGA muestran pérdida de peso mínima hasta aproximadamente 150°C. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA sustancialmente similar al termograma de TGA presentado en la figura 10. El termograma de DSC muestra solo un suceso principal ligeramente por encima de 300°C. Estos datos indican que la forma B es un anhídrido. En algunos aspectos descritos, la temperatura máxima ligeramente por encima de 300°C corresponde a la descomposición del compuesto (I). En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al termograma de DSC presentado en la figura 10.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
Los datos de sorción y desorción de humedad representativos de la forma B se representan gráficamente en la figura 11. En algunos aspectos descritos, la forma B presenta un cambio de masa total de 0,39% entre 0% y 90% de humedad relativa, sugiriendo que la forma B no es higroscópica. En algunos aspectos, se describe en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por una gráfica de DVS sustancialmente similar a la gráfica de DVS presentada en la figura 11. Después de llevar a cabo los ciclos de adsorción/desorción, el patrón de XRPD de la forma B no muestra cambio, como se muestra en la figura 12. En algunos aspectos descritos, la forma B se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la figura 12.
Los estudios de conversión de formas muestran que la forma B típicamente se convierte en la forma A en acetonitrilo a 80°C, en acetonitrilo/agua (2:1) a 60°C, y en acetonitrilo/agua (1:1) a temperatura ambiente. La forma B también se convierte en la forma A a temperatura ambiente en otros sistemas de disolventes tales como acetona, agua, acetona/agua (1:1), y acetonitrilo/agua/acetona (1:1:1). La forma B también se convierte en la forma A tras calentamiento hasta 220°C durante 4 horas, lo cual se pone de manifiesto por el patrón de XRPD del sólido resultante, como se muestra en la figura 13. Estas observaciones sugieren que la forma B está relacionada de manera monotrópica con la forma A. En algunos aspectos descritos, la forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la figura 13.
5.2.3 Forma C
La forma C se puede obtener de la recristalización de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, usando 1 -metil-2-pirrolidinona (NMP) como disolvente principal, con antidisolvente de acetonitrilo a 80°C, acetonitrilo/agua (2:1) a 60°C, o acetonitrilo/agua (1:1) a temperatura ambiente.
Se proporciona un patrón de XRPD representativo de la forma C en la figura 14. En algunas realizaciones, la forma C del compuesto (I) se caracteriza por picos en el XRPD, preferiblemente picos significativos, situados en 13,01 y
15.40 grados 20, más o menos 0,10 y opcionalmente al menos 1, al menos 2, al menos 3, al menos 4, al menos 5, al menos 6, al menos 7, al menos 8, al menos 9, al menos 10, al menos 11, al menos 12, al menos 13, al menos 14, al menos 15, al menos 16, o todas las siguientes posiciones aproximadas: 10,25, 17,13, 18,62, 20,56, 21,07, 21,96, 22,67, 24,84, 25,78, 26,17, 27,90, 29,50, 30,68, 31,04, 36,36, 37,89, y 39,05 grados 20, más o menos 0,10. En algunas realizaciones, la forma C tiene al menos 8, al menos 9, o al menos 10 picos. En algunas realizaciones, la forma C tiene al menos 10 picos.
En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por picos en un patrón de XRPD situados en 13,01 y 15,40 grados 20, más o menos 0,10 y opcionalmente 1, 2, 3, 4, 5 o todas las siguientes posiciones de picos aproximadas:
10.25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10,21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por dos o más picos que incluyen picos a 13,01 y 15,40 grados 20, más o menos 0,10, y opcionalmente picos seleccionados de 10,25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por tres o más picos que incluyen picos a 13,01 y 15,40 grados 20, más o menos 0,10, y uno o más picos seleccionados de 10,25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por cuatro o más picos que incluyen picos a 13,01 y 15,40 grados 20, más o menos 0,10, y dos o más picos seleccionados de 10,25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por cinco o más picos que incluyen picos a 13,01 y
15.40 grados 20, más o menos 0,10, y tres o más picos seleccionados de 10,25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por seis o más picos que incluyen picos a 13,01 y 15,40 grados 20, más o menos 0,10, y cuatro o más picos seleccionados de
10.25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por siete o más picos que incluyen picos a 13,01 y 15,40 grados 20, más o menos 0,10, y cinco o más picos seleccionados de 10,25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por todos los siguientes picos:
10.25 ± 0,10, 13,01 ± 0,10, 15,40 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la figura 14.
En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I) que tiene un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 10,25, 13,01 15,40, y 26,17 grados 20. En realizaciones adicionales, el patrón de XRPD comprende además picos a aproximadamente 20,56, 21,07, y 25,78 grados 20. Incluso en realizaciones adicionales, el patrón de XRPD comprende un pico a aproximadamente 24,84 grados 20.
En algunas realizaciones, los picos de XRPD anteriores (picos a grados 20) son cuando se analizan usando la radiación Ka del cobre. En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), que tiene un patrón de XRPD que comprende picos a aproximadamente 10,25, 13,01 15,40, y 26,17 grados 20 cuando se analiza usando la radiación Ka del cobre.
La forma C tiene una forma dominante de bloques irregulares como se muestra en la figura 15. Los datos del espectro de IR representativo de la forma C se proporcionan en la figura 16. En algunas realizaciones, se
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
proporciona en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en la figura 16.
Las características térmicas representativas de la forma C se muestran en la figura 17. Los datos de TGA muestran pérdida de peso de 0,12% en peso hasta aproximadamente 150°C. En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de TGA sustancialmente similar al termograma de TGA presentado en la figura 17. El termograma de DSC muestra solo un suceso principal ligeramente por encima de 300°C. Estos datos indican que la forma C es un anhídrido. En algunas realizaciones, la temperatura máxima ligeramente por encima de 300°C corresponde a la descomposición del compuesto (I). En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por un termograma de DSC sustancialmente similar al termograma de DSC presentado en la figura 17.
Los datos de sorción y desorción de humedad representativos de la forma C se representan gráficamente en la figura 18. En algunas realizaciones, la forma C presenta un cambio de masa total de 0,43% entre 0% y 90% de humedad relativa, sugiriendo que la forma C no es higroscópica. En algunas realizaciones, se proporciona en la presente memoria una forma sólida del compuesto (I), en donde la forma sólida se caracteriza por una gráfica de DVS sustancialmente similar a la gráfica de DVS presentada en la figura 18. Después de llevar a cabo los ciclos de adsorción/desorción, el patrón de XRPD de la forma C no muestra cambio, como se muestra en la figura 19. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la figura 19.
Los estudios de conversión de formas muestras que la forma C típicamente se convierte en la forma A a temperatura ambiente en un sistema de disolventes tal como NMP/acetona/agua (1:2,5:2,5). La forma C también se convierte parcialmente en la forma A tras calentamiento hasta 220°C durante 4 horas, lo cual se pone de manifiesto por el patrón de XRPD del sólido resultante, como se muestra en la figura 20. Estas observaciones sugieren que la forma C está relacionada de manera monotrópica con la forma A. En algunos aspectos, la forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la figura 20.
Todas las combinaciones de las realizaciones anteriores están abarcadas por esta invención.
Se proporciona una gráfica de XRPD apilados de las formas cristalinas A, B y C en la figura 21. En algunos aspectos, la forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la forma A de la figura 21. En algunos aspectos, la forma B se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la forma B de la figura 21. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en la forma C de la figura 21.
Se proporciona una gráfica de superposición de IR de las formas cristalinas A, B y C en la figura 22. En algunos aspectos, la forma A se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en la forma A de la figura 22. En algunos aspectos, la forma B se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en la forma B de la figura 22. En algunas realizaciones, la forma C se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en la forma C de la figura 22.
5.2.4 Mezcla de formas
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria composiciones que comprenden la forma C y comprenden al menos dos formas cristalinas de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. En algunas realizaciones, la composición comprende dos formas cristalinas de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona. En una realización, la composición comprende la forma A y la forma C. En otra realización, la composición comprende la forma B y la forma C.
La relación de las dos formas cristalinas puede ser cualquier relación. En algunas realizaciones, la relación de las dos formas cristalinas es de aproximadamente 5:1 a aproximadamente 1:5. En algunas realizaciones, la relación de las dos formas cristalinas es de aproximadamente 4:1 a aproximadamente 1:4. En algunas realizaciones, la relación de las dos formas cristalinas es de aproximadamente 3:1 a aproximadamente 1:3. En algunas realizaciones, la relación de las dos formas cristalinas es de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 1:2. En una realización, la relación de las dos formas cristalinas es aproximadamente 1:1. En otra realización, la relación de las dos formas cristalinas es aproximadamente 2:1. En otra realización, la relación de las dos formas cristalinas es aproximadamente 3:1. En otra realización, la relación de las dos formas cristalinas es aproximadamente 4:1. En otra realización, la relación de las dos formas cristalinas es aproximadamente 5:1.
En algunas realizaciones, la composición comprende tres formas cristalinas de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona. En una realización, la composición comprende la forma A, la forma B y la forma C. La relación de las tres formas cristalinas puede ser cualquier relación. En una realización, la relación de las tres formas cristalinas es aproximadamente 1:1:1.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
En una realización, la composición comprende más forma A que cualquier otra forma o formas cristalinas. En otra realización, la composición comprende más forma B que cualquier otra forma o formas cristalinas. En otra realización más, la composición comprende más forma C que cualquier otra forma o formas cristalinas.
Todas las combinaciones de las realizaciones anteriores están abarcadas por esta invención.
5.3 Métodos de uso
Los polimorfos proporcionados en la presente memoria presentan características físicas que son beneficiosas para la fabricación, almacenamiento o uso del fármaco. Todos los polimorfos proporcionados en la presente memoria tienen utilidad como principios farmacéuticamente activos o sus compuestos intermedios.
En algunos aspectos, se describen en la presente memoria métodos de tratamiento y prevención de una amplia variedad de enfermedades y afecciones, que usan polimorfos de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6- diona. En cada uno de los métodos, se administra una cantidad terapéutica o profilácticamente eficaz del compuesto a un paciente que necesite dicho tratamiento o prevención. Los ejemplos de dichas enfermedades y afecciones incluyen, pero no se limitan a enfermedades asociadas con angiogénesis no deseada, cáncer (p. ej., tumores sólidos o transmitidos por la sangre), enfermedades inflamatorias, enfermedades autoinmunitarias y enfermedades inmunitarias. Los ejemplos de cánceres y afecciones precancerosas incluyen los descritos en las patentes de EE.UU. n° 6.281.230 y 5.635.517 de Muller et al.; 7.189.740 (Treatment of Myelodisplastic Syndrome), 7.968.569 (Treatment of Various Types of Cancer), y 7.563.810 (Treatment of Myeloproliferative Diseases) de Zeldis. Los ejemplos de otras enfermedades y trastornos que se pueden tratar o prevenir usando composiciones proporcionadas en la presente memoria se describen en las patentes de EE.UU. n° 6.235.756 y 6.114.335 de D'Amato; publicación de solicitud de EE.UU. n° 2005-0203142 A1 (Treatment of Pain Syndrome) y 2004-0091455 A1 (Treatment of Macular Degeneration) de Zeldis.
Dependiendo de la enfermedad que se va a tratar y de la afección del sujeto, los polimorfos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar por vías de administración oral, parenteral (p. ej., intramuscular, intraperitoneal, intravenosa, ICV, inyección o infusión intracisternal, inyección subcutánea o implante), pulverizador de inhalación, nasal, vaginal, rectal, sublingual, o tópica, y se pueden formular, solos o juntos, en formulaciones farmacéuticas unitarias adecuadas que contienen excipientes, adyuvantes y vehículos farmacéuticamente aceptables, no tóxicos, convencionales, adecuados para cada vía de administración. Debido a que los polimorfos individuales tienen diferentes propiedades de disolución, estabilidad y otras, el polimorfo óptimo usado en los métodos de tratamiento puede depender de la vía de administración. Por ejemplo, las formas que son fácilmente solubles en soluciones acuosas se usan preferiblemente para proporcionar formas farmacéuticas líquidas, mientras que las formas que presentan gran estabilidad térmica pueden ser preferidas en la fabricación de formas farmacéuticas sólidas (p. ej., comprimidos y cápsulas).
Aunque las características físicas de los polimorfos, en algunos casos, pueden afectar su biodisponibilidad, las cantidades de los polimorfos que son terapéutica o profilácticamente eficaces en el tratamiento de diferentes enfermedades y afecciones, las pueden determinar fácilmente los expertos en la técnica farmacéutica o médica. En algunos aspectos, descritos en la presente memoria, un polimorfo se administra por vía oral y en dosis diaria individual o dosis divididas, en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 150 mg/día, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/día. En otros aspectos descritos, un polimorfo se administra cada dos días en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 150 mg/día, o de aproximadamente 5 a aproximadamente 25 mg/día.
En algunos aspectos, se describen en la presente memoria métodos de preparación de la 3-(4-amino-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona, que comprenden la reducción de uno o más polimorfos de la 3-(4-nitro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. Debido a que los polimorfos individuales tienen diferente disolución, estabilidad y otras propiedades, el polimorfo óptimo usado en los métodos de preparación de la 3-(4-amino-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona puede depender de las condiciones de reacción. Por ejemplo, a menudo se prefiere la forma más estable por consistencia de producción y mejoras propiedades físicas.
5.4 Composiciones farmacéuticas y forma farmacéutica
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas unitarias individuales que se pueden usar en métodos de tratamiento y prevención, que comprenden la forma C y opcionalmente uno o más además de uno o más polimorfos de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona y opcionalmente uno o más excipientes y diluyentes. Las composiciones y formas farmacéuticas específicas se describen en diferentes patentes y solicitudes de patente. En una realización, una forma farmacéutica individual comprende un polimorfo en una cantidad de aproximadamente 5, 10, 25 o 50 mg.
Las composiciones farmacéuticas se pueden usar en la preparación de formas farmacéuticas unitarias solas, individuales. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria, o una de sus sales, solvatos, estereoisómeros o profármacos farmacéuticamente aceptables. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria pueden comprender además uno o más excipientes.
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
60
Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria también pueden comprender uno o más ingredientes activos adicionales.
Las formas farmacéuticas unitarias individuales proporcionadas en la presente memoria son adecuadas para administración oral, por mucosa (p. ej., nasal, sublingual, vaginal, bucal o rectal), parenteral (p. ej., subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular o intraarterial), tópica (p. ej., colirios u otras preparaciones oftálmicas), transdérmica o transcutánea a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a: comprimidos; comprimidos oblongos; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica blanda; sellos; pastillas para chupar; pastillas; dispersiones; supositorios; polvos; aerosoles (p. ej., pulverizadores nasales o inhaladores); geles; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración oral o por mucosa a un paciente, que incluyen suspensiones (p. ej., suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite en agua, o emulsiones líquidas de agua en aceite), soluciones y elixires; formas farmacéuticas líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; colirios u otras preparaciones oftálmicas adecuadas para administración tópica; y sólidos estériles (p. ej., sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas farmacéuticas líquidas adecuadas para la administración parenteral a un paciente.
La composición, forma y tipo de formas farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma farmacéutica usada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener cantidades mayores de uno o más de los principios activos que comprende que una forma farmacéutica usada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. De forma similar, una forma farmacéutica parenteral puede contener cantidades menores de uno o más de los principios activos que comprende que una forma farmacéutica oral usada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras formas en las que las formas farmacéuticas específicas proporcionadas en la presente invención variarán de una a otra serán fácilmente evidentes para el experto en la técnica. Véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas típicas comprenden uno o más excipientes. Los excipientes adecuados son bien conocidos para los expertos en la técnica de la farmacia, y se proporcionan en la presente memoria ejemplos no limitantes de excipientes adecuados. El que un excipiente particular sea adecuado para incorporar en una composición farmacéutica o forma farmacéutica depende de una variedad de factores bien conocidos en la técnica que incluyen, pero no se limitan a la forma en que la forma farmacéutica se administrará al paciente. Por ejemplo, las formas farmacéuticas orales como comprimidos pueden contener excipientes no adecuados para usar en formas farmacéuticas parenterales. La idoneidad de un excipiente particular puede depender también de los principios activos específicos en la forma farmacéutica. Por ejemplo, la descomposición de algunos principios activos puede ser acelerada por algunos excipientes tales como la lactosa, o cuando se exponen al agua. Los principios activos que comprenden aminas primarias o secundarias son particularmente susceptibles a dicha descomposición acelerada. Por consiguiente, en algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que contienen poca, si contienen, lactosa u otros mono o disacáridos. Como se usa en la presente memoria, la expresión "exento de lactosa" significa que la cantidad de lactosa presente, si hay, es insuficiente para aumentar sustancialmente la velocidad de degradación de un principio activo.
Las composiciones exentas de lactosa proporcionadas en la presente memoria pueden comprender excipiente que son bien conocidos en la técnica y se citan, por ejemplo, en la Farmacopea de EE.UU. (USP) 25-NF20 (2002). En general, las composiciones exentas de lactosa comprenden principios activos, un aglutinante/carga, y un lubricante en cantidades farmacéuticamente compatibles y farmacéuticamente aceptables. Las formas farmacéuticas exentas de lactosa preferidas comprenden principios activos, celulosa microcristalina, almidón pregelatinizado y estearato magnésico.
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras que comprenden principios activos, puesto que el agua puede facilitar la degradación de algunos compuestos. Por ejemplo, la adición de agua (p. ej., 5%) es ampliamente aceptada en la técnica farmacéutica como un medio para simular el almacenamiento a largo plazo con el fin de determinar características tales como la vida en anaquel o la estabilidad de las formulaciones a lo largo del tiempo. Véase, p. ej. Jens T. Carstensen, Drug Stability: Principies & Practice, 2d. Ed., Marcel Dekker, NY, NY, 1995, pp. 379-80. En efecto, el agua y el calor aceleran la descomposición de algunos compuestos. Por lo tanto, el efecto del agua en una formulación puede ser de gran importancia puesto que se encuentra habitualmente humedad durante la fabricación, manipulación, envasado, envío y uso de las formulaciones.
Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas anhidras proporcionadas en la presente memoria se pueden preparar usando ingredientes anhidros o con bajo contenido de humedad y en condiciones de humedad baja. Las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden lactosa y al menos un principio activo que comprende una amina primaria o secundaria son preferiblemente anhidros si se espera un contacto sustancial con humedad durante la fabricación, envasado y/o almacenamiento.
Una composición farmacéutica anhidra debería prepararse y almacenarse de modo que se mantuviera la naturaleza anhidra. Por consiguiente, las composiciones anhidras se envasan preferiblemente usando materiales conocidos
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
para prevenir la exposición al agua de modo que pueden incluirse en kits de formulación adecuados. Los ejemplos de envasado adecuado incluyen, pero no se limitan a láminas herméticamente selladas, plásticos, recipientes de dosis unitaria (p. ej., viales), envases blíster, y envases de tiras.
En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas que comprenden uno o más compuestos que reducen la velocidad a la que se descompondrá un principio activo. Dichos compuestos, que se denominan en la presente memoria "estabilizantes" incluyen, pero no se limitan a antioxidantes tales como ácido ascórbico, tampones de pH o tampones de sales.
Como las cantidades y tipos de excipientes, las cantidades y tipos de principios activos en una forma farmacéutica pueden diferir dependiendo de factores tales como, pero no limitados a la vía por la que se va a administrar a los pacientes. Sin embargo, las formas farmacéuticas típicas proporcionadas en la presente memoria comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria en una cantidad de aproximadamente 0,10 a aproximadamente 500 mg. Las formas farmacéuticas típicas comprenden un compuesto proporcionado en la presente memoria en una cantidad de aproximadamente 0,1, 1, 2, 5, 7,5, 10, 12,5, 15, 17,5, 20, 25, 50, 100, 150, 200, 250, 300, 350, 400, 450 o 500 mg.
Las formas farmacéuticas típicas comprenden el segundo principio activo en una cantidad de 1 a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 5 a aproximadamente 500 mg, de aproximadamente 10 a aproximadamente 350 mg, o de aproximadamente 50 a aproximadamente 200 mg. Por supuesto, la cantidad específica del segundo agente activo dependerá del agente específico usado, el tipo de cáncer que se está tratando o atendiendo, y la(s) cantidad(es) de un compuesto proporcionado en la presente memoria y agentes activos adicionales opcionales administrados simultáneamente al paciente.
5.4.1 Formas farmacéuticas orales
Las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria que son adecuadas para la administración oral, se pueden presentar como formas farmacéuticas discretas, tales como, pero no limitadas a comprimidos (p. ej., comprimidos masticables), comprimidos oblongos, cápsulas, y líquidos (p. ej., jarabes aromatizados). Dichas formas farmacéuticas contienen cantidades predeterminadas de principios activos, y se pueden preparar por métodos de farmacia bien conocidos para los expertos en la técnica. Véase en general, Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a ed., Mack Publishing, Easton PA (1990).
Las formas farmacéuticas orales típicas proporcionadas en la presente memoria se preparan combinando los principios activos en una mezcla íntima con al menos un excipiente de acuerdo con técnicas de composición farmacéutica convencionales. Los excipientes pueden tener una amplia variedad de formas dependiendo de la forma de preparación deseada para la administración. Por ejemplo, los excipientes adecuados para usar en formas farmacéuticas orales líquidas o en aerosol incluyen, pero no se limitan a agua, glicoles, aceites, alcoholes, agentes de sabor, conservantes y agentes colorantes. Los ejemplos de excipientes adecuados para usar en formas farmacéuticas orales sólidas (p. ej., polvos, comprimidos, cápsulas y comprimidos oblongos) incluyen, pero no se limitan a almidones, azúcares, celulosa microcristalina, diluyentes, agentes de granulación, lubricantes, aglutinantes y agentes disgregantes.
Debido a su facilidad de administración, los comprimidos y cápsulas representan las formas farmacéuticas unitarias orales más ventajosas, en cuyo caso se usan excipientes sólidos. Si se desea, los comprimidos se pueden recubrir por técnicas acuosas o no acuosas convencionales. Dichas formas farmacéuticas se pueden preparar por cualquiera de los métodos farmacéuticos. En general, las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas se preparan mezclando uniforme e íntimamente los principios activos con vehículos líquidos, vehículos sólidos finamente divididos, o ambos, y después conformando el producto en la preparación deseada, si es necesario.
Por ejemplo, un comprimido se puede preparar por compresión o moldeo. Los comprimidos por compresión se pueden preparar comprimiendo en una máquina adecuada los principios activos en una forma fluida, tal como polvo o gránulos, opcionalmente mezclado con un excipiente. Los comprimidos moldeados se pueden hacer por moldeo en una máquina adecuada de una mezcla del compuesto en polvo humedecido con un diluyente inerte líquido.
Los ejemplos de excipientes que se pueden usar en formas farmacéuticas orales proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a aglutinantes, cargas, disgregantes y lubricantes. Los aglutinantes adecuados para usar en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas incluyen, pero no se limitan a almidón de maíz, almidón de patata u otros almidones, gelatina, gomas naturales y sintéticas tales como goma arábiga, alginato sódico, ácido algínico, otros alginatos, tragacanto en polvo, goma guar, celulosa y sus derivados (p. ej., etilcelulosa, acetato de celulosa, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa de sodio), polivinilpirrolidona, metilcelulosa, almidón pregelatinizado, hidroxipropilmetilcelulosa (p. ej., N° 2208, 2906, 2910), celulosa microcristalina y sus mezclas.
Las formas adecuadas de celulosa microcristalina incluyen, pero no se limitan a materiales vendidos como AVICEL- PH-101, AVICEL-PH-103 AVICEL RC-581, AVICEL-PH-105 (disponibles en FMC Corporation, American Viscose Division, Avicel Sales, Marcus Hook, PA), y sus mezclas. Un aglutinante específico es una mezcla de celulosa microcristalina y carboximetilcelulosa sódica vendida como AVICEL RC-581. Los excipientes o aditivos anhidros o
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
de baja humedad adecuados incluyen AVICEL-PH-103™ y Starch 1500 LM.
Los ejemplos de cargas adecuadas para usar en las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas descritas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a talco, carbonato de calcio (p. ej., gránulos o polvos), celulosa microcristalina, celulosa en polvo, dextratos, caolín, manitol, ácido silícico, sorbitol, almidón, almidón pregelatinizado, y sus mezclas. El aglutinante o carga en las composiciones farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria típicamente está presente de aproximadamente 50 a aproximadamente 99 por ciento en peso de la composición farmacéutica o forma farmacéutica.
Los disgregantes se usan en las composiciones proporcionadas en la presente memoria para proporcionar comprimidos que se disgregan cuando se exponen a un entorno acuoso. Los comprimidos que contienen demasiado disgregante pueden disgregarse en el almacenamiento, mientras que los que contienen demasiado poco pueden no disgregarse a la velocidad deseada o en las condiciones deseadas. Por lo tanto, debe usarse una cantidad suficiente de disgregante que no sea ni demasiado ni demasiado poco para alterar perjudicialmente la liberación de los principios activos, para formar formas farmacéuticas orales sólidas proporcionadas en la presente memoria. La cantidad de disgregante usado varía basándose en el tipo de formulación, y es fácilmente discernible para los expertos en la técnica. Las composiciones farmacéuticas típicas comprenden de aproximadamente 0,5 a aproximadamente 15 por ciento en peso de disgregante, preferiblemente de aproximadamente 1 a aproximadamente 5 por ciento en peso de disgregante.
Los disgregantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a agar-agar, ácido algínico, carbonato cálcico, celulosa microcristalina, croscarmelosa sódica, crospovidona, polacrilina potásica, glicolato sódico de almidón, almidón de patata o tapioca, otros almidones, almidón pregelatinizado, otros almidones, arcillas, otras alginas, otras celulosa, gomas y sus mezclas.
Los lubricantes que se pueden usar en composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas proporcionadas en la presente memoria, incluyen, pero no se limitan a estearato de calcio, estearato de magnesio, aceite mineral, aceite mineral ligero, glicerina, sorbitol, manitol, polietilenglicol, otros glicoles, ácido esteárico, laurilsulfato sódico, talco, aceite vegetal hidrogenado (p. ej., aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodón, aceite de girasol, aceite de sésamo, aceite de oliva, aceite de maíz y aceite de soja), estearato de cinc, oleato de etilo, laurato de etilo, agar, y sus mezclas. Lubricantes adicionales incluyen, por ejemplo, un gel de sílice siloide (AEROSIL200, fabricado por W.R. Grace Co. de Baltimore, MD), un aerosol de sílice sintética coagulada (comercializado por Degussa Co. de Plano, TX), CAB-O-SIL (un producto de dióxido de silicio pirógeno vendido por Cabot Co. de Boston, MA), y sus mezclas. Si es que se usan, los lubricantes típicamente se usan en una cantidad menor de aproximadamente 1 por ciento en peso de las composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas en las que se incorporan.
Una forma farmacéutica oral sólida proporcionada en la presente memoria comprende un compuesto proporcionado en la presente memoria, lactosa anhidra, celulosa microcristalina, polivinilpirrolidona, ácido esteárico, sílice anhidra coloidal y gelatina.
5.4.2 Formas farmacéuticas de liberación controlada
Los principios activos proporcionados en la presente memoria se pueden administrar por medios de liberación controlada o por dispositivos de suministro que son bien conocidos para los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a los descritos en las patentes de Ee.UU. n°: 3.845.770; 3.916.899; 3.536.809; 3.598.123; y 4.008.719, 5.674.533, 5.059.595, 5.591.767, 5.120.548, 5.073.543, 5.639.476, 5.354.556, y 5.733.566. Dichas formas farmacéuticas se pueden usar para proporcionar liberación lenta o controlada de uno o más principios activos usando, por ejemplo, hidropropilmetilcelulosa, otras matrices poliméricas, geles, membranas permeables, sistemas osmóticos, recubrimientos de multicapas, micropartículas, liposomas, microesferas o una combinación de los mismos para proporcionar el perfil de liberación deseado en diferentes proporciones. Las formulaciones de liberación controlada adecuadas conocidas para los expertos en la técnica, que incluyen las descritas en la presente memoria, se pueden seleccionar fácilmente para usar con los principios activos proporcionados en la presente memoria. En algunas realizaciones, se proporcionan en la presente memoria formas farmacéuticas unitarias individuales para la administración oral, tales como, pero no limitadas a comprimidos, cápsulas, cápsulas de gelatina blanda y comprimidos oblongos que están adaptados para la liberación controlada.
Todos los productos farmacéuticos de liberación controlada tienen un objetivo común de mejorar la terapia con fármacos frente a la lograda con sus homólogos no controlados. De forma ideal, el uso de una preparación de liberación controlada diseñada de forma óptima en el tratamiento médico, se caracteriza por el uso de una cantidad mínima de fármaco para curar o controlar la afección en una cantidad de tiempo mínima. Las ventajas de las formulaciones de liberación controlada incluyen la actividad prolongada del fármaco, menor frecuencia de dosificación, y mayor observancia del paciente. Además, las formulaciones de liberación controlada se pueden usar para afectar al tiempo de inicio de la acción u otras características, tales como los niveles del fármaco en la sangre, y por lo tanto pueden afectar a la aparición de efectos secundarios (p. ej., adversos).
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
55
La mayoría de las formulaciones de liberación controlada están diseñadas para liberar inicialmente una cantidad de fármaco (principio activo) que produce rápidamente el efecto terapéutico deseado, y libera de forma gradual y continua otras cantidades de fármaco para mantener este nivel de efecto terapéutico o profiláctico a lo largo de un periodo de tiempo prolongado. Con el fin de mantener este nivel constante de fármaco en el cuerpo, el fármaco debe ser liberado de la forma farmacéutica a una velocidad que sustituirá la cantidad de fármaco que está siendo metabolizada y excretada del cuerpo. La liberación controlada de un principio activo se puede estimular mediante diferentes condiciones que incluyen, pero no se limitan al pH, temperatura, enzimas, agua, u otras condiciones fisiológicas o compuestos.
5.4.3 Formas farmacéuticas parenterales
Las formas farmacéuticas parenterales se pueden administrar a pacientes por diferentes vías que incluyen, pero no se limitan a la vía subcutánea, intravenosa (que incluye inyección de bolo), intramuscular e intraarterial. Debido a que su administración típicamente elude las defensas naturales del paciente contra contaminantes, las formas farmacéuticas parenterales preferiblemente son estériles o pueden ser esterilizadas antes de la administración a un paciente. Los ejemplos de formas farmacéuticas parenterales incluyen, pero no se limitan a soluciones listas para inyección, productos secos listos para ser disueltos o suspendidos en un vehículo farmacéuticamente aceptable para inyección, suspensiones listas para inyección y emulsiones.
Los vehículos adecuados que se pueden usar para proporcionar formas farmacéuticas parenterales proporcionadas en la presente memoria, son bien conocidos por los expertos en la técnica. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a: agua para inyección USP; vehículos acuosos tales como, pero no limitados a inyección de cloruro sódico, inyección de Ringer, inyección dextrosa, inyección de dextrosa y cloruro sódico, e inyección de Ringer lactato; vehículos miscibles con el agua tales como, pero no limitados a alcohol etílico, polietilenglicol y polipropilenglicol; y vehículos no acuosos tales como, pero no limitados a aceite de maíz, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuete, aceite de sésamo, oleato de etilo, miristato de isopropilo y benzoato de bencilo.
Los compuestos que aumentan la solubilidad de uno o más de los principios activos descritos en la presente memoria también se pueden incorporar en las formas farmacéuticas parenterales proporcionadas en la presente memoria. Por ejemplo, se puede usar ciclodextrina y sus derivados para aumentar la solubilidad de un compuesto inmunomodulador proporcionado en la presente memoria y sus derivados. Véase, p. ej., patente de EE.UU. 5.134.127.
5.4.4 Formas farmacéuticas tópicas y para mucosa
Las formas farmacéuticas tópicas y para mucosa proporcionadas en la presente memoria incluyen, pero no se limitan a pulverizadores, aerosoles, soluciones, emulsiones, suspensiones, colirios u otras preparaciones oftálmicas, u otras formas conocidas para el experto en la técnica. Véase, p. ej., Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990); y Introduction to Pharmaceutical Dosage Forms, 4a ed., Lea & Febiger, Philadelphia (1985). Las formas farmacéuticas adecuadas para tratar tejidos mucosos dentro de la cavidad oral se pueden formular como enjuagues bucales o como geles orales.
Los excipientes adecuados (p. ej., vehículos y diluyentes) y otros materiales que se pueden usar para proporcionar formas farmacéuticas tópicas y para mucosa proporcionadas en la presente memoria, son bien conocidos para los expertos en la técnica, y dependen del tejido particular al que se va a aplicar la composición farmacéutica o forma farmacéutica dada. Como este hecho en mente, los excipientes típicos incluyen, pero no se limitan a agua, acetona, etanol, etilenglicol, propilenglicol, butano-1,3-diol, miristato de isopropilo, palmitato de isopropilo, aceite mineral, y sus mezclas para formar soluciones, emulsiones o geles, que no son tóxicos y son farmacéuticamente aceptables. Se pueden añadir hidratantes o humectantes también a las composiciones farmacéuticas y formas farmacéuticas si se desea. Los ejemplos de dichos ingredientes adicionales son bien conocidos en la técnica. Véase, p. ej. Remington's Pharmaceutical Sciences, 16a y 18a eds., Mack Publishing, Easton PA (1980 & 1990);
El pH de una composición farmacéutica o una forma farmacéutica se puede ajustar también para mejorar el suministro de uno o más principios activos. De forma similar, la polaridad de un vehículo disolvente, su fuerza iónica o tonicidad, se pueden ajustar para mejorar el suministro. Compuestos tales como estearatos también se pueden añadir a composiciones farmacéuticas o formas farmacéuticas para alterar ventajosamente la hidrofilicidad o lipofilicidad de uno o más principios activos, para así mejorar el suministro. En relación con esto, los estearatos pueden servir como un vehículo lipídico para la formulación, como un agente emulsionante o tensioactivo o como un agente potenciador del suministro o potenciador de la penetración. Se pueden usar diferentes sales, hidratos o solvatos de los principios activos para ajustar más las propiedades de la composición resultante.
6. Ejemplos
6.1 Síntesis de la forma A y/o forma B
Un recipiente de reacción de Hastelloy de 1600 litros purgado con nitrógeno, se cargó con 2-bromometil-3- nitrobenzoato de metilo (61 kg, 1,0 eq. molar), a-aminoglutarimida racémica (36,6 kg, 1,0 eq. molar), y acetonitrilo (478 kg). La mezcla de reacción se agitó a temperatura ambiente y después se enfrió a 5-8°C. Se cargó bicarbonato
5
10
15
20
25
30
sódico (46,7 kg, 2,5 eq. molares) en el recipiente de reacción y la mezcla se calentó a reflujo. El contenido del recipiente de reacción se agitó enérgicamente a temperatura de reflujo hasta que el nivel de nitrobenzoato bromado que quedaba era <3,0% en moles determinado por RMN 1H. Después, la mezcla de reacción se enfrió a 58-62°C.
Se preparó una disolución de ácido clorhídrico a partir de ácido clorhídrico concentrado (12,9 kg) y agua purificada (355 litros) en un recipiente de Hastelloy de 1000 litros agitado, purgado con nitrógeno, y se calentó a 58-62 °C. Una parte de esta solución de ácido clorhídrico (329 litros) se añadió a la mezcla de reacción en el recipiente de 1600 litros a lo largo de al menos 10 minutos, mientras se mantenía la temperatura a 58-62°C. La mezcla se agitó durante aproximadamente 30 minutos, después se comprobó el pH de la mezcla de reacción. Si el pH era >6, se añadían partes alícuotas de 6,1 litros de ácido clorhídrico, mientras se mantenía la temperatura a aproximadamente 58-62°C, hasta que el pH de la mezcla de reacción era <6. Después, la mezcla se enfrió a temperatura ambiente a lo largo de aproximadamente 2,5 horas y se agitó durante una hora adicional.
El sólido se recogió por filtración a vacío/presión en un filtro Oyster. El sólido recogido se lavó en el filtro Oyster con una mezcla de acetona (76 kg) y agua purificada (90 kg), y se eliminó el líquido de lavado usando presión de vacío. El sólido recogido se lavó con 147 kg de acetona y se eliminó el líquido de lavado usando presión de vacío. El sólido se secó a vacío en un VPD a <45°C hasta que la pérdida en el secado es <0,5% para proporcionar la 3-(4-nitro-1- oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona. El rendimiento de un lote reciente era 79,5%.
6.2 Equilibrado
Los estudios de equilibrado usando combinaciones simples, binarias y ternarias de disolventes en lotes (agua, acetona y acetonitrilo) se investigaron para imitar las etapas clave en la fabricación de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2- il)piperidina-2,6-diona. Los detalles experimentales de los sistemas de disolventes y temperatura usados en los estudios de equilibrio se dan en la tabla 1. Los materiales de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona y el disolvente o mezclas de disolventes se añadieron a un vial de vidrio para lograr una suspensión fluida y se dejaron equilibrar a la temperatura especificada. Después de equilibrado durante 8 días, la fase sólida se separó por filtración. Después la fase sólida se secó al aire y se analizó por XRPD.
Tabla 1. Lista de condiciones experimentales para el equilibrio
Sistema de disolventes
Temperatura Tiempo de equilibrado
Acetonitrilo
80°C (o reflujo) 6 horas
Acetonitrilo/agua (2:1)
60°C 6 horas
Acetona
Ambiente 8 días
Agua
Ambiente 8 días
Acetona/agua (1:1)
Ambiente 8 días
Acetonitrilo/agua (1:1)
Ambiente 8 días
Acetonitrilo/agua/acetona (1:1:1)
Ambiente 8 días
Se caracterizaron un total de cuatro lotes de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona por XRPD, DSC, TGA, ATR-FTIR y DVS, como se describe en la sección 6.5. La forma sólida representada por el lote 1 se designó forma A; la forma sólida representada por el lote 4 se designó forma B; se determinó que los lotes 2 y 3 eran mezclas de las formas A y B, dominando en los patrones la forma B. Los experimentos de equilibrado se llevaron a cabo usando los lotes 2, 3 y 4, y los resultados se describen en la tabla 2.
Tabla 2. Resultado de los experimentos de equilibrado
Sistema de disolventes
Temperatura Tiempo n° de lote inicial Forma por XRPD
Acetonitrilo
80°C (o reflujo) 6 horas m + < CM A
Acetonitrilo/agua (2:1)
60°C 6 horas m + < CM A
Acetona
Ambiente 8 días m + < CM A
Agua
Ambiente 8 días m + < CM A
Acetona/agua (1:1)
Ambiente 8 días m + < CM A
Acetonitrilo/agua (1:1)
Ambiente 8 días m + < CM A
Acetonitrilo/agua/acetona (1:1:1)
Ambiente 8 días m + < CM A
Acetonitrilo
80°C (o reflujo) 6 horas 3 (A + B) A
Acetonitrilo/agua (2:1)
60°C 6 horas 3 (A + B) A
Acetona
Ambiente 8 días 3 (A + B) A
Agua
Ambiente 8 días 3 (A + B) A
Acetona/agua (1:1)
Ambiente 8 días 3 (A + B) A
Acetonitrilo/agua (1:1)
Ambiente 8 días 3 (A + B) A
Acetonitrilo/agua/acetona (1:1:1)
Ambiente 8 días 3 (A + B) A
Acetonitrilo
80°C (o reflujo) 6 horas 4 (B) A
Acetonitrilo/agua (2:1)
60°C 6 horas 4 (B) A
Acetona
Ambiente 8 días 4 (B) A
Agua
Ambiente 8 días 4 (B) A
Acetona/agua (1:1)
Ambiente 8 días 4 (B) A
Acetonitrilo/agua (1:1)
Ambiente 8 días 4 (B) A
Acetonitrilo/agua/acetona (1:1:1)
Ambiente 8 días 4 (B) A
Todos los sólidos aislados de estos experimentos dieron la forma A, sugiriendo que la forma A es la forma termodinámicamente más estable.
5 Se proporciona una gráfica apilada de XRPD de los cuatro lotes en la figura 23. En algunos aspectos, la forma A se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en el lote 1 de la figura
23. En algunos aspectos, la forma B se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en el lote 4 de la figura 23. En algunos aspectos, una forma sólida del compuesto (I) se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente similar al patrón de XRPD presentado en el lote 2 de la figura
10 23. En algunos aspectos, una forma sólida del compuesto (I) se caracteriza por un patrón de XRPD sustancialmente
similar al patrón de XRPD presentado en el lote 3 de la figura 23.
Se proporciona una gráfica de superposición de IR de los cuatro lotes en la figura 24. En algunos aspectos, la forma A se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en el lote 1 de la figura
24. En algunos aspectos, la forma B se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR 15 presentado en el lote 4 de la figura 24. En algunos aspectos, una forma sólida del compuesto (I) se caracteriza por
un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en el lote 2 de la figura 24. En algunos aspectos, una forma sólida del compuesto (I) se caracteriza por un espectro de IR sustancialmente similar al espectro de IR presentado en el lote 3 de la figura 24.
6.3 Recristalización
La recristalización de la 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona se llevó a cabo usando 1-metil-2- pirrolidinona (NMP) como disolvente principal. El sólido de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona se disolvió en NMP con ayuda de calor y se filtró. Se usaron los sistemas de disolventes citados en la tabla 1 como 5 antidisolvente a la temperatura correspondiente. Los resultados se resumen en la tabla 3.
Tabla 3. Resultados de recristalización usando NMP como disolvente principal
Antidisolvente
Temperatura Forma por XRPD
Acetonitrilo
80°C (o reflujo) C
Acetonitrilo/agua (2:1)
60°C C
Acetona
Ambiente B + C
Agua
Ambiente A + B + C
Acetona/agua (1:1)
Ambiente B + C + picos*
Acetona/agua (1:1)**
Ambiente C
Acetonitrilo/agua (1:1)
Ambiente C
Acetonitrilo/agua (1:1)**
Ambiente C
Acetonitrilo/agua/acetona (1:1:1)
Ambiente B + C + picos*
* Se observaron picos de difracción adicionales a 7,1, 9,6, y 14,2° 20, que pueden representar una forma cristalina única.
** Los experimentos se repitieron para confirmar la observación de la forma sólida y generar materiales adicionales.
10 Los experimentos de acetonitrilo a 80°C, acetonitrilo/agua (2:1) a 60°C, o acetonitrilo/agua (1:1) a temperatura ambiente dieron un patrón de XRPD único que se designó como forma C. Los otros experimentos dieron sólidos con mezcla de formas. Los sólidos a partir de acetona/agua (1:1) o acetonitrilo/agua/acetona (1:1:1) mostraron picos de difracción adicionales a 7,1, 9,6, y 14,2° 20, que pueden representar otra forma cristalina única. La recristalización con antidisolvente con acetonitrilo/agua (1:1) o acetona/agua (1:1) a temperatura ambiente se repitió para confirmar
15 la observación de la forma sólida y generar materiales adicionales para la caracterización adicional. En el experimento repetido de la forma sólida usando acetonitrilo/agua (1:1) como antidisolvente, se confirmó que era la forma C. El intento de regenerar los picos de difracción adicionales usando acetona/agua (1:1) como antidisolvente no generaron un patrón único, pero dieron el sólido de la forma C.
6.4 Experimentos adicionales de conversión de formas
20 Se llevaron a cabo estudios de conversión de formas adicionales y los resultados se resumen en la tabla 4.
Tabla 4. Resultados de los experimentos adicionales de conversión de formas
Forma inicial
Condiciones Resultado por XRPD
Forma B
Calentada a 220°C durante 4 horas Forma A
Forma C
Calentada a 220°C durante 4 horas Forma A+C
Forma C
Suspensión en NMP/Acetona/agua a temperatura ambiente durante 5 días Forma A+C
Forma C
Suspensión en NMP/Acetona/agua a temperatura ambiente durante 10 días Forma A+C
5
10
15
20
25
30
6.5 Caracterización
6.5.1 Difracción de rayos X de polvo (XRPD)
Todas las muestras sólidas generadas en el cribado de polimorfos se analizaron por XRPD. El análisis de XRPD se llevó a cabo en un difractómetro de rayos X de polvo PANalytical Empyrean o un Thermo ARL X'TRA usando la radiación Ka del Cu a 1,54 A.
El instrumento de PANalytical Empyrean estaba equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje del generador de rayos X se ajustaron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia se ajustaron a 1/16° y 1/8 °, y las rendijas receptoras se ajustaron a 1/16°. La radiación difractada se midió usando un detector Pixel 2D. Un barrido continuo de 0-20 se ajustó con un tamaño de paso de 0,013 de 3° a 40° 20 con la velocidad de rotación de la muestra en 4. Se usó un patrón de alúmina sinterizada para comprobar las posiciones de los picos.
El instrumento Thermo ARL X'TRA estaba equipado con un tubo de rayos X de foco fino. El voltaje y el amperaje del generador de rayos X se ajustaron a 45 kV y 40 mA, respectivamente. Las rendijas de divergencia se ajustaron a 4 mm y 2 mm y las rendijas de medición se ajustaron a 0,5 mm y 0,2 mm. La radiación difractada se midió usando un detector en estado sólido de Si (Li) enfriado Peltier. Se usó un barrido continuo de 0-20 a 2,40°/min (paso 0,5 s/0,02°) de 1,5° a 40° 20. Se usó un patrón de alúmina sinterizada para comprobar las posiciones de los picos.
Se identificaron los picos de los patrones de XRPD de la forma A, forma B y forma C. Los patrones de XRPD se proporcionan en la fig. 1 (Forma A), fig. 7 (Forma B), y fig. 14 (Forma C). En la siguiente tabla se proporcionan los valores de los picos y valores de las intensidades. Para las muestras con solo un patrón de XRPd y ningún otro medio para evaluar si la muestra proporciona una buena aproximación de la media del polvo, las tablas de picos contienen datos identificados solo como "picos principales". Estos picos son un subconjunto de la lista entera de picos observados. Los picos principales se seleccionan de los picos observados identificando preferiblemente los picos de ángulo bajo que no se solapan, con intensidad fuerte. Aunque los picos están marcados en los patrones de difracción y/o listados en las tablas, por razones técnicas, se usaron diferentes algoritmos de redondeo para redondear cada pico lo más cercano a 0,1° o 0,01° 20, dependiendo del instrumento usado para recoger los datos y/o la resolución del pico inherente. Las posiciones de los picos a lo largo del eje x (° 20) se redondearon a una o dos cifras significativas después del punto decimal basándose en los criterios anteriores. Las variabilidades de las posiciones de los picos se dan dentro de ±0,1° 20 basado en las recomendaciones señaladas en la discusión en la USP de la variabilidad en la difracción de rayos X de polvo.
Tabla 5. Tabla de picos de XRPD de la forma A
N°
Pos. [°20] distancia d [A] Altura [cts] Int. rel. [%]
1
10,30 8,59 14766,88 100,00
2
10,59 8,35 1959,09 13,27
3
12,80 6,91 867,96 5,88
4
13,03 6,80 2195,07 14,86
5
14,85 5,96 2980,16 20,18
6
15,15 5,85 4172,06 28,25
7
16,40 5,41 1529,30 10,36
8
16,93 5,24 2097,79 14,21
9
18,39 4,82 3837,08 25,98
10
18,55 4,78 3001,13 20,32
11
20,71 4,29 2092,99 14,17
12
21,08 4,22 844,00 5,72
13
21,28 4,18 3167,38 21,45
N°
Pos. [°20] distancia d [A] Altura [cts] Int. rel. [%]
14
21,53 4,13 286,77 1,94
15
22,08 4,03 2934,77 19,87
16
22,63 3,93 959,05 6,49
17
24,91 3,57 6432,72 43,56
18
25,40 3,51 2281,35 15,45
19
25,78 3,46 2798,30 18,95
20
26,25 3,39 11225,20 76,02
21
27,22 3,28 82,18 0,56
22
28,70 3,11 494,31 3,35
23
29,55 3,02 3625,21 24,55
24
30,02 2,98 350,35 2,37
25
30,31 2,95 378,60 2,56
26
30,69 2,91 567,71 3,84
27
31,00 2,88 1093,68 7,41
28
31,56 2,84 350,95 2,38
29
32,43 2,76 549,38 3,72
30
33,17 2,70 148,43 1,01
31
34,34 2,61 527,70 3,57
32
34,96 2,57 93,08 0,63
33
35,78 2,51 405,55 2,75
34
36,68 2,45 350,54 2,37
35
37,95 2,37 131,97 0,89
36
38,30 2,35 115,07 0,78
37
39,12 2,30 621,07 4,21
Tabla 6. Tabla de picos de XRPD de la forma B
N°
Pos. [°20] distancia d [A] Altura [cts] Int. rel. [%]
1
10,32 8,57 4126,10 10,64
2
12,54 7,06 87,15 0,22
3
13,94 6,35 38772,77 100,00
4
14,63 6,06 7910,54 20,40
5
15,46 5,73 2432,00 6,27
6
15,72 5,64 4052,98 10,45
7
16,83 5,27 1589,96 4,10
8
17,14 5,17 14501,45 37,40
9
18,82 4,72 3347,54 8,63
10
19,07 4,65 257,01 0,66
11
20,68 4,29 2889,94 7,45
12
20,99 4,23 383,02 0,99
13
21,35 4,16 232,00 0,60
14
21,72 4,09 324,95 0,84
15
22,14 4,02 326,51 0,84
16
22,48 3,96 1210,79 3,12
17
22,69 3,92 2963,80 7,64
18
23,36 3,81 238,82 0,62
19
24,27 3,67 460,76 1,19
20
24,79 3,59 1654,72 4,27
21
25,46 3,50 274,53 0,71
22
25,86 3,45 710,64 1,83
23
26,26 3,39 2200,96 5,68
24
26,99 3,30 668,91 1,73
25
27,33 3,26 461,88 1,19
26
27,69 3,22 2960,01 7,63
27
28,01 3,19 1912,16 4,93
28
28,70 3,11 308,94 0,80
29
29,45 3,03 603,29 1,56
30
30,49 2,93 2202,15 5,68
31
30,56 2,93 1746,82 4,51
32
31,21 2,86 261,71 0,67
N°
Pos. [°20] distancia d [A] Altura [cts] Int. rel. [%]
33
32,12 2,78 359,23 0,93
34
33,13 2,70 127,53 0,33
35
33,66 2,66 123,91 0,32
36
34,64 2,59 413,08 1,07
37
35,35 2,54 106,99 0,28
38
35,73 2,51 251,84 0,65
39
36,33 2,47 569,91 1,47
40
36,97 2,43 589,65 1,52
41
37,98 2,37 331,89 0,86
42
39,15 2,30 555,03 1,43
Tabla 7. Tabla de picos de XRPD de la forma C
N°
Pos. [°20] distancia d [A] Altura [cts] Int. rel. [%]
1
10,25 8,63 3535,01 100,00
2
13,01 6,81 231,55 6,55
3
15,40 5,76 1939,24 54,86
4
17,13 5,18 82,49 2,33
5
18,62 4,77 78,79 2,23
6
20,56 4,32 597,87 16,91
7
21,07 4,22 401,69 11,36
8
21,96 4,05 101,65 2,88
9
22,67 3,92 109,31 3,09
10
23,38 3,81 32,12 0,91
11
24,84 3,58 271,03 7,67
12
25,78 3,46 655,67 18,55
13
26,17 3,41 1836,63 51,96
14
27,90 3,20 54,64 1,55
15
29,50 3,03 147,04 4,16
16
30,68 2,91 165,02 4,67
17
31,04 2,88 90,21 2,55
18
35,56 2,52 33,01 0,93
19
36,36 2,47 45,85 1,30
20
37,89 2,37 49,90 1,41
21
39,05 2,31 137,81 3,90
5
10
15
20
25
6.5.2 Calorimetría diferencial de barrido (DSC)
Los análisis de DSC se llevaron a cabo en un calorímetro diferencial de barrido Q2000 de TA Instruments. Se usó indio como patrón de calibración. Se pusieron aproximadamente 2-5 mg de muestra en un crisol de DSC. La muestra se calentó en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, hasta una temperatura final de 350°C. Los puntos de fusión se dieron como las temperaturas de inicio extrapoladas.
6.5.3 Análisis termogravimétrico (TGA)
Los análisis de TGA se llevaron a cabo en un analizador termogravimétrico Q5000 de TA Instruments. Se usó oxalato de calcio para una comprobación del rendimiento. Se pusieron aproximadamente 2-10 mg de la muestra pesada con precisión en un crisol y se cargó en el horno de tGa. La muestra se calentó en atmósfera de nitrógeno a una velocidad de 10°C/min, hasta una temperatura final de 300°C.
6.5.4 Análisis de infrarrojo por transformada de Fourier de reflexión total atenuada (ATR-FTIR)
Los análisis de FTIR se llevaron a cabo en las muestras "como si" se usara conexión de reflexión total atenuada (ATR) en un espectrómetro de FTIR Nicolet 6700. Después de obtener un entorno de condiciones de laboratorio amiente, las muestras se pusieron en el ATR, se comprimieron con el yunque y se adquirió el espectro.
6.5.5 Microscopio electrónico de barrido de pequeño tamaño (Mini-SEM)
El análisis morfológico de las muestras se llevó a cabo en un Even Mini SEM. Se dispersaron pequeñas cantidades de las muestras en un soporte de muestra, y después se recubrieron con oro y se observaron con 200x y 1000x aumentos.
6.5.6 Sorción de vapor dinámica (DVS)
La higroscopicidad se determinó en un DVS de Surface Measurement Systems. Típicamente se cargó un tamaño de muestra de 5-30 mg en el crisol de muestra el instrumento de DVS y la muestra se analizó en un analizador de sorción automático de DVS a 25°C. La humedad relativa se aumentó de 0% a 90% de HR en etapas de 10% de HR. La humedad relativa después se disminuyó de una forma similar para llevar a cabo un ciclo completo de adsorción/desorción.

Claims (9)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    REIVINDICACIONES
    1. Una forma sólida que comprende una forma cristalina de un compuesto de fórmula (I):
    imagen1
    teniendo la forma cristalina un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene un pico situado a 13,01 ± 0,10 y 15,40 ± 0,10 grados 20 y opcionalmente picos situados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, o todos los picos siguientes: 10,25 ± 0,10, 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10, 24,84 ± 0,10, 25,78 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20.
  2. 2. La forma sólida de la reivindicación 1, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende picos a 10,25 ± 0,10, 13,01 ± 0,10, 15,40 ± 0,10, y 26,17 ± 0,10 grados 20.
  3. 3. La forma sólida de la reivindicación 2, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además picos a 20,56 ± 0,10, 21,07 ± 0,10 y 25,78 ± 0,10 grados 20.
  4. 4. La forma sólida de la reivindicación 3, en donde la forma cristalina tiene un patrón de difracción de rayos X de polvo que comprende además picos a 24,84 ± 0,10 grados 20.
  5. 5. La forma sólida de la reivindicación 1, que comprende al menos dos formas cristalinas del compuesto de fórmula (I).
  6. 6. La forma sólida de la reivindicación 5, que comprende la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1a 4 y una forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos situados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, o todas las siguientes posiciones de picos: 10,30 ± 0,10, 15,15 ± 0,10, 18,39 ± 0,10, 21,28 ± 0,10, 24,91 ± 0,10, 26,25 ± 0,10, y 29,55 ± 0,10 grados 20.
  7. 7. La forma sólida de la reivindicación 5, que comprende la forma cristalina de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y una forma cristalina caracterizada por un patrón de difracción de rayos X de polvo que tiene picos situados en 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, o todas las siguientes posiciones de picos: 10,32 ± 0,10, 13,94 ± 0,10, 14,63 ± 0,10, 15,72 ± 0,10, 17,14 ± 0,10, 18,82 ± 0,10, 20,68 ± 0,10, 22,69 ± 0,10, y 27,69 ± 0,10 grados 20.
  8. 8. Uso de una forma sólida de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, como un ingrediente farmacéuticamente activo o su compuesto intermedio.
  9. 9. Composición farmacéutica que comprende la forma sólida de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7.
ES13706903.5T 2012-02-21 2013-02-20 Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona Active ES2671608T3 (es)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261601459P 2012-02-21 2012-02-21
US201261601459P 2012-02-21
PCT/US2013/026842 WO2013126394A1 (en) 2012-02-21 2013-02-20 Solid forms of 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-yl)piperidine-2,6-dione

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2671608T3 true ES2671608T3 (es) 2018-06-07

Family

ID=47755078

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES13706903.5T Active ES2671608T3 (es) 2012-02-21 2013-02-20 Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona

Country Status (5)

Country Link
US (1) US9085551B2 (es)
EP (1) EP2817300B1 (es)
JP (2) JP6185490B2 (es)
ES (1) ES2671608T3 (es)
WO (1) WO2013126394A1 (es)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ES2671608T3 (es) * 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
KR20150041650A (ko) 2012-08-09 2015-04-16 셀진 코포레이션 (ｓ)-3-(4-((4-(모르폴리노메틸)벤질)옥시)-1-옥소이소인돌린-2-일)피페리딘-2,6-디온 및 이의 약학적으로 허용가능한 형태의 제조를 위한 공정
EP2815749A1 (en) 2013-06-20 2014-12-24 IP Gesellschaft für Management mbH Solid form of 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione having specified X-ray diffraction pattern
CN106957299B (zh) * 2017-03-31 2021-02-26 常州制药厂有限公司 一种来那度胺制备方法
US10991798B2 (en) 2019-01-21 2021-04-27 International Business Machines Corporation Replacement sacrificial nanosheets having improved etch selectivity
CN110498759A (zh) * 2019-09-12 2019-11-26 天津瑞岭化工有限公司 异吲哚啉酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3536809A (en) 1969-02-17 1970-10-27 Alza Corp Medication method
US3598123A (en) 1969-04-01 1971-08-10 Alza Corp Bandage for administering drugs
US3845770A (en) 1972-06-05 1974-11-05 Alza Corp Osmatic dispensing device for releasing beneficial agent
US3916899A (en) 1973-04-25 1975-11-04 Alza Corp Osmotic dispensing device with maximum and minimum sizes for the passageway
US4008719A (en) 1976-02-02 1977-02-22 Alza Corporation Osmotic system having laminar arrangement for programming delivery of active agent
IE58110B1 (en) 1984-10-30 1993-07-14 Elan Corp Plc Controlled release powder and process for its preparation
US5073543A (en) 1988-07-21 1991-12-17 G. D. Searle & Co. Controlled release formulations of trophic factors in ganglioside-lipsome vehicle
IT1229203B (it) 1989-03-22 1991-07-25 Bioresearch Spa Impiego di acido 5 metiltetraidrofolico, di acido 5 formiltetraidrofolico e dei loro sali farmaceuticamente accettabili per la preparazione di composizioni farmaceutiche in forma a rilascio controllato attive nella terapia dei disturbi mentali organici e composizioni farmaceutiche relative.
US5120548A (en) 1989-11-07 1992-06-09 Merck & Co., Inc. Swelling modulated polymeric drug delivery device
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
US5733566A (en) 1990-05-15 1998-03-31 Alkermes Controlled Therapeutics Inc. Ii Controlled release of antiparasitic agents in animals
US5580578A (en) 1992-01-27 1996-12-03 Euro-Celtique, S.A. Controlled release formulations coated with aqueous dispersions of acrylic polymers
US5591767A (en) 1993-01-25 1997-01-07 Pharmetrix Corporation Liquid reservoir transdermal patch for the administration of ketorolac
US5629327A (en) 1993-03-01 1997-05-13 Childrens Hospital Medical Center Corp. Methods and compositions for inhibition of angiogenesis
IT1270594B (it) 1994-07-07 1997-05-07 Recordati Chem Pharm Composizione farmaceutica a rilascio controllato di moguisteina in sospensione liquida
DE19601303A1 (de) 1996-01-16 1997-07-17 Boehringer Ingelheim Kg Neuartige Benzoylguanidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung bei der Herstellung von Arzneimitteln
US5635517B1 (en) 1996-07-24 1999-06-29 Celgene Corp Method of reducing TNFalpha levels with amino substituted 2-(2,6-dioxopiperidin-3-YL)-1-oxo-and 1,3-dioxoisoindolines
EP0925294B3 (en) * 1996-07-24 2018-07-04 Celgene Corporation Substituted 2(2,6-dioxopiperidin-3-yl)phthalimides and -1-oxoisoindolines and method of reducing tnf-alpha levels
US6281230B1 (en) 1996-07-24 2001-08-28 Celgene Corporation Isoindolines, method of use, and pharmaceutical compositions
US7968569B2 (en) 2002-05-17 2011-06-28 Celgene Corporation Methods for treatment of multiple myeloma using 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione
US7189740B2 (en) 2002-10-15 2007-03-13 Celgene Corporation Methods of using 3-(4-amino-oxo-1,3-dihydro-isoindol-2-yl)-piperidine-2,6-dione for the treatment and management of myelodysplastic syndromes
US20050203142A1 (en) 2002-10-24 2005-09-15 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment, modification and management of pain
US20040091455A1 (en) 2002-10-31 2004-05-13 Zeldis Jerome B. Methods of using and compositions comprising immunomodulatory compounds for treatment and management of macular degeneration
JP2012507496A (ja) * 2008-11-03 2012-03-29 ジェネリクス・（ユーケー）・リミテッド レナリドマイドの結晶形およびその調製方法
US20120184746A1 (en) * 2009-09-03 2012-07-19 Ranbaxy Laboratories Limited Process for the preparation of lenalidomide
WO2011050962A1 (en) 2009-10-29 2011-05-05 Ratiopharm Gmbh Acid addition salts of lenalidomide
KR20130038232A (ko) * 2010-03-08 2013-04-17 낫코 파마 리미티드 무수 레날리도마이드 ｆｏｒｍ-ｉ
ES2671608T3 (es) * 2012-02-21 2018-06-07 Celgene Corporation Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona

Also Published As

Publication number Publication date
JP6185490B2 (ja) 2017-08-23
JP2017193561A (ja) 2017-10-26
EP2817300A1 (en) 2014-12-31
JP2015507022A (ja) 2015-03-05
US9085551B2 (en) 2015-07-21
US20150094473A1 (en) 2015-04-02
EP2817300B1 (en) 2018-04-25
WO2013126394A1 (en) 2013-08-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2671608T3 (es) Formas sólidas de 3-(4-nitro-1-oxoisoindolin-2-il)piperidina-2,6-diona
JP2022176961A (ja) ｛［５－（３－クロロフェニル）－３－ヒドロキシピリジン－２－カルボニル］アミノ｝酢酸の固体形態、組成物、及びその使用
ES2718926T3 (es) Formas polimórficas de 3-(4-amino-1-oxo-1,3-dihidroisoindol-2-il)piperidin-2,6-diona
JP2017128605A (ja) 抗ウイルス化合物の固体形態
ES2952770T3 (es) Formas de estado sólido de apalutamida
ES2805534T3 (es) Polimorfos de 20,23-piperidinil-5-O-micaminosiltilonolida
ES2562843T3 (es) Forma IV de clorhidrato de ivabradina
ES2332367T5 (es) Forma cristalina III de clorhidrato de moxifloxacina anhidro y su procedimiento de preparación
BR112017023740B1 (pt) Forma sólida, processo para a preparação de uma forma sólida, composição farmacêutica e uso de uma forma sólida
ES2924798T3 (es) Nuevo compuesto sólido cristalino de hidrocloruro de 3-fenil-4-propil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-5-ol
JP2010513264A (ja) アジミライドジヒドロクロリド組成物
US20210230136A1 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione monohydrate, compositions and methods of use thereof
US11866417B2 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione hemihydrate, compositions and methods of use thereof
US20210107888A1 (en) Crystalline 4-amino-2-(2,6-dioxopiperidine-3-yl)isoindoline-1,3-dione dihydrate, compositions and methods of use thereof
US20220017490A1 (en) Co-crystals of 2-methyl-1 -[(4-[6-(trifluoromethyl)pyridin-2-yl]-6-{[2-(trifluoromethyl) pyridin-4-yl]amino}-1,3,5-triazin-2-yl)amino]propan-2-ol, compositions and methods of use thereof
KR101852226B1 (ko) 오타믹사반의 벤조산염
ES2845639T3 (es) Forma cristalina de 6-[(4R)-4-metil-1,2-dióxido-1,2,6-tiadiazinan-2-il]isoquinolin-1-carbonitrilo
ES2949414T3 (es) Formas cristalinas de 4-(2-((1R,2R)-2-hidroxiciclohexilamino)benzotiazol-6-iloxi)-N-metilpicolinamida
JP6434591B2 (ja) ４−［２−ジメチルアミノ−１−（１−ヒドロキシシクロヘキシル）エチル］フェニル４−メチルベンゾエートヒドロクロリドの多形体、それらを作製する方法及びそれらの使用
RU2802964C2 (ru) Твердые формы 2-(5-(4-(2-морфолиноэтокси)фенил)пиридин-2-ил)-n-бензилацетамида
PT1534667E (pt) Agonistas muscarínicos
NZ759132B2 (en) Solid forms of {[5-(3-chlorophenyl)-3-hydroxypyridine-2-carbonyl]amino}acetic acid, compositions, and uses thereof